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La terapia dellansia
e della depressione nellanziano
CLAUDIO VAMPINI
(1)
, CESARIO BELLANTUONO
(2)
(1)
Dipartimento per la Salute Mentale, Ospedale Civile Maggiore, Verona
(2)
Sezione di Psichiatria - Unit di Psicofarmacologia Clinica - Dipartimento di
Medicina e Sanit Pubblica, Universit di Verona
RIASSUNTO
Dal momento che il numero degli anziani in continuo aumento, i disturbi dansia e
depressivi dellet senile stanno diventando un grave problema di salute mentale.
Lansia e la depressione negli anziani pongono specifici problemi diagnostici, date le
differenti modalit di presentazione clinica rispetto agli adulti giovani. I dati di lettera-
tura sulla terapia farmacologica dellansia e della depressione negli anziani sono relati-
vamente scarsi e riguardano soprattutto i soggetti pi giovani e fisicamente sani.
Nella pratica clinica, il trattamento risulta complicato dalle modificazioni fisiologiche
associate alla vecchiaia e dallaccresciuta probabilit di una comorbilit somatica.
Questi fattori devono essere presi in considerazione nella scelta dei farmaci ansiolitici
ed antidepressivi da impiegare negli anziani. Inoltre, si dovrebbero scegliere farmaci
quanto possibile privi di effetti indesiderati a carico della funzione psicomotoria e
cognitiva, di rischio cardiovascolare e senza potenziali interazioni farmacocinetiche.
Verranno riassunti alcuni principi generali per un trattamento farmacologico razionale
dellansia e della depressione negli anziani.
Parole chiave: Anziani, ansia, depressione, ansiolitici, antidepressivi.
SUMMARY
As the number of elderly people is increasing, late onset anxiety and depression disor-
ders are becoming a major mental health concern. Anxiety and depression in old age
are known to pose specific diagnostic problems, because of the differences in clinical
presentation compared with younger age groups. Studies on the pharmacotherapy of
anxiety and depression in the elderly are relatively scarce and often limited to that in
younger and healthy elderly. In routine clinical practice, the management is complicat-
ed both by the physiological changes associated with ageing and by the increased like-
lihood of comorbid physical illnesses. These factors should be taken into account
when anxiolytic and/or antidepressant drugs are prescribed to elderly people.
First line psychotropic drugs in this population should have minimal unwanted effects
on the psychomotor and cognitive function, on the cardiovascular system, and should
be at lower risk of drug-drug interactions. Some basic guidelines are given on the
pharmacological treatment of anxiety and depression in the elderly.
Key words: Elderly, anxiety, depression, anxiolytics, antidepressants.
Indirizzo per la corrispondenza: : Dott. Claudio Vampini, 2 Servizio Psichiatrico, Ospedale Civile
Maggiore, Piazzale A. Stefani - 37121 Verona. Tel. 045 8072715; Fax 045 8073299.
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PROBLEMI FARMACOLOGICI CORRELATI ALLINVECCHIAMENTO:
CONSIDERAZIONI GENERALI
Il processo dinvecchiamento caratterizzato da una serie di complesse
modificazioni fisiopatologiche che vanno nella direzione di una diminuita
efficienza e di una ridotta capacit funzionale. Il numero e lentit di queste
modificazioni variano notevolmente da individuo ad individuo ed anche in
un medesimo soggetto la riduzione delle funzioni fisiologiche spesso non si
ripercuote allo stesso modo su differenti organi o tessuti. I principali proble-
mi da considerare nellambito di un trattamento psicofarmacologico raziona-
le dellanziano sono sintetizzati nella tabella I.
Modificazioni farmacodinamiche. Nel cervello senile si verifica una ridu-
zione della trasmissione neuronale, correlata sia a modificazioni nella quan-
tit e nellattivit dei neurotrasmettitori, sia ad una ridotta sensibilit recetto-
riale. Questo fenomeno viene ritenuto responsabile, in parte, dellalterata
risposta clinica che si pu verificare negli anziani sottoposti a trattamenti psi-
cofarmacologici e dellipersensibilit agli effetti indesiderati dei farmaci.
Let avanzata accompagnata da una riduzione del numero dei neuroni
colinergici che dal tronco proiettano alla corteccia. Il meccanismo di questa
perdita selettiva di neuroni colinergici non noto. Un fattore potrebbe essere
quello di una riduzione progressiva, con let, della disponibilit di colina a
livello del SNC e quindi del venir meno della sintesi di acetilcolina, con con-
seguente compromissione neuronale
1
. Il sistema dopaminergico va incontro
con let a numerose modificazioni neurobiologiche. Anzitutto il numero di
neuroni nella substantia nigra declina con let. Inoltre, la riduzione nellat-
tivit dellenzima biosintetico tirosina idrossilasi, insieme con lincremento
di attivit dellenzima catabolico MAO-B pu dar luogo ad un decremento
dei livelli di dopamina nei neuroni residui
2
. Il processo dinvecchiamento
caratterizzato da modificazioni neurobiologiche che tendono a ridurre anche
il tono noradrenergico. Questi cambiamenti comprendono un declino nel
numero di neuroni noradrenergici nel locus coeruleus, insieme con la ridu-
zione di attivit dellenzima tirosina idrossilasi. A livello recettoriale si evi-
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Tabella I. Problemi specifici nel trattamento psicofarmacologico degli anziani.
Modificazioni farmacodinamiche
Modificazioni farmacocinetiche
Comorbilit somatica
Politerapia farmacologica
Interazioni farmacologiche
9
denzia una riduzione di densit dei recettori
2
,
1
e
2
nelle aree di proie-
zione del locus coeruleus
3
. Le modificazioni del sistema serotoninergico
centrale correlate allinvecchiamento comprendono una riduzione del nume-
ro delle terminazioni nervose serotoninergiche nella neocorteccia e dellatti-
vit dellenzima biosintetico triptofano idrossilasi. Le modificazioni a livello
recettoriale appaiono complesse e differenziate rispetto ai vari sottotipi di
recettori serotoninergici
4
. Per quanto riguarda, infine, il sistema
GABAergico, vi sono relativamente pochi dati, derivanti da riscontri autopti-
ci, che hanno dimostrato nella vecchiaia una riduzione nel numero dei neuro-
ni GABAergici e nellattivit dellenzima biosintetico decarbossilasi della-
cido glutammico in alcune zone del SNC, insieme con un abbassamento dei
livelli di GABA nel LCS. Daltra parte i dati sperimentali derivanti da studi
su animali depongono per una non modificazione et-correlata del tasso di
recettori GABA
5
.
Modificazioni farmacocinetiche. Linvecchiamento associato a modifica-
zioni farmacocinetiche che tendono a ridurre la capacit e lefficienza del-
lorganismo a metabolizzare numerosi psicofarmaci (tabella II). Lassorbi-
mento dei farmaci assunti per via orale pu essere ostacolato negli anziani
dalla riduzione, et-correlata, dellacidit gastrica, del flusso ematico mesen-
terico, della superficie di assorbimento e del trasporto attraverso la membra-
na dellepitelio intestinale, cos come dalla riduzione della motilit gastroin-
testinale e dallallungamento del tempo di svuotamento gastrico. In realt,
salvo che nei casi di effettiva patologia gastrointestinale, il tasso di assorbi-
mento degli psicofarmaci non risulta alterato in modo significativo. Le modi-
ficazioni della distribuzione dei farmaci caratteristiche dellinvecchiamento,
derivano dalla riduzione della massa muscolare e del contenuto totale di
acqua nel corpo, mentre il grasso totale aumenta relativamente al peso corpo-
reo. Dal momento che tutti gli psicofarmaci, eccetto il litio, sono liposolubili,
il loro volume di distribuzione si incrementa, con la conseguenza di un
aumento dellemivita di eliminazione senza che risultino modificati i livelli
plasmatici in steady state, anche in assenza di modificazioni della clearance.
La conseguenza clinica che richiesto un tempo pi lungo per raggiungere
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Tabella II. Possibili modificazioni farmacocinetiche negli anziani.
MODIFICAZIONI FISIOLOGICHE EFFETTI FARMACOCINETICI
tasso di filtrazione glomerulare escrezione metaboliti idrosolubili
attivit degli enzimi epatici emivita degli antidepressivi
flusso sanguigno epatico tasso di clearance plasmatica
relativo del grasso corporeo relativo del volume di distribuzione
proteine plasmatiche della frazione libera dei farmaci
10
NO
lo steady state durante somministrazioni ripetute e che lemivita di elimina-
zione risulta prolungata, con un possibile prolungamento della durata dazio-
ne. In et avanzata, il legame con le proteine plasmatiche modificato per gli
psicofarmaci come conseguenza di una lieve riduzione dei livelli di albumina
plasmatica, che comporta un aumento della quota libera di alcuni composti,
ad esempio le benzodiazepine (BDZ) e gli antipsicotici (AP) e di un modesto
incremento della -glicoproteina acida, che si traduce in una riduzione della
quota libera di altri composti, come gli antidepressivi (AD) eterociclici. Dal
punto di vista clinico, le modificazioni delle proteine plasmatiche possono
talora, ma non necessariamente, essere associate con fenomeni di tossicit di
alcuni psicofarmaci che si osservano negli anziani, specie in soggetti con
malnutrizione e/o malattie somatiche concomitanti. Linvecchiamento
accompagnato dalla riduzione della metabolizzazione epatica di molti farma-
ci psicotropi, riduzione che sembra associata, almeno in parte, alla diminu-
zione di volume e di flusso sanguigno cui va incontro il fegato con linvec-
chiamento. Il grado di alterazione diretta et-correlata dei sistemi enzimatici
epatici non ancora ben chiaro. La prima trasformazione enzimatica costi-
tuita per molti composti dalla demetilazione, che produce in genere un meta-
bolita attivo. Successive tappe ossidative sono catalizzate dagli isoenzimi del
citocromo P-450 (CYP-450) che sono situati nei microsomi epatici. Attraver-
so meccanismi che non sono ancora chiariti, molti di questi isoenzimi sem-
brano ridurre la loro attivit con linvecchiamento, specie nei soggetti di
sesso maschile
6
.
La riduzione di attivit di questi isoenzimi pu derivare anche dal polimorfi-
smo genetico (ad esempio CYP2D6), da malattie concomitanti e dallinibi-
zione da parte di farmaci cosomministrati, come verr esposto in seguito. Il
rallentamento della metabolizzazione epatica degli psicofarmaci determina,
negli anziani, livelli di picco plasmatico e di steady state pi elevati rispetto
agli adulti giovani che ricevono gli stessi dosaggi di farmaco, per la riduzio-
ne del cosiddetto first pass effect a livello della circolazione portale, che
determina una maggiore biodisponibilit sistemica di vari composti. Infine, i
processi di coniugazione che determinano la formazione di metaboliti idro-
solubili glucuronati, solfati o acetati non sono modificati in modo significati-
vo nella vecchiaia. La riduzione del metabolismo epatico negli anziani rende
necessario limpiego di molti psicofarmaci a dosi inferiori rispetto agli adulti
giovani
7
. Anche il flusso renale e la filtrazione glomerulare declinano con
let. Come risultato, la clearance renale del litio, cos come dei metaboliti
idrosolubili dei vari composti lipofili, ridotta. Nei pazienti anziani si posso-
no pertanto raggiungere in steady-state livelli elevati e potenzialmente
rischiosi di litio e di metaboliti idrossilati degli antidepressivi triciclici
(ATC). Linsufficienza cardiaca, il diabete o lipertensione possono ulterior-
mente ridurre la funzione renale.
Comorbilit somatica. Le malattie somatiche comuni in et senile spesso
hanno un impatto rilevante sulla terapia farmacologica dei disturbi psichici
degli anziani. Di fatto, le conseguenze della patologia et-correlata spesso
sovrastano quelle della vecchiaia normale e rendono gli anziani meno suscet-
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tibili di risposta ai trattamenti e pi sensibili agli effetti indesiderati. Da un
lato le patologie a carico del SNC (stroke, Morbo di Parkinson, demenze),
determinano ulteriori modificazioni farmacodinamiche per marcate alterazio-
ni nel substrato neurobiologico (numero di neuroni, livello di neurotrasmetti-
tori, densit recettoriale, ecc.), dallaltro, patologie dorgano o sistemiche
quali malattie epatiche, renali, cardiovascolari, polmonari, endocrine, infetti-
ve, neoplastiche, amplificano in senso peggiorativo le modificazioni farma-
cocinetiche tipiche dellinvecchiamento
8
.
Politerapie. Come conseguenza dellincremento di patologie somatiche, gli
anziani fanno uso di farmaci in misura maggiore rispetto agli adulti giovani.
La politerapia farmacologica una delle principali cause della scarsa com-
pliance che si riscontra spesso negli anziani; pu inoltre contribuire in modo
significativo a ridurre lefficacia e la tollerabilit degli psicofarmaci per il
rischio di indurre interazioni farmacologiche sia di tipo farmacodinamico
che farmacocinetico.
