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Le risposte immunitarie fisiologiche, normalmente protettive, possono anche causare danno tissutale.

Le
reazioni immunitarie dannose sono chiamate reazioni di ipersensibilità, e le malattie che ne derivano sono
dette malattie da ipersensibilità. La denominazione deriva dal principio che i soggetti che sviluppano
risposte immunitarie verso un antigene “si sensibilizzano” a esso, e quindi le reazioni immunitarie eccessive
o patologiche sono manifestazioni di uno stato di “ipersensibilità”. Normalmente, un raffinato sistema di
equilibri e controlli consente di eradicare le infezioni in modo ottimale, senza causare gravi danni ai tessuti
dell’ospite. A volte, però le risposte immunitarie possono essere controllate in modo inadeguato oppure
sono dirette inappropriatamente contro i tessuti dell’ospite; in tali situazioni, risposte normalmente
benefiche diventano patogene. In questa sezione descriveremo le cause e i meccanismi generali delle
malattie da ipersensibilità e quindi illustreremo specifiche patologie immuno – mediate.

CAUSE DELLE RAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ

Le risposte immunitarie patologiche possono essere dirette contro vari tipi di antigene e possono essere
causate da varie anomalie del sistema immunitario.

Autoimmunità: razioni contro autoantigeni. Normalmente il sistema immunitario non reagisce contro gli
autoantigeni. Il fenomeno è detto tolleranza immunologica e implica che l’organismo tolleri i propri
antigeni. A volte, però, la tolleranza immunologica fallisce e si determinano razioni contro cellule e tessuti
dell’ospite. L’insieme di tali razioni è detto autoimmunità e le patologie corrispondenti sono dette malattie
autoimmuni.

Reazioni antinfettive. Molte reazioni contro antigeni microbici possono causare una condizione patologica.
In molti casi, la reazione appare eccessiva oppure l’antigene microbico è inusualmente persistente. Se
contro tali antigeni vengono prodotti degli anticorpi, questi possono legarsi agli antigeni microbici per
formare immunocomplessi, i quali si depositano nei tessuti scatenando l’infiammazione; questo
meccanismo è alla base della glomerulonefrite postreptococcica. Anche le risposte dei linfociti T contro
microbi persistenti possono causare grave infiammazione, talora con formazione di granulomi; questo
meccanismo è alla base del danno tissutale nella tubercolosi e in altre infezioni. In rari casi, anticorpi o
linfociti T reattivi nei confronti di un microrganismo presentano una reattività crociata con i tessuti
dell’ospite; si ritiene che tale reattività crociata sia alla base della cardiopatia reumatica. A volte, le risposte
immunitarie responsabili della malattia sono del tutto normali, ma i tessuti dell’ospite sono danneggiati nel
corso del processo di eradicazione dell’infezione. Nell’epatite virale, infatti, il virus che infetta gli epatociti
non è di per sé citopatico, ma è riconosciuto come estraneo dal sistema immunitario. Pertanto i linfociti T
citotossici cercano di eliminare le cellule infettate e tale risposta immunitaria fisiologica danneggia gli
epatociti.

Reazioni contro antigeni ambientali. La maggior parte dei soggetti sano non sviluppa reazioni immunitarie
contro sostanze comunemente presenti nell’ambiente (ad esempio, pollini, forfora animale o
dermatofagoidi), ma circa il 20% della popolazione è “allergica” a tali sostanze. Questi individui sono
geneticamente predisposti a sviluppare risposte immunitarie inusuali a vari antigeni non infettivi, altrimenti
innocui, a cui tutti sono esposti ma contro cui solo alcuni reagiscono.

