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Meccanismi effettori dellimmunit umorale

Limmunit umorale mediata dagli anticorpi di secrezione nel suo ruolo di difesa da microbi extracellulari e tossine microbiche. I tipi di organismi che vengono combattuti con questo tipo di difesa
sono batteri extracellulari, funghi e occasionalmente parassiti intracellulari obbligati nel momento di
esposizione al di fuori della cellula.

14.1

Caratteristiche generali dellimmunit umorale

Le funzioni principali degli anticorpi sono la neutralizzazione e leliminazione di microbi infettivi e

tossine microbiche. Le caratteristiche principali di questi meccanismi sono:
1. Gli anticorpi sono prodotti dai linfociti B e dalle plasmacellule negli organi linfoidi e nel midollo,
ma la loro azione si svolge a siti distanti da quelli di produzione. Gli anticorpi sono inoltre attivamente trasportati attraverso la placenta nella circolazione del feto in sviluppo. Per contrasto
nellimmunit cellulomediata i linfociti T non sono trasportati nelle secrezioni delle mucose e non
sono in grado di varcare la barriera placentare.
2. Gli anticorpi possono derivare sia da plasmacellule a lunga vita che a breve a seguito dellattivazione di linfociti B naive o della memoria. La prima esposizione allantigene porta allattivazione
dei linfociti B naive e alla loro differenziazione in plasmacellule o cellule della memoria. Una successiva esposizione porta allattivazione delle cellule della memoria e a una pi ampia e rapida
risposta anticorpale. Le plasmacellule derivate prima nelle risposte immunitarie di solito hanno
vita breve mentre quelle pi tardive e con swtich dellisotipo tendono a migrare nel midollo e a
persistere per anni; in un individuo sano almeno la met delle IgG circolanti sono dovute alla
produzione da parte di queste cellule a lunga vita midollari.
3. Molte delle funzioni effettrici degli anticorpi sono mediate dalle regioni costanti delle catene pesanti; diverse catene possono avere diverse funzioni effettrici. Il sistema umorale specializzato
in modo tale che diversi microbi o antigeni stimolino lo switch da parte dei linfociti verso il tipo
di Ig migliore per combatterli. I principali stimoli allo switch sono le citochine derivate dagli
helper insieme a CD40L; diversi tipi di microbi stimolano la differenziazione degli helper in diversi
sottogruppi, ad esempio TH 1 o TH 2, che producono citochine diverse e inducono switch diversi,
esempi:
(a) I virus e molti batteri stimolano le risposte TH 1 con produzione di IgG che legano fagociti,
natural killer e attivano il complemento.
(b) I parassiti elmintici stimolano risposte TH 2 con produzione di IgE che legano e attivano mastociti e basoli le cui citochine attivano gli eosinoli, particolarmente efcaci nelleliminare
questi patogeni.
4. Anche se molte delle funzioni effettrici sono mediate dalle regioni costanti, tutte sono scatenate
dal legame dellantigene alle regioni variabili.

14.2

Neutralizzazione di microbi e tossine

Gli anticorpi contro microbi e tossine bloccano il legame di questi a recettori cellulari in modo da neutralizzarne linfettivit. Molti microbi entrano nella cellula ospite legando particolari molecole di supercie a proteine o lipidi di membrana; gli anticorpi che legano queste strutture microbiche interferiscono
con la loro capacit di interagire con i recettori cellulari e possono dunque prevenire linfezione a causa
dellingombro sterico. In alcuni casi bastano pochissime molecole di anticorpo per avere variazioni
conformazionali nelle molecole del patogeno che interagiscono con la cellula: si pu avere dunque un
effetto allosterico dovuto agli anticorpi. Molte tossine microbiche mediano inoltre i loro effetti patologici sempre legando specici recettori cellulari: gli anticorpi anti-tossine bloccano stericamente queste
interazioni e impediscono alla tossina di danneggiare lospite.
La neutralizzazione anticorpo mediata di microbi e tossine richiede solamente le regioni leganti
lantigene dellanticorpo, quindi pu essere mediata da qualsiasi isotipo circolante o nelle secrezioni
mucosali. La maggior parte degli anticorpi neutralizzanti nel sangue di tipo IgG, mentre nelle mucose
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la maggior parte IgA. Gli anticorpi pi efcaci nellatto della neutralizzazione sono quelli a pi alta
afnit, quelli cio risultanti dal processo di maturazione.