Interazioni farmacologiche. Le interazioni farmacodinamiche producono
modificazioni negli effetti farmacologici in assenza di cambiamenti nelle
concentrazioni plasmatiche. Le interazioni farmacodinamiche dirette avven-
gono a livello di un recettore chiave (ad esempio farmaci con propriet anti-
colinergiche possono avere effetti cumulativi a livello del recettore muscari-
nico). Le interazioni indirette possono essere molto ovvie, come leffetto
combinato di due farmaci con propriet sedative ma con meccanismo dazio-
ne diverso. Un esempio tipico e frequente di interazione farmacodinamica
potenzialmente rischiosa negli anziani quella tra gli ATC ed altri composti
forniti di attivit anticolinergica (antiparkinsoniani, antispastici, antistamini-
ci, AP, ecc.), che determina il potenziamento degli effetti anticolinergici cen-
trali e periferici. La riduzione nella risposta degli adrenorecettori
2
pu ac-
compagnare linvecchiamento e pu contribuire allaumentato rischio di ipo-
tensione ortostatica dellanziano.
Lipotensione ortostatica un grave rischio nella popolazione anziana, e la
possibilit di uninterazione dinamica indiretta suggerisce cautela nelluso
degli AP a bassa potenza, degli ATC, del trazodone e del nefazodone quando
associati agli antipertensivi. Le interazioni farmacocinetiche possono avveni-
re a livello di assorbimento, distribuzione, metabolismo o eliminazione, e ne
pu risultare una significativa variazione nella concentrazione dei farmaci
coinvolti
7
. In generale, le interazioni che riducono la clearance dei farmaci
con indici terapeutici ristretti, quali gli antiaritmici, gli anticoagulanti, il litio
o gli ATC, sono quelle che vanno considerate con maggiore attenzione. Far-
maci con propriet anticolinergiche possono ridurre lassorbimento a causa
di un ritardo nello svuotamento gastrico. Raramente si riscontrano effetti cli-
nici derivanti dallo spiazzamento degli psicofarmaci dal legame proteico ad
opera di altri farmaci che competono per lo stesso sito, con conseguente
aumento della frazione libera. Le principali interazioni cinetiche a livello di
metabolismo coinvolgono il sistema degli isoenzimi del CYP-450 e verranno
riassunte nei paragrafi dedicati alle varie classi farmacologiche.
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I DISTURBI DANSIA
I dati epidemiologici sulla prevalenza dei disturbi dansia negli anziani variano
a seconda del setting, degli approcci metodologici e degli strumenti utilizzati.
Gli studi effettuati sul territorio, nei quali sono stati impiegati questionari spe-
cificatamente disegnati per la popolazione anziana, hanno evidenziato che la
prevalenza dei disturbi dansia nel loro insieme varia dal 13,7% al 15,0% e
lincidenza del 4,4%
9
. I sintomi dansia insorti per la prima volta in et avan-
zata possono talora configurarsi in modo tale da soddisfare i criteri diagnostici
per i Disturbi dAnsia, secondo il DSM-IV (GAD, Disturbo da Attacchi di
Panico, ecc.) o lICD-10. In molti casi, peraltro, la sintomatologia ansiosa non
raggiunge negli anziani la gravit e la durata tale da includerla in sindromi cli-
niche definite, rimanendo, invece, in una dimensione sottosoglia. da nota-
re, inoltre, come i criteri diagnostici del DSM-IV non prendano in considera-
zione alcune caratteristiche peculiari e specifiche delle manifestazioni dellan-
sia negli anziani, la cui espressivit varia notevolmente da soggetto a soggetto,
a seconda di fattori quali la presenza di malattie mediche concomitanti, di defi-
cit cognitivi, di depressione, o altro. I sintomi dansia mostrano inoltre negli
anziani, una sorprendente variabilit nel corso del tempo. Levidenziazione di
questa patoplasticit nellanziano, oltre alla frequente presenza di quadri clinici
atipici, suggerisce di adottare nella pratica clinica un approccio dimensionale,
cio basato sulla gravit dei sintomi stessi, quali essi siano e non solo catego-
riale, cio per diagnosi di malattia, poich ci potrebbe comportare una sotto-
stima del reale impegno emotivo del paziente
10
.
Caratteristiche cliniche dellansia negli anziani. Lansia si pu manifesta-
re negli anziani in modo atipico rispetto ai soggetti in et adulta-giovanile,
con una peculiare commistione di sintomi cognitivi, emotivi e somatici.
Comune la riduzione di concentrazione, attenzione e memoria, cos come
le sensazioni di mancamento e le vertigini. Se questi ultimi sintomi sono gi
presenti, lansia li pu esacerbare. Linsonnia quasi sempre presente. Livel-
li elevati dansia possono mimare i sintomi di malattie cardiovascolari, endo-
crine e neurologiche, che insorgono comunemente nelle persone anziane e
possono indurre queste ultime a credere di esserne affette (tabella III).
Ansia e malattie organiche. Diverse malattie organiche comuni in et avan-
zata, cos come alcuni farmaci di uso frequente, possono comportare linsor-
genza di unansia sintomatica, la cui eventualit deve perci essere conside-
rata tanto nel momento diagnostico che in quello terapeutico (tabella IV).
Una possibile causa organica della sindrome ansiosa dellanziano andrebbe
presa in considerazione in caso di:
a) segni e sintomi dansia che insorgono allesordio o allesacerbazione di
una patologia; b) esordio tardivo di disturbi specifici (ad esempio: sintomi
tipo attacco di panico che si presentano oltre i 60 anni); c) segni e sintomi
atipici quali perdita di coscienza, segni neurologici, ecc.); d) anamnesi
familiare e personale negativa per disturbi dansia; e) assenza di eventi stres-
santi. Quando una causa organica responsabile dellansia, una corretta dia-
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gnosi ed un trattamento appropriato del disturbo somatico di base avr un
effetto positivo anche sui sintomi emotivi.
Ansia e depressione. Nellanziano, ancor pi che negli adulti giovani, ansia
e depressione spesso coesistono, tanto che pu risultare difficile operare una
distinzione o determinare quale gruppo di sintomi prevalga. Sentimenti di
perdita, inutilit e disperazione, cos come paure ipocondriache, turbe del-
lappetito e del sonno e riduzione di memoria e concentrazione, possono
essere associati sia allansia che alla depressione. Tipicamente, gli anziani
possono impiegare indifferentemente il termine ansia o depressione per
descrivere il proprio disagio soggettivo. Viene suggerito, quale possibile
discriminante diagnostico della predominanza di un nucleo ansioso, la pre-
senza di un vissuto di apprensivit rispetto alla propria situazione, traducibile
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Tabella III. Sintomatologia ansiosa rilevante nellanziano.
SINTOMI DANSIA MALATTIA SOMATICA TEMUTA
DAL PAZIENTE
Nausea, bruciore addominale, Malattie gastrointestinali (neoplasie)
eruttazioni, flatulenza, stipsi, diarrea
Peso retrosternale, difficolt Attacco cardiaco
respiratorie, tachicardia
Riduzione di memoria, attenzione Malattia di Alzheimer
e concentrazione
Tabella IV. Malattie organiche associate a sintomi di ansia.
Condizioni che producono tremore, tachicardia o ipereccitabilit
Ipoglicemia
Feocromocitoma
Ipertirodismo
Condizioni che producono paura, confusione, astenia, vertigini,
difficolt respiratorie, sudorazione
Infarto miocardico silente
Embolia polmonare
Attacco ischemico transitorio o stroke di lieve entit
Eccessiva assunzione di caffeina
Simpaticomimetici contenuti in composti da banco
Sindrome da sospensione da sedativi, ipnotici o alcool
14
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nella richiesta che qualcosa deve essere fatto ed accompagnato da segni
autonomici di attivazione simpatica (tachicardia, sudorazione, ecc.). Al con-
trario, gli anziani depressi sono spesso rallentati, inibiti ed anergici, non
esprimono bisogno di aiuto quanto piuttosto il vissuto che per loro nulla
pu pi essere fatto. Lincapacit a concentrarsi deriva in tali soggetti dalla
perdita di interesse e motivazione, elemento nucleare della depressione, anzi-
ch dallirrequietezza e distraibilit tipica degli stati dansia
11
.
Trattamento farmacologico dellansia. La decisione di trattare farmacologi-
camente un anziano ansioso dipende dalla gravit dei sintomi dansia e del-
limpatto negativo di questi ultimi sul livello di funzionamento complessivo.
Lansia in et avanzata, oltre che interferire con le attivit interpersonali e
sociali, pu peggiorare ulteriormente le funzioni cognitive e aggravare le mani-
festazioni di malattie fisiche concomitanti. Il trattamento farmacologico del-
lansia negli anziani non dovrebbe essere considerato isolatamente, ma come
parte di una strategia terapeutica complessiva. In alcuni casi risulta, infatti, evi-
dente come lansia sia correlata a condizioni effettive di bisogno e di carenza
di risorse che suggeriscono interventi di tipo sociale, oltre che medico. Ove si
identifichi un chiaro evento scatenante, il discutere strategie alternative di com-
portamento pu essere di utilit, cos come possono essere indicati, in casi par-
ticolari, trattamenti di psicoterapia breve, di terapia cognitivo-comportamentale
o tecniche di rilassamento, da sole o integrate con un trattamento farmacologi-
co. Per quanto riguarda infine, il trattamento a lungo termine dei disturbi dan-
sia ben definibili in sindromi cliniche (disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo
da attacchi di panico, fobia sociale ed ansia generalizzata), si ricorda che i far-
maci di scelta sono gli SSRI, a cui eventualmente si pu associare una BDZ
per il controllo dei sintomi ansiosi e/o dellinsonnia.
Benzodiazepine
Nellambito dei farmaci ad attivit ansiolitica e/o ipnotica, le BDZ rappre-
sentano ancora oggi la classe pi utilizzata sia nella medicina generale che in
ambito specialistico. Uno dei rilievi pi costanti nelle ricerche sulle BDZ il
loro maggiore consumo negli anziani rispetto alla popolazione generale
12
.
Nonostante la diffusa prescrizione di BDZ negli anziani in vari setting, sia
ambulatoriali che ospedalieri e istituzionali, relativamente scarsi sono a
tuttoggi gli studi controllati condotti specificatamente in popolazioni di et
superiore a 65 anni. Pertanto, le raccomandazioni sulle modalit dimpiego
delle BDZ nel trattamento dellansia negli anziani sono estrapolate, in preva-
lenza, dagli studi clinici effettuati sugli adulti giovani. Numerose ricerche di
base in ambito di farmacocinetica e di farmacodinamica hanno fornito ai cli-
nici indicazioni su aspetti di eterogeneit tra i vari composti che risultano di
rilevanza clinica in soggetti fragili e sensibili quali gli anziani.
Rilevanza clinica dei dati farmacocinetici
Le caratteristiche cinetiche delle BDZ che rivestono un ruolo essenziale dal
punto di vista clinico sono la lunghezza dellemivita plasmatica (T
1
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) ed il
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tipo di metabolismo, in particolare la presenza di tappe metaboliche che pre-
vedano o meno lidrossilazione e leventuale formazione di metaboliti attivi.
opportuno ricordare a questo proposito che esistono, per farmaci come le
BDZ, due valori del T
1
/
2
. Il primo, T
1
/
2
, esprime la fase di distribuzione dal
sistema vascolare ai tessuti ed parzialmente indicativo della durata dazione
della BDZ. Negli anziani si verifica, anche per le BDZ, un incremento del T
1
/
2
e del volume di distribuzione, un ridotto tasso di eliminazione e quindi un
aumento della durata dazione rispetto agli adulti giovani. Fa eccezione lal-
prazolam, il cui volume di distribuzione, per ragioni non chiarite, si riduce lie-
vemente nei soggetti anziani di sesso maschile e rimane invariato in quelli di
sesso femminile, con il vantaggio di una durata dazione pi simile a quella
degli adulti giovani. Il secondo, T
1
/
2
, rappresenta la fase di eliminazione ed
quindi indice del metabolismo e dellescrezione della BDZ. Quando si parla
dellemivita di una BDZ si fa sempre riferimento al T
1
/
2
, dal momento che
questo parametro che presenta le pi ampie oscillazioni tra le diverse moleco-
le (da 2-3 ore fino a pi di 100 ore) e che rilevante per spiegare i fenomeni
di accumulo dopo uso prolungato. importante, di conseguenza, non identifi-
care il valore dellemivita (T
1
/
2
) con la durata dazione, che nel caso delle
BDZ, dipende dal T
1
/
2
e pu variare notevolmente a seconda della sensibilit
individuale, del composto utilizzato e della dose somministrata.