In tutte le condizioni sopra menzionate, il danno tissutale è causato dagli stessi meccanismi che
normalmente operano per eliminare gli agenti infettivi – anticorpi, linfociti T effettori e varie altre cellule
effettrici. Il problema di tali patologie è che la risposta immunitaria è innescata e mantenuta in modo
inappropriato. Poiché gli stimoli per tali risposte anomale sono difficili o impossibili da eliminare (ad
esempio, autoantigeni, microbi persistenti, antigeni ambientali), e il sistema immunitario ha molti
meccanismi intrinseci a feedback positivo (meccanismi di amplificazione della risposta), una volta che la
risposta immunologica patologica abbia avuto inizio è difficile controllarla o “spegnerla”. Le patologie da
ipersensibilità sono quindi tendenzialmente croniche e debilitanti, difficili da trattare. Dato che
l’infiammazione, generalmente cronica, è la principale caratteristica di tali patologie, queste sono a volte
raggruppate come malattie infiammatorie immuno – mediate.

Le reazioni di ipersensibilità sono classicamente suddivise in quattro tipi, in base ai principali meccanismi
immunitari responsabili del danno: i primi tre sono variazioni di un danno mediato da anticorpi, mentre nel
quarto tipo il danno è mediato da linfociti T. Tale classificazione si basa sul principio che il meccanismo di
danno immunitario è spesso predittivo del quadro clinico e può anche guidare la terapia. Tuttavia, tale
classificazione delle patologie immuno – mediate non è perfetta, poiché diverse reazioni immunitarie
possono coesistere nella stessa patologia.

IPERSESIBILITÀ IMMEDIATA (TIPO I)

L’ipersensibilità immediata è una reazione tissutale che in un ospite sensibilizzato si sviluppa rapidamente
(pochi minuti), in seguito all’interazione di un antigene con anticorpi IgE legati sulla membrana dei
mastociti.

La reazione inizia con l’ingresso di un antigene, detto allergene poiché scatena un’allergia. Molti allergeni
sono sostanze ambientali, innocue per la maggior parte della popolazione esposta. Si ritiene che alcuni
soggetto ereditino geni che li rendono suscettibili alle allergie. Tale suscettibilità si manifesta con la
tendenza a sviluppare intense risposte TH2 – mediate.

Gli allergeni sono introdotti per inalazione, ingestione o iniezione. Le variabili che probabilmente
contribuiscono a una forte risposta TH2 agli allergeni sono: la via di ingresso, il dosaggio, la durata
dell’esposizione all’antigene e la predisposizione genetica dell’ospite.

L’ipersensibilità immediata è la tipica reazione TH2 – mediata. I linfociti TH2 secernono varie citochine, fra
cui IL – 4, IL – 5 e IL – 13. La secrezione di citochine porta all’espressione e alla secrezione di IgE.

I mastociti derivano da precursori midollari, hanno un’ampia distribuzione tissutale e spesso risiedono in
prossimità di vasi sanguigni e nervi e in localizzazioni subepiteliali. I mastociti esprimono un recettore ad
alta affinità per la porzione Fc della catena pesante delle IgE. I mastociti che hanno legato gli anticorpi so o
“sensibilizzati” a reagire se l’antigene si lega all’anticorpo.

Quando un soggetto precedentemente sensibilizzato all’esposizione a un allergene viene a esso


nuovamente esposto, l’allergene lega più molecole IgE allergene – specifiche presenti sulla membrana dei
mastociti localizzati nella sede di ingresso dell’allergene o in prossimità di essa. Il legame delle IgE attiva nei
mastociti una catena di segnali biochimici intracellulari che culmina nella secrezione di vari mediatori. I
mediatori principali nelle reazioni da ipersensibilità immediata sono di tre tipi:

