Sindrome dell’X fragile

E’ una malattia da espansione di triplette: QUANDO LA VARIABILITA’ DEL NUMERO DI TRIPLETTE

RIPETUTE (POLIMORFISMO) DIVENTA MUTAZIONE.
Sindrome di X fragile: dovuta ad
espansione di tripletta CGG.  Nell x
fragile l’espansione é nel 5'utr dell fmr1 .
L x fragile si manifesta quando c’è
espansione che supera un certo
livello(200) tra la condizione normale
(28-30) si arriva anche a 2000 volte
l’amplificaizone. Ci sono zone premutate
e situazioni di mutazione completa.

Malattie da triplette ripetute di poliglutammina:

Mutazioni dinamiche – meccanismo dell’instabilità

Perché oltre una certa lunghezza compare il fenomeno dell’instabilità?
La presenza di un aumentato numero di ripetizioni provoca, nel DNA, la formazione di strutture alternative,
assenti quando il numero di ripetizioni è nel range di normalità
Queste strutture causano problemi sia nei processi di trascrizione (slippage della polimerasi), sia
probabilmente nei meccanismi di riparazione del DNA
La conseguenza ultima è la tendenza all’incremento numerico delle ripetizioni dopo replicazione (sia
mitotica che meiotica!)
Per lo stesso principio, sono possibili anche le contrazioni di ripetizioni, ma per la maggior parte delle
patologie le espansioni sono favorite.
L’x fragile si diagnosticava con cariotipo che mostrava nei bambini maschi affetti che l’x era fragile , che l’x
si rompeva a livello del gene dando due pezzettini che non si perdevano perche erano uniti da filamento di
cromatina ma si aveva espressione dei chr tipica.
Con l’avvento del molecolare, si sono capite più cose:
Oggi si misura quante triplette si hanno. Si possono anche svelare stati premutati in una madre portatrice.
L’x fragile (1:4000 maschi) è la forma più frequente di ritardo mentale nei maschi, da una serie di
problematiche: ritardo cognitivo e anomalie del comportamento, massima estroversione e forme autistiche.
Ritardo cognitivo. I maschi con x fragile hanno questo volto che rende a peggiorare e a farsi più evidente
negli anni:volto molto allungato, anomalie dei denti, fronte alta e orecchie sporgenti con attaccatura
particolare. Sono abbastanza alti, strabici, palato stretto, hanno ipermotilità delle articolazioni,
macrorochidismo e piedi piatti.
La sindrome presenta fenotipo variabile:
Ritardo cognitivo
Ritardo nello sviluppo psicomotorio, nell'apprendimento del linguaggio. Il ritardo mentale è di grado
variabile e spesso si associa ad anomalie comportamentali come irrequietezza, instabilità psicomotoria e
incapacità a fissare l'attenzione. Queste caratteristiche persistono con l'avanzare dell'età.
Anomalie nel comportamento
Il comportamento delle persone affette da FraX può andare da un carattere estroverso e sociale a
comportamenti simili all'autismo
Caratteristiche fisiche
Molte persone affette da FraX hanno tratti somatici tipici: viso stretto e allungato con fronte e mandibola
prominenti, orecchie più grandi e più basse della media e, nei maschi, ingrossamento dei testicoli
(macrorchidismo). Le persone affette da FraX possono presentare anche altri sintomi, come
l'iperestensibilità delle articolazioni, il piede piatto e il prolasso della valvola mitrale.
La sindrome dell’X-fragile (FXS) è la più comune forma di ritardo
mentale Xlinked, causata dal silenziamento del gene FMR1
(Fragile-X Mental Retardation 1) identificato nel 1991 Oostra,
Nelson e Warren. Ha un’incidenza di 1:4000 nei maschi and 1:7000
nelle femmine ed è caratterizzata da ritardo mentale da moderato a
severo nei maschi affetti, mentre il 60% delle femmine portatrici
presentano ritardo lieve o moderato.
Causata da espansione delle ripetizioni trinucleotidiche CGG nel
promotore del gene FMR1 (Xq27.3).
Le ripetizioni CGG vengono incluse nel trascritto, ma essendo
localizzate nel 5’-UTR dell’mRNA la loro lunghezza non influenza la sequenza della proteina codificata da
FMR1, FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). I pazienti affetti mostrano un sito fragile a livello del
cromosoma X in corrispondenza della regione dove mappa FMR1 in una percentuale variabile di metafasi
Le mamme spesso sono portatrici, hanno una amplificaizone della tripletta che non supera le 200 ma che e
nella condizione intermedia.
Nel 1991 hanno scoperto che il gene responsabile é FMR1. Ha incidenza di 1/4000. Nelle femmine é rara.
Le femmine portatrici possono presentare ritardo lieve e non essere mai diagnosticate.
 Ci sono tre condizioni:
quella normale, la
premutata e la full
mutation. Le persone con
la premutata possono
avere una premature
menopaura oppure una
sindrome che si chiama
FXTAS (problematica
legata al tremore al
movimento). Nella full
mutation invece c’è il
fenotipo x fragile. 
In condizione normale fino
a 54 ripetizioni si ha una
certa dose di proteina,
soggetta all’x inactivation,
si ha una quantità di
proteina normale.