Tenendo conto dei suddetti parametri cinetici le BDZ possono essere distinte
in due grandi categorie: a) BDZ ad emivita medio-lunga (eliminazione lenta
e formazione di metaboliti attivi); b) BDZ ad emivita breve-ultrabreve (eli-
minazione rapida senza formazione di metaboliti attivi). Le BDZ ad emivita
medio-lunga sono caratterizzate da unemivita superiore alle 24 ore (come
nel caso di nitrazepam e flunitrazepam) o alle 48 ore (come nel caso di dia-
zepam, flurazepam, ecc.). Dal punto di vista metabolico questi composti
vanno incontro, prima di essere coniugati con acido glucuronico e quindi eli-
minate, ad una serie di tappe metaboliche (con formazione di metaboliti atti-
vi) di cui la pi importante la demetilazione con successiva idrossilazione
(o la nitroriduzione nel caso di nitrazepam e flunitrazepam). Lidrossilazione
epatica il processo metabolico che rende ragione della lunga emivita e del
conseguente accumulo di farmaco nellorganismo dopo uso prolungato. Nel-
lanziano e nel paziente con alterata funzionalit epatica (ad esempio: cirroti-
ci, epatopatici, ecc.) questi farmaci vengono, di conseguenza, sconsigliati
proprio perch in questi soggetti i processi di idrossilazione epatica sono, di
per s, gi compromessi. Le conseguenze cliniche di un accumulo di BDZ a
livello del SNC possono essere rappresentate da condizioni di eccessiva
sedazione, astenia, alterata performance psicomotoria e cognitiva, talora ipo-
tensione. Va precisato, inoltre, che molti dei composti inclusi in questa cate-
goria non hanno come tali una emivita lunga (ad esempio diazepam e meda-
zepam hanno un T
1
/
2
che si aggira intorno alle 15-20 ore); la lunghezza del-
lemivita , di fatto, determinata per questi farmaci dalla formazione di un
prodotto metabolico attivo: il desmetildiazepam o nordiazepam che possiede
una emivita variabile dalle 48 alle 100 ore. Il nitrazepam ed il flunitrazepam
(nitro-BDZ), caratterizzati da una emivita plasmatica variabile dalle 24 alle
48 ore, danno luogo a fenomeni di accumulo dopo uso prolungato come nel
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caso dei composti pronordiazepam-simili; la loro eliminazione risulta ulte-
riormente prolungata nellanziano e nel paziente epatopatico. Le BDZ ad
emivita breve-ultrabreve sono caratterizzate da unemivita di eliminazione
inferiore alle 24 ore.
opportuno tuttavia distinguere dal punto di vista metabolico in questa cate-
goria due gruppi. Il primo rappresentato da composti che vanno incontro a
processi di idrossilazione epatica e che di conseguenza modificano la loro
cinetica di eliminazione nellanziano, nel paziente epatopatico e nel caso
vengano somministrati in associazione con farmaci che inibiscono i processi
ossidativi, ad esempio cimetidina, propranololo, contraccettivi orali, alcuni
AD della classe degli Inibitori Selettivi della Ricaptazione di Serotonina
(SSRI). Appartengono a questo gruppo: le triazolo-BDZ (alprazolam, broti-
zolam, estazolam, etizolam e triazolam) ed il bromazepam.
La particolare struttura chimica delle triazolo-BDZ determina una maggiore
rapidit del processo ossidativo rispetto agli altri composti. Infatti, triazolam
e brotizolam sono i composti che possiedono leliminazione pi rapida (T
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=
2-5 ore) e la clearance dellalprazolam pi rapida di quella della maggior
parte delle BDZ a metabolismo ossidativo (T
1
/
2
= 6-16). Va segnalato come
lemivita dellalprazolam aumenti con let nei soggetti di sesso maschile,
mentre in quelli di sesso femminile tale effetto et-correlato molto meno
rilevante. Il secondo comprende le BDZ che vengono direttamente coniugate
con acido glucuronico, e quindi eliminate. Di conseguenza, queste molecole
non modificano la loro cinetica di eliminazione nemmeno nei soggetti anzia-
ni o epatopatici, n qualora vengano associate a farmaci che inibiscono i pro-
cessi di idrossilazione; inoltre anche dopo somministrazioni ripetute non
danno luogo a significativi fenomeni di accumulo. Appartengono a questo
gruppo il lorazepam, il lormetazepam, loxazepam, il temazepam ed il cama-
zepam (BDZ oxazepam-simili). Nelle tabelle V e VI sono stati riportati sinte-
ticamente i dati farmacocinetici, clinicamente rilevanti, che caratterizzano le
BDZ attualmente presenti sul mercato italiano
13
.
Profilo di tollerabilit e sicurezza
Gli effetti indesiderati delle BDZ molto spesso non sono altro che unaccen-
tuazione delle loro propriet farmacologiche, cui gli anziani risultano parti-
colarmente sensibili. Quattro tipi di effetti vengono riportati con maggior fre-
quenza rispetto alla popolazione adulta giovane: sedazione eccessiva, tossi-
cit cerebellare, riduzione delle prestazioni (performance) psicomotorie e
cognitive. Altri effetti meno comuni sono rappresentati da astenia muscolare,
ipotensione e vertigini. Una sedazione eccessiva pu peggiorare il livello di
funzionamento quotidiano di un soggetto anziano ed indurre talora stati con-
fusionali. Specie nei soggetti molto anziani ed in quelli con deterioramento
cognitivo possono verificarsi effetti paradossi, quali disinibizione compor-
tamentale, irrequietezza psicomotoria e stati di agitazione od eccitamento,
spesso ad insorgenza notturna. Infine, leccessiva sedazione pu determinare
una depressione respiratoria, mentre la riduzione del tono muscolare delle
vie aeree superiori abbassa la risposta ventilatoria allipossia, peggiorando le
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apnee di tipo ostruttivo frequenti nei soggetti in et avanzata. La tossicit
cerebellare, che si manifesta con atassia, disartria, incoordinazione ed insta-
bilit, rappresenta un ovvio svantaggio per gli anziani, molti dei quali pre-
sentano gi tremore o deficit di coordinazione. Un equilibrio precario pu
inoltre essere responsabile di cadute a terra e di conseguenti fratture di femo-
re
14
. La riduzione della performance psicomotoria caratterizzata da un pro-
lungamento del tempo di reazione, da una riduzione della rapidit e dellac-
curatezza dei movimenti e da una ridotta coordinazione. La presenza di que-
sto effetto negli anziani stata indagata sperimentalmente con somministra-
zioni di BDZ in acuto, per lo pi su soggetti di et inferiore a 70 anni. stata
evidenziata una significativa riduzione di performance con i composti a
lunga emivita, mentre con quelli a emivita breve il peggioramento risulta evi-
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Tabella V. Benzodiazepine ad emivita medio-lunga.
Principio attivo
BDZ pronordiazepam simili: Clorazepato - Prazepam -
Clordesmetildiazepam - Clobazam - Desmetildiazepam -
Flurazepam - Clordiazepossido - Diazepam - Ketazolam -
Medazepam - Pinazepam - Quazepam.
Nitro-BDZ: Nitrazepam - Flunitrazepam.
Caratteristiche cinetiche
Emivita plasmatica tra le 24 e le 48 ore per le nitro-BDZ; superiore
alle 48 ore per le pronordiazepam simili.
Prolungamento dell'emivita nell'anziano e nel paziente epatopatico.
Metabolismo: per le BDZ pronordiazepam-simili tappa metabolica
principale la demetilazione con formazione di nordiazepam che
viene successivamente idrossilato ad oxazepam e infine coniugato
con acido glucuronico.
Per le nitro-BDZ tappa metabolica principale la nitroriduzione e
successiva coniugazione con acido glucuronico.
Formazione di metaboliti attivi con emivita superiore a quella del
composto di origine.
Accumulo: presente dopo uso prolungato anche utilizzando
una dose/die unica.
Interazioni:
cimetidina, propranololo, SSRI e contraccettivi orali inibiscono i
processi di idrossilazione epatica (P-450) e determinano un
aumento del tempo di eliminazione di queste BDZ.
L'associazione con alcool aumenta gli effetti sedativi ed ipotensivi.
18
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dente solo con limpiego di dosaggi elevati. Ancora discusso nellambito
della terapia con BDZ il problema correlato alla riduzione della perfor-
mance cognitiva, sotto forma di amnesia anterograda e di riduzione della
memoria di richiamo e dellattenzione. Negli anziani, la somministrazione di
BDZ in dosi singole o limpiego in acuto possono essere associati con una
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Tabella VI. Benzodiazepine ad emivita breve ed ultrabreve.
I GRUPPO
Principio attivo
Alprazolam - Bromazepam - Brotizolam - Estazolam - Triazolam.
Caratteristiche cinetiche
Emivita plasmatica inferiore alle 6 ore per triazolam e brotizolam,
BDZ Ultrabrevi; inferiore alle 24 ore per le altre BDZ.
Prolungamento dell'emivita nell'anziano e nel paziente epatopatico
Metabolismo: tappa metabolica principale l'idrossilazione con
successiva coniugazione con acido glucuronico.
Formazione di metaboliti attivi ma con emivita inferiore o uguale a
quella del composto di origine.
Accumulo: assente o minimo dopo uso prolungato.
Interazioni: cimetidina, propranolo, contraccettivi orali ed SSRI
(in particolare fluoxetina e paroxetina) inibiscono i processi di
idrossilazione epatica (P-450) e determinano di conseguenza un
rallentamento del metabolismo di queste BDZ (aumento del
tempo di eliminazione). Potenziamento degli effetti sedativi e
rischio di ipotensione se associate ad alcool.
II GRUPPO
Principio attivo
BDZ oxazepam-simili: Camazepam - Lorazepam - Lormetazepam
- Oxazepam - Temazepam
Caratteristiche cinetiche
Emivita plasmatica inferiore alle 24 ore.
Nessuna modificazione dell'emivita nell'anziano e nel paziente
epatopatico.
Metabolismo: coniugazione diretta con acido glucuronico.
Assenza di metaboliti attivi.
Accumulo: assente dopo uso prolungato.
Interazioni: nessuna interazione farmacologica di rilevanza clinica
per assenza di processi di idrossilazione epatica. Potenziamento
degli effetti sedativi ed ipotensione se associate ad alcool.
19
riduzione misurabile sia di memoria che di attenzione
15
. Per quanto riguarda
lassunzione a lungo termine, mancano a tuttoggi degli studi condotti specifi-
catamente nella popolazione anziana, anche se alcune osservazioni suggeri-
scono che, specie in soggetti con preesistente deficit cognitivo e in quelli
molto anziani, le BDZ possano ridurre ulteriormente le prestazioni cognitive,
soprattutto quelle mnesiche. I dati suggeriscono, comunque, unampia varia-
bilit interindividuale ed i risultati degli studi sono insufficienti per trarre con-
clusioni definitive. Lingestione acuta, accidentale o volontaria, di dosi massi-
ve di BDZ non provoca fenomeni tossici tali da compromettere le funzioni
vitali. Dal punto di vista della tossicit da sovradosaggio tutti i composti ben-
zodiazepinici possono essere pertanto considerati abbastanza sicuri. Lintossi-
cazione acuta non provoca infatti fenomeni di depressione respiratoria, car-
diovascolare o del sistema nervoso centrale, ma semplicemente astenia
muscolare e profonda sonnolenza. Sono stati descritti anche sintomi quali ipo-
tonia muscolare, ipotensione ortostatica, ipotermia, stato confusionale, atassia
e disartria. Non sono stati finora segnalati casi mortali in seguito ad ingestione
di dosi massive di sole BDZ in soggetti sani. Va precisato, tuttavia, che in
caso di sovradosaggio, la presenza di insufficienza cardiorespiratoria da pato-
logie preesistenti e/o la contemporanea assunzione di alcolici o di farmaci
deprimenti il sistema nervoso centrale (barbiturici, analgesico-narcotici, ecc.)
pu risultare letale. La terapia di tipo sintomatico e la remissione del quadro
clinico avviene in genere entro le 48 ore. Come altri farmaci ad azione sedati-
va/ipnotica, anche le BDZ possono indurre una dipendenza fisica, caratteriz-
zata dalla comparsa di una sindrome da sospensione o dastinenza alla brusca
sospensione del trattamento stesso. Le caratteristiche farmacologiche che
definiscono una sindrome da sospensione da BDZ sono elencate nella tabella
VII. Non vi sono dati a sostegno dellipotesi che la popolazione anziana abbia
maggior probabilit di sviluppare dipendenza da BDZ, somministrate a dosi
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Tabella VII. Sintomi da brusca sospensione di benzodiazepine.
Frequenti presenti in pi del 50% dei casi di dipendenza:
stati d'ansia, irritabilit, insonnia, cefalea,
palpitazioni cardiache, nausea, tremori, sudorazione.
Meno frequenti presenti dal 25% al 50% dei casi di dipendenza:
dolori muscolari, vomito, sensazione di instabilit
e di perdita dell'equilibrio, alterazioni delle
sensopercezioni con intolleranza ai suoni di
elevata tonalit ed alle luci intense.
Rari convulsioni, disturbi psicotici, stati depressivi:
riportati solo in pazienti trattati con alte dosi e per
lunghi periodi.
Bellantuono et al., 1997.
20
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terapeutiche, rispetto agli adulti giovani. Ciononostante, sia in ambito medico
che da parte dei mass-media stata pi volte espressa la preoccupazione che
venga fatto un utilizzo eccessivo di BDZ da parte degli anziani e del conse-
guente rischio di dipendenza farmacologica. I due fattori di rischio farmacolo-
gico pi importanti per linstaurarsi del fenomeno di dipendenza sono la dura-
ta del trattamento e limpiego di dosaggi elevati. In generale, pi elevata la
dose, pi breve il periodo di trattamento necessario per produrre dipendenza.
