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788 Composti carbonilici Ill Reazioni al carbonio « uando abbiamo studiato le reazioni dei composti acetil-CoA carbonilici nei Capitoli 17 € 18, abbiamo visto che il loro sito reat- tivo € il carbonio carbonilico parzial- mente carico positivamente, che viene at- taceato da nucleofili Aldeidi, chetoni, esteri e ammidiV.V-disostituite hanno un secondo sito di reat vita. Un idrogeno legato al carbonio adiacente al carbonio carbonilico é sufficiente mente acido da poter essere rimosso ca una ase forte. II carbonio adiacente al cat bonio carbonilico & chiamato earbonio @. Un idrogeno legato ad un carbonio a é chiamato idrageno a. base _—__-2 idrogeno Nel Paragrafo 19.1 vedremo perché un idro, ad un carbonio carbonilico & piit acido di altri idrogeni legati a carboni ibridati sp’ e daremo uno sguardo ad alcune reazioni che derivano da questa acidita. Alla fine del capitolo, vedremo che un protone non € l'unico sostituente che pud essere rimosso da un carbonio a. Un gruppo carbossilico legato ad un carbonio a pu essere eliminato come CO}. Infine, verranno illustrati alcuni schemi sintetici che sono basati sulla ri mozione di protoni e gruppi carbossilici da carboni a. no legato ad un carbonio adiacente Paragrafo 19.1 A ‘a degli idroge: a Idrogeno e carbonio hanno un’elettronegativiti simile. Questo significa che gli elet- troni che formano il legame C-H sono quasi equamente condivisi dai due atomi. Di conseguenza, un idrogeno legato a un carbonio, generalmente, non é acido. Questo & particolarmente vero per idrogeni legati a carboni ibridati sp’, perché tali carboni so- no pi simili agli idrogeni in clettronegativita (Paragrafo 6.9). L’elevato valore di pk, dell’etano é una prova della bassa acidita degli idrogeni legati a carboni ibridati sp*, CHCHs, Un idrogeno legato ad un carbonio ibridato sp? adiacente ad un carbonio carboni- lico ¢ molto piti acido di idrogeni legati ad altri carboni ibridati sp’. Per esempio, il pK, della dissociazione di un idrogeno a da un’aldeide o un chetone varia da 16 a 20, eil pK, della one di un idrogeno a da un estere é circa 25 (Tabella 19.1). E danotare che, sebbene un idrogeno a é pit acido della maggior parte di altri idroge- ni legati a carbonio, esso € meno acido di un idrogeno dell’ acqua (pX, = 15,7). Un io ad un carbonio ibri- chiamato carbo I RCH,CR RCH,COR 25 RR eee ee dl CH,CCHCOCH,CH; it OF Lach CH,CCHCCH, Mad CH;CCHCH O:NCHNO; Acidita degli idrogeni w 789 790 _|CAPITOLO 19 Composti carbonilici til Perché un idrogeno legato a un carbonio ibridato sp* adiacente a un carbonio car- bonilico é tanto pit acido di idrogeni legati ad altri carboni ibridati sp"? Un idrogeno «€ pili acido perché la base che si forma quando il protone viene rimosso dal carbo- nio a & piit stabile della base che si forma quando il protone viene rimosso da altri carboni ibridati sp°, ¢ la forza dell’acido & determinata dalla stabilita della base co- niugata che si forma quando I'acido cede un protone (Paragrafo 1.17). Perché la base & pii stabile? Quando un protone é rimosso dall’etano, gli eletro- ni che rimangono risiedono su un solo atomo di carbonio. Poiché un carbonio non & molto elettronegativo, un carbanione é relativamente instabile e percid difficile da formare. Ne consegue che il pX, dell’acido coniugato é molto alto. elettroni loc: CH.CH, = cH, + Quando un protone é rimosso da un carbonio adiacente a un carbonio carbonilico, due fattori concorrono ad aumentare la stabil della base che si forma. Primo, gli eletro- ni che rimangono quando il protone ¢ rimosso sono delocalizzati, ¢ la delocalizzazio- ne elettronica aumenta la stabilita di un composto (Paragrafo 7.6). Secondo fattore, ancora pitt importante, & che gli elettroni sono delocatizzati su un ossigeno, un atomo che é pit idoneo ad ospitare gli elettroni perché ¢ pi elettronegativo del carbonio. i I acne t i oH EGET) rome ot roma Ee fives eae) II pK, del propene & 42, valore pit elevato dei pX, dei carbonio-acidi elencati nella Tabella 19.1, ma pitt basso del pX,, di un aleano, Dare una spiegazione. Ora possiamo capire perché aldeidi e chetoni (pK, = 16-20) sono piti acidi degli esteri (pK, = 25). Gli elettroni che rimangono quando un idrogeno a é rimosso da un estere non sono cosi facilmente delocalizzati sull’ossigeno carbonilico come lo sono gli elettroni che rimangono quando un idrogeno a é rimosso da un’aldeide o un che- tone. Poiché anche la eoppia solitaria di elettroni sull’ossigeno del gruppo OR di un estere pud essere delocalizzata sull’ossigeno carbonilico, le due coppie di elettroni competono per la delocalizzazione sull’ossigeno. delocalizzazione della coppia solitaria| sull'ossigeno ——— PCH-C-5R delocalizzazione della carica negativa| sul carbonio —. RCH strutture di risonanza Anche nitroalcani, nitrili e ammidi N,N-disostituite hanno idrogeni a relativa- mente acidi (Tabella 19.1) perché, in ciascuno di questi casi, gli elettroni che riman- zono quando il protone viene rimosso possono essere delocalizzati su un atomo che € pill elettronegativo del carbonio. ° I CH3CN(CH3)> ‘N.N-dimetitacetammide 6 PK, ~ 30 CH;CHLNO, —— CH,CHLC: nitoetano propanonitrile PK, Paragrafo 19.2. Tautomeria cheto-enolica Se il carbonio a & situato tra due gruppi carbonili a di un idrogeno aé ancora maggiore (Tabella 19.1). Per esempio, un idrogeno a del 3-ossobutirrato di tile, un composto con un carbonio @ tra un gruppo carbonilico chetonico ed uno stereo, ha un pX,, di 10,7. Un idrogeno a del 2-4 pentandione, un composto con un carbonio a tra due gruppi carbonilici chetonici, ha un pk, di 8,9. Il 3-ossobutirrato di aiile ¢ classificato come un B-chetoestere perché l’estere presenta un gruppo carbo- nilico in posizione f. Il 2,4-pentandione & un B-dichetone, pK, ° i bCHy — CHy—C—CHy 24-pentandione acetacetato acetilacetone lun -chetoestere un P-dichetone L’acidita di idrogeni a legati a carboni affiancati da due gruppi carbonilici au- menta perché gli elettroni che rimangono quando il protone é rimosso possono esse- re delocalizzati su due atomi di ossigeno. I B-dichetoni hanno valori di pK, pitt bassi dei B-chetoesteri perché gli elettroni sono pit facilmente delocalizzati sui gruppi car- bonilici chetonici di quanto non lo siano sui gruppi carbonilici esterei, ‘CH; > CHs—C —GH-C—CHs — CH. —C—CH; strutture di risonanza dell'anione del 2,4-pentandione une Serivere un esempio di a. un B-chetonitrile b. un Bediestere eEeeKs Disporre i composti di ognuno dei seguenti gruppi in ordine di a ° ditt decrescente: I a CH=CH, — CH;CH; = CH;CH HC=CH. ° itt 1 i CH,OCCH;COCH, — CHCCH,COCH; — CH,CCHy, bb Ea Tautomeria cheto-enolica Un chetone esiste in equilibrio con il suo tautomero enolico. Abbiamo gia incontrato ei tautomeri nel Paragrafo 6.6. Ricordiamo che i tautomeri sono isomeri che sono in rapido equilibrio. I tautomeri cheto-enolici differiscono nella posizione di un dop- pio legame e di un idrogeno. ° On i rend = rear tautomero chetonico tautomero enolico 2,4-pentandione 791 792_| CAPITOLO 19 we Molecole Enalo del’acetone; Enolo dun fedichetone dal carbonio « rimozione di un protone| Composti carbonilic Il Per la maggior parte dei chetoni, il tautomero enolico molto meno stabile del tauto- mero chetonico. Per esempio, una soluzione acquosa di acetone esiste come miscela di equilibrio formata per pith del 99.9% dal tautomero chetonico ¢ meno dello 0.1% dal tautomero enolico. ° on cn, cn, “s90% co1% tautorre thetic tautomef eolco La frazione di tautomero enolico in una soluzione acquosa é considerevolmente maggiore per un B-dichetone perche il tautomero enolico é stabilizzato da un legame idrogeno intramolecolare ¢ dalla coniugazione del doppio legame carbonio-carbonio con il secondo gruppo carbonilico. legame idrogeno| H. ° ° o ~O f & a bk HYC7 CH: SCH, Hc Se7 cH, H 85% 15% tautomero chetonico tautomero enolico Il fenolo rappresenta un’eccezione perché il suo tautomero enolico & pitt stable del suo tautomero chetonico in quanto il tautomero enolico é aromatico, mentre il tautomero chetonico no. 0-0 tautomero enolico tautomere chetonico PROBLEMA 4 Solo il 15% del 2.4-pentandione esiste in aequa come tauto percentuale & del 92%. Spiegare questo comportamento, +0 enolico, main esano fale Ora che sappiamo che un idrogeno legato a un carbonio adiacente a un carbonio carbonilico é in qualche modo acido, possiamo eapire perché tautomeri chetonici ed cenolici si interconvertono come abbiamo gia visto nel Capitolo 6. L’interconversio- ne cheto-enolica ¢ anche chiamata tautomeria cheto-enoliea o enolizzazione. L’in- terconversione dei tautomeri pud essere catalizzata sia da acidi che da basi In soluzione basica, lo ione ossidrile rimuove un protone dal carbonio a del tau- tomero chetonico. L'anione che si forma ha due strutture limite di risonanza: un car- banione ¢ uno ione enolato. Lo ione enolato contribuisce in misura maggiore all ibri- do di risonanza perché la carica negativa é sopportata meglio dall’ossigeno che dal carbonio. La protonazione dell’ ossigeno forma il tautomero enolico, mentre la proto- nazione del carbonio a riforma il tautomero chetonico. OH RCH-C—R strutture di risonanza contribuenti di uno ione enolato Quale dei due siti nucleofili (C od ©) reagisca con Melettrofilo dipende dall’elet- trofilo e dalle condizioni di reazione, La protonazione avviene preferenzialmente sull’ossigeno a causa della maggiore concentrazione di carica negativa sull’atomo i ossigeno, che ¢ pit elettronegativo. Tuttavia, quando I’elettrofilo ¢ diverso dal proto- ne, ¢ pitt probabile sia il earbonio a comportarsi da nucleofilo, perché il carbonio & un nucleofilo migliore dell’ossigeno, E da notare la somiglianza tra interconversione cheto-enolica ¢ a-sostituzione. In pratica, l'interconversione cheto-enolica & una reazione di a-sostituzione in cui Vidrogeno rappresenta sia l’elettrofilo rimosso dal carbonio a, che I'clettrofilo che si addiziona al carbonio @ (quando l'enolo o Penolato ritorna indietro riformando il tautomero chetonico). Diverse reazioni di a-sostituzione saranno discusse in questo capitolo, tuttavia & da notare che tutte seguono fondamentalmente lo stesso meccanismo: una base ri- muove un protone dal carbonio @ e l’enolo 0 enolato risultante reagisce con un elet- trofilo, Le reazioni differiscono tra di loro solo nella natura della base e dell'elettro- ~e nelle condizioni, acide o basiche, in cui le reazioni vengono condotte. Paragrafo 19.4 Alogenazione del carbonio « di aldeidi e chetoni|_795 fie Spiegare perché lidrogeno aldeidico (quello legato al carbonio carbonilico) non viene scambiato con deuterio, 9 ° Eg Alogenazione del carbonio « di aldeidi e chetoni Alogenazione acido-catalizzata ‘Quando Br,, Cl; 0 I; & addizionato ad una soluzione acida di un’aldeide o di un che~ tone, un alogeno sostituisce uno degli idrogeni a del composto carbonilico. 