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Le citochine sono proteine prodotte dalle cellule dell'immunità sia innata che specifica in risposta ad
antigeni.Uno specifico antigene(es intra o extracellulare)stimola la produzione di citochine specifiche che
attivano precise risposte difensive.
Le citochine nella fase di attivazione stimolano proliferazione e differenziazione,mentre nella fase effettrice
attivano le cellule deputate all'eliminazione del microrganismo. Alcune inoltre stimolano il processo di
ematopoiesi.Nonostante tra loro abbiamo moltissime differenze condividono alcune proprietà biologiche.
La loro secrezione è un evento di breve durata e generalmente autolimitante. Non vengono immagazzinate ma
prodotte ex-novo ogni volta mediante nuova sintesi o meccanismi di modifiche post-trascrizionali.
Le loro attività sono pleiotropiche,ovvero una citochina agisce su diversi tipi cellulari e ridondanti ,ovvero lo
stesso effetto può essere indotto da diverse citochine.
Le citochine possono influenzare la sintesi e le attvità di altre citochine agendo in sinergia o in antagonismo.
Le loro azioni possono essere locali o sistemiche a seconda che la secrezione sia autocrina ,paracrina o
endocrina.
Svolgono le loro azioni legandosi a specifici recettori sulla cellula bersaglio con elevata affinità così che una
bassa espressione di recettori sia sufficiente.I livelli di espressione dei recettori possono variare in risposta a
segnali esterni. Nel caso dei linfociti ad esempio è il riconoscimento dell'antigene ad aumentarne l'espressività.
La risposta cellulare in seguito a legame con citochine consiste generalmente in modificazioni dell'espressione
genica spesso attivando geni silenti,inoltre specifiche citochine dette chemochine inducono modificazioni di
affinità di specifici recettori senza interagire con la trascrizione.La risposta cellulare a citochine è fortemente
controllata da meccanismi a feedback -negativo come fosfatasi,molecole che bloccano chinasi,inibizione
dell'interazione dei fattori di trascrizione e attivazione di recettori inattivi che competono con le citochine.
Classificazione:
Citochine che regolano l'immunità innata:prodotte soprattutto dai macrofagi in risposta ad agenti infettivi che
si legano ai TLR(LPS,Rna virale ecc).Queste agiscono sulle cellule endoteliali e leucociti per richiamare e
attivare la risposta adattativa e mediano l'infiammazione. Sono responsabili dello shock settico. TNF,IFN-γ,IL-1
e IL-12 le principali.
Citochine che regolano l'immunità adattativa:sono prodotte soprattutto dai linfociti T e stimolano crescita e
differenziamento delle diverse popolazioni linfocitarie e l'attivazione delle cellule effettrici. Responsabili del
danno tissutale e infiammazione granulomatosa. IFN-γ,IL-2,IL-4 e IL-5 le principali.
Citochine che stimolano l'emopoiesi: prodotte da cellule stromali del midollo osseo e leucociti e stimolano
crescita e differenziazione dei leucociti immaturi.
12.1 Recettori
Tutti i recettori per le citochine sono composti da una o più proteine transmembrana contenenti un dominio
extracellulare per il legame con la citochina e uno intracellulare per l'attivazione del segnale responsabile della
ridondanza delle citochine.I recettori sono classificati mediante omologia strutturale:
-Recettori di tipo 1:definiti anche dell'emopoietina legano citochine di tipo 1 ovvero che si ripiegani in quattro
catene ad α elica.Questi recettori attivano la via del Jack-STAT.
-Recettori di tipi 2:condividono mole analogie con quelli di tipo 1 ma cambiano le citochine leganti. Importante
la famiglia delle IFN.
-Recettori della famiglia di IL-1:condividono una sequenza citoplasmatica detta TIR.
-Recettori per il TNF:
-Recettori a sette domini transmembrana:sono accoppiati a proteine G.
-Recettori per la superfaglia delle Ig.