Non risulta documentato che esistano BDZ particolarmente a rischio per
indurre dipendenza; invece stato dimostrato che il periodo di insorgenza,
lintensit e la durata della sintomatologia che caratterizza la sindrome da
sospensione variano a seconda dellemivita del farmaco. Pi precisamente,
con le BDZ ad emivita breve la sindrome insorge pi precocemente (in genere
entro 1-2 giorni), presenta una maggiore intensit dei sintomi e regredisce pi
velocemente (entro 5-6 giorni); con le BDZ ad emivita medio-lunga linsor-
genza pi tardiva (entro 4-8 giorni), lintensit dei sintomi minore, mentre la
loro remissione avviene in un periodo pi lungo (entro 10-15 giorni). Il pro-
blema della ridefinizione del rapporto tra consumo cronico e dipendenza da
BDZ non pu non tenere conto del fatto che numerosi pazienti anziani richie-
dono, di fatto, un trattamento a lungo termine a causa della cronicit e/o gra-
vit dei loro sintomi dansia e/o dellinsonnia che spesso laccompagna
78
. Lu-
tilizzo di BDZ per lunghi periodi richiede pertanto una valutazione approfon-
dita delle singole situazioni cliniche. I soggetti anziani in trattamento prolun-
gato sono a rischio per lo sviluppo di una sindrome da sospensione in caso di
brusca interruzione del trattamento stesso. A meno che non emergano motivi
che giustifichino una brusca interruzione del trattamento (ad esempio reazioni
idiosincrasiche, sovradosaggio) la sospensione di una terapia con BDZ deve
sempre avvenire in modo graduale. Pi lunga la durata del trattamento e pi
elevato il dosaggio, tanto pi lungo deve essere il periodo previsto per la
sospensione. inoltre importante, dal punto di vista pratico, preparare per cia-
scun paziente un protocollo di sospensione individualizzato, rispettando il cri-
terio generale della riduzione posologica di non pi del 25% per settimana. Si
definisce tolleranza quella situazione in cui si rende necessario limpiego di
dosi sempre maggiori di farmaco per mantenere gli effetti clinici desiderati
oppure quella situazione in cui una stessa dose non garantisce nel tempo gli
effetti clinici ottenuti allinizio del trattamento. La tolleranza verso le BDZ
non sostenuta da meccanismi di tipo metabolico (ad esempio induzione enzi-
matica); di fatto anche dopo molti mesi di trattamento con la stessa dose, le
concentrazioni plasmatiche sono sovrapponibili a quelle dellinizio del tratta-
mento. Anche dal punto di vista farmacodinamico non esistono al momento
dati che attestino lo sviluppo di tolleranza da uso prolungato delle BDZ.
Suggerimenti per un razionale delle BDZ nellanziano
Per quanto concerne limpiego pi appropriato e corretto delle BDZ nel trat-
tamento dei sintomi ansiosi e/o dellinsonnia nella popolazione anziana, gli
studi attualmente disponibili sono sorprendentemente scarsi. Va tenuto
conto, pertanto, dei dati riferiti alla popolazione generale, corretti per i para-
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metri differenziali di tipo farmacologico, che caratterizzano gli anziani in
generale. Nella pratica clinica si devono essenzialmente valutare, nella scelta
del composto, le differenze farmacocinetiche che caratterizzano le diverse
molecole, in particolare: il tipo di metabolismo e il tempo di emivita plasma-
tica. Nei pazienti anziani consigliabile utilizzare, nella maggior parte dei
casi, BDZ ad emivita breve. I vantaggi possono essere cos riassunti:
assenza di fenomeni di accumulo durante somministrazioni ripetute con
minore rischio di provocare effetti indesiderati quali stati di eccessiva
sedazione, alterazioni significative della performance cognitiva e psico-
motoria, ecc.;
assenza di interazione, per i composti oxazepam-simili, con i farmaci che
inibiscono i processi ossidativi, come il propranololo, la cimetidina, i
contraccettivi orali, gli SSRI;
minor carico metabolico da parte del fegato, dal momento che, per i com-
posti oxazepam-simili, il metabolismo (coniugazione diretta con acido
glucuronico) non implica processi di demetilazione, idrossilazione o
nitroriduzione;
maggiore flessibilit di dosaggio.
Come regola generale per lindividualizzazione del dosaggio sempre
opportuno, negli anziani, iniziare con dosi molto basse (indicativamente, la
met che negli adulti giovani) e con una o due somministrazioni giornaliere
del farmaco, allo scopo di saggiare la reattivit individuale (effetti terapeuti-
ci, effetti indesiderati, reazioni idiosincrasiche, ecc.). Lindividualizzazione
del dosaggio, che pu essere raggiunta quasi sempre entro la prima settimana
di trattamento, deve tendere a stabilire per ciascun paziente la dose minima
efficace per il controllo dellansia. Come nel caso del dosaggio, anche la
durata del trattamento con BDZ negli anziani deve essere individualizzata a
seconda delle esigenze cliniche del singolo paziente. Lansia infatti, anche
nel paziente anziano, una condizione psicopatologica che pu presentare
un decorso estremamente variabile e comunque difficilmente prevedibile.
evidente, pertanto, che dare indicazioni sulla durata di un trattamento ecces-
sivamente restrittive (ad esempio non pi di 4 settimane) o viceversa troppo
permissive (almeno 6 mesi di trattamento) rappresenta comunque una sem-
plificazione del problema e pu risultare di scarsa utilit per la pratica clini-
ca. Lesperienza clinica insegna che se in molti casi trattamenti di breve
durata (alcune settimane) sono sufficienti per garantire una risoluzione com-
pleta della condizione di sofferenza del paziente, in altri invece (ad esempio
ansia generalizzata) pu essere necessario prolungare il trattamento anche
per alcuni mesi, magari associandolo ad altri farmaci (SSRI) pi risolutivi
sul lungo periodo. Va ricordato che la sensibilit agli effetti farmacologici
aumenta man mano che la persona invecchia: in soggetti di et superiore a 75
anni, dosaggi considerati terapeutici a 65-70 anni possono produrre effetti
indesiderati pi rilevanti ed i segni di deterioramento cognitivo possono esse-
re erroneamente interpretati come correlati allet.
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Nella tabella VIII sono riassunte le principali indicazioni che la ricerca e lespe-
rienza clinica suggeriscono per un impiego razionale delle BDZ negli anziani.
Ansiolitici non benzodiazepinici
Buspirone. Il buspirone viene considerato un agonista parziale della seroto-
nina e leffetto ansiolitico deriva, probabilmente, da una riduzione della tra-
smissione serotoninergica nel SNC. I pochi studi clinici effettuati sulla popo-
lazione anziana documentano unefficacia ansiolitica equivalente a quella
delle BDZ ed un profilo di tollerabilit caratterizzato in genere da minore
sedazione
11
. Lesperienza clinica , comunque, assai ridotta e non consente
di trarre alcuna conclusione sulle indicazioni e controindicazioni di questo
composto negli anziani. A differenza delle BDZ, la latenza di azione ansioli-
tica di questo farmaco risulta di alcune settimane e non consente, ovviamen-
te, un controllo immediato degli stati dansia acuti; pertanto, il buspirone
risulta inadatto nei pazienti per i quali si ritiene che una risoluzione della sin-
tomatologia ansiosa debba avvenire in tempi brevi
16
. Analogamente a quanto
riportato negli adulti giovani, nel 10% della popolazione anziana si osser-
vato un peggioramento dellansia nel corso delle prime settimane. Tra gli
effetti indesiderati riportati con una certa frequenza e spesso causa di interru-
zione del trattamento con BSP sono segnalati: sonnolenza, nausea, vertigini e
cefalea; con minore frequenza sono stati anche riportati, irritabilit, insonnia,
nausea e parestesie.
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Tabella VIII. Indicazioni per limpiego delle BDZ nellanziano.
1. Prescrivere solo la dose minima efficace e limitare la durata del
trattamento
2. Utilizzare preferibilmente BDZ a breve emivita (alprazolam, lorazepam,
oxazepam) o ultrabreve (es. triazolam)
3. Evitare di prescrivere BDZ a pazienti confusi o dementi
4. Valutare una possibile interazione tra BDZ e sostanze depressogene
del SNC (quali alcool, prodotti da banco contenenti antistaminici,
ecc.). Tale interazione pu indurre eccessiva sedazione, confusione
mentale, comportamento disinibito o agitazione
5. Durante un ricovero ospedaliero, prescrivere BDZ con cautela a
soggetti anziani in terapia con ipnotici, sedativi non benzodiazepinici,
analgesici o narcotici
6. Nelle sindromi ansiose ad andamento cronico (DOC, DAP, GAD)
dove sono considerati di scelta gli SSRI, le BDZ possono essere utili
allinizio del trattamento a scopo ansiolitico e/o come ipnoinducenti.
23
-bloccanti. Mentre sufficientemente documentata lefficacia dei -bloc-
canti nel trattamento dellansia, dellagitazione e dei comportamenti aggres-
sivi in anziani affetti da demenza, non ci sono studi controllati effettuati su
anziani con sintomi dansia e senza malattie neurologiche concomitanti.
Leffetto dei -bloccanti nella riduzione dei sintomi autonomici associati
allansia (ad esempio sudorazione, tachicardia, palpitazioni, tremori) risulta
teoricamente utile anche negli anziani, ma il loro impiego clinico forte-
mente limitato dal profilo di tollerabilit sfavorevole per quanto riguarda
lapparato cardiovascolare e respiratorio
17
.
Antidepressivi. Limpiego di antidepressivi (AD), in particolare di quelli
che potenziano la trasmissione serotoninergica (SSRI e venlafaxina), con-
siderata una pratica razionale nei pazienti affetti da Disturbo Ossessivo
Compulsivo (DOC), Disturbo da Ansia Generalizzata (GAD), Fobie e
Disturbo da Attacchi di Panico (DAP)
18
.
Negli anziani gli AD possono rivelarsi utili anche nei casi, molto frequenti,
di sintomatologia mista ansioso-depressiva in cui il disturbo dellumore
venga diagnosticato come primario.
Invece, nel disturbo dansia in cui sia presente secondariamente una defles-
sione del tono dellumore, lutilizzo in monoterapia di una BDZ consente di
mantenere nellanziano un rapporto rischio-beneficio pi favorevole che con
altre classi di psicofarmaci
19
. In caso di dubbio diagnostico, preferibile
attuare ex-adiuvantibus un trattamento antidepressivo, dal momento che
una terapia con sole BDZ pu cronicizzare un eventuale nucleo depressivo
sottostante.
Antistaminici. Composti ad attivit antistaminica (ad esempio difenidrami-
na, prometazina) vengono talora impiegati nella gestione in acuto dellansia
e dellagitazione, anche per la disponibilit di formulazioni per uso intramu-
scolare.
In realt questi composti, nei quali gli effetti anticolinergici prevalgono sul
debole effetto ansiolitico, possono indurre negli anziani sedazione eccessiva e
confusione. Se somministrati in concomitanza con farmaci ad attivit anticoli-
nergica possono inoltre provocare stati di grave agitazione e talora delirium.
Antipsicotici. Nonostante lampio uso che viene fatto di antipsicotici (AP)
tradizionali per il trattamento dellansia e dellagitazione negli anziani, spe-
cie in setting istituzionali, va ribadito come tale prassi non venga considerata
razionale nella maggior parte dei casi.
Gli AP si caratterizzano, infatti, per un profilo di tollerabilit particolarmen-
te sfavorevole in soggetti fragili (ad esempio effetti extrapiramidali acuti,
discinesia tardiva, tossicit autonomica, cardiovascolare, ecc.). I nuovi AP
(in particolare, olanzapina e risperidone a basse dosi) offrono un rapporto
rischio/beneficio pi favorevole rispetto a quelli tradizionali.
Anche se non vi sono dati specifici sul loro impiego nei sintomi dansia
degli anziani, abbastanza documentata la loro efficacia nel trattamento del-
lagitazione e dei disturbi comportamentali in corso di demenza
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I DISTURBI DEPRESSIVI
La depressione non una conseguenza inevitabile della vecchiaia, ma rap-
presenta un disturbo relativamente frequente in et avanzata. Daltra parte,
essa viene spesso sottodiagnosticata e sottotrattata per una serie di pregiudizi
di ordine clinico e culturale, quali, ad esempio, il ritenere che limpiego di
AD negli anziani sia troppo rischioso e che gli anziani stessi siano troppo
rigidi per poter modificare il loro stato psicologico.
La diagnosi pu inoltre essere resa difficoltosa dalla coesistenza di malattie
somatiche e/o di deterioramento cognitivo di vario grado. Il mancato ricono-
scimento porta inevitabilmente ad un mancato trattamento o comunque alla-
dozione di misure terapeutiche inadeguate. Le conseguenze psicologiche e
fisiche di un non trattamento possono essere gravi. Una depressione in un
soggetto anziano, se non curata, presenta, infatti, un elevato tasso di ricadute
e di cronicizzazione e determina un incremento della mortalit, naturale e
per suicidio, una prognosi peggiore delle malattie somatiche concomitanti ed
un pi frequente ricorso al ricovero ospedaliero ed allinserimento in struttu-
re residenziali
21
.