1m condizioni acide, un idrogeno « & sostituito da un alogeno. 5 : ; I ScuscH, cnc CCH:CH oe ~CCHC 2 BO Pe Nel primo stadio di questa reazione acido-catalizzata, viene protonato l’ossigeno car- bonilico. L’acqua rappresenta la base che rimuove un protone dal carbonio a, for- mando un enolo che reagisce con un alogeno elettrofilo. alogenazione acido-catalizzata Alogenazione base-favorita Molecole Quando Br), Cl, 0 I; € addizionato ad una soluzione basica di un"aldeide o di un ehe- « Bromoacetone tone, Palogeno sostituisce tutti gli idrogeni a eel + Br > R-C-C-R + 2Br In condizioni basiche, tutti gli eccesso idrogeni «sono sostituiti da alogeni. 796 |CAPITOLO 19 Composti carbonilic II Nel primo stadio di questa reazione base-favorita, lo ione ossidrile rimuove un protone dal carbonio a, Lo ione enolato, poi, reagisce con il bromo elettrofilo, Questi due stadi si ripetono fino a che tutti gli idrogeni a non vengono sostituiti dal bromo. alogenazione base-favorita reazione aloformica te i Bi neo R + Be Ogni alogenazione successiva é pitt rapida di quella precedente perché il bromo elet- {ron-attrattore aumenta l'aciditi dei rimanenti idrogeni a. Eeco perché tutti gli idro- geni a sono sostituiti da atomi di bromo. In condizioni acide, invece, ogni alogena- Zione suecessiva é piti lenta di quella precedente perché il bromo elettron-attrattore diminuisce Ia basiciti dell’ossigeno carbonilico, rendendo, cosi, Ia protonazione dell’ ossigeno carbonilico meno favorita. La reazione aloformica Un metilchetone, in presenza di un eccesso di base e un eccesso di alogeno, viene pi ‘ma trasformato in un chetone trialogeno-sostituito. Successivamente, lo ione ossidrile attacca il carbonio carbonilico del chetone trialogeno-sostituito. Poiché lo ione trialo- genometilico é una base piti debole dello ione ossidrile (il pK, di CHI; € 14; il px, di H0 € 15,7), lo ione trialogenometilico ¢ il gruppo che viene piii facilmente eliminato dall’intermedio tetraedrico, cosicché il prodotto finale é un acide carbossilico. La tra- sformazione di un metilchetone ad acido carbossilico ¢ chiamata reazione aloformi a perché uno dei prodotti é un aloformio — CHCI,; (cloroformio), CHBr; (bromofor- mio) 0 CHI; (iodoformio). Prima che la spettroscopia diventasse uno strumento di analisi di routine, la reazione aloformica veniva usata come test per i metilchetoni, La presenza di un metilchetone veniva indicata dalla formazione dello iodoformio, un composto giallo vivo. fi I I . I hh = RCM cl, — R—-Coon + -ch r—C-o- + cH, F OH ‘tialo-sostituite Gee eews Perché solo i metilchetoni danno la reazione aloformica? PROBLEMA 8 @ Un chetone da teazioni di bromurazione acido-catalizzata, clorurazione acido-catalizzata, € scambio di deuterio al carbonio a acido-catalizzato, reazioni che avwengono tute pili 0 ‘meno alla stessa velocita. Cosa suggerisce questo comportamento cirea il meccanismo della reazione? Ea Alogenazione del carbonio a di aci carbossilici: reazione di Hell-Volhard-Zelinski Gli acidi carbossilici non danno reazioni di sostituzione al carbonio a perché una ba- se rimuoverebbe un protone dal gruppo OH piuttosto che dal carbonio a, poiché il gruppo OH é pit acido. Se, tuttavia, un acido carbossilico viene trattato con PBr, © Bry, il carbonio e pud essere bromurato, (Invece di PBrs, pud essere utilizzato fosto- ro rosso perché P ¢ un eccesso di Br, reagiscono per formare PBry). Questa reazione di alogenazione & chiamata reazione di Hell-Volhard-Zelinski 0, piii semplicemen- Paragrafo 19.6 Composti carbonilici «-alogenati in sintesi organica Lie te, reazione HVZ. Esaminando il meceanismo della reazione HVZ, vedremo che la Carl Magnus von Hell (1849-1926) reazione di a-sostituzione avviene perché il composto che di la reazione ¢ il bromu- "ewe in Germania, Fualieva di ee are tae Vacide cht fermann von Fehling all Universita at di Stoccarda edi Richard reazione HVZ Erlenmeyer (1825-1909) All Universita di Monaco. Von Hell 9 9 descrisse la reazione HVZ nel 1881, 1. PBS (PLB Rey ¢ la reazione fu indipendentemente RCH.COH 30 RCHCOH confermata sia da Vollhard che da Zelinski nel 1887. Nel primo stadio della reazione HVZ, PBr; trasforma Macido carbossilico in un Jacob Volhard (1834-1910) nacque, bromuro acilico con un meceanismo simile a quello in cui PBr; trasforma un aleol in ch egli, in Germania, un bromuro alchilico (Paragrafo 12.3). (E da notare che in entrambe le reazioni PBr, i mandato dai suoi genitori in sostiuisce un OH con un Br). Il bromuro acilico ¢ in equilibrio con il suo enolo, La neiferra da August yon Hofmann bromurazione dell’enolo forma il bromuro acilico a-bromurato, che viene idrolizza-_(Paragralo 21-5), un amicn dt famiglia. Dopo aver avorata com to ad acido carbossilico a-bromurat. Feed professore di chimica, prima all "Universiti di Monaco, poi «all’Université di Erlangen, e infine all Université di Halle. Fu il primo asinte creatina, meccanismo della reazione di Hell-Volhard-Zelinski : PB. HCH) —C—Br bromuto acilico sare la sarcosina e la Nikolai Dimitrievieh Ze (1861-1953) nacque in Moldavia. Fu professore di chimica all Universita di Mosca, Nel 1911, lascio universita per protestare contro it icenziamento dell intera Br Br + HBr Br ‘amministrazione universitaria da acido carboss bromuro acilico ‘parte del Ministero della Publica ‘a-bromurato ‘e-bromurato Istruzione. Ando a San Pietroburgo, dove diresse il Ministero delle Finanze. Net 1917, dopo la Rivolucione Russa ritorné Ea Composti carbonilici «-alogenati all Université di Mosca. in sintesi organica Abbiamo visto che, quando una base rimuove un protone dal carbonio @ deo di un chetone (Paragrafo 19.2), il carbonio a diventa mucleofilo ~ es con elettrofil il carbonio a reagisce con elettrofil Tort 2 Compost carbonic «-alogenat rane oganca 798 | CAPITOLO 19 Composti carbonilic i Composti carbonilici a-bromurati sono utili anche ai chimici di sintesi perché, una volta introdotto un atomo di bromo nella posizione a di un composto catbonili- co, & possibile preparare un composto carbonilico a, B-insaturo attraverso una reazio- ne di eliminazione E2, utilizzando una base forte ed ingombrata stericamente per fa- vorire l'eliminazione piuttosto che la sostituzione (Paragrafo 11.8), « Cy mae. O _ 7 terz-Bu0H composto carbonilico ‘ag-insaturo Ea Come potrebbero essere preparati i seguenti compost utilizzando i materiali di partenza indicati? ° ° ° ° i i a, CH;CH,CH —> CH CHCH ©. OCH; N(CHg)y ~ ° ° 1 I 2 g = » ckemer — cinerea a QO or? OH —_ eee) Come pottebbero essere preparati i seguenti compost, partendo da un composto carboni- lico che non abbia doppi legami carbonio-carbonio? 9 ° i ere a, CH;CH=CHCCH,CH,CH, b, OX CH=CH, cH fered ‘Come potrebbero essere preparati i seguenti composti a partite dal cicloesanone? : a c= & “OL Utilizzo di LDA per formare un enolato La quantita di composto carbonilico che si trasforma in enolato dipende dal pk, del composto carbonilico e dalla base utilizzata per rimuovere l'idrogeno a. Per esem- pio, quando si utilizza lo ione ossidrile (il pX, del suo acido coniugato é 15,7) per ri- muovere un idrogeno a dal cicloesanone (px, = 17) solo una piecola quantita del composto carbonilico & trasformata in enolato perehé lo ione ossidrile é una base pi Paragrafo 19.8 Alchilazione del carbonio « di composti carbonilic debole della base che si sta formando, (Ricordarsi che Mequilibrio di una reazione acido-base favorisce la reazione dell’acido forte e la formazione dell’acido debole: Paragrafo 1.17) O-O. » pk, =17 <01% — pKy= 15.7 + HO- Alcontrario, quando si utilizza litio diisopropilammide (LDA) per rimuovere il pro- tone a (il pK, dell’acido coniugato di LDA é cirea 35), fondamentalmente tutto il composto carbonilico & convertito ad enolato perché LDA € una base molto pi forte della base che si sta formando (Paragrafo 1.17). Percid, LDA & la base per eccellen- za utilizzata in queste reazioni, che richiedono che il composto carbonilico, affinché reagisca con un elettrofilo, venga completamente trasformato in enolato, sm. 0 pK 217 100% pK, ~35 9 ‘ma, perché una base all’azoto pud reagire anche come nucleofilo e attaceare il carbo- nio carbonilico (Paragrafo 18.6). Tuttavia, i due sostituenti alchilici ingombranti le- ati all'azoto di LDA rendono difficile all’azoto avvicinarsi al carbonio carbonilico tanto da poter reagire con esso. Di conseguenza, LDA ¢ una base forte, ma un nu- cleofilo non efficiente, per cui rimuove un idrogeno @ pitt velocemente di quanto non attacchi il carbonio carbonilico. LDA si prepara facilmente addizionando butillitio a diisopropilammina (DIA) in THF a 78 °C Utilizzare una base all’azoto per formare un enolato pud rappresentare un proble- 5 CH, CH; CH; CHy I THe I wait CH,CHNHCHCH, + CHCH,CH:CHLii ge cHeyfiuce, + CHACHS dlitsopropilammina butilitio Iitio disopropilammide butano PK ~ 35 DA pK, ~ 50 Ea Alchilazione del carbonio a di composti carbonilici Lialehilazione del carbonio a di un composto carbonilico & una reazione importante perché rappresenta un altro modo per formare un legame carbonio-carbonio. L"alc! lazione & condotta rimuovendo, dapprima, un protone dal carbonio a con un base forte come LDA e poi addizionando l'alogenuro alchilico opportuno. Poiché lalchi: lazione @ una reazione Sy2, essa funziona meglio con alogenuri metilici e alogenuri alchilici primari (Paragrafo 10.2). 