-Interleuchina 1:
Ha moltissime cose in comune a TNF,i principali produttori sono i fagociti mononucleati e in aggiunta anche
neutrofili e cellule endoteliali.Le attività biologiche sono pressochè identiche se non che IL-1 non è in grado di
indurre apoptosi e a livello sistemico da sola non riesce a scatenare shock settico.Il recettore è invece differente
ed è rappresentato dei recettori di tipo IL-1.Esitono due forme secrete di IL-1,α e β,quest'ultima necessita
dell'enzima ICE per essere generata.L'interazione con il recettore fa associare una proteina adattarice al dominio
TIR che poi andrà ad attivare i fattori di trascrizione AP-1 e NF-κB.Esiste un antagonista naturale alla IL-1
prodotto dai fagociti detto IL-1 ra utilizzato nella terapia soprattutto dell'artrite reumatoide giovanile.
-Chemochine:
Sono le citochine responsabili del direzionamento dei linfociti e della migrazione dal circolo ai tessuti.Alcune
sono prodotte in risposta a una infezione e richiamano i linfociti nel focolaio,altre sono espresse
costituitivamente e regolano il normale traffico leucocitario.Esistono 50 chemochine raggrupate in 4
famiglie:CC,CXC,C,CX3C.CC e CXC sono prodotte dai linfociti e cellule tissutali principalmente in risposta a
citochine infiammatorie quali TNF e IL-1 o attraverso l'attivazione di TLR.I recettori per le chemochine sono
costituiti da 7 domini transmembrana associati a una proteina G.
Le chemochine coinvolte alla risposta infiammatoria sono prodotte da linfociti T e vanno ad aumentare l'affinità
delle integrine linfocitarie per i lignadi endoteliali.TNF e IL-1 stimolano la produzione sia delle chemochine
che dei ligandi per le integrine.
Le chemochine regolano anche il normale processo di migrazione celllulare agli organi linfoidi.Essenziale ad
esempio per l'incontro APC linfocita.Molte infezioni virali codificano recettori per chemochine che le
sequestrano e che quindi rappresentano un valido meccanismo di elusione del sistema immunitario.Es herpes
virus,citomegalovirus ecc.Inoltre cellule atipiche possono esprimere il cosiddetto recettore D6 che tuttavia è un
falso recettore poiché non invia alcun segnale intracellulre.
-Interleuchina 12:
Principale mediatore delle risposte innate a microrganismi intracellulari.Svoge inoltre un ruolo fondamentale in
quelle cellulo mediate favorendo la produzione di IFN-γ da parte di NK e linfociti T e promuove il
differenziamento dei CD4 a th1 che producono IFN-γ.Essa appartiene a una famiglia di 5 citochine le quali
collaborano con lei ,da ricordare IL-23 per i Th 17.
Le principali sorgenti di IL-12 sono i fagociti mononucleati e le APC attivate.La sua sintesi è indotta
dall'attivazione di TLR e da infezioni intracellulari,alternativamente dal legame con CD40L espresso dai
linfociti T CD4 o con IFN-γ.Il recettore per IL-12 appartiene ai recettori di tipo 1 quindi attiva la via Jack
STAT principalmente STAT4.
Il-12 induce cellule Nk e linfociti T a produrre IFN-γ che andrà ad attivare nei macrofagi meccanismi
battericidi.IL-12 assieme a IFN-γ induce il differenziamento in Th1 dei CD4 le quali a loro vola producono
IFN-γ.IL-12 potenzia inoltre l'attività citotossica dei CTL.
Risulta evidente come questa citochina rappresenti un importante punto di collegamento tra immunità innata ed
adattativa stimolandole entrambe.
-Interferoni di tipo 1.