I dati epidemiologici che riguardano la depressione in et senile variano a
seconda della popolazione studiata (istituzionalizzata o meno) e del metodo
di identificazione. Mentre la prevalenza dei disturbi depressivi, definiti da
criteri formali, nella popolazione anziana, appare simile a quella degli adulti
giovani, la presenza di sintomi depressivi risulta molto pi comune negli
anziani rispetto alla popolazione adulta. Gli studi condotti nel setting della
medicina generale evidenziano come il tasso di prevalenza della Depressione
Maggiore (DM) del 10% circa e quello di sintomi depressivi clinicamente
rilevanti pari al 20%. Questi valori risultano sensibilmente pi elevati nei
reparti ospedalieri ed ancora di pi nelle strutture residenziali, dove la preva-
lenza dei pazienti con sintomi depressivi raggiunge il 40%
22
.
La classificazioni dei disturbi depressivi riportate dai due sistemi diagnostici
attualmente pi diffusi, il DSM-IV e lICD-10, identificano due entit clini-
camente rilevanti, definite, rispettivamente: Episodio Depressivo Maggiore
ed Episodio Depressivo. In realt, sia il DSM-IV che lICD-10 sono stati
validati su popolazioni di soggetti adulti giovani, non tenendo in considera-
zione le peculiarit cliniche di altre fasce di et. La depressione cosiddetta
late-onset, che insorge cio dopo i 60-65 anni di et, presenta quadri clinici
peculiari e differenti rispetto a quelli tipici delladulto giovane: le differenze
appaiono correlate principalmente agli effetti patoplastici dellet e di even-
tuali patologie somatiche concomitanti ed alle differenti caratteristiche delle
coorti generazionali, man mano che queste invecchiano (tabella IX).
Unapplicazione acritica dei criteri diagnostici convenzionali alle condizioni
psicopatologiche di soggetti anziani pu pertanto dar luogo ad una stima per
difetto dei disturbi depressivi gravi e ad un eccesso di diagnosi di altri distur-
bi depressivi (ad esempio distimia) o di disturbi dansia. Un approccio dia-
gnostico dimensionale, basato cio sulla valutazione sintomatologica, si rive-
la quindi pi corretto e pi utile nella pratica clinica rispetto ad un approccio
categoriale, basato cio sullidentificazione di sindromi cliniche discrete
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Depressione vascolare. La depressione vascolare un concetto innovati-
vo, tuttora oggetto di approfondimento, che considera la patologia cerebrova-
scolare come correlata in senso eziopatogenetico allinsorgenza di alcuni
quadri depressivi in et geriatrica. Essa viene definita clinicamente come
caratterizzata, in presenza di fattori di rischio vascolare, da un maggior dete-
rioramento cognitivo, da rallentamento psicomotorio e da una minore idea-
zione depressiva rispetto alle forme non vascolari. Alla RMN si evidenziano
alterazioni caratteristiche, sotto forma di zone di iperintensit in sede sotto-
corticale, sia a livello della sostanza bianca che dei gangli della base, che
corrisponderebbero a lesioni vascolari da microinfarti. I soggetti con depres-
sione vascolare hanno unet di esordio pi elevata ed una minor incidenza
familiare per depressione rispetto ai controlli (solo depressi anziani) e pre-
sentano una ridotta risposta ai trattamenti AD
24
.
Trattamento farmacologico dei disturbi depressivi. I risultati degli studi
controllati che documentano lefficacia degli AD nella fase acuta della
depressione dellanziano, riportano tassi di risposta variabili dal 50% al 70%,
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Tabella IX. Presentazioni cliniche della depressione: confronto tra anziani
ed adulti giovani.
ANZIANI
Le lamentele per lumore depresso
possono essere assenti, ma
presente perdita di piacere e
interesse
Comuni le preoccupazioni
somatiche, specialmente per
sintomatologia dolorosa e facile
stancabilit
Spesso presente pseudodemenza o
difficolt mnemoniche soggettive
Insonnia molto frequente
Agitazione frequente, talora
prevalente nel quadro clinico, spesso
accompagna lansia
Pensieri suicidari non
frequentemente espressi
Comportamenti suicidari molto
frequenti
Katona & Livingston, 1997
ADULTI GIOVANI
Lumore depresso il sintomo
chiave
Preoccupazioni somatiche meno
comuni
Raramente presente pseudodemenza
Insonnia frequente
Agitazione non frequente
Pensieri suicidari pi
frequentemente espressi
Possibili comportamenti suicidari
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rispetto al 30% del placebo. Il tasso di risposta quindi leggermente inferio-
re a quello riportato negli studi effettuati sugli adulti giovani
25
. Linterpreta-
zione dei dati di letteratura non pu, per, non tenere conto di alcuni proble-
mi metodologici. Anzitutto, la maggior parte degli studi clinici risultano
effettuati su pazienti di et compresa tra 55 e 65 anni, mentre pochissime
informazioni sono disponibili per quanto riguarda i soggetti di oltre 80 anni.
Questa carenza pu dipendere dal fatto che let minima di arruolamento nei
trial clinici viene mantenuta bassa per facilitare il reclutamento dei pazienti.
Le informazioni ottenute da trial effettuati su pazienti pi giovani di una
generazione, non sono estrapolabili alla popolazione dei grandi anziani; a
tuttoggi non possibile pertanto definire linee guida per un trattamento
razionale con AD nei pazienti di et superiore agli 80 anni
26
. Inoltre, i
pazienti descritti negli studi clinici sono solitamente selezionati in modo da
essere liberi da malattie somatiche e da terapie farmacologiche concomitanti.
In altri termini, essi costituiscono un campione atipico della popolazione
anziana depressa che si incontra nella pratica clinica. La maggior parte degli
studi clinici richiedono la presenza di Depressione Maggiore come criterio di
inclusione; peraltro, come si detto in precedenza, la depressione late-onset
differisce per sintomatologia, decorso ed outcome dalla depressione insorta
in et giovanile-adulta e corrisponde solo parzialmente ai criteri indicati dal
DSM-IV per la Depressione Maggiore.
Indicazioni per il trattamento farmacologico. La decisione di trattare far-
macologicamente un paziente anziano che presenta un episodio depressivo
deve essere presa in base alla gravit delle manifestazioni cliniche che carat-
terizzano lepisodio stesso. Va tenuto presente che, a differenza di quanto si
verifica con i soggetti giovani, negli anziani le depressioni di media gravit
rispondono al trattamento con i farmaci AD alla stregua delle forme pi
gravi, a riprova del fatto che la depressione senile unentit clinica diversa
o almeno che necessita di una diversa valutazione. Elementi decisivi per
valutare la gravit di una depressione e quindi la necessit di un trattamento
farmacologico sono:
la presenza e rilevanza dei sintomi patognomonici,
la durata dellepisodio nel tempo (almeno 2 settimane),
il grado di riduzione del funzionamento psicosociale e dellautonomia.
La decisione di iniziare un trattamento con AD richiede sempre unaccurata
valutazione, oltre che degli aspetti psicopatologici, anche di eventuali fattori
scatenanti (psicologici, biologici, fisiopatologici, ecc.) che possono aver con-
tribuito allinsorgenza dellepisodio depressivo. Una corretta identificazione
di tali fattori pu infatti garantire un approccio terapeutico-assistenziale pi
completo ed individualizzato.
Indicazioni per scelta del farmaco antidepressivo. La scelta del farmaco
antidepressivo da impiegare in un paziente anziano deve essere fatta tenendo
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conto dei seguenti parametri di riferimento: il farmaco deve essere di provata
efficacia terapeutica; esistono infatti sul mercato farmaceutico italiano com-
posti che pur essendo proposti come AD, possiedono in realt una documen-
tazione scientifica ancora poco consistente nei confronti della depressione
maggiore. Vengono considerati farmaci di efficacia documentata negli
anziani: gli ATC e gli SSRI. Tra gli altri AD, mianserina e trazodone, per
quanto dotati di efficacia terapeutica, risultano gravati da problemi di tollera-
bilit che ne controindicano o rendono problematico limpiego negli anziani,
almeno a dosaggi considerati efficaci nella depressione. Per quanto riguarda
la moclobemide, la consistenza dei dati di letteratura disponibili non consente
di trarre alcuna conclusione definitiva sul suo ruolo nella depressione dellan-
ziano. Per altri composti, quali mirtazapina, reboxetina e venlafaxina, le indi-
cazioni che derivano dalla letteratura suggeriscono una efficacia antidepressi-
va sovrapponibile a quella degli ATC e degli SSRI; per questi farmaci tutta-
via auspicabile una conferma della loro efficacia/tollerabilit attraverso ulte-
riori studi controllati condotti specificatamente sulla popolazione anziana
27
.
Gli anziani costituiscono una popolazione particolarmente fragile e a rischio
per quanto concerne gli effetti indesiderati delle terapie farmacologiche. Il
farmaco AD non deve essere controindicato o a rischio nel paziente cui viene
prescritto. Ci implica una precisa conoscenza del profilo di effetti indeside-
rati dellantidepressivo che si intende impiegare ed unattenta valutazione
delle condizioni organiche di base del paziente. Le diverse classi di AD dispo-
nibili sul mercato, e talora diversi composti di una stessa classe, presentano, a
seconda delle specifiche caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche,
un profilo di tollerabilit differente. Gli effetti indesiderati possono indurre, in
acuto uninterruzione del trattamento, prima ancora che si sia manifestato
leffetto terapeutico. Anche sul lungo termine la tollerabilit dellAD viene
ritenuta uno dei principali fattori che aumenta la compliance e pu quindi
condizionare la stessa prevenzione delle ricadute depressive.
Il farmaco AD deve avere un basso rischio di tossicit letale in caso di
sovradosaggio. Lingestione di farmaci in dosi massive infatti una delle
modalit autolesive pi frequenti nellanziano depresso in cui il rischio suici-
dario significativamente pi elevato rispetto ai soggetti giovani.
Durata del trattamento. Il trattamento della depressione late-onset non pu
non tenere conto di alcune caratteristiche cliniche peculiari. Negli anziani la
durata degli episodi depressivi superiore a quella dei giovani adulti (12-48
mesi vs 4-5 mesi), il tasso di ricaduta circa doppio e corrisponde al 70%
entro due anni dal primo episodio depressivo. Ciascun episodio depressivo
accorcia gli intervalli liberi di malattia ed aumenta il rischio di cronicizzazio-
ne (in media il 25% dei casi, in confronto al 10% della depressione nei sog-
getti giovani)
23
. Nella maggioranza dei casi, quindi, un primo episodio
depressivo in et avanzata ha unalta probabilit di avere un decorso ricor-
rente e potenzialmente sfavorevole. Nel trattamento della depressione insorta
in et senile la distinzione tra fase di continuazione e di mantenimento viene
ritenuta quindi impropria e la profilassi viene attuata gi a partire dal primo
episodio di malattia, che andrebbe considerato alla stregua di una ricaduta in
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un adulto giovane. opinione condivisa che dopo il primo episodio depressi-
vo in un anziano il trattamento debba essere proseguito per almeno due anni,
periodo che rappresenterebbe quello pi a rischio per ricadute
28
. La presenza
di fattori quali: gravit dellepisodio, precedenti episodi insorti prima dei
sessantanni, tentativi di suicidio, malattie somatiche croniche e familiarit
per i disturbi dellumore, suggerisce una profilassi con AD che duri per tutta
la vita. La durata della terapia antidepressiva nel tempo pu essere limitata
da una scarsa tollerabilit dei farmaci prescritti. Nel caso degli ATC, ad
esempio, i pazienti anziani possono diventare con il passare del tempo sem-
pre pi sensibili agli effetti indesiderati e ci pu determinare comparsa di
fenomeni di tossicit e/o di interruzione del trattamento. importante, per-
ci, che il clinico consideri nella scelta del composto antidepressivo da
impiegare in un paziente anziano, gli aspetti di tollerabilit a lungo termine.
Definizione del dosaggio. Data la particolare sensibilit degli anziani agli
effetti indesiderati degli AD opportuno seguire il principio generale che rac-
comanda di utilizzare allinizio dosi basse e di incrementarle gradualmente
dopo 4-7 giorni. Se tale prassi appare indispensabile nel caso di composti a
basso indice terapeutico, come gli ATC, viene consigliata anche nel caso di
composti pi sicuri, come gli SSRI, per i quali una titolazione graduale evita la
comparsa di effetti indesiderati (nausea, sonnolenza, irritabilit, ecc.), che
compaiono prima delleffetto terapeutico e che possono essere motivo di drop-
out. Lindividualizzazione del dosaggio durante la fase acuta deve sempre
avvenire nellambito della dose terapeutica indicata per ciascun farmaco anti-
depressivo. I dosaggi ritenuti ottimali per gli anziani sono generalmente infe-
riori a quelli consigliati per gli adulti giovani, sia per la tendenza a sviluppare a
parit di dosaggio, livelli plasmatici superiori, sia per la gi citata sensibilit di
tipo farmacodinamico. Lorientamento attuale della letteratura di utilizzare
nella fase di mantenimento lo stesso dosaggio impiegato nella fase acuta del-
lepisodio depressivo
27
. Nella tabella X sono riportati gli ambiti di dosaggio
degli AD ritenuti terapeutici negli anziani.