0 9 is 9 Non ~ _ADartHe 7 cH,cH, br se Chetoni, esteri ¢ nitrili possono essere alchilati al carbonio @ in questo modo; le al- deidi danno basse rese dei prodotti a-alchilati (Paragrafo 19.11), Molecole Lite disoproplammide (wa) 799 800 |CAPITOLO 19 Composti carbonilici lll i 1. twa , ERE C)-antocn, 1. LATHE “2 CHsCHaT CHACHICHC Moet: Quando il chetone non & simmetrico, si possono formare due differenti prodotti, ie perché possono essere alchilati entrambi i carboni a. Per esempio, la metilazione del 2-metileicloesanone con un equivalente di ioduro di metile porta alla formazione sia del 2,6-dimetilcicloesanone, che del due prodotti dipendono dalle condi imetilcicloesanone. Le quantita relative dei ‘oni di reazione, 2,6-dimeticcloesanone _2,2-dimetilcicloesanone L'enolato che porta al 2,6-dimetileicloesanone é l’enolato cinetico perché l'idro- geno az, che é rimosso per formare ’enolato, & pitt accessibile (soprattutto se viene utilizzata una base ingombrante come LDA) ¢ leggermente pit acido, Cosi, il 2.6-i metilcicloesanone si forma pit velocemente e rappresenta il prodotto principale se la reazione ¢ condotta a 78 °C. L’enolato che porta al 2,2-dimetilcicloesanone l’enolato termodinamico perché ha un doppio legame pitt sostituito, che lo rende un enolato pili stabile (Ia sostituzio ne alchilica aumenta la stabilit’ di un enolato per la stessa ragione per cui la sostitu- zione alchilica aumenta la stabilita di un alchene; Paragrafo 4.11). Percio, il 2. ‘metilcicloesanone ¢ il prodotto principale se la reazione ¢ condotta in condizioni che determinano una formazione reversibile dell’enolato ¢ se viene utilizzata una base meno ingombrata (KH). II carbonio a meno sostituito pud essere alchilato — senza dover controllare le condizioni in modo che la reazione non diventi reversibile — formando dapprima V'N.N-dimetilidrazone del chetone. CH; oH i Hs CHAN, cH. CHANT © N e os he coun, oo bu on oO uavimet- idrazone crycri| cH, cH. Cth CHCH, va CHCH, oH (CH\NNH, + Paragrafo 19.8 Alchilazione del carbonio a di composti carbonilici_ 801 Si formera lo stereoisomero dell” N,N-dimetilidrazone a minote impediment sterico fennel = con il gruppo dimetilammino lontano dal carbonio a pitt sostituito. L’azoto del 2imetecoesanone _sruppo dimetilammino, coordinandosi con lo ione litio del butillitio (Bu Li’), base generalmente utilizzata in questa reazione, inditizza la base verso il carbonio meno sostituito. Lidrolisi dell’idrazone riforma il chetone (Paragrafo 18.6). LA SINTESI DELL’ASPIRINA 0 (25 Durante la 1 Guerra Mondiale, la consociata americana UL primo stadio della sintesiindustriale | dell’industria Bayer acquistd dal mereato intemazionale tuto il dell'aspirina & conosciuto come la reazione | _fenolo che poteva, per poterlo poi utilizzare nella preparazione di carbossilazione di Kolbe-Schmitt. Lo io- | di aspirina. Di conseguenza, rimase a disposizione degli altri sce con anidride carbo- | _paesi solo una piccola quantita di fenolo da poter acquistare per iuto anche | la sintesi del 2.4,6-trinitrofenolo (TNT), un comune esplosive. salicilico con | | atid acetien forme Iaido aceteali | ne fenossido, a pressione elevata, re nica per formare lacido o-idrossibenzoico, con: come acido salicilico. L'acetilazione dell’acid ° I ° acido salicilico acide o-idrossibenzoico EE Hermann Kolbe (1818-1884) ¢ Rudolph Schmitt (1830-1898) Quale prodotto si forma quando il cicloesanone viene posto sotto agitazione, per alcune | pacquero in Germania. Kolbe fi ore, in una soluzione di NaOD in D0? (profesrore alle Unlverstia dh Marburg e Lipsia. Schmitt consegui PROBLEMA 13 il dottorato all Universita di Cons Marburg profesore Spiegare perché lalchilazione di un carbonio « avviene pit facilmente se Palogenuro al- | ll'Universta di Dresda. Kolbe chilico tlizzato nella reazione & un alogenuro alchilico primario e perché non avviene af- | Seoprécome preparare laspirina nel fatto se € un alogenuro alchilico terzario, 1859. Schmitt modifi la sintest nel 1885, rendendo aspirina disponibile in grosse quantita ad un Acetate eau prezzo basso, ‘Come si potrebbe preparare il 4-metil-3-esanone da un chetone che possiede non pili di sei atom di carbonio? ° i CHACH.CCHCH,CH, CHy ‘4-metil3-esanone Per questa sintesi possono essere utilizzati due set di chetone/alogenuro alehilico: il 3-esa- hone e un alogenuro metilico o il 3-pentanone e un alogenuro etilico. i i ll CHLCHLECH,CHCH, + CIybr 6 cHCHeCHLCH, + cH.CHB: simone 2-rentanone 113-pentanone ¢ un alogenuro etilico sono i materiali di partenza preferiti. Poiché il 3-pen- tanone é simmetrico, si former’ un solo chetone a-sostituito. Al contrario, il 3-esanone pud formare due differenti enolati e, quindi, due diversi chetoni a-sostituiti 802 CAPITOLO 19 Composti carbonilici lll e 3 i crcH,ccucH, 8 crycH,ccucH, “8° cH,cH,ccHcH, rtanone | Spent CH.CH, ‘+matit2-esanone 6 ° 6 1 wa i 1 HACCHCHCH, 2A. CHCHLECHCHACH + CHLCHECHLCHLCH, esanone {evser {eves 1 i CHLCHLCCHCHLCH, + CHACHECHLCHACH, | cn, on, ‘+meti-3 + a E da notare che si pud far reagire il carbonio e di un‘aldeide o di un chetone con un eletrofilo, sia trattando prima il composto carbonilico con LDA, che trasforman- do il composto carbonilico in un’enammina, 9 bud 804 | CAPITOLO 19 Composti carbonilic II Le reazioni di Michael formano. composti 1,5-dicarbonilic Arthur Michael (1883-1942) nacque a Buffalo (New York). Swudid all Universita di Heidelberg, all Universita di Berlino e alla Seuola di Medicina di Parigi. Fu professore di chimica alle Universita di Tufts e Harvard. Siritiro dall'insegnamento ad Harvard all’eté di 83 anni. In alternativa, si puo far reagire il carbonio @ di un’aldeide o di un chetone con un nucleofilo, bromurando prima la posizione a del composto carbonilico. ABE No OC" =cr PROBLEMA 15 Illustrare come possono essere prepara seguenti composti utilizzando un intermedio ° °° AL cH.cHschy AL _ecucry “Oo ‘Oo au Alchilazione del carbonio £: reazione di Michael Nel Paragrafo 18.13, abbiamo visto che i nucleofili reagiscono con aldeidi e chetoni -B-insaturi formando sia prodotti di addizione diretta, che prodotti di addizione co- niugata; nel Paragrafo 18.14, abbiamo visto che i nucleofili reagiscono con derivati di acidi carbossilici aB-insaturi formando sia prodotti di sostituzione nucleofila aci- lica, che prodotti di addizione coniugata. ° on I I RCH=CHCR RCH=CHCR + RCHC hu Nw aes) ES Quando il nucleofilo ¢ un enolato, la reazione di addizione ha un nome specifico ~é chiamata reazione di Michael, Gli enolati migliori nella reazione di Michael sono quelli affianeati da due gruppi elettron-attrattori: enolati di B-dichetoni, B-diester, B-chetoesteri e B-chetonitrili. Poiché questi enolati sono basi relativamente debol, Maddizione avviene al carbonio di aldeidi e chetoni a, B-insaturi. Gli enolati si ad- dizionano anche al carbonio di esteri e ammidi a,B-insaturi, a causa della bassa reattivita del gruppo carbonilico. E da notare che le reazioni di Michael formano ‘composti 1.5-dicarbonilici ~ se ad un carbonio carbonilico viene data la posizione 1, Faltro carbonio carbonilico & in posizione S i ie CH)=CHCH + CH,CCH,CCH, HO aldeide patioane apinsetora ‘i TR i crcrcuter, + cu.crocudocu.cH, HH, cycHcindcr, soe Pelestere seeanes Paragrafo 19.10 Alchilazione del carbonio f: reazione di sca ° 0 9 CHO I Id + CHCH,CCH;COCH, Bechetoestere CH,CHCHSCNH ammide aprinsatura ° ° ° O20 cycucucucoch, Tutte queste reazioni avvengono con lo stesso meccanismo. Una base rimuove un protone dal carbonio a del carbonio-acido, ’enolato si addiziona al carbonio B di un composto carbonilico a B-insaturo e il earbonio a prende un protone dal solvente. IL I CH\CH;CH=CHCOCH, + CHjCCH;C=N estere Bechetonitrile aprinsaturo meccanismo della reazione di Michael ‘ Jody i bE Ld a iE rloride MO klcude SEE Rencuade — RCH \ NT i a [ RECHER “ Recuer | aan ettencistoal| OO § oni fs rimozione di protone dal farbonio E da notare che, se entrambi i reagenti nella reazione di Michael possiedono un gruppo estereo, la base che viene utilizzata per rimuovere il protone a deve essere la stessa del gruppo uscente dell’estere. Questo perché la base, oltre ad essere in grado ditimuovere un protone «, pud reagire come nucleofilo e attaccare il gruppo carbo- nilico dell’estere. Se il nucleofilo é identico al gruppo OR dell’estere, Pattacco nu- cleofilo sul gruppo carbonilico non comporteri un cambiamento del reagente. O Cl. =C—OCH, + CHy Nella reazione di Michael, possono essere utilizzate enammine al posto di enola- ti, Quando un’enammina é utilizzata come nucleofilo in una reazione di Michael, la reazione é chiamata reazione enamminica di Stork. ‘meccanismo della reazione enamminica di Stork = C3 ° \ ante, NE t HH “once 4 Ho" |rca m0 9 I __CHCH;CH CHy 6 I CR + HOW Ibert Stork & nato in Belgio nel 1921. Sié laureato all Universita della Florida ed ha conseguito il dottorato all Universita del Wisconsin. E stato professore di chimica all Universita di Harvard ed eprofessore alla Columbia University dal 1953. Egli ha sviluppato, oltre alla reazione che porta il suo nome, molte nuove ‘metodologie sintetiche. Paragrafo 19.12 Disidratazione dei prodotti di addizione aldolica: formazione di aldeidi e chetoni a,f-insaturi |_807 I chetoni sono meno suscettibili delle aldeidi all’attacco nucleofilo (Paragrafo 182), per cui le addizioni aldoliche con i chetoni avvengono pitt lentamente. La reat- tivitarelativamente alta delle aldeidi nelle reazioni di addizione aldolica determina basse rese dei prodotti di a-alchilazione (Paragrafo 19.8) Q ¢ me cuccH, ASS CH,CCH; rage CHye—CHLCCH ou : B-idrossichetone Poiché una reazione di addizione aldolica avviene tra due molecole dello stesso com- posto carbonilico, il prodotto che si forma possiede il doppio degli atomi di carbonio dell'aldeide o del chetone reagente. fixeeaewned Mostrae il prodotto di addizione aldotica che si forma da ognuno dei seguenti compost: i i I « crycrcn.cr.en ec cncr.dcner, ° 1, CoUESIOR CHER CHy eek Indicare laldeide o il chetone di partenza, che, in seguito ad una reazione di addizione al- doliea, fornisce ognuno dei seguenti composti a, 2etil-3-idrossiesanale c 4-idrossi-4-metil-2-pentanone a Un'addizione aldolica pud essere catalizzata da acidi e da basi. Proporre un meccanismo per Vaddizione aldolica acido-catalizzata del propanale, aldolica: formazione di aldeidi e chetoni a, B-insaturi Abbiamo visto che gli alcoli sono disidratati quando sono riscaldati in presenza di acido (Paragrafo 12.5). B-Idrossialdeidi ¢ B-idrossichetoni, prodotti delle reazioni di adgizione aldolica, vengono disidratati pitt facilmente di moti altri aleoli perché il doppio legame che si forma in seguito alla disidratazione ¢ coniugato con un gruppo carbonilico. La coniugazione aumenta la stabiliti del prodotto (Paragrafo 8.3) e, pet cid, facilita la sua formazione, Se il prodotto di un‘addizione aldolica viene disidra- tata, a reazione nel suo complesso é chiamata condensazione aldolica, Una reazio- Un prodotto di addizione aldolica ne di condensazione ¢ una reazione che combina due molecole, rimuovendo una pede acqua per formare un prodotto Piccola molecola (generalmente acqua 0 alcol), cicondtensazione