Università degli Studi di Roma “Sapienza”

AA 2009-2010
I Facoltà di Medicina e Chirurgia
Scienze Infermieristiche

Fisiopatologia
del
Diabete
Mellito
 Definizione
• Il diabete mellito viene definito:
dalla presenza di una IPERGLICEMIA CRONICA,
secondaria a un
difetto di produzione e/o di azione dell’insulina.

• Complessa sindrome, cronica, a carattere dismetabolico

(alterazione del metabolismo glucidico, proteico e lipidico)

• L’iperglicemia cronica induce una serie di complicanze

sistemiche che interessano in particolare occhi, reni,
sistema cardiovascolare e sistema nervoso.

• I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997 (ADA:

American Diabetes Association)
 Impatto clinico del Diabete Mellito
“..is NOT a mild disease…”
Stroke
Diabetic 1.2- to 1.8-fold
retinopathy increase in stroke
Leading cause
of blindness
in working-age
adults Cardiovascular
disease
75% of diabetic
patients die from CV
events
Diabetic
nephropathy Diabetic
neuropathy
Leading cause of Leading cause of
end-stage renal disease non-traumatic lower
extremity amputations

Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102; Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–
S98; Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676; Gray RP & Yudkin JS. In: Textbook of Diabetes 1997; Mayfield JA,
et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.
 Prevalenza stimata del diabete 1997

1.140.000

885.000 21.260.000

12.500.000 1.040.000
65.010.000

85.000
7.600.000
309.000
Circa il 2%
della 12.800.000 82.000
popolazione
875.000
mondiale è Tipo 1 = 3.5 milioni (3%)
affetta da
diabete Tipo 2 = 120 milioni (97%)
 Stima del numero di diabetici
EPIDEMIA 1997→2010

13.4→17.5 22.4→32.9
(47%)
(31%) 66.1→132.3
(100%)
7.9→14.1

13.1→22.5 (78%)
(72%)
1.0→1.3
(30%)
1997 = 124 milioni
2010 = 221 milioni
Aumento% (78%)
 Prevalenza del DM
Stime e proiezioni del T2DM in Europa
(1995-2010)
6 5,56
Prevalenza (%)
5,24
4,97 4,95
5 4,76 4,65 4,67 4,63 4,62
4,42
4,71 4,8

4,14 4,18
4 3,75
3,29 3,21 3,35 3,24

3
1,86 1,98
2

a
ca

ia

lia
UK

na
ia

ci
an
d

ar

I ta

ag

an
an

m
m

Sp

Fr
nl

er
ni
Fi

Da

1995 2000 2010

Passa P., Diabetes/Metabolism Res Rev. 2002; 18:S3-S8.

Fisiologia
 Regolazione della glicemia
Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio
Variazioni fisiologiche della glicemia
(Aumento post-prandiale, Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno)

1 Ormone Numerosi ormoni

IPOglicemizzante IPERglicemizzanti

glucagone,
INSULINA catecolamine,
GH,
cortisolo

Ormoni: messaggeri chimici prodotti da

tessuti specializzati (ghiandole endocrine)
che agiscono a distanza su cellule bersaglio
 Regolazione della glicemia
Glucosio endogeno Glucosio esogeno
Gluconeogenesi
Glicogenolisi
(un composto non glucidico
viene convertito in glucosio) (mobilizzazione dei depositi
assorbimento dei
di glucosio) carboidrati del pasto

Stomach

Glucosio Gut
plasmatico Insulin /
glucagon
Pancreas

utilizzazione periferica
eliminazione renale
 La maggior parte del pancreas è esocrino,
Pancreas secerne enzimi e NaHCO3 nel duodeno
attraverso il dotto pancreatico.

Commiste al tessuto esocrino vi sono piccoli

gruppi di cellule — le isole di Langerhans — che
non sono connesse ai dotti e liberano gli ormoni
nel circolo sanguigno. L’insieme di questi gruppi
di cellule costituisce il pancreas endocrino.
 Isola di
Langerhans

Enzimi digestivi
NaHCO3

ormoni
Cellule β

I
N
S
U
L
I
N
A
 Peptide C
Pro-insulina

L’ insulina insulina

• Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole

pancreatiche di Langherans (90 %)
• Proinsulina = pro-ormone Î insulina (catene A+B) + peptide C
(Connecting peptide)

• Regolazione della secrezione di insulina

• Secrezione stimolata dall’aumento della glicemia e dagli amino-acidi
• Secrezione inibita dall’ipoglicemia e da alcuni ormoni

• Meccanismo d’azione
• Attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule
bersaglio Î cascata di risposte intracellulari, in particolare ingresso
di glucosio nella cellula attraverso il trasportatore GLUT-4 e
attivazione di numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello di
fegato, muscolo e tessuto adiposo)
• Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere:
• Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi)
• Immagazzinato sotto forma di glicogeno (glicogenogenesi epatica) o grassi
(lipogenesi nel tessuto adiposo)
Il meccanismo cellulare che controlla il rilascio di insulina
Il meccanismo cellulare che controlla il rilascio di insulina
 Principali effetti della insulina
TESSUTO ADIPOSO