Antidepressivi triciclici
Efficacia terapeutica. Gli ATC hanno rappresentato per oltre trentanni i
farmaci di riferimento nel trattamento dei disturbi depressivi e la loro effica-
cia terapeutica ampiamente documentata. Per quanto riguarda lefficacia in
acuto negli anziani, le review di Gerson et al.
29
e Rockwell et al.
30
identifica-
no uno studio placebo-controllato con amitriptilina e tre studi con imiprami-
na, nei quali le percentuali di responder variano dal 60 al 70%. In una revi-
sione della letteratura pubblicata dalla Agency for Health Care Policy and
Research
31
sono stati valutati 14 studi controllati sullefficacia degli ATC nei
pazienti anziani. Il tasso medio di responder risultato leggermente inferiore
a quello dei giovani adulti (40,4% vs 51,5%), ma con differenze tra farmaco
e placebo molto simili nei due gruppi (22% e 2l,3% rispettivamente).
Lefficacia preventiva sulle ricadute depressive di un trattamento a lungo ter-
mine con ATC risulta documentata da due studi controllati. Uno studio versus
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placebo di Georgotas et al.
32
ha confrontato una terapia di mantenimento con
fenelzina e nortriptilina in soggetti anziani che avevano risposto agli AD. I
pazienti in terapia con fenelzina hanno evidenziato dopo un anno un tasso di
ricadute inferiore (13,3%) a quello dei pazienti trattati con nortriptilina
(53,8%) o placebo (65,2%). In un altro studio della durata di due anni, con-
dotto su 69 pazienti anziani che avevano risposto ad un trattamento con AD in
acuto, i soggetti trattati con placebo hanno evidenziato un rischio relativo di
ricaduta due volte e mezzo superiore rispetto a quelli trattati con dotiepina a
dosaggi di 75 mg/die
33
.
Profilo di tollerabilit e sicurezza. I pazienti anziani trattati con ATC sono
pi a rischio per linsorgenza di effetti indesiderati rispetto agli adulti giova-
ni (tabella XI). Gli effetti anticolinergici, determinati in particolare dalle
amine terziarie (ad esempio amitriptilina, clomipramina e imipramina)
rispetto ai composti aminici secondari (desipramina, nortriptilina), possono
avere nel paziente anziano conseguenze molto gravi, che vengono spesso
sottovalutate e risultano potenziate dalla concomitante assunzione di altri
composti ad attivit anticolinergica. Tra gli effetti anticolinergici periferici la
secchezza delle fauci pu dar luogo a caduta delle protesi dentarie, sviluppo
di candidosi orale e di parotiti, ridotta ingestione di cibo sino alla malnutri-
zione e incremento dellassunzione di liquidi sino allintossicazione idrica.
La riduzione della motilit intestinale pu provocare conseguenze che vanno
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Tabella X. Dosaggi indicativi dei farmaci antidepressivi negli anziani.
FARMACO
ANTIDEPRESSIVO
Triciclici
Citalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Mianserina
Mirtazapina
Moclobemide
Reboxetina
Trazodone
Venlafaxina
DOSAGGIO
INIZIALE
(mg/die)
10-25
10
5
25
10
25
20
15
150
2
50
18.7
DOSAGGIO
TERAPEUTICO
(mg/die)
50-100
10-30
10-40
50-200
10-40
50-200
40-60
15-45
50-600
2-4
150-450
75-150
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dalla stipsi allileo paralitico. La ritenzione urinaria pu causare infezioni
delle vie urinarie, specie in pazienti con ipertrofia prostatica. Lazione
midriatizzante pu precipitare un glaucoma ad angolo chiuso, pi comune
negli anziani perch favorito dalla cataratta. La tachicardia pu, infine, facili-
tare linsorgenza di uno scompenso cardiaco. Laspetto pi comune e specifi-
co del peggioramento delle funzioni cognitive negli anziani riguarda la
memoria a breve termine ed dovuto alleffetto anticolinergico centrale, che
mima quello conseguente allassunzione di scopolamina, impiegata come
modello per alcuni dei deficit di memoria caratteristici della Malattia di
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Tabella XI. Effetti indesiderati degli antidepressivi triciclici pi frequenti negli anziani
Bellantuono et al., 1997.
POSSIBILI CONSEGUENZE CLINICHE
turbe della memoria
stati confusionali
sindrome colinergica centrale
caduta delle protesi dentarie
candidosi orale
parotiti
malnutrizione, denutrizione
stipsi
ileo paralitico
infezioni delle vie urinarie
disturbi dell'accomodazione
glaucoma ad angolo chiuso
scompenso cardiaco
alterazione della performance
psicomotoria e cognitiva
stroke
cadute (con rischio di fratture)
cardiopatie ischemiche acute
blocchi di branca
blocchi A-V
aritmie ventricolari
EFFETTI INDESIDERATI
Anticolinergici centrali
riduzione della trasmissione
colinergica
Anticolinergici periferici
secchezza delle fauci
riduzione della motilit
intestinale
ritenzione urinaria
midriasi
tachicardia sinusale
Antistaminici
sedazione
Adrenolitici
ipotensione ortostatica
Effetti chinidino-simili
31
Alzheimer. Un eccesso di attivit anticolinergica pu provocare la cosiddetta
sindrome anticolinergica centrale, che si manifesta con un quadro di delirium
(ansia, irrequietezza, agitazione, confusione, allucinazioni) e che pu sfocia-
re nello stupor e nel coma. Gli ATC, per la loro azione adrenolitica, induco-
no in varia misura ipotensione ortostatica, che aggrava quella spesso gi pre-
sente negli anziani in conseguenza ad un ridotto funzionamento dei barocet-
tori. Ne deriva un accresciuto rischio di cadute, di fratture di femore (specie
in soggetti affetti da osteoporosi), di stroke e di cardiopatie ischemiche acute.
Lipotensione ortostatica frequente con tutti gli ATC, tranne la nortriptilina,
che sembra indurla con minore frequenza e che, data anche la bassa inciden-
za di effetti anticolinergici, rappresenta il composto pi tollerato e sicuro
negli anziani. Il termine di tossicit comportamentale, riferito ad un farma-
co, indica lentit con la quale gli effetti indesiderati a carico del SNC posso-
no compromettere le funzioni psicomotorie e le abilit cognitive di un sog-
getto e quindi ostacolare lesecuzione delle normali attivit quotidiane
34
.
Questi fattori risultano ancora pi significativi se applicati alla terapia farma-
cologica della depressione in soggetti anziani, gi svantaggiati dal punto di
vista della performance psicomotoria e cognitiva. stato dimostrato, infatti,
come sia la vecchiaia normale che la depressione possano causare una ridu-
zione delle prestazioni psicomotorie e cognitive
23
. particolarmente impor-
tante evitare negli anziani farmaci che possano effettivamente potenziare
questi deficit. Gli ATC, per la loro azione di antagonismo recettoriale multi-
plo, determinano conseguenze significative sulla performance psicomotoria e
cognitiva (tabella XII). Gli ATC hanno propriet analoghe a quella degli
antiaritmici di Classe 1 (chinidina, lidocaina, flecainide). Alcuni studi con-
dotti in ambiente cardiologico hanno, peraltro, evidenziato come in condizio-
ni anaerobiche, qual il tessuto miocardico con un certo grado di ischemia,
gli antiaritmici di Classe 1 possano divenire aritmogenici ed incrementare il
rischio di mortalit per fibrillazione ventricolare
35
. Il grado di ischemia mio-
cardica che produrrebbe questo effetto non noto. Sia pure in assenza di
studi sistematici, si ritiene ragionevole ipotizzare che gli ATC comportino un
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Tabella XII. Antidepressivi triciclici: tossicit comportamentale.
Attivit farmacologica Conseguenze sulle prestazioni
psicomotorie e cognitive
Anticolinergica memoria di richiamo
capacit di apprendimento
Antistaminica vigilanza/sedazione
coordinazione
Adrenolitica (
1
) vertigini ortostatiche
Hindmarch, 1999
32
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simile rischio di aritmogenicit. Questo rischio appare particolarmente rile-
vante negli anziani, che hanno pi probabilit degli adulti di essere affetti da
cardiopatia ischemica, anche asintomatica e rende perci necessario un con-
trollo elettrocardiografico prima di iniziare un trattamento con ATC
36
. Lef-
fetto di stabilizzazione delle membrane proprio degli ATC determina anche
un rallentamento della conduzione cardiaca a valle del nodo atrio-ventricola-
re, che pu provocare turbe della conduzione quali blocchi di branca e bloc-
chi A-V. La tossicit in caso di sovradosaggio degli ATC spesso letale e si
presenta con una triade sintomatologica costituita da coma, convulsioni e
gravi aritmie. I sintomi a carico del cuore comprendono fibrillazione o flutter
atriale o ventricolare, blocco atrioventricolare completo o incompleto, ritmi
ectopici, asistolia.
Modificazioni farmacocinetiche. La cinetica degli ATC pu andare incon-
tro a modificazioni clinicamente rilevanti nella vecchiaia. Lemivita di elimi-
nazione risulta prolungata, con un conseguente ritardato raggiungimento
dello steady-state. A ci viene ricondotto il dato clinico di un prolungato
periodo di latenza degli ATC (8-12 settimane) negli anziani, per quanto con-
cerne la comparsa delleffetto terapeutico
37
. In particolare, la tappa metaboli-
ca di demetilazione degli ATC avviene sotto il controllo di vari isoenzimi del
citocromo P450, la cui attivit pu divenire meno efficiente in corso di
malattie epatiche. Il tasso di demetilazione degli ATC risulta quindi ridotto e
il rapporto tra le amine terziarie ed i rispettivi composti secondari, meno tos-
sici, proporzionalmente aumentato. In caso di patologia renale, invece, la
riduzione della clearance pu determinare un accumulo dei metaboliti idros-
silati degli ATC, cardiotossici come i composti originari, con la possibile
induzione di effetti indesiderati cardiovascolari anche in presenza di livelli
plasmatici di ATC non elevati
38
. Anche se gli ATC mostrano a dosaggi tera-
peutici una cinetica lineare, negli anziani le alterazioni farmacocinetiche gi
descritte possono rendere la clearance degli ATC non lineare, con conse-
guente incremento non proporzionale dei livelli plasmatici allincremento del
dosaggio e conseguente accresciuto rischio di gravi effetti indesiderati. Va
ricordato, infine, che il polimorfismo genetico per lattivit dellisoenzima
CYP2D6, pu determinare, nei poor metabolizers (5-8% dei soggetti di
razza bianca), livelli plasmatici di ATC sino a 30 volte superiori alle aspetta-
tive, con linsorgenza di fenomeni di tossicit anche gravi, specie nei sogget-
ti anziani
11
.
Per quanto riguarda le interazioni farmacologiche, deve essere tenuto presen-
te che tutti gli ATC possono interagire con una serie di farmaci, sia a livello
farmacodinamico che farmacocinetico, determinando effetti indesiderati
anche rilevanti.
Interazioni farmacodinamiche
Alcool. Lassociazione tra ATC ed alcolici provoca una maggiore inci-
denza di reazioni indesiderate degli ATC, e pu indurre seri effetti sedati-
vi ed ipotensivi, con gravi alterazioni della performance psicomotoria e
cognitiva.
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Amfetamina e farmaci amfetaminosimili. Gli ATC possono potenziare gli
effetti farmacologici dellamfetamina e di farmaci ad attivit amfetamino-
simile (anoressizzanti). Sono stati riportati in letteratura casi di pazienti in
trattamento con ATC che hanno presentato, dopo ingestione di amfetami-
na, crisi ipertensive ed emorragie cerebrali talora fatali. Sebbene il mec-
canismo di questa interazione sia tuttora poco chiaro, stato suggerito
che gli ATC rallentino linattivazione metabolica dellamfetamina,
aumentandone gli effetti farmacologici.
Amine simpaticomimetiche. Gli ATC potenziano la risposta pressoria
alladrenalina ed alla noradrenalina (amine simpaticomimetiche dirette),
mentre antagonizzano gli effetti farmacologici della tiramina (amina sim-
paticomimetica indiretta).
Anticolinergici. Gli ATC potenziano lattivit dei farmaci dotati essi stessi
di attivit anticolinergica (come fenotiazine, antiparkinsoniani, antistami-
nici, antispastici). Il rischio di provocare seri effetti anticolinergici
(soprattutto ritenzione urinaria, ileo paralitico, confusione mentale)
maggiore negli anziani e/o nei soggetti con specifiche patologie dorgano.
Antipertensivi. Lassociazione tra ATC e farmaci antipertensivi quali:
guanetidina, betanidina e clonidina, produce una modesta diminuzione o
talora un annullamento degli effetti antipertensivi di questi farmaci.
