23/05 Predisposizione al cancro

Il cancro è SEMPRE genetico. TALVOLTA il cancro è ereditario. genetico non e sinonimo di ereditario
Tramite lo studio della patologia si è capito molto come funziona la cellula.
Perchè in certe situazioni c'è una predisposizione rispetto ad altre persone?  
Quando si analizza il dna delle cellule cancerose si trovano sempre delle alterazioni(traslocazioni,
mutazioni puntiformi, attivazione oncogeni e disattivazione di oncosoppressore). 
Il cancro ereditario vuol dire che esiste una predisposizione che può segregare nella famiglia come un
tratto autosomico dominante e diventa una predisposizione di tipo mendeliano.
Retinoblastomagene rb. Si è scoperto che se si fa una foto con flash la pupilla sembra bianca, questi
bambini a luce normale non hanno occhi diversi dagli altri.
Insorge nella retina dalle cellule che non si sono ancora totalmente differenziate dei coni. Questo tumore
può insorgere in maniera monolaterale o bilaterale. Quando insorge bilaterale é sicuro che sia una forma
ereditaria (é stata una delle prime neoplasie dove si è riconosciuto un tratto ereditario). Il bambino ha
ereditato una mutazione dell’allele rb. Nelle sue cellule retiniche, é facile che intervenga il secondo step,
che anche l’altro allele che era wt si muti, in alcune cellule retiniche quindi non c’è più espressione del gene
rb.
Nel caso del monolaterale tutto il resto delle cellule non ha mutazioni di rb nel tumore sporadico rb è
coinvolto ma colpisce solo quella cellula.
Il cancro è una malattia genetica delle cellule somatiche, la tumorigenesi é il risultato finale di eventi
genetici ed epigenetici che portano alla perdita del controllo della crescita. Si osserva una chiusura della
cromatina(ipermetilazione focale che disattiva i geni oncosoppressori). I cariotipi delle cellule tumorali
mostrano anomalie sia nel numero che nella struttura dei cromosomi.
I tumori solidi ed ematologici presentano cariotipi alteratise facciamo analisi chr di cellule tumorali di
tumori solidi ci sono tantissime alterazioni chr.
Nei tumori ematologici ci sono traslocazioni singole tipiche di un certo tipo tumorale(nella leucemia mieloide
cronica c’è il chr philadelphia).
Sebbene il cancro abbia una componente genetica ormai provata, fattori ambientali possono essere causa
di mutazioni dei geni che regolano la crescita cellulare. Sostanze chimiche e agenti fisici possono essere
causa di cancro es. fumo di sigarette e tumore al polmone, asbesto e mesotelioma.
La suscettibilità genetica condiziona la risposta di soggetti egualmente esposti In via di definizione la
predisposizione genetica ai tumori comuni secondo un modello multifattoriale.
Genomica delle cellule tumorali sono stati sviluppati farmaci intelligenti che colpiscono un pathway
alterato in una cellula. Il criziontimib blocca la TK e HUNK oncogene in tumore del polmone in cui hunk e
riarrangiato.
Il cancro ha una componente anche ambientale agenti chimici e fisici.
Alcuni tipi di cancro sono caratteristici di un atteggiamento comportamentale come il fumo. In alcuni casi
pero l’effetto genetico è più forte di quello ambientale.
Le cause ambientali non fanno gli stessi effetti persone che hanno fumato tutta la vita relazione tra
ambiente e cancro esiste ma ognuno di noi ha una situazione allelica che lo rende più o meno sensibile a
certe sostanze o più resistente. Ha
dunque eziologia multifattoriale:
fattori ambientali (mutageni, dieta)
con fattori genetici (varianti
alleliche costitutive).
La suscettibilità genetica del
cancro esiste per tutti.
Ereditarietà multifattoriale
difficile da quantificare.
Frequenza tumore alla
mammella 1:7.
Esistono campagne di
sorveglianze da seguire.
Fattori genetici: varianti alleliche
deboli, può esserci una sola
variante che però è potente e
supera l’effetto dell’ambiente.
I geni di predisposizione al cancro
appartengono agli
oncosoppressori (ci sono casi in
cui il gene predisponente è oncogene come RET) , tumori del colon retto, della mammella  il gene che si
trasmette nella famiglia é oncosoppressore e si comportano sempre secondo quel modello e quindi la
mutazione che segrega nella famiglia è mutazione loss of function e la persona sviluppa il cancro solo se
l’altro allele nella cellula va perso.
Le proteine codificate dai geni oncosoppressori inibiscono la crescita e agiscono ai vari livelli. I più
interessanti come BRCA e colon retto codificano per proteine che hanno ruolo importante nei processi di
riparazione del dna. Non riparare un danno che ha subito una cellula é pericoloso. E questo genera la
cancerogenesi. I proto oncogeni stimolano la proliferaizone, mentre gli oncosoppressori la inibiscono.
Oncosoppressori: entrambi gli alleli devono essere inattivati affinchè si esprima il loro potenziale
trasformante. La loro azione è di controllo del ciclo cellulare, le mutazioni sono loss-offunction.
Anche I geni che provvedono alla stabilità del genoma si comportano come TSG.