Quando c’è una iperespansione che è nei

range della premutazione si ha un aumento di
mRNA ma c’è poca proteina e non si sa
perchè.  Nella condizione di full mutation non
c’è espressione della proteina: la tripletta infatti
che sta in 5’utr dell’esone 1 trascritta e non
tradotta, se si espande troppo, scatta
meccanismo epigenetico che inattiva
l’espansione e si ipermetila. Nel maschio
quando si ipermetila e si spegne non si ha
prodotto genico. Se andiamo a studiare la
metilazione nel maschio sarà molto alta. L
ipermetilazione della tripletta si espande e
colpisce anche il promotore del gene e cosi il
gene si silenzia e non sarà presente. Questo
difetto di espressione comporta una serie di
alterazioni: fmr1 codifica per una proteina di
legame all’rna e coinvolto in diversi pahway: il
neurone dove non c’è fmr 1 non forma le spine
dendritiche e quindi sono poche le connessioni
tra neuroni in zone precise del cervello
mancata plasticità del neurone.
FMRP è una proteina di legame all’RNA che
contiene 3 motivi di legame: 2 domini KH
(hnRNP-K-homology) e un dominio RGG
(anarginine–glycine–
glycine).
Pathway che coinvolgono FMRP

-Traduzione: si associa ai poliribosomi e può

agire sia favorendo che inibendo la traduzione attraverso diversi meccanismi
- ingombro sterico e inibizione dello slittamento dei ribosomi sull’mRNA
- ritenzione dell’mRNA in complessi ribonucleoproteici
- blocco diretto dell’attività del ribosoma
- attivazione della traduzione tramite legame con specifiche strutture di RNA e G-quadruplex
- Citoscheletro: funzione duplice
- lega direttamente proteine fondamentali per l’organizzazione del citoscheletro
- regola l’espressione di proteine coinvolti nelle dinamiche del citoscheletro
- Stress ossidativo: aumento dello stress ossidativo in pazienti con FXS a livello neuronale. Ipotetico
meccanismo legato all’assenza dell’enzima Sod1 che neutralizza gli anioni superossido.
Trasmissione malattie da espansione di triplette: sono mutazioni dinamiche e aumentanola mamma nelle
generazioni amplifica la tripletta se è premutata. Mentre il maschio se è premutato farà figli premutati.--
paradosso di Sherman perche in realtà si vede che le figlie di portatori di x fragile sono più a rischio di
avere figli affetti rispetto ai nonni.
• Nella trasmissione dell’allele premutato per via materna si osserva frequentemente un incremento del
numero delle ripetizioni e conseguente “full mutation”
• Le figlie di portatori dell’X-fragile sono più a rischio di avere figli affetti rispetto alle proprie nonne (effetto di
posizione nell’albero genealogico)
I maschi portatori della pre-mutazione la trasmettono alla prole senza importanti fenomeni di amplificazione
Se però la pre-mutazione è trasmessa attraverso una femmina portatrice allora vi è una probabilità molto
alta di avere un’amplificazione notevole
DURANTE L’OOGENESI LE PRE-MUTAZIONI POSSONO ESSERE CONVERTITE IN MUTAZIONI
COMPLETE PER AMPLIFICAZIONE DELLE TRIPLETTE RIPETUTE, MENTRE CIO’ NON SI VERIFICA
DURANTE LA SPERMATOGENESI
Fenomeno dell’anticipazione o paradosso di Sherman, si traduce con un aumento del numero dei soggetti
affetti con il passare delle generazioni nelle famiglie caratterizzate da X fragile .

Fa parte dei disturbi dello spettro autistico. È costituito da un sito fragile sul chr X (Xq27.3) che si forma
nelle cellule in coltura in cui la cromatina non riesce a condensarsi correttamente durante la mitosi. La
sindrome è ereditata come disturbo X-linked con penetranza tra il 50 e il 60% nelle femmine. È causata da
un’espansione instabile ripetuta di CGG nella regione 5’ non tradotta (5’UTR) del gene FMR1. Normale
numero di ripetizioni è 55, in pazienti con mutazione completa ci sono più di 200 ripetizioni fino a diverse
migliaia. La sindrome è causata dalla mancata espressione di FMR1 e quindi dalla mancata produzione
della proteina codificata. La ripetizione amplificata porta a eccessiva metilazione delle citosine nella regione
del promotore di FMR1 (silenzia mento gene). Tra 56 e 200 ripetizioni c’è forma di permutazione. Queste
ripetizioni in questo intervallo sono instabili e tendono ad aumentare durante la gametogenesi femminile.
L’allele espanso viene quindi trasmesso da madre a figli.