Gli IFN 1 (NB IFN-γ non vi appartiene)sono una grande famiglia che mediano le fasi precoci della risposta
innata a infezioni virali.Sono codificati da geni sul cromosoma 9.Il recettore per gli IFN1 appartiene ai recettori
di tipo 2 associati a Jack1 e Tyk 2 che attivano STAT1 e STAT 2 che attivano IRF9 che causa la trascrizione di
geni detti ISRE.Esistono tuttavia altre vie di trasduzione.La produzione di IFN è scatenata dal riconoscimento
di Rna virale da parte di TLR associate alle membrane endosomiali e RIG-1 e MDA a livello citoplasmatico e
attivano IRF che ne induce l'espressione.
Gli IFN vanno a inibire la replicazione virale mediante trascrizione di enzimi che degradano l'Rna virale,inoltre
potenziano l'espressione di molecole MHC di classe 1 .Stimolano inoltre la sintesi di recettori per IL-12
potenziando la differenziazione in Th1 e ne promuovono il sequestro nei linfonodi.IFN inibisce infine la
proliferazione di molte cellule tra le quali i linfociti.
Interleuchina10:
Rappresenta uno dei principali inibitori delle risposte dell'ospite.Viene prodotta principalmente dai linfocti
regolatori e macrofagi attivati.Il suo recettore appartiene ai recettori di classe 2.Agisce sui macrofagi attivati
bloccandone le attività in modo da riportare il sistema immunitario allo stato di quiescienza.Lo fa inibendo la
produzione di IL-12 e inibendo l'espressione delle molecole MHC 2 e costimolatorie.
Interleuchina 6:
Prodotta dai fagociti mononucleati è coinvolta nell'immunità sia specifica che innata.Viene prodotta
principalmente in risposta a TNF e IL-1 e con essi si rende responsabile dell'artrite reumatoide.Stimola la
produzione di proteine dlla fase acuta dal fegato e la differenziazione dei neutrofili.Stimola la crescita dei
linfociti B e la proliferazione delle plasmacellule neoplastiche.Per questa proprietà è molto utile nella
produzione di ibridomi.
Riassumendo TNF e IL-1 e chemochine agiscono nelle infezioni extracellulari sull'endotelio e sui linfociti per
facilitare migrazione,Il-12 e IFN-γ in quelle intracellulari attivando i macrofagi e la produzione di IFN-γ.
Interleuchina 2:
Importante fattore di crescita,sopravvivenza e differenziazione dei linfociti T.Agisce principalmente sulle
cellule che la producono o su quelle vicine.L'espressione del suo anticorpo è stimolata dal processo di
attivazione dei linfociti naive mediato dal riconoscimento dell'antigene.Nel caso dei linfociti regolatori essi
esprimo costantemente i recettori per IL-2.Quest'ultima è indispensabile per la loro sopravvivenza e quindi
anche per la salvaguardia delle risposte immunitarie contro antigeni self controllate da questi ultimi.Negli altri
linfociti IL-2 stimola proliferazione e sopravvivenza inducendo la sintesi della proteina anti-apoptotica Bcl-2 e
promuovendone l'entrata nel ciclo cellulare.Ugualmente nelle Nk dove ne stimola anche l'attività citotossica
generando le cosiddette cellule killer attivate da linfochine.Induce infine proliferazione e sintesi di anticorpi
nei linfocit B.
Interleuchina 4.
Viene principalmente prodotta dai linfociti Th2 ed è la principale citochina responsabile dello scambio
isotopico verso le IgE nei linfociti B. Le IgE sono i principali effettori verso elminti o artropodi,infezioni verso
le quali si attivano Th2.Le IgE sono inoltre responsabili delle allergie(ipersensibilità immediata).IL-4 induce lo
sviluppo dei CD4 verso i Th2 e ne induce la proliferazione inibendo invece lo sviluppo dei Th1.IL-4 assieme a
IL-13 costituisce l'attivazione alternativa dei macrofagi.Si ipotizza inoltre stimoli la peristalsi
Interleuchina 13.
Questa è associata alla IL-4 ed è prodotta sempre dai Th2 nelle infezioni da elminti e artropodi.Essa promuove
la fibrosi nelle fasi di riparazione nei processi infiammatori cronici,stimola la produzione di muco e induce lo
scambio di classe verso IgE nei linfociti B. Contribuisce dunque significatamente nella patogenesi dell'asma
cronico.