I bambini con rb hanno retinoblastoma e poi da grandi sono soggetti a osteosarcoma.

On una situazioni di tumori brcamammelle, ovaio
Geni del mismatch repair colo retto
Rb occhi
Mutazioni di P53 soggetti a tanti tipi diversi di tumori. 
Quando si eredita una mutazione, la prima é puntiforme ovvero un cambio della base, loss of function.
Nei tumori, il secondo evento é quello che distrugge il secondo allele e scatena la risposta può essere
mutato con la mutazione puntiforme oppure delezione del secondo allele. La deleizione può riguardare
l’intero chr o solo un pezzo e quindi si ha perdita di eterozigosità.
Oncogeniè sufficiente la mutazione (attivante) in un allele. Mutazioni di oncogene ret che da tumori
endocrini. Nelle sindromi MEN2A e 2B il gene é ret che codifica per recettore che hanno nel citoplasma un
TK che trasduce il segnale e si lega un fattore di crescita che e il BDNF.
Fino al 10% di tutti i casi di cancro in una popolazione presentano una forte causa ereditariaqueste
persone sono più a rischio. Inoltre sono note oltre 300 patologie mendeliane che predispongono
all’insorgenza di tumori. In alcune lo sviluppo del tumore è raro, in altre molto frequente. Circa il 10% di tutti
i tumori insorgono su base ereditaria.
Siti anatomici di sviluppo dei tumori ereditari : Ovarian cancer, prostate cancer, melanoma, hereditary non-
polyposis clorectal cancer, familial colon cancer, breast cancer, li-fraumeni syndrome, retino blastoma,
neurofibromatosis type 1.
Sindrome di NF1 è una sindrome in cui il gene è oncosoppressore. Le persone con mutazione di nf1 hanno
manifestazioni variabili(piccoli neurofibromi o grandi, petto scavato, macchie caffè-latte che serve al clinico
per diagnosticare alcune persone sono devastate e formano tumori cellulari e di guaine mieliniche.
Ci sono situazioni in cui il
paziente ha predisposizione
al cancro ma non si vede, è
una persona normale.  Ci
sono organi in cui più di altri
si attivano i geni del cancro
l'ovaio, tumori midollari della
tiroide. Altre volte il tumore è
raramente su base genetica.
La mutazione somatica non
è trasmissibile alla prole
(sporadico) .  
P53 mutato  rischio di 90%
di sviluppare tumori.
I geni di predisposizione al
cancro hanno una buona o
quasi completa penetranza.
Le varianti ad alta
penetranza(mutazioni brca) ,
varianti comuni frequenti
nella popolazione. Varianti a
bassa penetranza.
Mutazione somatica: non
trasmissibile alla prole
perché non è presente nei
gameti.
Mutazione germinale: trasmissibile alla prole perché è presente nei gameti (anche neomutazione e
mosaicismo germinale).
Tumori sporadici è solo quello in quella famiglia.
Il CRC é il terzo tipo di cancro più frequente. Il 30%
ha componente familiare e almeno il 5% dei crc  é
ereditario. Ci sono situazioni in cui gli studi
epidemiologici che suggeriscono persone che
hanno avuto in famiglia qualcuno con crc di fare
sorveglianza con colonscopia per esempio. La
maggior parte del 5% ha la sindrome di lynch.
Mentre una quota inferiore hanno la poliposi del
colon (forma molto aggressiva in cui il colon può
essere tappezzato di polipi)in questi casi si fa
collectomia totale del colon.
Nella lynch il tumore insorge per quel polipo isolato
che diventa cancro .
I geni che predispongono come nella lynch sono
geni che non provocano una aumento della crescita
cellulare ma aumento del rate di mutazione dovuta
all’instabilità genetica.
Gli Oncosoppressori dell’ integrità del genoma
Caretakers: regolano la integrita’ genomica. La loro
inattivazione non causa un aumento della crescita
cellulare, ma un aumento del rate di mutazione
dovuta ad instabilità genetica. (BRCA)
Quando i geni della riparazione non funzionano più
aumenta instabilità genomica accumulo di errori e
quindi possibilità di aver alterazioni a carico di geni
oncogeni o oncosoppressori.
Geni della riparazione
dei danni al DNA:
• Perdita di funzione
(delezione, mutazioni-
loss-of-funtion,
mutazioni
epigenetiche) aumenta
globalmente l’instabilità
del genoma,
permettendo
l’accumulo di “errori”
del DNA e,
conseguentemente, la
probabilita’ di alterare
oncogeni e geni
oncosoppressori.
• Funzionano da geni
recessivi: acquistano
un ruolo nella
tumorigenesi per inattivazione di entrambi gli alleli