- Amine vasoattive rilasciate da depositi granulari. I granuli dei mastociti contengono istamina, che
viene rilasciata entro pochi secondi o minuti dall’attivazione. L’istamina causa vasodilatazione,
aumentata permeabilità vasale, spasmo delle cellule muscolari lisce e aumentata secrezione di
muco. Altri mediatori a rapido rilascio sono l’adenosina, che causa broncospasmo e inibisce
l’aggregazione piastrinica e i fattori chemiotattici per i neutrofili e gli eosinofili.
- Mediatori lipidici neosintetizzati. Allo stesso modo di altri leucociti, i mastociti sintetizzano e
secernono prostaglandine e leucotrieni. Tali mediatori lipidici svolgono diverse azioni importanti
nell’ipersensibilità immediata. La prostaglandina D2 è il più abbondante mediatore generato dalla
ciclossigenasi dei mastociti e determina intenso broncospasmo e aumentata secrezione di muco. I
leucotrieni LTC4 e LTD4 sono i più potenti agenti vasoattivi e spasmogenici noti; su base molare, essi
sono migliaia di volte più attivi dell’istamina nell’aumentare la permeabilità vasale e nell’indurre
broncospasmo. LTB4 è altamente chemotattico per neutrofili, eosinofili e monociti.
-
- Citochine. L’attivazione dei mastociti causa la sintesi e la secrezione di citochine che causano le
reazioni della fase tardiva: TNF e chemochine reclutano i leucociti, IL – 4 e IL – 5 amplificano le
reazioni immunologiche iniziate dai leucociti TH2 e IL – 13 stimola la secrezione mucosa nelle cellule
epiteliali

Pertanto, spesso le reazioni allergiche IgE – dipendenti sono caratterizzate da due fasi distinte:

1. Risposta immediata, con vasodilatazione, fuoriuscita di sostanze dal lume vasale, e spasmo del
muscolo liscio, che normalmente si manifesta entro 5 – 30 minuti dall’esposizione all’antigene e
cessa entro 60 minuti;

2. Reazione tardiva, che si manifesta dopo 2 – 8 ore e può persistere per diversi giorni, con
infiammazione e distruzione tissutale, ad esempio con danno dell’epitelio mucoso. Le principali
cellule infiammatorie della fase tardiva sono i neutrofili, eosinofili e linfociti, specie TH2. I neutrofili
vengono reclutati da varie chemochine. Gli eosinofili vengono reclutati dall’eotassina e da altre
chemochine rilasciate dall’epitelio attivato dal TNF e sono importanti effettori del danno tissutale
nella fase tardiva. Gli eosinofili producono la proteina basica principale e la proteina cationica degli
eosinofili, entrambe tossiche per le cellule epiteliali, nonché LTC4 e fattore attivante le piastrine,
che promuovono l’infiammazione. I leucociti reclutati possono amplificare e sostenere la risposta
infiammatoria anche in assenza di una continua esposizione all’allergene. Inoltre, i leucociti
infiammatori causano gran parte del danno epiteliale nell’ipersensibilità immediata.

Poiché l’infiammazione è una componente principale di molte malattie allergiche, in particolare dell’asma e
della dermatite atopica, la terapia generalmente include farmaci antinfiammatori, come i corticosteroidi.

Manifestazioni cliniche e anatomo – patologiche

Le reazioni di ipersensibilità immediata possono manifestarsi come patologie sistemiche o come reazioni
locali. La natura della reazione spesso dipende dalla via di ingresso dell’antigene. L’esposizione sistemica ad
antigeni proteici (ad esempio, veleno d’ape) o a farmaci (ad esempio, penicillina) può causare anafilassi
sistemica. Entro pochi minuti dall’esposizione, i soggetti sensibilizzati sviluppano prurito, orticaria ed
eritema cutaneo, seguiti rapidamente da gravi difficoltà respiratorie causate da broncospasmo e
ipersecrezione di muco. L’edema laringeo può aggravare il quadro, causando ostruzione delle vie aeree
superiori. In aggiunta, la muscolatura dell’intero tratto gastroenterico può essere interessata, con vomito,
crampi addominali e diarrea. In assenza di un intervento immediato, in pochi minuti si possono instaurare
vasodilatazione sistemica e brusca ipotensione (shock anafilattico), con collasso circolatorio,
potenzialmente fatale.