14.3

Opsonizzazione anticorpo-mediata e fagocitosi

Le IgG ricoprono, cio opsonizzano, i microbi e ne promuovono la fagocitosi legandosi ai recettori Fc

dei fagociti. I fagociti mononucleati e i neutroli ingeriscono i microbi come preludio alluccisione e
degradazione; queste cellule esprimono di loro una variet di TLR che legano direttamente i microbi,
anche in assenza di anticorpi, fornendo uno dei meccanismi dellimmunit innata. I microbi possono
essere opsonizzati anche dal prodotto di attivazione del complemento C3b e fagocitati grazie al recettore
per questa molecola presente sui leucociti. Il processo di copertura del microbo detto opsonizzazione
e le sostanze in grado di farlo, tra le quali gli anticorpi e le proteine del complemento, sono dette
opsonine.
14.3.1

Fagociti e recettori Fc

Recettori Fc per diversi isotipi delle catene pesanti degli anticorpi sono espressi su molte popolazioni
leucocitarie; di questi recettori i pi importanti nella fagocitosi delle particelle opsonizzate sono quelli
per le catene pesanti delle IgG, detti recettori F c. Esistono tre recettori F c con diverse afnit per le
varie sottoclassi di IgG. Il principale recettore F c detto F cRI e lega fortemente nelluomo sia IgG1
che IgG3. F cRI composto da una catena alfa contenente la regione che lega Fc in associazione con
un omodimero di una proteina segnalatrice detta catena F cR, omologa alla catena del TCR.
Le sottoclassi di IgG che legano in modo pi efcace i recettori sono le opsonine pi efcienti per
promuovere la fagocitosi: IgG1 ed IgG3. F cRI lega gli anticorpi legati agli antigeni in modo pi efcace
rispetto agli anticorpi liberi. Inoltre lattivazione del recettore richiede che questo si raggruppi nel piano
della membrana, qualcosa che pu succedere solo se lattivazione mediata da un antigene legato
ad IgG. Il legame del recettore Fc sul fagocita con lantigene opsonizzato porta alla fagocitosi della
particella e alla sua internalizzazione in un fagosoma che si porta a fondersi con il lisosoma generando
un fagolisosoma.
Il legame di particelle opsonizzate al recettore attiva i fagociti grazie al segnale trasdotto dalla catena
F cR; questa catena contiene dei domini ITAM sul suoi lato citoplasmatico. Laccumulo dei recettori dovuto allantigene opsonizzato porta allattivazione di una chinasi che fosforila il dominio ITAM
contribuendo al reclutamento e allattivazione della tirosin chinasi Syk e la conseguente apertura di
vie di segnalazione. Linduzione del segnale del F cRI fa scattare la produzione di diverse molecole
microbicide.
1. Inizia la produzione dellossidasi fagocitica che catalizza la produzione di ROS citotossici per i
microbi fagocitati.
2. Inizia la secrezione di enzimi idrolitici e ROS allesterno del fagocita in modo da poter uccidere
microbi extracellulari troppo grandi per la fagocitosi
Lespressione di F cRI sui macrofagi stimolata dallinterferon-. Gli isotipi anticorpali che meglio
legano i recettori F c sono prodotti dallo switching indotto dallo stesso inteferone, inoltre questo stimola
direttamente le attivita microbicide dei fagociti.
Il recettore F cRIIB un recettore inibitorio ( 10.5) gi visto nel contesto dei segnali inibitori per
i linfociti B; si trova espresso in molte altre cellule immunitarie e presenta anchesso un dominio ITIM.
Nei fagociti la sua attivazione va ad attenuare la segnalazione da parte dei recettori attivanti tra i quali
anche F cRI. Un trattamento empirico ma utile per molte malattie autoimmuni la somministrazione
intravenosa di IgG che inducono lespressione nei fagociti di F cRIIB e quindi la consegna di segnali
inibitori che mitigano linammazione.
14.3.2