Nella sindrome di lynch ci sono mutazioni che riguardano questi geni : MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 sono
geni del MMR incapacità della cellula di riconoscere il mismatch. Sono geni che determinano complessi
multimerici che sono stati evidenziati in modelli di lievito.
Rischio di insorgenza di tumore nelle famiglie HNPCC fino al 90%. Età media di insorgenza: 45 anni. Con
la sindrome di Lynch si ha aumento di possibilità di tumore all’utero. Rappresenta il 5% circa di tutti i casi di
tumore al colon/retto. Geni responsabili: Deficiency in mismatch repair genes. Test genetico disponibile.
E’ la più comune forma di cancro ereditario. E’ una sindrome caratterizzata da predisposizione allo sviluppo
di tumore colorettale (circa 80%) in assenza di poliposi diffusa e in età più precoce rispetto alla
popolazione generale. Possono comparire anche altri tumori: utero, stomaco, vie biliari e urinarie. La
diagnosi di HNPCC può essere complessa
Il cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) o s. di Lynch: Frequenza: 1/200-1/1000
Ereditarietà: autosomica dominante
DNA MMR rimuove e sostituisce nucleotidi non complementari inserti per errato appaiamento.
Microsatelliti: sequenze ripetute in tandem brevi (es: CACACACACACA)
MSIinstabilità micro satellitare quando queste sequenze sono più lunghe o più corte del normale. Nella
sindrome di lynch c’è sempre instabilità di microsatelliti.
Carcinoma della mammella sopravvivenza a 5 anni=80% circa.
HBOC(hereditary breast and ovarian cancer) almeno il 25% dei carcinomi ovarici sono ereditari
maggior parte dei geni ancora sconosciuti.
Consulenza genetica ricostruzione dell’alberoprima cosa per definire un certo tipo di ereditarietà.
• ricostruzione della storia familiare
• stima della probabilità di mutazione
in base a:
- n° famigliari affetti
- età di insorgenza della malattia
- eventuale presenza di tumori multipli
- n° ed età dei famigliari sani
- INFORMAZIONI DOCUMENTATE
• eventuale offerta del test genetico
- al caso più significativo
Test Genetici
ricerca di mutazioni germinali in geni di suscettibilità allo sviluppo di neoplasie:

Per l’affetto: conferma diagnostica, stima del rischio per altre manifestazioni, modificazione del trattamento.
Per i familiari: identificazione dei portatori, esclusione dei non portatori dai programmi di sorveglianza.

Test molecolare: si fa al probando che è l’individuo affetto