akiolica. ° ° ° vom ane ‘rc pense CHLCHCHECH + 1:0 oie. by bin (iri alee «insta i 2.CHjCH;CH 808 CAPITOLO 19 Oke = CMa) — port Composti carbonilici il B-ldrossialdeidi e B-idrossichetoni possono essere disidratati anche in condizioni basiche, per cui, il riscaldamento del prodotto di addizione aldolica, sia in acido che in base, porta alla disidratazione. I! prodotto di disidratazione é chiamato “enone” “ene” per il doppio legame e “one” per il gruppo carbonilico. ° ° Ng HO I Ho. i 2cH,CcH, 2 cH H, #9 cHesenccH, +H cHy CH, Bridrossichetone chetone «jinsaturo enone Talvolta, la disidratazione avviene nelle stesse condizioni in cui & eondotta la rea- zione di addizione aldolica, senza bisogno di riscaldare ulteriormente. In quest cas i composto -idrossicarbonilico é un intermedio e enone @ il prodotto finale della reazione. Per esempio, il B-idrossichetone formato dall'addizione aldolica dell'ace- tofenone perde acqua non appena si forma, perché il doppio legame risultante & co- niugato, non solo con il gruppo carbonilico, ma anche con I'anello benzenico. La co- niugazione stabilizza il prodotto disidratato, che, quindi, si forma pit facilmente Hy + #0 PROBLEMA 20 [iISeyRKC) Illustrare un modo per sintetizzare i seguenti composti utilizzando materiali di partenca contenenti non pit di tre atomi di carbonio: i i J a cucHcHton —b CH.CHCHCHCH 6, CHYCHCH,CCH, Br CHy SOLUZIONE a 20a Un composto con il corretto scheletro a quattro atomi di carbonio uo essere ottenuto da una condensazione aldolica di un’aldeide a due atomi di carbonio, La disidratazione del prodotto di addizione forma un’aldeide a,8-insatura. L’idrogenazio- ne catalitica porta alla formazione di un'aldeide. Una frazione dell'aldeide a,finsatura potrebbe essere ridotta ad alcol, ma questo non rappresenta un problema perché sia V'a- deide che lalcol possono essere ossidati da una soluzione acida di CrOs per ottenete il prodotto finale (Paragralo 20.2), i me i cine #2 cuducnen 4°40, cHcnmcnd ta] ° i 7 I cxcrcr.ton £9 — crronendn + cr.cr.cr.cion 24 prodotto principale prodotto secondario an Addizione aldolica mista Se nell’addizione aldolica vengono utilizzati due differenti composti carbonilici, si possono formare quattro prodotti perché ciascun enolato pud reagire sia con un‘altra, molecola del composto carbonilico da cui si é formato l’enolato, sia con Maltro com- posto carbonilico. Nell"esempio seguente, sia il composto carbonilico A che il com- Paragrafo 19.13 Addizione aldolica mista pasto carbonilico B possono perdere un protone dal carbonio a per formare gli enola- tiA eB; A” puo reagite sia con A che con B e B- pud reagire sia con A che con B: Hoy La reazione precedente & chiamata addizione aldolica mista o addizione aldolica inerociata. | quattro prodotti hanno proprieta fisiche simili e sono, quindi, difficili da separare. Di conseguenza, un’addizione aldolica mista che porta alla formazione di quattro composti non é una reazione utile da un punto di vista sintetico, In aleune condizioni, un’addizione aldolica mista pud portare principalmente ad un solo prodotto. Se uno dei composti carbonilici non ha idrogeni a, esso non pud formare un enolato. Questo riduce il numero dei possibili prodotti da quattro a due. Una quantita maggiore di uno dei due prodotti si formeri se il composto senza idro- geni a & sempre presente in eccesso, perché, se in soluzione il composto senza idro- geni a & presente in quantité maggiore, ’enolato reagira preferenzialmente con esso piuttosto che con un’altra molecola del composto carbonilico da cui si era formato Penolato, Percid, il composto con idrogeni a dovrebbe essere addizionato lentamen- tead una soluzione basica del composto senza idrogeni a. g i excess addizionato lentamente CHACHs Se entrambi i composti carbonilici hanno idrogeni ay, si pud ottenere prineipal- mente un solo prodotto aldolico se si utilizza LDA per rimuovere l’idrogeno a che Porta alla formazione dell’enolato, Poiché LDA & una base forte (Paragrafo 19.7), tutto il eomposto carbonilico sari trasformato in un enolato, cosicché non ci sara pit composto carbonilico disponibile con cui l’enolato potra reagire in un’addizione al- dolica. Finché alla miscela di reazione non verri addizionato il secondo composto carbonilico, non si verifichera alcuna addizione aldolica. Se il secondo composto catbonilico viene addizionato lentamente, verra minimizzata la probabilita che esso formi un enolato che poi possa reagire con un’altra molecola del composto carboni- Fico che lo ha generato, o oF g | SanciicricH CrcH.cH.CH, “ta, (© >)~ aidiztonat lentamente 2H0 0 Tutor Reazion’ aloliche -sintesi i Cprametn + no CH:CH, 809 810 _|CAPITOLO 19 Composti carbonilic II © Ludwig Claisen (1851-1930) nacque in Germania e consegui il dottorato presso l'Université di Bonn, studiando sotto la guida di Kekulé. Fu professore di chimica all Universita di Bonn, all ‘Owens College (Manchester, Inghilterra), «all Universita di Monaco, all'Universita di Aachen, «all Universita di Kiel ¢ «all Universita di Berlino, Molecole 3 BChetoestere fie eae) ; fl i i ° ° oO oO v.ciecn, + crcH.ecn.cr, 4. ntn + cHccn PROBLEMA 22 Deserivere un modo per preparare i seguenti composti utilizzando un’addizione aldotiea ‘come primo stadio della sintesi i « camcribencrion by PROBLEMA 23 Proporre un meceanismo per la seguente reazione: ° | in) OLD te Oy Calis CoH Eg Condensazione di Claisen Quando due molecole di un estere danno una reazione di condensazione, la reazione € chiamata condensazione di Claisen. II prodotto di una condensazione di Claisen ¢ tun B-chetoestere, ° i 2. CH,CH,COCHCHy, + CHCH.OH B-chetoestere Come in un’addizione aldolica, in una condensazione di Claisen una molecola del composto carbonitico & trasformata in un enolato quando un idrogeno a viene rimos- so da una base forte. L’enolato attacca il carbonio carbonilico di una seconda mole- cola di estere. La base utilizzata deve essere eguale al gruppo uscente dell’estere, in modo che il reagente non viene modificato se la base agisce da nucleofilo e attacca il gruppo carbonilico (Paragrafo 19.10). Paragrafo 19.14 Condensazione di Claisen|_81 meccanismo della condensazione di Claisen oe, i cncalnn, aust Df ancntoc, 8 crcutocn, SEBO CHCHC—CHCOCH, 4 7 Se “ 4 : cH.0? cH, ee + CHOW | 9 9 cuca —crxvocr + CHO” buy Dopo che & avvenuto I’attacco nucleofilo, la condensazione di Claisen ¢ l'addi- zione aldolica si dfferenziano. Nella condensazione di Claisen, l'ossigeno earico ne gativamente riforma il legame 2 carbonio-ossigeno ed elimina il gruppo “OR. Nelladdizione aldolica, ossigeno carico negativamente prende un protone dal sol- vale SES Gnaes| FERIaD Scloeeia hos Vo 6 roné—cuéor ——_-rcw.cu—cus I {wo i i nowitenton reneucnen he Ro keno La differenza tra l'ultimo stadio della condensazione di Claisen e ultimo stadio dell’addizione aldolica deriva dalla differenza tra esteti ¢ aldeidi o chetoni. Negli ester, il carbonio a cui é legato ossigeno carico negativamente ¢ legato anche ad un _sruppo che pud essere eliminato, Nelle aldeidi 0 chetoni, il carbonio a cui é legato Tossigeno carico negativamente non & legato ad un gruppo che pud essere eliminate. Percid, la condensazione di Claisen & una reazione di sostituzione, mentre l'addizio- ne aldolica é una reazione di addizione. L'espulsione dello ione alcossido é reversibile perché lo ione alcossido pud facil- mente riformare l'intermedio tetraedrico reagendo con il B-chetoestere. Tuttavia, la reazione di condensazione pud essere portata a completezza, se viene rimosso un protone dal B-chetoestere. La rimozione di un protone impedisce che avvenga la rea- ione inversa, perché lo ione alcossido carico negativamente non reagira con l’anio- ne del -chetoestere carico negativamente. E facile rimuovere un protone dal B-che- toestere perché il carbonio a centrale & affiancato da due gruppi carbonilici, il che rende il suo idrogeno a molto pitt acido degli idrogeni ex dell’estere di partenza. Cok qk it nerhg—cutoct, —= ReH.e—cHtoCH rene—e—Cocth + CHL0H ano R k + cho” k Bechetoestere © anione s-chetoestere 2_ | CAPITOLO 19 Composti carbonilici It Di conseguenza, perché una condensazione di Claisen avvenga con sucesso, & ne- cessario partire da un estere con due idrogeni a ed una quantita equivalente, piuttosto che una quantiti catalitica, di base. Quando la reazione ¢ terminata, si aggiunge un acido alla miscela di reazione, che riprotona ’anione B-chetoestere e l'eventuale io- ne alcossido rimanente, o oO ° ° I IL Hel I I RCH;C—C=COCH, + CHyCH,O” BS RCHC—CH—COCH, + CH,CHLOH R R eee Indicare i prodotti delle seguemt reazioni: ° ° i 7 I : 4 CH;CH)CH,COCH, +H, b. CH;CHCH,COCH,CH; #20", 2 Hdl L 2H CH, eee Spiegare perché da esteri come benzoato di etile e 2-metilbutanoato di tile non si ottiene tun prodotto di condensazione di Cla Una condensazione di Claisen mista & una reazione di condensazione tra due ester! diversi. Una condensazione di Claisen mista, cosi come un’addizione aldolica mista, € una reazione utile solo se viene condotta in condizioni che favoriscono principal. ‘mente la formazione di un solo prodotto. In caso contrario, si former una miscela di prodotti che sono difficili da separare. Si formera in percentuale maggiore solo uno dei prodotti, se uno degli esteri non ha idrogeni a’ (e percid non pud formate un eno- lato) ¢ Paltro estere é addizionato lentamente in modo che l’estere senza idrogeni « sia sempre in eecesso. ‘condensazione di Claisen mista i -ctocn.cr, _1.CH;CH:0 CH,CH;CH,COCH,CH, + rT] CHCHy addizionato lentamente eccesso +) CHACHOH Una reazione simile alla condensazione di Claisen mista la reazione tra un che- tone e un estere. Poiché gli idrogeni a di un chetone sono pitt acidi di quelli di un estere, si formeri in percentuale maggiore uno dei prodotti, se sia il chetone che la base vengono addizionati lentamente all’estere. II prodotto é un B-dichetone. Anche se entrambi i reagenti hanno idrogeni a, si ottiene principalmente un solo prodotto di condensazione, a causa della differenza di acidita tra gli idrogeni stessi condensazione di un chetone e un estere f J Mw O a cub oucn, 28040 ( J + CH,CHOH ft HCl acetato di etile addizionato lentamente —-eccesso Bedichetone Paragrafo 19.15 Condensazione di Claisen mista Quando un chetone condensa con un estere formiato si forma una B-chetoaldeide, ° ° QO © occ, 2eyone. + cnenort ferme ae aiken oerieta’ Sa pct Quando un chetone condensa con carbonato dietilico si forma un B-chetoestere. ° ° O + ocn,cH, cto", + CHCHLOH catbonere at . addizionatolentamente*< 40 , 3 Ve CHy neni ee L’addizione aldolica intramolecolare di un 1,6-dichetone pud portare potenzial- mente sia ad un prodotto con un anello a sette termini, che ad un prodotto con un anello a cinque termini. Ancora una volta, il prodotto pit stabile ~ quello con l'anel- loa cinque termini — & il solo prodotto della reazione. oO oO 0 om oy i | o. CH,CCHSCH3CH,CH3CCH, <> ne x 0 i HOA, ‘CH CHy CHy hy CH, Dichetoni ¢ 1,7-dichetoni danno addizioni intramolecolari per formare prodotti ciolici a sei termini. 