Citotossicit cellulomediata anticorpo dipendente

Le cellule NK e altri leucociti legano le cellule opsonizzate con i recettori Fc e le distruggono nel processo
di citotossicit cellulo mediata anticorpo dipendente (ADCC). Le NK usano il loro recettore per Fc, cio
F cRIII, per legare le cellule opsonizzate: questo un recettore in grado di legare solo i complessi e
mai lanticorpo monomerico. Lattivazione del recettore porta le NK a sintetizzare e secernere citochine
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quali linterferon- oltre che a scaricare i contenuti dei loro granuli che mediano luccisione delle cellule
bersaglio.
Eliminazione degli elminti anticorpo mediata I parassiti elmintici (vermi) sono troppo grossi per
essere fagocitati e resistono ai prodotti microbicidi di neutroli e macrofagi ma possono essere uccisi
da una proteina estremamente basica (detta proteina basica principale) contenuta nei granuli degli
eosinoli. Le IgG e le IgA che ricoprono gli elminti possono legarsi ai recettori Fc degli eosinoli causandone la degranulazione e il rilascio della proteina. In aggiunta le IgE riconoscono gli antigeni superciali
degli elminti e possono dar vita alla degranulazione locale dei mastociti le cui chemochine e citochine
possono attrarre gli eosinoi nella sede di infezione.

14.4

Il sistema del complemento

Il sistema del complemento costituito da proteine sieriche e di membrana che interagiscono tra loro
e con altre molecole immunitarie in modo regolato per generare prodotti la cui funzione eliminare i
microbi; le proteine del complemento sono in generale proteine plasmatiche normalmente inattive. Le
principali caratteristiche di questo sistema sono:
1. Lattivazione del complemento richiede la proteolisi sequenziale di vari enzimi per generare nuovi
complessi con attivit proteolitica. Le proteine che acquisiscono attivit catalitica a seguito di
azione di una proteasi sono dette zimogeni.
2. I prodotti dellattivazione del complemento sono covalentemente attaccati alle superci dei microbi
o agli anticorpi a loro volta legati a microbi o ad antigeni. La piena attivazione e le funzioni
biologiche del complemento sono limitate alle superci microbiche o ai siti dove gli anticorpi legano
gli antigeni e non capitano mai nel sangue.
3. Lattivazione del complemento inibita da proteine regolatrici presenti normalmente sulle cellule
dellospite ma assenti su quelle microbiche. Queste proteine minimizzano i danni derivanti dal
complemento allhost e allo stesso tempo permettono lattivazione del sistema a danno dei microbi.
14.4.1

Vie di attivazione del complemento

Esistono tre vie di attivazione del complemento: quella classica mediata da certi isotipi di anticorpi,
quella alternativa3 mediata direttamente dai microbi e quella della lectina attivata dallriconoscimento
di residui di mannosio. Le vie di attivazione convergono nello spezzare la proteina pi abbondante
del complemento, C3. La via alternativa e della lettina sono meccanismi effettori dellimmunit innata
mentre quella classica un componente fondamentale della risposta umorale adattativa.
Levento centrale nellattivazione del complemento la proteolisi di C3 a generare prodotti biologicamente attivi e il seguente legame covalente di uno di questi, C3b, alle superci microbiche o allanticorpo legato allantigene. Lenzima C3 convertasi spezza C3 nei due frammenti C3a e C3b, mentre
lenzima C5 convertasi fa lo stesso con C5; i frammenti sono nominati a per il pi piccolo e b per il
pi grande.
C3b diviene covalentemente legato al microbo o allanticorpo nella sede di attivazione del complemento. Tutte le funzioni biologiche del complemento dipendono dalla rottura proteolitica di C3. Le vie
di attivazione differiscono nel modo in cui C3b viene prodotto, ma seguono una sequenza comune a
partire dalla rottura di C5.
La via alternativa Questa via risulta nella proteolisi di C3 e nel legame stabile di C3b alle superci
microbiche senza intervento di un anticorpo. La proteina C3 contiene un legame tioestere reattivo sepolto sotto un ampio dominio detto domino tioestere. Quando C3 viene spezzata, C3b subisce modiche
conformazionali che espongono il legame tioestere. Normalmente nel plasma C3 viene continuamente
spezzata a bassi regimi per generare C3b nel processo detto di tickover. Una piccola quantit di C3b
pu dunque legarsi alle superci cellulari attraverso il legame tioestere che reagisce con gruppi amminici o polisaccaridici di proteine o polisaccaridi. Se questi legami non si formano C3b rimane in fase
3 Il