Le reazioni locali generalmente si verificano se l’antigene è confinato in una particolare sede, ad esempio la
cute (reazioni da contatto, che causano orticaria), il tratto gastroenterico (ingestione di allergeni, che causa
broncospasmo). Le forme più comuni di allergie cutanee e alimentari, la febbre da fieno e alcune forme di
edema sono esempi di reazioni allergiche locali. Tuttavia, l’ingestione e l’inalazione di allergeni possono
anche scatenare reazioni sistemiche. La suscettibilità alle reazioni di ipersensibilità di tipo I localizzate ha
una forte componente genetica e il termine atopia implica la predisposizione familiare a tali reazioni
localizzate. I pazienti con allergie rinobronchiali (ad esempio, febbre da fieno e alcune forme di edema)
spesso hanno un’anamnesi familiare positiva per tali patologie. I geni implicati nell’asma e in altre patologie
atopiche comprendono quelli del complesso HLA (responsabili della risposta immunitaria a particolari
allergeni), i geni delle citochine (che controllano le risposte TH2), ecc.

L’ipersensibilità immediata chiaramente non si è evoluta unicamente per determinare fastidi e malattie. Le
risposte immunitarie legate ai linfociti TH2 e alle IgE – in particolare la reazione infiammatoria della fase
tardiva – hanno un ruolo protettivo importante nelle parassitosi. Le IgE sono prodotte in risposta a molte
infestazioni elmintiche e fanno si che i parassiti siano un bersaglio per eosinofili e mastociti. I mastociti sono
anche implicati nella difesa contro le infezioni batteriche.

IPERSENSIBILITÀ ANTICORPO – MEDIATE (TIPO II)

Le patologie da ipersensibilità anticorpo – mediata (di tipo II) sono causate da anticorpi diretti contro
antigeni presenti sulla superficie delle cellule o su altre componenti tissutali.
Gli antigeni possono essere normali componenti intrinseche delle membrane cellulari o della matrice
extracellulare, oppure possono essere antigeni esogeni adsorbiti su tali superfici (ad esempio, metaboliti di
farmaci). Anomalie anticorpo – mediate sono alla base di molte malattie umane. In tali patologie, il danno
tissutale è le alterazioni funzionali sono causate da un limitato numero di meccanismi.

Meccanismi delle malattie anticorpo – mediate

Gli anticorpi possono causare malattie rendendo le cellule un bersaglio per i fagociti, attivando il
complemento e interferendo con le normali funzioni cellulari. Gli anticorpi sono generalmente ad alta
affinità, capaci di attivare il complemento e di legarsi ai recettori Fc espressi dai fagociti.

Opsonizzazione e fagocitosi. Quando cellule circolanti, come eritrociti o piastrine, sono rivestite
(opsonizzate) da autoanticorpi, in presenza o meno di proteine del complemento, esse diventano bersagli
per la fagocitosi da parte di neutrofili e macrofagi. I fagociti esprimono i recettori per il frammento Fc delle
IgG e per i prodotti di degradazione della proteina C3 del complemento e utilizzano tali recettori per legare
e ingerire le particelle opsonizzate. Le cellule opsonizzate vengono generalmente eliminate nella milza ed è
per questo che la splenectomia migliora il quadro clinico dei soggetti con trombocitopenia autoimmune e
con alcune forme di anemia emolitica autoimmune.

Infiammazione. Gli anticorpi legati ad antigeni cellulari o tissutali attivano il complemento per la via
“classica”. I prodotti di attivazione del complemento, tra cui il reclutamento dei neutrofili e dei monociti,
che scatenano l’infiammazione tissutale. I leucociti sono attivati anche dal legame ai recettori Fc, che
riconoscono gli anticorpi legati. Questo meccanismo di danno è esemplificato dalla disfunzione di
Goodpasture e dal pemfigo volgare.