816 CAPITOLO 19 Composti carbonilici Ill oO 0 cantencrcr.ten, #2, 2,6-eptandione ° un 1,5-dichetone HO CH; ° i CHYCCH;CH,CH,CH,CH,CCHy Cs 2.8-nonandione un 1,7-dichetone HO CH, EE Se la formazione preferenziale di un anello a sei termini non fosse cosi favorita, quale al- tro prodotto ciclico si sarebbe formato per addizione aldolica intramolecolare di a. 2,6-eptandione? b PROBLEMA 30 112,4-pentandione pud dare un‘addizione aldolica intramolecolare? Se si, spiegire perché. Se no, spiegare perché. PROBLEMA 31 [iISCYRIO) Quali prodotti si possono ottenere se la seguente chetoaldeide viene trattata con una base? Quale prodotto vi aspettereste come prodotto principale? jonandione? I CH;CCH,CH.CI SOLUZIONE Si possono formare tre prodotti perché ci sono tre diversi gruppi di idroge- ni a. | prodotti B e C si formeranno in quantita maggiore rispetto ad A perché un anello a cingue termini si forma in preferenza rispetto ad un anello a sette termini. II prodotto che si forma in maggiore quantita tra B e C dipende dalle condizioni di reazione. B & i pro mico perché si forma dall'enolato pit stabile. C ¢ il prodotto cinetico per- ché gli idrogeni cdi unaldeide sono pitt acidi degli idrogeni a di un chetone (Tabella 19.1), 9 I I CHCCH,CH,CH,CH,CH #40 || Ho" ° o 9 9 ° 9 (CH CCHCH,CH.CH.CH CHACCH,CH.CH.CHCH o 9 ° o I I I I CH\C=CHCH.CH.CH.CH — CHCCH,CH,CH,CH=CH | | | on oH CHy oO el) i i ° Paragrafo 19.16 Reazioni di condensazione e addizione intramolecolare|_81 eras Indicare il prodotto della reazione di ognuno dei seyuenti composti con una base: we ° 4 © HCCH;CHCH,CH. ~- 7 co at oO Anellazione di Robinson Le reazioni che portano alla formazione di legami carbonio-carbonio sono importan- Sit Robert Robinson (1886-1975) tiper i chimici di sitesi. Senza tali reazioni, non sarebbe possibile preparare mole- Mate Inghilierra figlio dwn cole grandi a partire da molecole pitt piccole. Abbiamo visto che le reazioni ai [miniriule: Dope over comes | lotorato presso I'Universita di Michael ¢ le addizioni aldoliche portano alla formazione di legami carbonio-carbo- ‘anchester. si rasferi all Universita nio, L’anellazione di Robinson ¢ la reazione che combina queste duc reazioni for- 4 Sydney, in Australia, Ritornd in nendo una via alla sintesi di molte molecole cicliche complesse, Inghilterra tre anni dopo, diventando Il primo stadio di un’anellazione di Robinson é una reazione di Michael che for- _ professore di chimica ad Oxford nel ma un 1,5-dichetone, Abbiamo appena visto che un 1,5-dichetone da un’addizione 1929, Robinson fic un esperto aldolica intramolecolare se trattato con una base — questo & il secondo stadia scalatore di montagna Ricevette il dell’anellazione di Robinson. E da notare che un‘anellazione di Robinson porta alla ifolo di sir nel 1939 ed ottenne il formazione di un prodotto che-possiede un anello 2-cicloesenonico. pr a bined in Ser stl 1 a 7 peril suo lavoro sugl alcaloii anellazione di Robinson i CH,=CHCCH, + es HO) ae gS sor aie | di Michael] chy, intramolecolare Aeonaaat enero abana Proporre una sintesi per ognuno dei seguenti composti, utilizzando un’anellazione di Robinson: ° on ‘CHs Analizzando unanellazione di Robinson, saremo in grado di determinare quale parte del- a molecola deriva da quale reagente. Questo ci consentira, poi, di scegliere i reagenti ap- propriati, L'analisi ci indica che il gruppo chetonico del cicloesenone deriva da un compo- so carbonilico a,B-insaturo e il doppio legame deriva dall’attacco dell'enolato al compo- Tutor sto carbonilico a B-insaturo sul gruppo carbonilico dellaltro reagente. Percid, noi possia- Aelaione Robinson mo arrivare ai reagent appropriati, tagliando la molecolaalivello del doppio legame ¢ tra sites icarboni Be y dall altro lato del gruppo carbonilico, 818 |CAPITOLO 19 Composti carbonilici II Percié, i reagenti richiesti per (a) sono: ATo= cH, composto carbonilico -insaturo c I oO ° 9° I Le ‘ oO a Tagliando (b), possiamo determinare ir oko k, reagenti richiesti per (b) sono: i g culen, + cHecu, 22 OL Ora continuiamo con i Problema 33. ugenti richiesti per la sua sintesi Laie UE Proporre una sintesi per ognuno dei seguenti compost, utilizzando un‘anellazione di Robinson ° cH os - CoHs of) e Y HC CHcH, ° HC ° “AN w J “ oO a oy cy cus Decarbossilazione Gli ioni carbossilato non perdono CO>, per la stessa ragione per cui alcani come Vetano non perdono un protone — perehé il gruppo uscente sarebbe un carbanione. | carbanioni sono basi molto forti e percid sono pessimi gruppi uscenti Paragrafo 19.17 Decarbossilazione di acidi 3-ossocarbossilici|_ 819 oO cH cHeH CG u Tuttavia, se il gruppo CO, é legato ad un carbonio adiacente ad un carbonio car- bonilico, il gruppo CO, pud essere eliminato perché gli elettroni che rimangono pos- sono essere delocalizzati sull’ossigeno carbonilico. Di conseguenza, gli ioni 3-0ss0- carbossilati (ioni carbossilato con un gruppo chetonico in posizione 3) perdono CO, quando vengono riscaldati. La perdita di CO, da una molecola ¢ chiamata decarbos- silazione. rimozione di COz da un carboniow PD? g i At YOO Uo CN cur cn OR cur ScH, cH mer ione 3-ossobutanato ione acetacetato +o E da notare la somiglianza tra la perdita di CO, da uno ione 3-ossocarbossilato ¢ la ri- mozione di un protone da un carbonio «. In entrambe le reazioni, viene rimosso un sostituente ~ CO, in un caso eH” nell’altro ~ dal carbonio a e i suoi elettroni di le- game vengono delocalizzati sull’ossigeno. rimozione di un protone da un carbor & L CHy CH;+H CCHS CH) CHS CH acetone +H La decarbossilazione avviene ancora pitt facilmente se la reazione & condotta in condizioni acide, perché la reazione é catalizzata da un trasferimento intramolecola- re di un protone dal gruppo carbossilico all’ossigeno carbonilico. L'enolo che si for~ ma, immediatamente tautomerizza a chetone. Acid 3-ossocarbossilic decarbossilano quando vengono ae oO po OH oO Vg oP sautometzzason, AY cHy~ ~cHy SO cue cH. cH ~CHs ate iris vo acido acetacetico tun -chetoacido Nel Paragrafo 19.1 abbiamo visto che é pit difficile rimuovere un protone dal carbonio ase gli elettroni sono delocalizzati sul gruppo carbonilico di un estere piut- tosto che sul gruppo carbonilico di un chetone. Per la stessa ragione, ¢ richiesta una temperatura pit alta per decarbossitare un acido B-diearbossilico come lacido malo- che per decarbossilare un B-chetoacido. Ht 9 co OH ° Ved s350¢ I tautomerizzazione I ALN Cn, BEC, cu, lautemertzrasions Cc. no “cn 0 Ho~cH, no“ ~cH, + CO; 820 CAPITOLO 19 Composti carbonilic II Riassumendo, gli acidi carbossilici con un gruppo chetonico in posizione 3 (sia acidi B-chetocarbossilici che acidi B-cicarbossilici), quando sono riscaldati, perdono CO». 3 CH.CH.CHECH, + CO, amen 6 6 COOH y + co acido Zessoddloesan-_celoesanone ee an 1 HOCCHCOH = + CH,CH,COH + CO; ba, cide pro acido.-metimalonca A Mazen ee sealdato con bromo iio, Iiprodotto un logenuroalcilico HGneoaecnen con‘uncxtboio ia mene sips ll exe obovlico par tear. tall pesante pub ceere one argent one mate Heine e Clare Hunsdickerscoprirono che un | co 0 piombe (IV). La retzione &concncul, or, come laren ido earbosilce pud essere decarbossilao | slonedl Hunadlecker seun sale di un metallo pesante dell'acido carbossilico viene ri- | ° al ! AGO CHACHCH.CH,COH 42°. CHCH,CH,CH.Br + CO, + AgBr 2.Br, 3 acido pentanoico » ‘-bromobutano Lareazione coinvolge la formazione di un ipobromito con con- temporanea precipitazione di AgBr. Viene avviata, quindi, una reazione radicalica, per rottura omolitica del legame O-Br dell ipobromito. II radicale earbossile perde CO; e il radicale alchilico cosi formato strappa un radicale bromo dallipobro- mito e la reazione, in questo modo, si props -bs [Radio ai] ) [Stadio di propagazione 9 9 9 i i c —— RCO"Ag* + Bry —> RCO—Br + AgBr R¥ —> RBr + RCO: [stadio di propagazione| tun iprobomito oe eek Quale dei seg i composti, secondo voi, decarbossila quando viene riscaldato? Heinz (1904-1981) ¢ Clare (1903- * 0 oO © i 1995) Hunsdiecker nacquero in Germania, Heinz a Colonia e Clare a Kiel. Entrambi conseguirono it dottorato presso I'Universita di Colonia e svolsero la loro carriera Javorando in un laboratorio privato a Colonia. Paragrafo 19.18 Sintesi malonica: sintesi di acidi carbossilici|_ 821 En Sintesi malonica: sintesi di acidi carbossilici Una combinazione di due delle reazioni discusse in questo capitolo — alchilazione di un carbonio ee decarbossilazione di un acido B-dicarbossilico — pud essere utilizza- ta per preparare acidi earbossilici con catene di qualsiasi lunghezza. La procedura ¢ chiamata sintesi malonica, perché il materiale di partenza per la sintesi é lestere dietilico dell’acido malonico. I primi due carboni dell’acido carbossilico derivano dall’estere malonico e la rimanente parte dellacido carbossilico deriva dall’alogenu- ro alchilico utilizzato nel secondo stadio della reazione. Una sintesi malonica forma un acido carbossilico con due atomi di carbonio in pit rispettoall'alogenuro sintesi malor alehiico rol 1. cHsCH0 C3H0C—CH Ms Sa ‘malonato dietilico 3, HCI,H.0, 4 estere malonico AN dall'estere malonoico dal‘alogenuro alchilico| (Paragrafo 19.8), Dal carbonio @, affiancato da due gruppi esterei (px, = 13), viene Sintesimalonica facilmente rimosso un protone, II risultante a-carbanione reagisce con un alogenuro alchilico, formando un estere malonico a-sostituito. Poiché l’alchilazione @ una rea- zione Sy2, essa funziona meglio con alogenuri metilici e alogenuri alchilici primari (Paragrafo 10.2). II riscaldamento dell’estere malonico a-sostituito in una acquosa acida provoca la sua idrolisi ad acido malonico a-sostituito. Q teriore riscaldamento, perde CO>, formando un acido earbossilico con due carbonio in pit rispetto all’alogenuro alchilico, aichilazione el carbonio « ° ° ° fo a5 ° ° i i cHsci0 i i Lr i I H,0C—CH,—CocsHs 8°. ,H,0¢—CH—COCH CHOC—CH—COCHS + Br I R un estere malonicoa-sostituito Hel 20 | » Tarot] Nella prima parte della sintesi malonica, viene alchilato il carbonio a del diestere 2 Tuto Timozione di un protone| dal carbonio « I I I R—CH;—COH + CO; HOC—¢H—COH + 2.CH,CH,OH R ‘acide malonico «-sostituito decarbossilazione eek Quali bromuti alchilici dovrebbero seguenti acidi carbossiliei? se utilizzati nella sintesi malonica di ognuno dei 8. acido propanoico ¢. acido 3-fenilpropanoico b. acido 2-metilpropanoico 4. acido 4-metilpentanoico 822_|CAPITOLO 19 Composti carbonilici Ill Acidi carbossilici con due sostituenti legati al carbonio « possono essere prepara- ti conducendo due successive alchilazioni al carbonio a °° ° 97 9 0 t i ancto SLR aCe 1 1 : CHOC CH—COCHS —SPEYE > CHOC —CH—COCrH, FPS CHOC CH—COCHS + Be k Jouaro i Te (fo PEM col -¢ boc, k + 2cneion k ered Spiegare perche i seguenti acid carbossiliei non possono essere preparati mediante la sin- tesi dellestere malonico: ° CH, I | CHy sintesi di metilchetoni L’unica differenza tra la sintesi -si malonica é Putilizzo dell'este re acetacetico, piuttosto che dell’estere malonico, come materiale di partenza. La di ferenza nel materiale di partenza comporta che il prodotto della sintesi acetacet tun metilchetone € non un acido carbossilico. i due atomi di carbonio direttamente legati ad esso derivano dall’estere acctacetico, mentre la rimanente parte del chetone deriva dall’alogenuro alchilico utilizzato nel secondo stadio della reazione. é uppo carbonilico del metilchetone sintesi acetacetica ° ° i i 1..04,cH0- CHYC—CHy—COCH, Sg 3-ossobutanato dietile 3° HCI, HzO, WE a | dall‘estere acetacetico {dall’alogenuro alchilico| Paragrafo 19.19 Sintesi acetacetica: sintesi di metilchetoni Sines acetacetica mo stadio della sintesi acetacetica é la decarbossilazione di un acido acetacetico so- stituito € non di un acido malonico sostituito. alchilazione el carbonio w 0°70 Na I Lo I R. I _ cre talc, 26 crd—cn—locats + Br \ k rimozione di un eee wes o|s Fi] i | CHC—CH—R + CO) —~ CHYC—CH—CoH + CH,CH,OH R decarbossilazione| ; ; Tutorial I meccanismi della sintesi acetacetica e della sintesi malonica sono simili. L’ulti- 2 see I i CHsCH20™ (CHyC—CH,—COC:Hs, ea LELAN RISOLTO ‘Come si potrebbe preparare il 4-meti -eptanone a partite dal propanoato di metile? ° I 2 I CHCH,COCH, “> CH,CH,CCHCH.CHCH, propanoato di metile ae ‘4-metil3-eptanone Poiché la molecola da sintetizzare ha aleuni carboni in pit rispetto al materiale di parten- za, una condensazione di Claisen sembra essere un buon modo per iniziare questa sintesi La condensazione di Claisen forma un B-chetoestere che pud essere alchilato al carbonio desiderato perché esso ¢ affiancato da due gruppi carbonilici. L*idrolisi acido-catalizzata former un acido 3-ossocarbossilico che, quando riscaldato, vert’ decarbossilato. 1 ee 1.cH40- cH,CH.COCH, Lanenemer’ HCH —C—COcH, CH.CH.CH, alHcl, H,0 I CH.CH.CCHCHCH:CH, CHy ELS Quale bromuro alchilico potrebbe essere utilizzato nella sintesi dell’estere acetacetico di ‘ognuno dei seguenti metilehetoni? a, 2-pentanone defen b. 2-ottanone 2-butanone 823 824 |CAPITOLO 19 Composti carbonilici Ill Strategia sintetica VI: formazione di nuovi legami carbonio-carbonio Quando si progetta la sintesi di un composto che richiede la formazione di nuovi le- gami carbonio-carbonio, per prima cosa bisogna localizzare il nuovo legame che de- ve essere creato. Per esempio, nella sintesi del seguente B-dichetone, il nuovo lega- me & quello che porta alla formazione del secondo ciclo a cingue termini: cm 2 4% ont fe ave 1 é Suecessivamente, bisogna determinare quale dei due atomi che formano il nuovo legame dovrebbe essere il nucleofilo ¢ quale dovrebbe essere I’elettrofilo. In questo. caso é facile scegliere tra le due possibilita perché sappiamo che un carbonio carbo- nilico é un elettrofilo. ‘nucleofilo eletirafilo af see ‘ / oO cH, ! ° Ate CHy 4 Sse ol Sa Turia: Ora bisogna determinare quali composti si possono utilizzare in modo da avere i Retrosines centri, elettrofilo ¢ nucleofilo, desiderati Se il materiale di partenza é gia indicato, lo si utilizzera come suggerimento per attivare al composto desiderato. Per esempio, per questa sintesi, un gruppo carbonilico di un estere rappresentercbbe un buon elet- trofilo perché possiede un gruppo che potrebbe essere eliminato. Inoltre, gli idrogeni «del chetone sono pit acidi degli idrogeni a dell’estere e quindi sarebbe facile otte- nere il nucleofilo desiderato. L'estere pud essere preparato facilmente dal ‘acido car- bossilico di partenza. ° cHy chy Hy ° 1.s0ch 1.c30 cus 2CHOH” CH 240" CHy 3 CHCHEOH cH.CHCOCHs ° Nella sintesi successiva, devono essere formati due nuovi legami carbonio-carbo- nio. 9 ° 9 , ne aoe over Una volta determinati il centro elettrofilo e quello nucleofilo, si pudé notare che due suecessive alchilazioni di un diestere dell’acido malonico, utilizzando 1,5-dibromo- pentano come alogenuro alchilico, fornirebbe il composto desiderato Paragrafo 19.20 Strategia sintetica Vi: formazione di nuovi legami carbonio-carbonio| 825 o oO BAA CHO ‘OCH; [ene I nucleofilo o oO 9 oO 9 0 co oct, 2 cro Nocu, 282 moreso 2.8 De Nel progettare Ia seguente sintesi, il diestere che viene indicato come materiale di partenza, suggerisce che, per ottenere il composto ciclico, bisognerebbe utilizzare una condensazione di Dieckmann: elettrofilo. ° ° 0 9 ° i 1 i 2 cK CHOC. * CsH,OCCH;CH,CH,CH3COC;H, > Dopo la formazione dellanello ciclopentanonico a seguito di una condensazione di Dieckmann sul materiale di partenza, ’alchilazione del carbonio «, seguita dall'idro- lisi del B-chetoestere e decarbossilazione, forma il prodotto desiderato. oe eo 9 Qo LOC, 1.GHs0", 1.GHo HCHO ono “y sate, 2.HCL “2. CH CHiBr | CHSC + CO) + C)HjOH PROBLEMA 39 Ilustrare una sintesi per ognuno dei seguenti composti, utilizzando i materiali di partenza indicat ° ° HCH 0 0 ) ». cHoticn,ocr, — es “CH.CH, on on =cuton ° 0 t an Con 4. CH,OCCH,COCH, —> Cr 826 |CAPITOLO 19 Composti carbonil wo Molecole Aldolasi Molte reazioni che avvengono nei sistemi biologici coinvolgono reazioni al carbonio «= il tipo di reazioni che abbiamo visto in questo capitolo. Diamo ora uno sguardo ad alcuni esempi. Un‘addizione aldolica nei sistemi biologici Il p-glucosio, lo zucchero pit abbondante che si ritrova in natura, é sintetizzato nei sistemi biologici a partire da due molecole di piruvato. La serie di reazioni che tra- sformano due molecole di piruvato in p-glucosio é chiamata gluconeogenesi. II pro- cesso inverso — la scissione del p-glucosio in due molecole di piruvato ~ é chiamato glicolisi (Paragrafo 25.1) ‘luconeogenesi ° i i diversi passaggi 2.CHyC—CO™ — = Hof nt piruvato licolis B —— a o-glucosio Poiché il p-glucosio ha il doppio degli atomi di carbonio del piruvato, non do- vrebbe sorprendere che uno degli stadi nella biosintesi del p-glucosio é un’addizione aldolica. Un enzima chiamato aldolasi catalizza un’addizione aldolica tra diidrossia- cetone fosfato ¢ p-gliceraldeide-3-fostato. II prodotto é p-fruttosio-1,6-difosfato, che viene suecessivamente trasformato in p-glucosio, II meccanismo di questa reazione ¢ discusso nel Paragrafo 24.9, CH:0PO* c i CHOH diidrossiacetone fosfato CH,0P0;* b-fruttosio-1,6-difosfato u-fon CHOPO;* p-gliceraldeide-3-fosfato fee Proporre un meccanismo per la formazione di p-fruttesio-1,6-difosfato da diidrossiaceto- ne fosfato e p-gliceraldeide-3-fostato, utilizzando HO” come catalizzatore, Una condensazione aldolica nei sistemi biologi I collagene € la proteina pitt abbondante nei mammiferi, rappresentando circa un quarto del contenuto totale proteico. Rappresenta il maggiore componente fibroso di ossa, denti, pelle, cartilagine e tendini, E inoltre responsabile della coesione di grup- pi di cellule in distinte unit. Singole molecole di collagene ~ chiamate tropocollay ne ~ possono essere isolate solo da tessuti di animali giovani. Man mano che gli ani- ‘mali invecchiano, le singole molecole si uniscono formando legami erociati (cross linking) © questo spiega perché la carne di animali pit veechi é pitt dura della carne di animali pit giovani. II cross-linking del collagene ¢ un esempio di condensazione aldolica, Paragrafo 19.21. Reazioni al carbonio « nei sistemi biologici 827 Prima che le molecole di collagene formino i legami crociati, ¢ necessario che i gruppi amminici primari dei residui di lisina del collagene siano convertti in gruppi aldeidici. L"enzima che catalizza questa reazione é chiamato lisil ossidasi. Una con- densazione aldolica tra due residui di aldeide fornisce una proteina “cross-linked”. , FX | o=e c=0 (HICH) ,CHCH NH, HANCH. CHi{ CHC r i ts ossidast | | tore Brena” GHICHD.CH.CH HCCHyCHACH NH NH I 1 condensazione sidoica | \ oe c=0 GHICH,CH.CH=CCH CH NH He=0 NH collagene cross-linked Una condensazione di Claisen nei sistemi biologici Gili acidi grassi sono acidi carbossilici non ramificati a lunga catena (Paragrafi 17.13 ¢ 26.1), La maggior parte degli acidi grassi naturali contiene un numero pari di atomi di carbonio perché viene sintetizzato a partire dall’acetato, che ha due atomi di carbonio. Nel Paragrafo 17.20 abbiamo visto che gli acidi carbossilici possono essere atti- \ati nei sistemi biologici per trasformazione a tioesterei del coenzima A. ° i i CHC—O" + CoASH + ATP. —+ CH\C—SCoA + AMP + acetato coenzima A. acetilCoA pirofosfato Uno dei reagenti necessari per la sintesi degli acidi grassi é il malonil-CoA, che si ot- tiene per carbossilazione dell acetil-CoA. II meccani Paragrafo 25.5. mi. CH,C—SCoA + HCO —> CH CSCOA : acetil:CoA ‘maton mo della reazione é discusso nel Tuttavia, prima che inizi la sintesi degli acidi grassi, i gruppi acilici dell’acetil-CoA e del malonil-CoA vengono trasferiti ad altri tioli mediante una reazione di transesterificazione. ° ° i 1 CHC=SCOA + RSH — CH{C—SR + CoASH io Id “0-C—CHCHSCOA + RSH — “O—C—CH;C=SR + CoASH 828 CAPITOLO 19 Composti carbo I I 1 CH,CH;CH;C—SR_-+ “O—C—CH,C—SR II primo stadio nella biosintesi di un acido grasso é una condensazione di Claisen tra una molecola di tivestere acetico e una molecola di tioestere malonico. Abbiamo visto che, in laboratorio, il nucleofilo necessario per una condensazione di Claisen si ottiene utilizzando una base forte per rimuovere un idrogeno a. Le basi forti non so- no disponibili nelle reazioni biologiche perché queste avvengono a pH neutto. Percid, il nucleofilo richiesto si forma rimuovendo CO, ~ invece di un protone ~ dal carbonio a del tivestere malonico. (Ricordiamo che gli avidi 3-ossocarbossilici