nome alternativa deriva dal fatto che stata scoperta dopo, ma quella logeneticamente pi antica.

58

uida e il legame tioestere viene velocemente idrolizzato rendendo la proteina inattiva: lattivazione del
complemento non pu procedere.
Quando C3b subisce le modiche conformazionali espone anche un sito di legame per una proteina
plasmatica detta fattore B. Il fattore B legato viene a sua volta spezzato da una serina proteasi plasmatica detta fattore D: questo genera un frammento Ba e un frammento Bb che rimane attaccato a C3b. Il
complesso C3bBb la C3 convertasi della via alternativa: spezza pi molecole di C3 che generano C3b
che rimane attaccato alla cellula e C3a che viene invece rilasciato.
Se il complesso C3bBb viene formato su cellule di mammifero viene rapidamente degradato grazie a
diverse proteine; la mancanza di queste proteine sui microbi consente lattivazione della convertasi. In
aggiunta unaltra proteina della via alternativa, la properdina, pu legarsi e stabilizzare il complesso e
questo favorito sulle cellule microbiche: la properdina lunico regolatore positivo conosciuto per il
complemento.
Alcune delle molecole di C3b generate in questo modo si legano alla convertasi stessa con formazione
di un complesso che contiene un misto di una molecola di Bb e due di C3b: questo la C5 convertasi
della via alternativa che spezza C5 iniziando gli ultimi step delattivazione del complemento.
La via classica La via classica iniziata dal legame della proteina del complemento C1 ai domini CH 2
delle IgG o ai CH 3 delle IgM che hanno legato un antigene. Nelluomo le IgG pi efcaci in questo amboto
sono IgG1 ed IgG3. La proteina C1 un complesso composto da C1q, C1r e C1s; C1q lega lanticorpo
mentre le altre due subunit sono proteasi. La subunit C1q lega in modo specico le regioni Fc delle
catene pesanti e di alcune . Ogni regione Fc della Ig ha un singolo sito di legame per C1q e ogni
C1q deve legare almeno due catene pesanti per essere attivata: questo spiega perch il complemento si
attiva solo per anticopi legati ad antigeni e non per quelli liberi. La struttura pentamerica delle IgM pu
legare due molecole C1q alla volta e questa una delle ragioni per cui questo anticorpo pi efcare
nel legare il complemento rispetto ad IgG.
C1r e C1s sono serina proteasi. Lattivazione di C1q porta allattivazione enzimatica di C1r che spezza e attiva C1s. La forma attiva di C1s spezza la proteina successiva della cascata, C4, generando C4a