Disfunzioni cellulari anticorpo – mediate. In alcuni casi, anticorpi diretti contro recettori di membrana
inibiscono o alterano le funzioni cellulari senza causare danno cellulare o infiammazione. Nella miastenia
gravis, anticorpi diretti contro il recettore dell’acetilcolina nelle placche motrici dei muscoli scheletrici
bloccano la trasmissione neuromuscolare, causando debolezza muscolare.
Gli anticorpi possono anche causare iperstimolazione cellulare. Nella malattia di Graves, anticorpi diretti
contro il recettore dell’ormone tireotropo inducono l’epitelio tiroideo a produrre e a rilasciare ormoni
tiroidei, causando ipertiroidismo. Anticorpi diretti contro ormoni e altre proteine essenziali possono
neutralizzare tali molecole e bloccarne gli effetti, causando disturbi funzionali.
IPERSENSIBILITÀ DA IMMUNOCOMPLESSI (TIPO III)

Gli immunocomplessi antigene – anticorpo che si formano in circolo possono depositarsi nei vasi, attivando
il complemento e causando un’infiammazione acuta.

Gli antigeni presenti in questi complessi possono essere esogeni, come le proteine microbiche, o endogeni,
come le nucleoproteine. La semplice formazione degli immunocomplessi non implica una patologia da
ipersensibilità; piccole quantità di immunocomplessi si producono normalmente durante le risposte
immunitarie e vengono generalmente fagocitate e distrutte. Solo gli immunocomplessi prodotti in eccessi,
persistenti in circolo e che si depositano nei tessuti, sono patogeni.

Gli immunocomplessi patogeni possono formarsi in circolo e successivamente depositarsi nei vasi
sanguigni, oppure possono formarsi nella sede in cui l’antigene si è bloccato (immunocomplessi in situ). Il
danno da immunocomplessi può essere sistemico, se i complessi si formano in circolo e si depositano in vari
organi, o localizzato in particolari organi (ad esempio, rene, articolazioni o cute), se i complessi si formano e
si depositano in una specifica sede. Indipendentemente dalla distribuzione, il meccanismo del danno
tissutale è lo stesso; tuttavia, la catena di eventi e le condizioni patologiche che causano la formazione di
complessi sistemici o localizzati sono diverse e verranno trattate separatamente nei paragrafi successivi. Le
malattie da immnocomplessi sono tra le più comuni patologie immuno – mediate.

Patologie sistemiche da immunocomplessi

La patogenesi delle malattie sistemiche da immunocomplessi si sviluppa in tre fasi:

1. Formazione di complessi antigene – anticorpo circolanti;


2. Accumulo tissutale degli immunocomplessi;
3. Reazione infiammatoria, in varie sedi anatomiche, suscitata dall’accumulo.

La malattia da siero acuta è il prototipo di una malattia sistemica da immunocomplessi. Sebbene sia ormai
rara, lo studio della sua patogenesi ha consentito di chiarire di meccanismi delle malattie da
immunocomplessi. Circa 5 giorni dopo la somministrazione parenterale della proteina estranea, si formano
gli anticorpi specifici che reagiscono con l’antigene ancora presente in circolo, formando complessi
antigene – anticorpo. Gli immunocomplessi si depositano nei vasi di vari tessuti, innescando una razione
infiammatoria dannosa.

Vari fattori determinano la deposizione tissutale di immunocomplessi e l’infiammazione. Il fattore principale


è probabilmente legato alle dimensioni degli immunocomplessi. Gli immunocomplessi di grandi dimensioni
e quelli in cui le IgG hanno molte regioni Fc libere (che tipicamente si formano in eccesso di anticorpo) sono
rapidamente rimossi dal circolo dai macrofagi splenici ed epatico e sono in genere innocui. Gli
immunocomplessi più patogeni si formano invece in condizioni di eccesso di antigene, sono di dimensioni
medio – piccole, sono eliminati meno efficacemente dai fagociti e restano in circolo più a lungo.

Altri fattori che influiscono sullo sviluppo delle patologie da immunocomplessi sono la carica elettrica degli
immunocomplessi, la valenza dell’antigene, l’avidità dell’anticorpo e l’emodinamica specifica del letto
vasale.