sono facilmente decarbossilati, Paragrafo 19.17), L’eliminazione di CO» favorisce anche il fatto che la reazione di condensazione arrivi a completezza. Il prodotto della rea- zione di condensazione subisce una riduzione, una disidratazione ¢ una seconda ri duzione per fornire un tioestere a quatiro atomi di earbonio, 9 i I I — sk-se — crrd—cne—se a SR + COs | ‘iduzione] 9 (are 2 amano] 9D crcnrce.dse cnc cne— se a bi canese Il tioestere a quattro atomi di carbonio di una condensazione di Claisen con un’altra molecola di tioestere malonico. Di nuovo, il prodotto della reazione di con- densazione subisce una riduzione, una disidratazione e una seconda riduzione per formare, questa volta, un tioestere a sei atomi di carbonio. La sequenza di reazioni viene ripetuta e ogni volta vengono addizionati due atomi di carbonio in pit alla ca- tena, II meccanismo spiega perché acidi grassi naturali non sono ramificati e general- ‘mente posseggono un numero pari di atomi di carbonio, 9 o 0 ‘condensazione ° di Claisen I CHsCH,CHSC—CHy 1 riduzione 2 disidratazione| 3.riduzione ° I CH CH CH,CH,CH,C—SR Una volta che si é ottenuto un tioestere con lappropriato numero di atomi di carbo- nio, esso subisce una reazione di transesterificazione con glicerolo per ottenere gras- si, oli ¢ fosfolipidi (Paragrafi 26.3 e 26.4), Geeks L'acido palmitico (acido esadecanoico) & un acido grasso saturo a 16 atomi di carbonio Quante moli di malonil-CoA sono richieste per la sintesi di una mole di acido palmitic’ ERS Se la biosintesi dell"acido palmitico fosse condotta con CDsCOSR e tioestere maloni cco non deuterato, quanti atom di deuterio verrebbero incorporatinell’acido palmitico? b. Se la biosintesi dell’acido palmitico fosse condotta con “OOCCD.COSR e tioestere acetilico non deuterato, quanti atomi di deuterio verrebbero incorporati nell’acido pal- mitico? Una decarbossilazione nei sistemi biologi Un esempio di decarbossilazione che avviene nei sistemi biologi 6 la decarbossila- zione dellacetacetato. L’acetoacetato decarbossilasi, l’enzima che catalizza la rea- zione, forma prima un’immina con lacetacetato, L’immina, in condizioni fisiologi- che, & protonata € quindi deloc: Riepilogo | 829 jizza facilmente 1a coppia di elettroni che rimane quando il substrato perde CO;, La decarbossilazione forma un’enammina, Lidrolisi dell’enammina fornisce il prodotto decarbossilato (acetone) ¢ rigenera Menzima (Paragrafo 18.6). acetone eee) Quando la d della reazione? immina protonata carbossilazione enzimatica di acetacetato viene condotta in H.'80, acetone che si forma contiene "O. Cosa ei suggerisce questo comportamento circa il meccanismo Tutorial Termini comun reazion\ al carbonio w cn Su-cl 4s 0, SCH, enammina I Riepilogo Un idrogeno legato ad un earbonio a di aldeidi, chetoni, esteri 0 ammidi N,V-disostituite & sufficientemente acido da essere rimosso da una base forte, perché la bas forma quando il protone viene rimosso € stabilizzata dalla delocalizzazione sullossigeno della sua carica negativa. Un carbonio-acido & un composto con un idrogeno relati- vamente acido legato ad un carbonio ibridato sp*. Aldeidi ¢ chetoni (pK, ~ 16-20) sono pitt acidi di esteri (pK, ~ 25). B-Dichetoni (pK, ~ 9) ¢ B-chetoesteri (pk, ~ 11) sono an- ora pi acid Linterconversione cheto-enoliea pud essere eataliz~ zata da acid ¢ da basi. In genere, il tautomero chetonico ¢ pil stabile, Quando una reazione di a-sostituzione avvie~ ne in condizioni acide, un enolo reagisce con un clettrofilo; quando la reazione avviene in condizioni basiche, uno ione enolato reagisce con un elettrofilo, Se sia il C oppure 1'O a econ lelettrofilo dipende dall'elettrofilo ¢ dalle con- dizioni di reazione. Aldeidi e chetoni reagiscono con Br, Cl; 0 hy: in condi zioni acide, un alogeno sostituisce uno degli idrogeni a del composto carbonilico; in condizioni basiche, gli alogeni so- stituiscono tutti gli idrogeni a. La reazione HVZ porta alla bromurazione del carbonio a dell'acido earbossilico. Quando Ia posizione a é alogenata, il carbonio e reagisce con nucleoti Per formare un enolato, viene utilizzata LDA in quelle reazioni che richiedono che il composto catbonilico sia completamente convertito ad enolato prima di reagire con un clettrofilo. Se ’elettrofilo & un alogenuro alchilico, enolato viene alchilato. Quando la reazione € sotto con- che si trollo cinetico, viene alchilato il carbonio a meno sostitu to; quando la reazione & sotto controllo termodinamico, viene alchilato il carbonio a pit sostituito, Aldeidi e cheto- ni possono essere alchilati o acilati attraverso un dio enamminico. Enolati di B-dichetoni, B-diesteri, B-che- toesteri ¢ Pechetonitrili danno reazioni di Michael con composti carbonilici a, B-insaturi. Le reazioni di Michael formano composti 1,5-dicarbonilici. In un'addizione aldotica, l’enolato di un’aldeide 0 di tun chetone reagisce con il carbonio carbonilico di una se- conda motecola i aldeide o chetone, formando una B- idrossialdeide o un Peidrossichetone, II nuovo legame C-C si forma tra il carbonio a di una molecola e il carbonio che inizialmente era il carbonio carbonilico dell’altra molecola, I prodotto di un’addizione aldolica pud essere disidratato per dare un prodotto di eondensazione aldoliea, In una ‘condensazione di Claisen, l’enolato di un estere reagisce con una seconda molecola di estere, eliminando il gruppo “OR per formare un B-chetoestere, Una condensazione Dieckmann é una condensazione di Claisen intramolecola- re, Una anellazione di Robinson & una reazione che porta alla formazione di un ciclo, in cui una reazione di Michael ¢ un'addizione aldolica intramolecolare avvengono in se- quenza. Gli acidi carbossilici con un gruppo carbonilico in pos zione 3 decarbossilano quando vengono risealdati, Gli ac di carbossilici possono essere preparati da una sintesi ma- lonica, il carbonio a del diestere ¢ alchilato 'estere malo- nico a-sostituito subisce idrolisi acido-catalizzata e decar- bossilazione: acido carbossilico risultante ha due atomi di 830 |CAPITOLO 19 Composti carbonilic II carbonio in pid rispetto all’alogenuro alchilico. Allo stesso modo, metilchetoni possono essere preparati mediante una sintesi acetacetica; il gruppo carbonilico ¢ i due atomi di carbonio diretamente legati ad esso da entrambi i lati deri- vano dall’estere acetacetico, mentre la rimanente parte del metilchetone deriva dall’alogenuro alchilico. Quando si progetta la sintesi di un composto che richie de la formazione di un nuovo legame carbonio-carbonio, per prima cosa bisogna localizzare il nuovo legame che d ve essere formato ¢ poi determinare quale, dei due atomi cche formano il legame, dovrebbe essere il nucleofilo e qua- le Pelettrofilo, I Riepilogo delle reazior 1, Alogenazione del carbonio «di aldeidi e chetoni (P: ° I RCH CH + x, —20 ragrafo 19.4). i RENEH + Ux Alogenazione del carbonio a di a I RCHCOH 3556 1. PBr3 (0 P), Bra = Ch, Br, 0 by carbossilici: reazione di Hell-Volhard-Zelinski (Paragrafo 19.5). i Renown Br 3. carbonio a pud fungere da nucleofilo e reagire con un elettrofilo (Paragrafo 19.6). 9 9° ReHcR n 4. Il carbonio a pud fungere da clettrofilo e reagire con un nucleofilo (Pa i i rence MO. Renee H Br I RCHCR grat 19.6). ° Il OMS RCHER 5. Composti con carboni a alogenati possono formare composti carbonilici «a B-insaturi (Parageafo 19.6). i reweHe be bee RCH 9 Il HOR: 10, Riepilogo delle reazioni Alchilazione al carbonio a di composti carbonilici (Paragrafo 19.8). i i |.) 2LDAITHE . RCHCR’ Rem” RCHCR’ ——_ X=alegeno rendow SMT, Redon’ Mi ZaACHX > REHC RCHC=N 2. RCHX Alchilazione e acilazione al carbonio « di aldeidi e chetoni mediante un intermedio enammina (Paragrafi 19.9 ¢ 19.10). O : me a 4. crscHcal on ZHI, H20 ° 1 9 i 4. y= cHCH 2.HCl Hao Reazione di Michael: attaceo di un enolato ad un composto earbonilico a, B-insaturo (Paragrafo 19.10). o 0 9 I Ll, Ho I RCH=CHCR + RCCH;CR > RCHCHCR Addizione aldotica di due aldeidi, due chetoni, o un’aldeide e un chetone (Paragrafi 19.11 ¢ 19.13). i Ce ° 2 RCH{CH we, ReHCHeet k Condensazione aldolica: disidratazione del prodotto di un‘addizione aldolica (Paragrafo 19.12). z a R R Fl i RCHY cnc thor eHO™ RCH.CI ; Condensazione di Claisen di due esteri (Paragrafi 19.14 e 19.15). 1.cH;0 I 2RCH,COCH, oyq > RCH 831 832 _CAPITOLO 19 Composti carbonilic II 2. Condensazione di un chetone e un estere (Paragrafo 19.15), ° i “eo + RCocH, 030, + chon caso ° i + nloenier, 220", + cuic.on eae oO oO : rh Lowi” + cuenococu.cn, 2 13. Anslaione di Robinon (arg 19.16 ¢ bes cry—cnter, + OO — Since 075, 0 14, Decarbossilazione di acidi 3-ossocarbossiliei (Paragrafo 19.17), 9 oO tod a ol RCCH,COH —+ RCCH; + CO; 15, Sintesi malonica: preparazione di acidi carbossiliei (Paragrafy 19.18). 1. CHC 2. RBr 3.HCI, HO, 9 16. Sintesi acctacetica: preparazione di metilchetoni (Paragrafo 19.19). 2 boca. 1. CHsCH2O 2. RB Hel “addizione aldatica” intramolecolare + CH,CHOH + HO ma kD [Termini chiave auldizione aldolia (p. 806) addizione aldolica ineroviata(p. 809) addizione aldoliea mista (p. 809) anellazione di Robinson (p. 817) carbonio a (p. 788) carbonio-acido (p. 789) B-chetoestere (p. 791) ccondensazione aldolica (p. $07) ccondensazione di Claisen (p. 810) condensazione di Claisen mista (p. $12) condensazione di Dieckmann (p, 814) decarbossilazione (p. 819) Bedichetone (p. 791) cenolizzazione (p. 792) licolisi (p. 826) gluconeogenesi (p. 826) idrogeno a (p. 788) interconversione cheto-enolica (p. 792) nucleofilo bidentato (p. 794) reazione aloformica (p. 796) rearione di anellazione (p. 817) reazione di a-sostituzione (p. 793) reazione di cabossilazione di Kolbe- reazione di condlensazione (p. 807) reazione di Hell-Volhard-Zelinski (HVZ) (p. 796) reazione di Hunsdiecker (p, 820) reazione di Michael (p. 804) Problemi| 833 sintesi acetacetica (p. 822) sintesi malonica (p, 821) tautomeri (p. 791) tautomeria cheto-enolica (p, 792) Schmitt (p. 801) r izione enaamminica di Stork (p. 80S) l Problemi iruttura di ognuno dei seguenti compost acide earbossilico ottenuto dalla sintesi malonica quando alogenuro alchilico & bromuro di propile. seguito da idrolisi tile: (1) etossido di sodio; (2) HCL ito dietilico: (1) etossido di sodio; (2) HCI {ido di Sodio; (2) bromuro di isobutile; (3) HCI, HO + A idrossido di sodio in eecesso e:(3) HCL, HO ‘lato di etile: (1) ctossido di sodio in eecesso; (2) HCL [chemical shift di nitrometano, dinitrometano ¢ trinitrometano sono 66,10, 4,33 ¢ 6 7.52. Assegt Proprio chemical shift, Spiegare in che modo il chemical shift & correlato al valote di p&y are a eiascun composto il ‘a di 2-metil-I-fenil -butanone quando (R)-2-metil-[-fenil-1-butanone viene ta cmpio di un altro chetone che darebbe racemizzazione acido- 0 bast 44. Disegnare la a. acetacetato di etile bb. acido a-metilmatonics un Bechetoestere 4, iI utomero enolico del cielopentanone 45 vere i prodotti di ognuna delle seguenti rea 4. eptandioato dietilico: (1) etossido di sodio: (2) HCI b. acide pentanoico + PBry + Br acetone + acetate di 4. 