e C4b. C4 omologa a C3 e C4b ha un legame tioestere interno simile a C3b che in grado di legare
complessi antigene-anticorpo: questo garantisce che lattivazione proceda solo in caso controllato. La
proteina successiva, C2, poi complessa con C4b legata alla cellula e viene spezzata da una molecola
C1s vicina in un frammento C2a solubile e uno C2b che rimane associato a C4b. Il complesso risultante C4b2b la C3 convertasi della via classica. Il legame di questo complesso a C3 mediato dal
frammento C4b mentre la proteolisi catalizzata da C2b. La rottura di C3 risulta nella rimozione del
frammento C3a mentre C3b pu formare legami covalenti con le superci cellulari o con lanticorpo
dove il complemento stato attivato. Quando C3b stato depositato questo pu legare il fattore B
e generare altra C3 convertasi lungo la via alternativa; leffetto nale lamplicazione e centinaia o
migliaia di C3b niscono con il depositarsi.
Alcune delle molecole di C3b generate lungo la via classica si legano alla convertasi e formano il
complesso C4b2b3b che funziona da C5 convertasi classica.
Esiste una insolita via anticorpo indipendente della via classica nelle infezioni da pneumococco. I
macrofagi splenici marginali esprimono una lectina di supercie detta SIGN-R1 che lega polisaccaridi
pneumococcici e C1q; il legame del batterio o del polisaccaride alla lectina attiva la via classica e
promuove la copertura del pneumococco con C3b.
La via della lectina La via della lectina ativata in assenza di anticorpi dal legame di polisaccaridi
microbici a lectine circolanti, come la lectina plasmatica legante mannosio (MBL) o le coline. Queste
lectine solubili sono membri di una famiglia di collectine e strutturalmente somigliano a C1q. MBL
lega il mannosio insieme a serina proteasi MBL associate (MASP) come MASP-1, MASP-2 e MASP-3.
Queste proteasi formano complessi tetramerici simili a quelli formati da C1r e C1s e MASP-2 si porta a
spezzare C4 e C2. Gli eventi seguenti sono identici a quelli della via classica.
Passi successivi dellattivazione La C5 convertasi generate nelle varie vie da il via agli ultimi passi
dellattivazione del complemento che culminano nella formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC). La convertasi genera un frammento C5a che viene rilasciato e uno C5b che rimane attaccato alle proteine del complemento depositate sulla supercie cellulare. Le rimanenti proteine della
cascate del complemento (C6, C7 e C8) sono strutturalmente correlate e non hanno attivit enzimatica.
59