Insulina
MUSCOLO
• Aumento trasporto ed • Aumento trasporto ed
utilizzazione del utilizzazione del
glucosio glucosio
• Immagazzinamento dei
grassi
• Riduzione della
liberazione dei grassi
FEGATO
•Aumento dell’utilizzazione del glucosio
•Riduzione del rilascio di glucosio
 AZIONE
DELL’INSULINA E
CONTROLLO
DELLA GLICEMIA
•Antagonista di insulina
•Stimola gluconeogenesi e lipolisi Glucagone
•Rallenta glicolisi
•Cellule α delle isole di Langerhans
•Secreto come pro-glucagone (160aa)
 Il diabete mellito è una sindrome
caratterizzata dalla presenza di valori di
glicemia superiori a quelli fisiologici
secondaria
1.Difetto di produzione dell’insulina
(Carenza assoluta)
2.Difetto di azione dell’insulina
(Carenza relativa)
 EFFETTI METABOLICI DELLA
CARENZA DI INSULINA

Glicosuria, poliuria e polidipsia

Vie metaboliche alternative per fornire energia

-gluconeogenesi, chetoacidi, glicogenolisi-
Fisiopatologia
del diabete
 Classificazione del diabete mellito
ƒ Diabete di tipo 1
ƒ una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono
forme “idiopatiche”
ƒ il meccanismo principale è la assoluta carenza insulinica
ƒ interessa essenzialmente BAMBINI/ADOLESCENTI

ƒ Diabete di tipo 2
ƒ iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione
dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva.
ƒ Dell’ADULTO
ƒ FORMA PIU’ FREQUENTE
ƒ comune associazione con obesità e altre malattie
metaboliche (malattia del benessere)
Altre forme di diabete mellito
• Diabete secondario
– Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci..
– Alcune forme sono reversibili

• Malattie genetiche
– Difetti genetici della secrezione o dell’azione dell’insulina
– Sindrome genetiche complesse con diabete

• Diabete gestazionale
– > 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita
 DIABETE MELLITO:
CLASSIFICAZIONE

• Tipo 1 5%
• Tipo 2 90-93%
• Altri tipi specifici (associati o
secondari ad altre patologie)
• Gestazionale
 DIABETE MELLITO
Patogenesi multifattoriale

GENI

AMBIENTE
DIABETE MELLITO:
Tipo 1
(ex insulino-dipendente,
IDDM, giovanile)
 Il diabete di tipo 1 è il risultato di una distruzione
pressochè totale e selettiva delle cellule Beta-insulari di
natura infiammatoria (insulite) e di origine autoimmunitaria

Difetto
assoluto
di insulina

necessità di
instaurare una
terapia insulinica
sostitutiva
GENI

AMBIENTE

Patogenesi
del diabete
mellito tipo I
 DIABETE MELLITO: Tipo 1. STORIA NATURALE
Eventi
precipitanti

Predisposizione Eventi Eventi Diabete

Genetica Autoimmunitari metabolici manifesto
(HLA + altro) (autoanticorpi + (pulsatilità, (iperglicemia)
Massa β-cellule (%)

linfociti T) picco precoce)

100
80
60
40
20
0
anni
 DIABETE MELLITO: Tipo 1
EZIOPATOGENESI

- fattori genetici (risposta immunitaria)

- fattori acquisiti (virus, tossici, ???)

autoimmunità

DEFICIT SECREZIONE INSULINICA

 DIABETE MELLITO: Tipo 1
• Autoimmune
– Deficit assoluto di insulina da distruzione cellulo-mediata delle
cellule β
– Presenza di marcatori del danno β cellulare: anticorpi anti cellule
insulari (ICA), anti-insulina (IAA), anti-glutammato decarbossilasi
(anti-GAD65) e anti-tirosin-fosfatasi (IA2 e IA2b).
• Al momento del riscontro di iperglicemia 1 o più di questi
anticorpi sono presenti nell’85-90% dei soggetti.
• Per la diagnosi effettuare un primo screening ricercando gli
anticorpi anti-GAD e anti-IA-2. Se lo screening è positivo
misurare gli anticorpi anti cellule insulari (ICA) e anti-insulina
(IAA).
DIABETE MELLITO:
Tipo 2
(ex non insulino-dipendente,
NIDDM, dell’adulto)
PATOGENESI DEL DIABETE
TIPO 2

Insulinoresistenza Deficit β-cellulare

DIABETE TIPO 2
 Fisiopatologia diabete tipo 2:
2componenti essenziali
1.Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del
glucosio da parte delle cellule, che non rispondono
normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto
può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o
post-recettoriale.