IMAO. Linterazione farmacologica tra IMAO di prima generazione (tra-
nilcipromina) e ATC da evitare a causa di gravi manifestazioni cliniche
(convulsioni, ipertensione arteriosa, collassi cardiocircolatori, casi di
morte improvvisa) segnalate, se pur raramente, in pazienti trattati con tale
associazione. Il meccanismo dellinterazione probabilmente dovuto ad
una maggiore disponibilit di monoamine a livello dei recettori catecola-
minergici.
Interazioni farmacocinetiche
La via principale di eliminazione degli ATC rappresentata, come si visto,
da un processo di idrossilazione epatica mediato dallisoenzima CYP2D6. I
farmaci che interagiscono con il CYP2D6, sia come inibitori che come indut-
tori, possono, pertanto, provocare rispettivamente un incremento o una dimi-
nuzione dei livelli plasmatici degli ATC
39
. I farmaci sino ad oggi riconosciu-
ti, in vario grado, come inibitori del metabolismo ossidativo degli ATC sono,
tra gli AD, la fluoxetina, la paroxetina e la sertralina, il citalopram, la mian-
serina, la venlafaxina, il trazodone e il nefazodone; tra gli AP, laloperidolo,
la perfenazina, il risperidone, la tioridazina, lo zuclopentixolo; tra gli altri
farmaci gli antiaritmici (tipo 1C), i beta-bloccanti e la cimetidina. Lassocia-
zione tra ATC ed i suddetti farmaci, pu pertanto comportare, in misura
diversa a seconda del grado di inibizione, un aumento significativo dei livelli
plasmatici degli ATC, con rischio di effetti indesiderati e di tossicit. I far-
maci che inducono il metabolismo degli ATC, con conseguente diminuzione
dei loro livelli plasmatici sono i barbiturici, la carbamazepina e la fenitoina.
Lassociazione tra tali farmaci e gli ATC pu, pertanto, essere responsabile di
una mancata risposta anche a dosaggi ritenuti terapeutici.
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Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina
Efficacia antidepressiva. Limpiego in acuto degli SSRI negli anziani ampia-
mente documentato in letteratura da studi controllati che hanno coinvolto oltre
1500 pazienti affetti da depressione maggiore. I risultati di questi studi documen-
tano per gli SSRI unefficacia antidepressiva superiore al placebo e sovrapponi-
bile a quella dei farmaci di controllo
40
. Menting et al.
41
in una metanalisi effet-
tuata per valutare il ruolo degli SSRI nel trattamento della depressione dellan-
ziano, evidenziano come alla fine del periodo di trattamento (4-8 settimane) tutti
gli SSRI mostravano la medesima efficacia. In una recente revisione della lettera-
tura, Katona
27
ha osservato come, sulla base dei risultati degli studi clinici sinora
condotti, nessun SSRI possa essere considerato di efficacia superiore agli altri
nei pazienti anziani, indicando pertanto, cos come negli adulti giovani, unequi-
valenza terapeutica intraclasse.
Profilo di tollerabilit e sicurezza. Il reale vantaggio clinico degli SSRI rap-
presentato dal profilo di tollerabilit, valutato anche come tasso di drop-out,
che risulta nettamente pi favorevole rispetto agli ATC ed anche ad altri AD
41
.
Nonostante i problemi di ordine metodologico che caratterizzano gli studi
meta-analitici, quasi tutte le analisi comparative documentano un maggiore
tasso di drop-out per effetti indesiderati ed una minore compliance per i
pazienti trattati con gli ATC nei confronti di quelli trattati con SSRI
42
. Si sotto-
linea che tutti gli SSRI presentano un profilo di effetti indesiderati abbastanza
simile ma non del tutto sovrapponibile. Gli effetti indesiderati pi frequenti
(10-20% dei casi) negli anziani, sono in genere simili a quelli riportati negli
adulti giovani e sono rappresentati da nausea, cefalea, insonnia e sonnolenza.
Vi una invece una ridotta segnalazione degli effetti concernenti la sfera ses-
suale (riduzione della libido, anorgasmia, disturbi delleiaculazione). Gli effetti
indesiderati degli SSRI risultano dose-dipendenti, compaiono spesso nelle
prime fasi del trattamento e tendono, generalmente, ad attenuarsi nel tempo.
Data la scarsit di studi verso placebo nella popolazione anziana, non a
tuttoggi possibile fare una distinzione tra i vari composti per quanto concerne
gli effetti indesiderati. Lesperienza clinica dimostra comunque che nel singolo
paziente un certo composto pu essere meglio tollerato di un altro. Bench non
vi siano molti studi sistematici effettuati su popolazioni a rischio per comorbi-
lit somatica, le caratteristiche di tollerabilit e sicurezza degli SSRI ne con-
sentono limpiego nella maggior parte dei soggetti anziani, anche se affetti da
patologie cardiovascolari, epatiche, renali e del SNC
43
.
Verranno di seguito esaminati e discussi alcuni aspetti del profilo di tollera-
bilit e sicurezza degli SSRI che risultano di particolare rilievo clinico nella
popolazione anziana.
Tossicit comportamentale. A differenza degli ATC, gli SSRI appaiono vir-
tualmente privi di attivit anticolinergica ed antistaminica e pertanto ci si
aspetta che non alterino significativamente le prestazioni psicomotorie e cogni-
tive. La tossicit comportamentale degli SSRI stata studiata con batterie di
test psicometrici standardizzati. Sherwood
44
ha analizzato con una tecnica
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metanalitica una serie di studi individuali in doppio cieco: lanalisi dei risultati
del confronto tra SSRI, ATC e placebo ha evidenziato chiaramente come gli
SSRI siano superiori agli ATC in tutte le misurazioni riportate. Bench la
paroxetina abbia evidenziato in vitro unattivit antimuscarinica superiore a
quella della nortriptilina, dati ottenuti in pazienti anziani dimostrano come il
potenziale anticolinergico della paroxetina corrisponda, in vivo, approssimati-
vamente ad un ottavo di quello della nortriptilina e non determini, a dosi tera-
peutiche, conseguenze cliniche rilevanti
45
. La relativa assenza di tossicit com-
portamentale degli SSRI ne consente un impiego agevole anche in pazienti con
deterioramento significativo della funzione cognitiva. In uno studio controllato
in doppio cieco condotto su pazienti affetti da demenza, il citalopram ha deter-
minato un miglioramento superiore non solo su sintomi affettivi, ma anche
sugli aspetti cognitivi, in particolare sulla confusione
46
.
Perdita di appetito e di peso. Un effetto indesiderato degli SSRI negli anzia-
ni la perdita di appetito e di peso. Tale effetto, dose-dipendente, stato
riscontrato prevalentemente con fluoxetina e risulta correlato ad unazione
agonista specifica sui recettori 5-HT
2c
47
. Va posta particolare attenzione nei
confronti di questo effetto, dal momento che gli anziani, specie se con comor-
bilit somatica, possono presentare delle carenze nutrizionali e risentire in
misura significativa di una riduzione ponderale farmaco-indotta.
Tossicit cardiovascolare. Gli SSRI appaiono ben tollerati e sicuri a livello
cardiovascolare, non determinando, in soggetti sani, alcuna modifica della
conduzione, del ritmo cardiaco o della pressione arteriosa. Possono invece
indurre una lieve riduzione della frequenza cardiaca, come evidenziato da
alcuni studi clinici e dai rarissimi casi riportati in letteratura di bradicardia
sinusale associata a SSRI. Questo effetto, correlato direttamente allincre-
mento del tono serotoninergico, non dose-dipendente e pu scomparire nel
corso del trattamento
48
. Relativamente scarse sono, peraltro, ricerche siste-
matiche su sicurezza e tollerabilit degli SSRI in pazienti cardiopatici. In uno
studio randomizzato in doppio cieco effettuato su pazienti depressi affetti da
cardiopatia ischemica cronica, paroxetina e nortriptilina hanno evidenziato
unefficacia antidepressiva sovrapponibile, ma il tasso di drop-out per effetti
indesiderati di tipo cardiovascolare stato significativamente pi elevato per
la nortriptilina
49
. In uno studio multicentrico in aperto, condotto su pazienti
postinfartuati affetti da depressione maggiore, sertralina non ha determinato
alcuna modificazione significativa sulla frequenza cardiaca, pressione san-
guigna, conduzione cardiaca, e frazione di eiezione ventricolare sinistra
50
. Si
evidenziata inoltre una tendenza verso una riduzione dellattivit ectopica
ventricolare. Questi risultati, in attesa di conferma da parte di studi controlla-
ti, appaiono promettenti per quanto riguarda limpiego degli SSRI in questa
popolazione ad alto rischio.
Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico. Gli AD,
compresi ATC, SSRI, venlafaxina e nefazodone, sono stati associati con la
comparsa di iponatremia (livelli sierici di sodio inferiori a 130 mmol/l), talora
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configurabile nella sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiu-
retico (SIADH). Alcune modificazioni fisiologiche predisporrebbero gli
anziani allo sviluppo di iponatremia; con let, infatti, la secrezione basale di
ADH aumenta lievemente, cos come si incrementa la risposta secretiva del-
lormone agli stimoli osmotici a livello dei nuclei sopraottico e paraventrico-
lare dellipotalamo. Gli AD, compresi gli SSRI, agirebbero a livello centrale
stimolando la secrezione di ADH attraverso lazione sui recettori 5-HT
2c
51
.
La reale incidenza delliponatremia indotta da SSRI difficile da determina-
re, dal momento che mancano studi specifici. Bouman et al.
52
, in uno studio
retrospettivo su 32 pazienti anziani trattati con vari SSRI riportano uninci-
denza di iponatremia asintomatica nel 12,5% dei casi e di SIADH in un altro
12,5%. In un altro studio effettuato su 736 casi di iponatremia o SIADH
associate a SSRI, let dei pazienti era superiore ai 65 anni nel 74,4%. Il
tempo medio di comparsa delleffetto indesiderato risultato di 13 giorni
(range 3-120 gg.)
53
. Solo il 30% dei casi hanno presentato iponatremia oltre i
3 mesi dallinizio del trattamento ed in tutti i casi le condizioni dei pazienti
sono tornate normali dopo la sospensione del trattamento. Non stata riscon-
trata alcuna correlazione tra la dose degli SSRI e la gravit delliponatremia.
I pazienti con iponatremia possono essere asintomatici o presentare sintomi
aspecifici, quali un rapido incremento ponderale, nausea, letargia, astenia,
crampi muscolari, vertigini e confusione. In seguito ad un edema del SNC
liponatremia pu indurre seri effetti neurologici, tra cui delirium e crisi
comiziali e pu risultare, sebbene molto raramente, letale. I soggetti pi a
rischio sono gli anziani di oltre ottantanni di et e quelli in terapia con diu-
retici, con prevalenza del sesso femminile. pertanto consigliabile, specie in
questi soggetti, valutare lassetto elettrolitico prima dellinizio della terapia
con SSRI e monitorarlo regolarmente durante il trattamento, almeno per i
primi 2-3 mesi. La comparsa di una SIADH richiede la sospensione imme-
diata di tutti i farmaci che possono causare uno squilibrio idroelettrolitico.
Disturbi extrapiramidali. Anche in pazienti, specie anziani, trattati con
SSRI stata segnalata linsorgenza di effetti extrapiramidali (EPS). La consi-
stenza di tali dati appare comunque limitata dal fatto che si tratta di case
report, in cui spesso i pazienti erano trattati con farmaci a rischio di indurre
EPS. Il sintomo pi frequente appare lacatisia, spesso lieve e quindi facil-
mente scambiata per irrequietezza o ansia, ma sono stati descritti anche casi
di distonia, parkinsonismo e discinesia tardiva. Leffetto probabilmente la
conseguenza sia della riduzione della trasmissione dopaminergica correlata
allet, sia dellinibizione del tono dopaminergico per lazione serotoninergi-
ca diretta degli SSRI a livello nigrostriatale. Pazienti con storia di disturbi
extrapiramidali o in trattamento con farmaci antidopaminergici sono pi
suscettibili per la comparsa o laggravamento di EPS
54-45
.
Modificazioni dellaggregazione piastrinica. Le piastrine rappresentano un
modello di neurone serotoninergico, per la presenza sulla loro superficie di
numerosi recettori per la serotonina e di siti per la captazione del neurotra-
smettitori
55
. Lazione degli SSRI determina, anche nelle piastrine, linibizio-
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ne della ricaptazione di serotonina e quindi il suo depauperamento allinterno
delle cellule. Le ripercussioni cliniche di questo fenomeno in termini di modi-
ficazione dei processi coagulativi rappresentano attualmente un importante
oggetto di studio. Sono stati segnalati in letteratura casi di sanguinamento di
varia gravit associati alluso di SSRI
56
. stato inoltre riportato, in un ampio
studio epidemiologico, un incremento di 2,6 volte del tasso di sanguinamento
gastrointestinale in pazienti in terapia con SSRI rispetto alla popolazione
generale, che si incrementa sino a 15,6 volte se vi unassociazione con acido
acetisalicilico o con FANS
57
. Gli anziani in trattamento con SSRI appaiono
pi a rischio per questo effetto indesiderato sia per la possibilit di deficit coa-
gulativi correlati a malattie somatiche, sia per una maggior probabilit di tera-
pie farmacologiche concomitanti che intervengano a loro volta a vari livelli
modificando il processo di emostasi. Nei pazienti pi suscettibili pu essere
pertanto utile un monitoraggio dei principali parametri di coagulazione.