Interleuchina 5
Citochina di tipo 1 prodotta anch'essa dai Th2 ha come principale azione la stimolazione alla proliferarzione e
differenziazione degli eosinofili.
Interferone γ.
Rappresenta la principale citochina per l'attivazione dei macrofagi e svolge importanti funzioni sia nella
immunità innata che cellulo-mediata contro i microrganismi intracellulari.La sua azione principale è quella di
attivare le cellule effettrici,non rappresenta lui stesso una citochina antivirale.Viene prodotta dalle cellule
Nk,CD8 e CD4th1 di cui ne rappresenta la principale funzione.Le cellule Nk la producono nell'ambito della
risposta innata in seguiti a molecole attivatrici presenti su cellule danneggiate o infettate oppure in risposta a
IL-12.Nella risposta adattativa è prodotta dai linfociti T in risposta al ricoscimento dell 'antigene e potenziata da
IL-12.Il recettore appartiene ai recettori di tipo 2.
Una volta prodotto IFN γ attiva i macrofagi a uccidere i microrganismi fagocitati assieme al legame CD40L-
CD40.IFN γ promuove inoltre la differenziazione dei linfociti T naive verso i Th1 attraverso l'attivazione del
fattore di trascrizione T-bet e inibisce quella dverso Th2.Questa promozione è effettuata anche mediante
stimolazione dei fagociti a produrre IL-12.
Verso i linfociti B IFN γ promuove lo scambio isotopico verso determinate sottoclassi di IgG come le IgG2 e
inibisce quello verso sottoclassi IL-4 dipendenti come le IgE.Le IgG indotte da IFN γ si legano ai recettori per
Fcγ espressi sui fagociti e attivano il complemento.IFN γ stimola infine le APC nell'espansione delle MHC di
classe 1, e 2 e di molecole costimolatorie.Complessivamente dunque promuove le reazioni infiammatorie in cui
l'azione macrofagica è prevalente e inibisce quelle in cui prevale l'azione eosinofila.
Riassumendo microrganismi intracellulari stimolano i Th1 a produrre IFN γ che attiva i macrofagi
all'eliminazione dei batteri intracellulari e stimola la produzione di anticorpi.Tutto amplificato da IL-12.
Microrganismi extracellulare pluricellulari stimolano i Th2 a produrre IL-4 e IL-5 stimolando la produzione di
IgE.
Vengono utilizzate per il recupero delle funzionalità midollari in pazienti sottoposti a chemio o trapianto di
midollo.
Eritropoietina(Epo)
Promuove la produzione di globuli rossi ed è prodotta dal rene in seguito a ipossia.
Sottopopolazione Th17:
Recentemente identificata la sottopopolazione Th17 è distinta dalle due sopracitate tant'è che le citochine
prodotte da Th1 e Th2 vanno a inibire la differenziazione in Th17.Questa popolazione produce IL-17,IL22.Si
differenziano a partire dagli stessi progenitori di TH1e2 in seguito a stimolazione dell'antigene e in presenza di
TGF-β,IL-6 e IL-1.Si è ipotizzato che IL-6 sia prodotta precocemente dal tessuto danneggiato che sia da sola
sufficiente ad innescare la differenziazione mediata dai fattori di trascrizione RORγt e STAT3.La citochina
IL-23 favorisce il mantenimento e la sopravvivenza dei TH17 e dunque in mancanza di T regolatori si instaura
una risposta infiammatoria la cui durata dipende da Il-6 e Il-23.Lo scopo principale dei Th17 è di proteggere
contro infezioni batteriche extracellulari e fungine.Si è scoperto essere la causa della sclerosi multipla(anche se
proprio il Prof Zamboni a Ferrara avrebbe confutato tale ipotesi trovandovi la cura) in cui ondate di Th17
danneggiavano la mielina cerebrale.