Reni, articolazioni e piccoli vaso in molti tessuti sono le principali sedi di deposizione. La localizzazione rnale
e articolare è dovuta in parte alle elevate pressioni necessarie per la filtrazione glomerulare.
Un aumento della permeabilità vascolare è una condizione necessaria affinché gli immunocomplessi lascino
il circolo e si depositino all’interno della parete vasale o al di fuori di questa. Tale evento si verifica
verosimilmente quando gli immunocomplessi si legano ai recettori Fc di leucociti e mastociti, stimolando il
rilascio di mediatori che aumentano la permeabilità vascolare.
La deposizione tissutale degli immunocomplessi dà inizio alla terza fase, la reazione infiammatoria. In
questa fase (circa 10 giorni dopo la somministrazione dell’antigene), il quadro clinico è caratterizzato da
febbre, orticaria, artralgie, tumefazioni dei linfonodi e proteinuria. Indipendentemente dalla sede di
deposizione, il danno tissutale è caratteristico.

Gli immunocomplessi attivano il complemento, causando il rilascio di frammenti biologicamente attivi


come le anafilotossine, che aumentano la permeabilità vascolare e sono chemiotattiche per neutrofili e
monociti. Inoltre, gli immunocomplessi rilasciano sostanze proinfiammatorie, fra cui prostaglandine,
polipeptidi vasodilatatori e sostanze chemiotattiche; enzimi lisosomiali capaci di digerire le membrane
basali, il collagene, l’elastina e la cartilagine; specie reattive dell’ossigeno che danneggiano i tessuti.

Gli immunocomplessi possono causare anche aggregazione piastrinica e attivano il fattore di Hagman;
entrambe le reazioni aumentano l’infiammazione e avviano la formazione di microtrombi, che peggiorano il
danno tissutale causando ischemia locale.
La risultante alterazione patologica è denominata vasculite se interessa i vasi sanguigni, glomerulonefrite
se interessa il glomerulo renale, artrite se interessa le articolazioni, e cosi via.

Naturalmente, gli anticorpi che scatenano tali lesioni sono quelli che fissano il complemento (IgG e IgM) e
che si legano ai recettori Fc fagocitari (IgG). Nella fase attiva della malattia, il consumo di complemento ne
causa la riduzione dei livelli sierici.

Malattia localizzata da immunocomplessi

Un modello di malattia localizzata da immunocomplessi è la malattia di Arthus, in cui si manifesta un’area


di necrosi tissutale causata da vasculite acuta da immunocomplessi. La reazione può essere indotta
sperimentalmente iniettando un antigene nella cute di un animale precedentemente immunizzato (quindi
con presenza in circolo di anticorpi specifici per l’antigene). Dato l’iniziale eccesso di anticorpi, gli
immunocomplessi si formano non appena l’antigene diffonde nella parete vascolare e si depositano nella
sede di iniezione dell’antigene, innescando una razione infiammatoria e alterazioni istologiche analoghe a
quelle delle malattie sistemiche da immunocomplessi. Le lesioni di Arthus si sviluppano in poche ore e
raggiungono il picco 4 – 10 ore dall’iniezione, quando nella sede di iniezione si sviluppa un edema visibile
con grave emorragia, talora seguito da ulcerazione.

IPERSENSIBILITÀ CELLULO – MEDIATA (TIPO IV)

È ormai acclarato che varie patologie autoimmuni, nonché reazioni patologiche a sostanze chimiche
ambientali e a microrganismi persistenti, sono causate da linfociti T.

Questo gruppo di patologie ha un notevole interesse clinico, poiché molte nuove terapie biologiche di
patologie infiammatorie immuno – mediate sono state razionalmente progettate per bloccare reazioni
patologiche dei linfociti T. I meccanismi con cui i linfociti T possono causare danno tissutale e malattie
immuno – mediate sono due:

1. Infiammazione mediata da citochine, prodotte principalmente da linfociti T CD4+;


2. Citotossicità diretta, mediata dai linfociti T CD8+.

Per quanto riguarda l’infiammazione, esemplificata dalla reazione di ipersensibilità di tipo ritardato, i
linfociti T CD4+ TH1 e TH17 rilasciano citochine che reclutano e attivano altre cellule, soprattutto macrofagi,
che sono i principali effettori del danno tissutale. Nella citotossicità cellulo – mediata, i responsabili del
danno tissutale sono i linfociti T CD8+.
Reazioni infiammatorie causate da linfociti T CD4+

La sequenza di eventi delle reazioni infiammatorie mediate da linfociti T inizia con la prima esposizione
all’antigene ed è essenzialmente la stessa dell’immunità cellulo – mediata.