C5b mantiene transientemente una conformazione in grado di legare C6 e C7. La componente C7 del
risultante complesso C5b,6,7 idrofobica e si inserisce nel doppio strato fosfolipidico della membrana
dove diventa un recettore ad alta afnit per C8. C8 un trimero composto da tre diverse catene, una
delle quali lega il complesso C5b,6,7 e forma un eterodimero con la seconda catena; la terza si inserisce
invece nel doppio strato fosfolipidico. Il complesso cos creato, C5b-8 ha limitata capacit di lisare le
cellule. La formazione del MAC ottenuta dal legame di C9 al complesso. C9 una proteina del siero
che polimerizza al sito dove legato il complesso C5b-8 e forma pori nelle membrane plasmatiche;
questi pori permettono il passaggio di acqua e ioni e quindi la rottura delle cellule sulle quali MAC
depositato.
14.4.2

Recettori per proteine del complemento

Il recettore complemento di tipo 1 (CR1 o CD35), funziona principalmente per promuovere la fagocitosi
delle particelle coperte da C3b o C4b. Questo recettore ad alta afnit per C3b e C4b espresso
soprattutto sulle cellule del sangue ma anche sulle cellule dendritiche follicolari. I fagociti usano questo
recettore per fagocitare le particelle opsonizzate. Il legame ligando-recettore trasduce inoltre segnali che
attivano i meccanismi microbicidi del fagocita, soprattutto se anche il recettore Fc simultaneamente
attivato. La funzione di CR1 negli eritrociti invece di catturare gli immunocomplessi per consegnarli
a milza e fegato dove vengono rimossi dai fagociti.
Il recettore complemento di tipo 2 (CR2 o CD21) stimola le risposte immunitarie umorali migliorando
lattivazione dei linfociti B e promuovendo la ritenzione dei complessi antigene-anticorpo nei centri
germinativi. CR2 si trova nei linfociti B e nelle cellule dendritiche follicolari. Il recettore lega i prodotti
di degradazione di C3b, cio C3d, C3dg e iC3b, che vengono generati dalla proteolisi mediata dal fattore
I. Nei linfociti il recettore espresso come parte di un complesso trimolecolare che include anche CD9
e TAPA-1; questo complesso consegna segnali al linfocita che ne migliorano la risposta allantigene.
Nelluomo questo recettore il bersaglio del virus di Epstein-Barr, causa della mononucleosi infettiva
come anche di molti tumori maligni.
Il recettore complemento di tipo tre (Mac-1, CR3) un integrina con funzione recettoriale per il
frammento iC3b. Mac-1 espresso su neutroli, fagociti e mastociti e sulle cellule NK. Il recettore
consiste in una catena alfa legata non covalentemente ad una beta. Mac-1 sui neutroli e sui monociti
promuove la fagocitosi dei microbi opsonizzati con iC3b, inoltre lega la molecola ICAM-1 promuovendo
ladesione stabile dei leucociti allendotelio anche senza attivazione del complemento: questo porta a
reclutamento leucocitario ai siti di infezione e danno tissutale.
Il recettore complemento di tipo quattro (CR4) unaltra integrina con la stessa catena beta di Mac-1
ma diversa catena alfa. Le funzioni sono simili a quelle di Mac-1.
Il recettore del complemento della famiglia delle immunoglobuline (CRIg) espresso sui macrofagi
del fegato, cio sulle cellule del Kupffer. Si tratta di un recettore che lega i frammenti C3b e iC3b ed
fondamentale per la clearance dei batteri opsonizzati e di altri patogeni ematici.
SIGN-R1 una lectina dei macrofagi marginali che riconosce polisaccaridi derivanti da preumococchi e lega anche C1q: fondamentale nella clearance di questo tipo di batteri.
14.4.3

Regolazione dellattivazione del complemento

La regolazione del complemento mediata da parecchie proteine circolanti e di membrana di cui molte
appartengono alla famiglia RCA (Regulators of Complement Activity) e sono codicate da geni omologhi
collocati adiacenti nel genoma. La regolazione del complemento necessaria per due motivi:
1. Il sistema si attiva spontaneamente in maniera blanda, ma se lasciato continuare potrebbe danneggiare cellule e tessuti normali.
2. Quando il sistema viene attivato opportunamente necessario controllarlo perch la degradazione
delle varie proteine potrebbe farle diffondere verso le cellule vicine e danneggiarle.
Molti meccanismi di controllo sono tesi a impedire la formazione o lattivit della C3 convertasi nelle
prime fasi di attivazione, o analogamente della C5 convertasi o inne del MAC.
Lattivit proteolitica di C1r e C1s inibita da una proteina detta C1 inibitore (C1 INH), una serina
proteasi che mima i normali substrati di questi enzimi. Se C1q lega un anticorpo e comincia lattivazione, C1 INH diventa bersaglio della attivit enzimatica: linibitore viene spezzato e diviene legato
60