2.Difetto della b-cellula: anche se inizialmente

relativo (la secrezione insulinica è a lungo
conservata), è ormai ammesso che l’insorgenza
del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di
insulina insufficiente a compensare la
resistenza insulinica
 DIABETE MELLITO:
Tipo 2
GENETICA

Studi sui gemelli

- 90% di concordanza nei monozigoti
- 15% di concordanza nei dizigoti
Studi sulle famiglie
- 25% dei diabetici ha un familiare diabetico
- Sviluppano il diabete tipo 2:
• 15% dei figli di un genitore diabetico
• 50% dei figli di 2 genitori diabetici
• 15% dei fratelli di 1 diabetico
GENI

AMBIENTE

Patogenesi del
diabete mellito
tipo II
Storia naturale del diabete di tipo 2

La lunga fase
pre-clinica è
responsabile di una
sottovalutazione della
malattia e di una
diagnosi spesso
tardiva
 Diabete mellito tipo 2
• Generalmente insulinoresistenza e deficit di
secrezione insulinica sono entrambi presenti con
diversa predominanza dell’una o dell’altra.

Insulino Insulino
Insulino Insulino Insulino
secrezione resistenza Insulino
resistenza resistenza secrezione
secrezione

Storia naturale (anni)

From WHO. WHO report WHO/NCD/99.2, 1999.
 INSULINORESISTENZA

Condizione clinica in cui

l'insulina esercita un
effetto biologico inferiore al
normale
Insulinoresistenza
 GLUCOTOSSICITA’ Genetics, environment,
abdominal obesity
“Un circolo vizioso”
LIPOTOSSICITA’ meccanismi di perpetuazione e progressione
del danno

Lipotoxicity

β-cell Increased free fatty

Insulin resistance acid production
dysfunction

INCREASED glucose REDUCED glucose

production uptake
Impaired insulin
production

Increased blood
Glucotoxicity
glucose

Avandia Summary of Product Characteristics, 2008; Avandamet Summary of Product Characteristics, 2008;
Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355(23):2427–2443; Stumvoll M. Lancet 2005; 365:1333–1346.
Diagnosi
 Criteri diagnostici (ADA, 1997)
Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei
seguenti criteri:

•In base alla glicemia

glicemia a digiuno > 126 mg/dl *
Oppure: in presenza di sintomatologia tipica
qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl

•In base al test di carico orale con glucosio 75 g (=

OGTT o “curva glicemica” con misurazione della
glicemia ogni 30’ per 2 ore)
Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl

*ripetuta
 Altre definizioni (ADA, 1997)
Glicemia
Glicemia 2 ore post-
a digiuno
• Normale tolleranza ai carboidrati (NT) carico orale
– Glicemia a digiuno < 100 mg/dl
– OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale <
140 mg/dl
DM
DM • Intolleranza ai carboidrati (IGT) 200
– OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale > IGT
140 mg/dl e < 200 mg/dl 140
126 IFG
100 NT
• Alterata glicemia a digiuno (IFG)
N
– Glicemia a digiuno < 100 mg/dl

(mg/dl) (mg/dl)
Clinica
 Sintomatologia
• Poliuria (necessità di urinare
frequentemente,anche di notte)
• Polidipsia (sete eccessiva, anche di notte)
• Polifagia (fame sproporzionata)
• Perdita di peso
• Astenia muscolare (stanchezza)
• Disturbi visivi
• Prurito
• Infezioni recidivanti

N.B.= Ma la situazione più comune è quella

della completa asintomaticità … o della
comparsa di complicanze croniche
 Complicanze croniche

Stroke
Diabetic 1.2- to 1.8-fold
retinopathy increase in stroke
Leading cause
of blindness
in working-age
adults Cardiovascular
disease
75% of diabetic
patients die from CV
events
Diabetic
nephropathy Diabetic
neuropathy
Leading cause of Leading cause of
end-stage renal disease non-traumatic lower
extremity amputations

Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102; Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–
S98; Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676; Gray RP & Yudkin JS. In: Textbook of Diabetes 1997; Mayfield JA,
et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.
 CARATTERISTICHE DISTINTIVE DEL DIABETE DI TIPO I E DI TIPO II
TIPO I
IDDM
Età insorgenza < 20 aa
Peso corporeo normale
CLINICA Diminuiti livelli di insulina
Anticorpi anti-insule
Chetoacidosi comune
50 % di concordanza nei gemelli
GENETICA Correlazione HLA-D
Autoimmunità
PATOGENESI Meccanismi immunopatologici
Severo deficit insulinico
Insulite precoce
CELLULE Marcata atrofia e fibrosi
INSULARI
Deplezione cellule beta
TIPO II
NIDDM
Età insorgenza > 30 anni
Obesità
Livelli di insulina normali o
aumentati
Non anticorpi anti-insule
Chetoacidosi rara
90-100% di concordanza nei
gemelli
Non associazione HLA
Resistenza insulinica
Deficit insulinico relativo
No insulite
Atrofia focale e amiloide
Lieve deplezione cellule beta