I linfociti T CD4+ naïve riconoscono antigeni peptidici derivati da proteine proprie o microbiche, associati a
molecole MHC di classe II sulla superficie di DC (o di macrofagi) che hanno processato l’antigene.
Se le DC producono IL – 12, i linfociti T naïve si differenziano in cellule effettrici di tipo TH1 (la citochina INF
– γ, prodotta dalle cellule NK e dagli stessi linfociti TH1 stimola ulteriormente la differenziazione TH1 con un
potente feedback positivo).
Se le APC producono IL – 1, IL – 6 o IL – 23 al posto di IL – 12, i linfociti T CD4 si differenziano in effettori
TH17. In seguito a una successiva esposizione all’antigene, le cellule effettrici generate in precedenza
vengono reclutate nella sede di esposizione all’antigene e attivate dall’antigene presentato dalle APC locali.

I linfociti TH1 secernono INF – γ, la più potente citochina attivante i macrofagi. I macrofagi attivati hanno un
aumentato potere fagocitico e microbicida. I macrofagi attivati, inoltre, esprimono più molecole MHC di
classe II e molecole costimolatrici, aumentando la capacità di presentazione dell’antigene, e secernono più
IL – 12, cosi stimolando le risposte TH1.

A seguito dell’attivazione antigenica, le cellule effettrici TH17 secernono IL – 17 e diverse altre citochine, che
promuovono il reclutamento di neutrofili (e monociti) causando l’infiammazione. Dato che le citochine
prodotte dai linfociti T stimolano il reclutamento e l’attivazione dei leucociti, le reazioni infiammatorie si
cronicizzano, a meno che l’agente scatenante non venga eliminato o che il ciclo non venga interrotto dalla
terapia. L’infiammazione, infatti, è una risposta precoce ai microbi e alle cellule morte, ma viene
notevolmente amplificata e si cronicizza con il coinvolgimento dei linfociti T.

L’ipersensibilità di tipo ritardato, descritta di seguito, è un esempio di infiammazione e danno tissutale


mediato dai linfociti T. Malattie diverse hanno alla base le stesse reazioni. La dermatite da contatto è un
esempio di danno tissutale causato da infiammazione mediata da linfociti T. È scatenata dal contatto con la
componente attiva dell’edera velenosa e della quercia velenosa, che probabilmente diviene antigenica
legandosi a una proteina dell’ospite.
Nei soggetti sensibilizzati e riesposti all’antigene, i linfociti T CD4+ TH1 sensibilizzati si accumulano nel
derma e migrano nell’epidermide, verso l’antigene. Qui rilasciano citochine che danneggiano i cheratinociti,
causandone la separazione, con formazione di vescicole intraepidermiche e infiammazione, che si
manifesta sotto forma di dermatite vescicolare. È stato da tempo ipotizzato che varie patologie sistemiche,
come il diabete di tipo 1 e la sclerosi multipla, siano causate da reazioni TH1 e TH17 contro autoantigene che
la malattia di Crohn possa essere causata da razioni incontrollate degli stessi linfociti T contro batteri
intestinali. L’infiammazione cellulo mediata è anche implicata nel rigetto dei trapianti.

Ipersensibilità di tipo ritardato

La DTH è una reazione mediata dai linfociti T che si sviluppa in risposta ad antigeni in soggetti
precedentemente sensibilizzati. Al contrario dell’ipersensibilità immediata, le reazioni ritardate si
manifestano dopo 12 – 48 ore, che è il tempo necessario per il reclutamento dei linfociti T nella sede in cui
è presente l’antigene e per la relativa attivazione con secrezione di citochine.