covalentemente alle proteine del complemento, con il risultato che il complesso C1r2 C1s2 si dissocia
da C1q e la via classica viene inibita.
Una patologia autosomica dominante, ledema angioneurotico ereditario, dovuto a una carenza di
C1 INH. Le manifestazioni cliniche comprendono accumuli intermittenti acuti di uido nella cute e
nelle mucose che causano dolori addominali, vomito, diarrea e ostruzione delle vie aeree. In questi
pazienti i livelli plasmatici di C1 INH sono ridotti a meno del 30% del normale: lattivazione di C1 non
controllata e nemmeno il complemento in generale.
Lassemblaggio delle C3 e C5 convertasi inibito da proteine regolatrici che legano C3b e C4b
sulle superci cellulari. Se C3b si lega alla supercie di una cellula normale di mammifero viene
legato da parecchie proteine, tra cui MCP (Membrane Cofactor Protein), il recettore complemento tipo
1 (CR1), DAF (Decay Accelerating Factor) e fattore H. C4b in maniera simile viene legato da DAF, CR1,
da C4BP (C4 Bingind Protein). Tutte queste proteine inibiscono per via competitiva il legame degli
altri componenti del complesso convertasi, bloccando ulteriori progressi nella cascata di attivazione.
Ovviamente queste proteine sono espresse nelle cellule di mammifero ma non in quelle batteriche.
DAF una proteina di membrana legata a lipidi espressa su cellule endoteliali ed eritrociti. La carenza
dellenzime richiesto a formare i legami proteina-lipide porta al fallimento nella sua espressione ed alla
base della patologia detta emoglobinuria parossistica notturna. La patologia caratterizzata da episodi
ricorrenti di emolisi intravascolare, almeno in parte legati allattivazione incontrollata del complemento
a danno dei globuli rossi: si ha cos anemia emolitica cronica e trombosi venosa.
C3b associato alle cellule viene degradato per via proteolitica dal fattore I, una serina proteasi plasmatica attiva solo in presenza di altre proteine regolatrici. MCP, il fattore H, C4BP e CR1 sono tutti
cofattori per la degradazione mediata da fattore I di C3b e C4b. Lazione di questo fattore produce
i frammenti C3b, C3dg e iC3b che non attivano il complemento ma sono comunque riconosciuti dai
recettori su fagociti e linfociti B.
La formazione del MAC inibita dalla proteina CD59 che funziona incorporando in se stessa il MAC
in fase di assemblaggio subito dopo linserzione del complesso C5b-8, in pratica inibisce laggiunta di
C9. Lassemblaggio di MAC inibito inoltre da proteine plasmatiche quali la proteina S che lega il
complesso C5b,6,7 impedendone linserimento nella membrana.
14.4.4

Funzioni del complemento

Opsonizzazione e fagocitosi I microbi sui quali il complemento stato attivato diventano ricoperti da
C3b, iC3b o C4b e fagocitati dal legame di queste proteine a recettori specici su macrofagi e neutroli.
C3b e C4b legano CR1 mentre iC3b lega Mac-1 e CR-4. Preso singolarmente CR1 non sufciente
a indurre fagocitosi, ma lo diventa se gli stessi microbi sono coperti da IgG che simultaneamente
attivano i recettori Fc. La fagocitosi C3b e iC3b dipendente un meccanismo fondamentale di difesa
sia per limmunit innata che per ladattativa. Esempio di questa via la difesa contro pneumococchi
e meningococchi. Questi batteri vengono legati dagli anticorpi IgM i quali attivano la via classica del
complemento causando la clearance dei patogeni nella milza: questo anche il motivo per cui i soggetti
privi di milza sono pi a rischio in queste infezioni.
Stimolazione delle risposte inammatorie I frammenti C5a, C4a e C3a inducono risposte inammatorie acute attivando mastociti e neutroli. Tutti e tre questi peptidi legano i mastociti causandone degranulazione e rilascio di mediatori vasoattivi quali listamina; questi peptidi sono anche detti
analatossine perch scatenano risposte caratteristiche dellanalassi. Nei neutroli C5a stimola inoltre la motilit, ladesione alle cellule endoteliali e (ad alte dosi) il burst respiratorio con produzione
di ROS; questa molecola potrebbe inoltre agire direttamente sullendotelio e indurre un aumento di
permeabilit e lespressione della selectina P che promuove il legame dei neutroli. Gli effetti proinammatori di C5a, C4a e C3a sono mediati da recettori specici tra i quali il pi studiato quello
per C5a. Questo recettore di tipo accoppiato a proteina G e viene espresso su moltissime tipologie
cellulari.
Citolisi complemento-mediata La citolisi mediata da MAC. La maggior parte dei patogeni ha
sviluppato spesse pareti o capsule per impedire laccesso a MAC alle loro membrane, per questo in
realt il sistema protegge verso pochissimi tipi di batteri, tra i quali le Neisserie.