2-etilesandioa malonato dietilico: (1) eto Eacetofenone + carbonate dietilico: (1) etossido di sodio; (2) HCI fg. 3-cicloesandione + bromuro allilico + idrossido di sodio h. dibenzilchetone + metilvinilehetone + i. ciclopentanone: (1) pitrotidina +H catalitico; (2) bromuro di i. y-butirrolatone + LDA in THF seguito da ioduto di metile k, 2,7-ottandione + idrossido di sodio 1. cieloesanone + NaOD in DO im. 1,2-henzendicarbossilato dietilico + 46, 47. a. Spiegare perché si forma una miscela racemi isciolto in una soluzione acquosa acida o basica b. Fomire un 48 Wentificare A-L. (Suggerimento: A mostra, nel suo spettro 'H NMR, tre singoletti integrati iodoformio positive: vedi Paragrafo 19.4), 1 rapporto 3:2:3 e di un test allo a MANO g HO ¢ HO, | zener I e a HW hb 2 Kyra & ag FM g 834. | CAPITOLO 19 Composti carbonilic II 49. Indicare come possono ess re dal cicloesanone: preparati i seguenti composti a pat 9 6 ° 8 a Ay oye henge © i 0 oO \ oO oO QO: C CHCHCHs I ° 50. Un composto carbonilico a, y-insaturo, in presenza di acido o di base, riarrangia ad un composto coniugato a, B-insatuto pi tae bile. cto base-catalizzato, iento acido-catalizzato, ° ° ) ,0' 0 HO 7 tun composto carbonilico un composto carbonilico By-insaturo 51, Esistono altre reazioni di condensazione simili alle condensazioni aldolica e di Claisen: a. Lat condensazione di Perkin é la condensazione di un"aldeide aromatica e anidride acetica. Indicare il prodotto ottenuto dal la seguente condensazione di Perkin: 9 CH 90 I a lew, £380 t + CHCOCCH, A b. Quale composto si formerebbe se fosse aggiunta acqua al prodotto della condensazione di Perkin La condensacione di Knoevenagel & la condensazione di un’aldeide o un chetone che non ha idrogeni ae € un composto, co- tne il matonato diettico, che ha un carbonio a affiancato da due gruppi elettron-attrattori. Indicare il prodotto ottenuto dal- la seguente condensazione di Knoevenagel: oH Toca, ee + catoccn.cocsn, ee, composto si otterrebbe se il prodotto della condensazione di Knoevenagel fosse riscaldato in una soluzione acquosa d. Qui aida? 52. La reazione di Reformatsky & una reazione di addizione in cui, per attaccare il gruppo carbonilico di un’aldeide o un chetone, vi- he utilizzato un reagente organozinco al posto di un reattivo di Grignard. Poiché il reagente organozinco & meno reativo del reattivo di Grignard, laddizione nucleofila al gruppo estereo non avviene, Il reagente organozinco si prepara trattando un ca-bromoestere con zinco, i] 835 Problemi *ZnBr ° 9 o oO OH 0 I I I al 1.0. Tall CHYCHACH + CHCHCOCKH, CHCH:CHEHCOCH, CHACHCHIEHICOCH, ZnBr CHy cHy un sorgente un f-idrossiestere ‘organozinco wali i seguenti composti uilizzando una reazione di Reformasky: Illustrare come possono essere pre © a © CHyCH,CH bor buy on 0 ono 6 crcn,cuenton & crenecnocn, bic, ducny, 53. I chetone di cui, qui di seguito, viene riportato lo spettro 'H NMR, si ottiene come prodotto di una sintesi acetacetica. Quale alo- ‘genuro alchilico & stato utilizzato nella sitesi? 34pm) frequen ° ° ° o 2 a CH,CHSCH3CHy « or e cy" a; a; ° » CCH,CH CH, a COCHSCH, £ Os o du segnali nello spetiro 'H NMR, entrambi singolett (in un rapporto 9:1), 55. I eomposto A con formula molecolare CH» most -0 per formar il composto B, che din te- Il composto A reagisce con una soluzione acquosa acida contenente solfato mercut stall iodoformio positivo (Paragrafo 19.4) e ha uno spettro'H NMR che mostra due singolet (in un rapporto 3:1), Ident AcB, 7 836 CAPITOLO 19 Composti carbonilic II Indicare come possono essere sintetizzati gente necessario: I Il I ti b a CH;CCH; —> CH\CCHCH CHC(CH,),COCH, — : a “O-Qk oO oO 1 i CH,CH;OC(CH,) ,COCH,CH, — 9 oO ° l I >. CHYCCH,COCH,CH; —> CH,CCI 57. Il bupropione cloridrato & un farmaco antidepressive contrassegnato con il nome commerciale Wellbutrin". Proporre una site si del bupropione cloridrato a partire dal benzene: i cl Accu, J onnscicHycr bupropione cloridrato 58. Quali reagenti sono richiesti per eseguire le seguentitrasformazioni? i i CH=CHCO™ — CH=CHCOCH,CH; 59, Indicare i prodotti delle seguentireazion ll I 1. CH;CHO- a 2CH.CHY cH, —ncHO", 2CHCH,OCCH,CH,CocH.CH, 4s" ° I rt a OO" cH 6 98 60. a, Indicare come & possibile sintetzzare amminoacido alanina a partie dal’ acido propionico b, Indicare come é possibile sintetizzare 'amminoacido glicina a partire da ftalimmide e 2-bromomalonato dietilico. I I CHCHCO™ GHsor "NH, *NHy alanina aticina 6. 64 Problemi| 83: Una ricereatrice tentd di sintetizzare i seguenti compost utilizzando una condensazione aldolica. Quale di questi composti fu sintetizzato con successo? Spiegare perché le altre sintesi non andarono a buon fine. ° i H CH, ‘i gee » cHCH= CCH e »canccnecti cH chy CH, ° ° cH, ° la cu cy I & CH= COCH,CH:CH, CHC CHC cb CHy CHy CHy Spiegare perché il seguente bromochetone forma composti biciclici differenti in differenti condizioni di reazione: Oo. CH S74 Spiegare perché il prodotto ottenuto nelle seguenti reazioni dipende dal numero di equi nella reazione: 41..CH,CH,O 9 0 un equivalent Ved amen cudcucoci.ci, CHy 1. CHsCH2O due equivalenti 2 CHsBr 3.450 1st CH,CCH,COCH,CH, cH Una reasione di Mannich introduce un gruppo /NCH,~ sul eabonio « di un carbonio-acio, Proporre un meecanismo per questa reazione, ° " se catalitico HCH + BN + jth ‘cus 838 CAPITOLO 19 Composti carbonilici Ill 65. Quali composti carbonilici sono richiesti per preparare un composto con formula molecolare C gH ,0. il eui spettro 'H NMR & qui di seguito riportato? s 7 6 3 4 3 Sippm) << trequenza 66. Laninidrina reagisce con un aminoacido per formare un composto di colore porpora. Proporre un meccanismo che tenga conto della formazione del prodotto colorato, ° ° on ube i A + HANCHCO” St2litico, N + CO) + RCH ‘on I © i o 6 + 31,0 ninidrina un amminoacido composto 4 color porpora 67. Quando un a-alochetone reagisce con lo ione idrossido si forma un acido carbossilico, La reazione & chiamata reazione di Favorskii. Proporre un meccanismo per la seguente reazione di Favorskii, (Suggerimento: nel primo stadio, HO- rimuove un protone dal carbonio a che non é legato al Br; nel secondo stadio si forma un ciclo a tre termini, nel terzo stadio HO-& un nue cleofilo). i ay, HO CHLCHCCH.CHs Fig Br cHy I CHACHCHEO- 68. Indicare i prodotti delle seguenti reazioni. (Suggerimento: si veda il Problema 67), ° 9 Br F Ho" b Ho" “ho” “HO ogc 69. Un composto carbonilico a, 6-insaturo pud essere preparato con una reazione conosciuita come reazione di selenilazione-ossi- dazione. Come intermedio di reazione si forma un selenossido, Proporre un meceanismo per la reazione. of aenseer, jee 3.40. un selenossido ° 11 2. B. 14 %, Problemi 839 4, Quale acide carbossilico si formerebbe se la sintesi malonica fosse condotta con un equivalente di estere malonico, un equivalente di 1,5-dibromopentano e due equivalenti di base? b. Quale acido carbossilico si formerebbe se la sintesi malonica fosse condotta con due equivalenti di estere malonico, un equivalente di 1,5-dibromopentano e due equivalenti di base? Una reazione di Cannizzaro & la reazione di un"aldeide che non ha idrogeni a con una soluzione aequosa concentrata di idros- sido di sodio, In questa reazione, meta dell’aldeide @ trasformata ad acido carbossilico e altra meti ad alcol. Proporre un mee- sme. fo. O)-o Proporre un meccanismo plausibile per ognuna delle seguenti reazioni: Oueog Co" cu La sequente reazione & conosciuta come condensazione benzoinica. La rea sto di cianuro di sodio. Proporre un meccanismo per la reazione. jone non avviene se € usato idrossido di sodio al po- : : Ol - L'acido orsellini situente dei licheni, & sintetizzato dalla condensazione di tioestere acetico e tioestere maloni- co. Se un lichene fosse coltivato in un mezzo contenente acetato marcato con '¥C al carbonio carbonilico, quali carboni risulte- rebbero marcati nell’acido orsellinico? CH, ° COOH HO" ‘OH acido orsellinico Un composto, conosciuto come esere di Hagemann, pud essere preparato trattando una miscela di formaldeide e acetato di eti- le, prima con base e poi con acido e riscaldata. Serivere la struttura del prodotto di ogni stadio, 4. II primo stadio & una condensazione aldolica. b, I secondo stadio é un’addizione di Michael. ¢. Ilterzo stadio é una condensazione aldolica intramolecolare, I quarto stadio é un’idrolisi seguita da decarbossilazione. CH, oO estere di Hagemann Amobarbitale & un farmaco sedativo contrassegnato eon il nome commerciale Amytal”. Proporre una sintesi dell’amobarbitale, utilizzando malonato dietilico e urea come due dei materiali di partenza cHy me ft 2CHCHy ‘CH:CHy 840 | CAPITOLO 19 Composti carbonilici Ill 77. Proporre un meceanismo plausibile per ognuna delle seguenti reazioni oO CCH; id 4 CH;CCH;COCH,CH, —-SH#2¢20 O-O"= CO. 78. Latiramina é un alealoide che si ritrova nel vischio, nel formaggio stagionato ¢ nel tessuto animale putrefatto, La dopamina & tun neurotrasmettitore coinvolto nella regolazione del sistema nervoso centrale, HO, tiramina dopamina Indivare due modi per preparare B-feniltilammina da eloruro di -feniletile ‘Come pu essere preparata la B-fenietilammina da eloruro di benzile? ‘Come pud essere preparata la B-feniletilammina da benzaldeide? ‘Come pu essere preparata la tiramina da -Feniletitammina? ‘Come pud essere preparata la dopamina dalla tiramina’ 79. Indicare come l’estrone, un ormone steroideo, pud essere preparato utilizzando i materiali di partenza indicat, (Sggerimento: iniziare con un“anellazione di Robinson). CH,O 9 6 . “" Ho" os” ‘cH,ch,cn,ech=ch, HO" estrone CHO" 80. a Il ketoprofene, come Mibuprofene, & un analgesico antinfiammatorio, Come potrebbe essere sintetizzato il ketoprofene utilizzando il materiale di partenza indicato? oO on, cucon oO a du, ‘0 0 ketoprofene b. Ketoprofene ¢ ibuprofene hanno entrambi un acide propanoico come sostituente (si veda il Problema 70 del Capitolo 17) Spiegare perché le subunit identiche sono sintetizzate in due modi diversi