L’esempio classico di DTH è l’intradermoreazione alla tubercolina, causata dall’esposizione a un estratto


proteico di M. tubercolosis (tubercolina) in soggetti precedentemente esposti al bacillo tubercolare.
Dopo 8 – 12 ore dall’iniezione intradermica di tubercolina, si forma un’area localizzata di eritema e
indurimento, che raggiunge il picco (tipicamente con diametro di 1 – 2 cm) in 24 – 72 ore per poi
lentamente regredire. All’esame istologico, la reazione DTH è caratterizzata da un accumulo perivasale
(“cuffing”) di linfociti T helper CD4+ e macrofagi. Il rilascio locale di citochine da parte di queste cellule
causa l’aumento della permeabilità vascolare, che genera edema dermico e deposizione di fibrina –
responsabile dell’indurimento tissutale.

Le reazioni di ipersensibilità ritardata sono mediate principalmente da linfociti TH1; il contributo dei linfociti
TH17 non è chiaro. La risposta alla tubercolina viene utilizzata come screening per identificare i soggetti
precedentemente esposti alla tubercolosi, che presentano perciò linfociti T della memoria circolanti
specifici per proteine micobatteriche. Va rilevato, però, che l’immunosoppressione o la deplezione dei
linfociti T CD4+ (ad esempio, nell’infezione da HIV) possono determinare una risposta negativa alla
tubercolina anche in presenza di una grave infezione attiva.

Reazioni DTH prolungate contro i microbi persistenti o altri stimoli possono determinare un particolare
quadro morfologico detto infiammazione granulomatosa. In tali lesioni, l’iniziale infiltrato perivascolare di
linfociti T CD4+ viene progressivamente sostituito da macrofagi nell’arco di 2 – 3 settimane. I macrofagi
hanno le tipiche caratteristiche delle cellule attivate: sono aumentati di dimensioni, appiattiti ed eosinofili e
sono detti cellule epitelioidi. Le cellule epitelioidi talora si fondono per effetto di citochine (ad esempio, IFN
- γ) formando cellule giganti multinucleate. Un aggregato microscopico di cellule epitelioidi, tipicamente
circondate da un collare di linfociti, è detto granuloma. Il processo è essenzialmente un’infiammazione
cronica mediata da linfociti TH1 e macrofagi attivati. I granulomi più vecchi sono circoscritti da un anello di
fibroblasti e tessuto connettivo. L’identificazione dei granulomi ha importanza diagnostica, per il limitato
numero di patologie che possono determinarli.

Citotossicità mediata da linfociti T

In questa forma di danno tissutale mediato da linfociti T, i CTL CD8+ uccidono le cellule bersaglio che
espongono l’antigene. Come si è detto, le molecole MHC di classe I si legano ad antigeni peptidici
intracellulari e li presentano a linfociti TCD8+, stimolandone la differenziazione in cellule effettrici, dette
CTL. I CTL hanno un ruolo chiave nella resistenza alle infezioni virali e ad alcuni tumori.

Il principale meccanismo con cui i CTL uccidono le cellule bersaglio è il sistema perforina – granzimi.
Perforina e granzimi sono conservati nei granuli dei CTL e rilasciati rapidamente quando il CTL incontra il
suo bersaglio (cellule che espongono gli appropriati peptidi associati a molecole MHC di classe I). La
perforina si lega alla membrana plasmatica della cellula bersaglio e promuove l’ingresso dei granzimi,
proteasi che scindono selettivamente le caspasi, attivandole. Questi enzimi inducono la morte apoptotica
delle cellule bersaglio. I CTL hanno un ruolo importante nel rigetto dei trapianti di organi solidi e possono
contribuire a molte patologie immuno – mediate, come il diabete di tipo 1 (in cui le cellule β producenti
insulina delle isole pancreatiche sono distrutte da una reazione autoimmune mediata da linfociti T). I
linfociti T CD8+ possono anche secernere IFN – γ e contribuire all’infiammazione citochino – mediata, ma in
misura minore rispetto ai linfociti T CD4+.