61

Altre funzioni del complemento Legandosi ai complessi antigene anticorpo le proteine del complemento ne promuovono solubilizzazione e clearance fagocitaria. Piccole quantit di questi complessi si
formano frequentemente in circolo e se lasciate accumulare rischiano di portare a reazioni inammatorie e danni tissutali. La formazione di questi immunocomplessi richiede interazioni tra le porzioni Fc
di molecole Ig vicine: il complemento evita questo grazie allingombro sterico delle sue componenti.
La proteina C3d generata da C3 lega CR2 sui linfociti B facilitandone lattivazione e lavvio delle
risposte immunitarie umorali. C3d viene generata quando il complemento attivato da un antigene
o da un complesso antigene-anticorpo. I linfociti B possono legare lantigene grazie alle loro Ig ma
possono legare anche C3d grazie a CR2, potenziando in tal modo la segnalazione.
14.4.5

Evasione del complemento

I meccanismi di evasione sfruttati dai microbi possono essere divisi in tre categorie:
1. Reclutamento delle proteine regolatrici dellhost. Molti patogeni esprimono acidi sialici che reclutano il fattore H inibendo cos la via alternativa (il fattore H separa C3b da Bb). Alcuni patogeni
sottraggono acido sialico dalle cellule dellhost mentre altri hanno evoluto metodi di produzione
autonomi.
2. Produzione di proteine speciche che mimano quelle regolatrici umane. E.Coli produce una proteina che lega C1q e impedisce il legame con C1r e C1s. S.Aureus produce la proteina SCIN che
inibisce la C3 convertasi.
3. Inibizione dellinammazione complemento-mediata grazie a prodotti di geni microbici.

14.5
14.5.1

Funzione degli anticorpi in siti anatomici specici

Immunit mucosale

IgA la pi importante classe di anticorpi in questo ambito. I tratti GI e respiratorio sono le pi

importanti sedi di ingresso di microbi. Nelle secrezioni mucosali le IgA legano i microbi e le tossine
nel lume e le neutralizzano impedendone lingresso. Il sistema immunitario mucosale una collezione
di linfociti e altre cellule organizzato in strutture anatomiche distinte sotto gli epiteli dei tratti GI e
respiratorio. Si stima che un adulto produca due grammi di IgA al giorno, cio il 70% del totale.
Lo switch allisotipo IgA stimolato da citochine della famiglia del TNF tra le quali BAFF. La ragione
dellabbondanza di IgA nelle mucose che lo switch avviene in modo pi efciente in questi tessuti
mucosali, inoltre i plasmablasti IgA hanno particolare propensione per la lamina propria intestinale.
Le IgA secrete sono trasportate attraverso le cellule epiteliali grazie a un recettore Fc IgA specico
detto recettore poli-Ig. Questo recettore sintetizzato dalle cellule epiteliali delle mucose ed espresso
sulle superci basali e laterali. Quando lIgA si lega al recettore questo viene endocitato e trasportato
attivamente dallaltra parte dove viene poi spezzato per via proteolitica e si ha il rilascio dellIgA in associazione ad un residuo del recettore detto componente secretorio. Questo recettore funziona soprattutto
per le IgA ma capace di trasportare anche le IgM e questo ne giustica il nome.
14.5.2

Immunit neonatale

I neonati non hanno la capacit di rispondere ai microbi per parecchi mesi dopo la nascita e la loro
principale linea di difesa limmunit passiva dovuta agli anticorpi materni. Le IgG materne sono
trasportate dalla placenta mentre un mix di IgA ed IgG viene trasportato nel latte. Le IgA ed IgG
ingerite possono neutralizzare i patogeni che tentano di colonizzare i visceri, e le stesse IgG sono poi
trasportate in circolo; in sostanza un neonato contiene essenzialmente le stesse IgG della madre.
Il trasporto delle IgG attraverso la placenta mediato da un recettore detto recettore Fc neonatale, unico in quanto assomiglia alle molecole MHCI. Nel periodo postnalate il recettore funziona nel
proteggere gli anticorpi plasmatici dal catabolismo; si lega alle IgG circolanti, promuove lendocitosi
dei complessi e in questo modo protegge lanticorpo internalizzato dalla degradazione intracellulare,
riciclandolo poi di nuovo in circolo.

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