A differenza degli ATC, gli SSRI devono essere considerati farmaci relativa-
mente sicuri in caso di sovradosaggio. Il profilo farmacologico appare, infat-
ti, nettamente pi favorevole rispetto agli ATC per quanto riguarda gli effetti
sul sistema cardiovascolare e sul SNC. I sintomi di sovradosaggio compren-
dono sonnolenza, tremore, nausea, vomito, dolore addominale, bradicardia
ed effetti anticolinergici. Lanalisi della letteratura documenta, di fatto, nei
casi di sovradosaggio volontario, solo pochi casi ad esito fatale, tutti riportati
in pazienti che avevano assunto in associazione altri farmaci potenzialmente
letali e/o sostanze alcoliche. Uno studio retrospettivo condotto in Gran Breta-
gna sulle morti da intossicazione da AD, ha documentato un pi elevato
tasso di mortalit (34 morti per milione di prescrizioni) per gli ATC rispetto
ad altri farmaci AD, in particolare gli SSRI (2 morti per milione di prescri-
zioni). Tra gli ATC sono risultati a maggiore rischio di tossicit letale lami-
triptilina e la dotiepina che da soli sono responsabili dello 82% circa delle
morti causate da sovradosaggio di ATC
58
. Questi dati suggeriscono di utiliz-
zare gli SSRI come farmaci AD di prima scelta in una popolazione, come
quella anziana, ad elevato rischio suicidario.
Modificazioni farmacocinetiche. Le caratteristiche cinetiche dei vari SSRI
possono orientare nella scelta del composto da impiegare, tenendo presente:
a) leventuale modificazione dellemivita di eliminazione correlata allinvec-
chiamento, b) leventuale presenza di metaboliti attivi, c) la cinetica lineare o
non lineare (tabella XIII).
Linvecchiamento ha effetti diversi sulla farmacocinetica degli SSRI. I para-
metri cinetici della sertralina e della fluvoxamina negli anziani sono parago-
nabili a quelli degli adulti giovani
6
. Al contrario, le concentrazioni plasmati-
che della paroxetina somministrata a soggetti anziani sono 2-3 volte pi ele-
vate di quelle degli adulti giovani
59
. Va detto, comunque, che questi valori
sono riferiti ad uno studio effettuato su pazienti molto anziani (73-90 anni) e
non sono confrontabili con quelli di altri SSRI in volontari anziani ma di et
molto inferiore. Le concentrazioni di fluoxetina sono risultate 1,3 volte pi
elevate in pazienti di oltre 64 anni di et rispetto a volontari sani di 20-35
anni
60,61
. Fluoxetina, sertralina e citalopram possiedono metaboliti attivi, che
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hanno per attivit farmacologiche molto diverse tra loro. La norfluoxetina
in pratica equipotente alla fluoxetina in termini di inibizione della ricaptazio-
ne della serotonina e si ritiene che contribuisca allattivit antidepressiva del
composto madre. I livelli plasmatici della norfluoxetina, inoltre, sono in
genere 2 o 3 volte pi elevati di quello della fluoxetina dopo diverse settima-
ne di somministrazione; viene quindi considerata il maggior determinante
della risposta farmacologica (effetto terapeutico ed effetti indesiderati)
8
. La
desmetilsertralina , invece, almeno un ordine di magnitudo meno potente
della sertralina per quanto riguarda linibizione della ricaptazione della sero-
tonina e non si ritiene che contribuisca in modo significativo ad alcun effetto
farmacologico della sertralina
6
. Il desmetilcitalopram ha unattivit di ricap-
tazione della serotonina molto debole ed ritenuto irrilevante dal punto di
vista dellattivit farmacologica. Nella maggior parte dei pazienti studiati
stato riscontrato un rapporto composto madre/metabolita dellordine di 2-3
62
.
Per sertralina e citalopram stata evidenziata una relazione lineare, allinter-
no del range di dosaggi terapeutici, tra il cambiamento nella dose e il cam-
biamento nelle concentrazioni plasmatiche. Ci significa che questi farmaci
non alterano in modo significativo la loro stessa clearance dopo sommini-
strazioni ripetute. Al contrario, fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina hanno
una cinetica non lineare, vale a dire un incremento del dosaggio produce
incrementi sproporzionatamente elevati nei livelli plasmatici; ci dovuto al
fatto che questi farmaci inibiscono il loro stesso metabolismo a livello del
sistema del citocromo P-450 e la tappa di first pass effect viene quindi
rapidamente saturata
8
.
Dosaggi terapeutici. Come si detto in precedenza, anche con gli SSRI
opportuno seguire il principio generale che raccomanda di utilizzare allini-
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Tabella XIII. Parametri farmacocinetici degli SSRI rilevanti negli anziani.
Aumento emivita Metaboliti Cinetica
plasmatica clinicamente lineare
con let attivi
Citalopram si no* si
Fluoxetina si si no
Fluvoxamina no no no
Paroxetina si no no
Sertralina no no* si
*attivit farmacologica in vitro.
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Tabella XIV. Farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 potenzialmente
rilevanti per le interazioni con gli SSRI.
Brosen & Rasmussen, 1996
CYP1A2
Antidepressivi
amitriptilina
clomipramina
imipramina
trazodone
Antipsicotici
clozapina
Miscellanea
antipirina
caffeina
fenacetina
tacrina
teofillina
CYP2C9/10
Miscellanea
antipirina
diclofenac
fenitoina
tolbutamide
warfarina
CYP2C19
Antidepressivi
amitriptilina
citalopram
clomipramina
imipramina
moclobemide
Barbiturici
esobarbitale
mefobarbitale
mefenitoina
Benzodiazepine
diazepam
Beta-bloccanti
propranololo
Miscellanea
omeprazolo
CYP2D6
Antiaritmici
aprinidina
encainide
flecainide
mexiletina
propafenone
Antidepressivi
triciclici
fluoxetina
paroxetina
mianserina
venlafaxina
trazodone
nefazodone
Antipsicotici
aloperidolo
perfenazina
risperidone
tioridazina
zuclopentixolo
Beta-bloccanti
alprenololo
bufarololo
metoprololo
propranololo
timololo
Oppiodi
codeina
destrometorfano
tramadol
etilmorfina
Miscellanea
debrisochina
sparteina
fenformina
ecstasy
CYP3A4
Antiaritmici
lidocaina
propafenone
chinidina
Antidepressivi
amitriptilina
clomipramina
imipramina
nefazodone
sertralina
venlafaxina
Antistaminici
terfenadina
Antipsicotici
clozapina
Benzodiazepine
triazolo-BDZ
diazepam
Calcio-antago-
nisti
diltiazem
felodipina
nifedipina
verapamil
Miscellanea
carbamazepina
ciclosporina-A
cortisolo
eritromicina
etinilestradiolo
testosterone
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zio dosi basse e di incrementarle gradualmente (tabella X). Una titolazione
graduale minimizza il rischio di effetti spiacevoli (nausea, sonnolenza, irrita-
bilit), che possono essere motivo di drop-out precoci ancor prima della
comparsa delleffetto terapeutico. Mentre la curva dose-risposta degli SSRI
relativamente piatta, gli effetti indesiderati sono dose-dipendenti e quindi i
composti che presentano una cinetica non lineare sono pi a rischio per lo
sviluppo di tali effetti dopo alcune settimane di trattamento.
Interazioni farmacologiche. Un elemento di differenziazione tra i vari
SSRI nella pratica clinica rappresentato delle interazioni farmacocinetiche,
potenzialmente frequenti nei soggetti anziani che assumono spesso politera-
pie. Tutti gli SSRI provocano, in vari gradi, uninibizione degli isoenzimi
del CYP450, con la possibile conseguenza di un incremento anche significa-
tivo delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci substrato metabolizzati
da tali isoenzimi ed un conseguente aumento dei loro effetti farmacologi-
ci
39,63
. Ci appare importante nel caso di farmaci che presentano un indice
terapeutico (intervallo tra livello plasmatico terapeutico e livello tossico)
piuttosto ristretto. Tra i farmaci substrato a basso indice terapeutico, metabo-
lizzati dal CYP450 e considerati a rischio potenziale per linterazione con
alcuni SSRI, si segnalano: antiaritmici di Classe 1C, barbiturici, teofillina,
carbamazepina, beta-bloccanti, warfarin, calcio-antagonisti, ATC e clozapi-
na. Il rischio reale di interazioni degli SSRI merita comunque di essere ulte-
riormente approfondito, dato che per numerosi farmaci (ad esempio antiarit-
mici di Classe 1, barbiturici e calcio-antagonisti) le informazioni a tuttoggi
disponibili sono derivate soprattutto da studi in vitro
6
. Si precisa, inoltre, che
luso combinato tra SSRI e farmaci potenzialmente a rischio di interazione
non deve rappresentare una controindicazione assoluta al loro utilizzo nella
pratica clinica. Si consiglia invece, nei casi di associazione tra SSRI e far-
maci a basso indice terapeutico, di ridurre la dose di questi ultimi e di effet-
tuare un monitoraggio clinico del paziente in trattamento per evidenziare
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Tabella XV. Inibizione degli SSRI sugli isoenzimi del citocromo P450.
Farmaco CYP1A2 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
Citalopram n.s. n.s. n.s. basso n.s.
Fluoxetina basso moderato moderato alto moderato
Fluvoxamina alto moderato alto basso moderato
Paroxetina basso basso basso alto basso
Sertralina basso basso basso basso/ basso
moderato
n.s. = inibizione di scarsa rilevanza clinica a dosi terapeutiche medie.
Shad & Preskorn, 2000
41
eventuali fenomeni di tossicit legati allincremento dei livelli plasmatici di
tali farmaci. In particolare, nel caso degli antiaritmici di Classe 1 e dei beta-
bloccanti, consigliabile un controllo regolare dellECG, mentre nel caso di
farmaci quali carbamazepina, fenitoina e teofillina opportuna una valuta-
zione periodica dei livelli plasmatici; infine, per quanto riguarda la warfari-
na, si raccomanda di effettuare frequenti controlli del tempo di protrombina.
Nelle tabelle XIV e XV vengono riportati, rispettivamente, i farmaci meta-
bolizzati dagli isoenzimi del CYP450 ed il grado di inibizione enzimatica
dei singoli SSRI.
Le interazioni farmacodinamiche clinicamente rilevanti degli SSRI sono
scarse, dato il loro profilo farmacologico selettivo. Vanno citati a questo pro-
posito la sindrome serotoninergica, manifestazione clinica rara ma potenzial-
mente grave, determinata presumibilmente da un eccessivo potenziamento
farmaco-indotto, della trasmissione serotoninergica. Questa sindrome
caratterizzata da sintomi aspecifici quali vomito, diarrea, mioclonie, iperre-
flessia, tremore, ipertensione, febbre, stato di agitazione e pu svilupparsi in
seguito alla somministrazione contemporanea di vari farmaci serotoninergici
quali SSRI, IMAO, ATC, litio, carbamazepina, triptofano, trazodone, ecc.
64
Inibitori reversibili della MAO-A (RIMA)
Tra i RIMA, la moclobemide il composto pi studiato negli anziani, anche
se molto poco prescritto nel nostro Paese. De Vanna et al.
65
hanno riportato i
risultati di due studi in cui si evidenzia per la moclobemide unefficacia anti-
depressiva paragonabile alla mianserina ed alla maprotilina. Anche Tiller et
al.
66
non hanno riscontrato in un loro studio differenze significative tra
moclobemide e mianserina. In uno studio versus nortriptilina e placebo effet-
tuato da Nair et al.
67
, la moclobemide a differenza della nortriptilina non
risultata tuttavia superiore al placebo. Non vi sono studi sullefficacia e la
tollerabilit della moclobemide nei trattamenti a lungo termine degli anziani.
Katona
27
ha concluso che, in base ai dati di letteratura disponibili, non pos-
sibile trarre alcuna indicazione definitiva sul ruolo della moclobemide nelle
depressioni in et senile. Gli effetti indesiderati pi frequenti della moclobe-
mide negli anziani sono: cefalea, secchezza delle fauci, insonnia, nausea,
vertigini, sonnolenza. La riduzione della performance psicomotoria e cogni-
tiva inferiore a quella dei ATC, probabilmente per la minor attivit anticoli-
nergica. La moclobemide mantiene, anche negli anziani, unemivita molto
breve (1-2 h) e deve essere perci somministrata tre volte al giorno, con
ripercussioni sfavorevoli sulla compliance.
Mianserina
La mianserina risultata di efficacia antidepressiva paragonabile a quella
degli SSRI negli studi controllati effettuati sulla popolazione anziana
68
. La
mianserina presenta effetti indesiderati, in particolare sonnolenza e sedazio-
ne, che riducono significativamente la performance psicomotoria e cognitiva
e che consigliano la somministrazione di una dose unica serale
69
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Mirtazapina
Lefficacia e la tollerabilit della mirtazapina sono state valutate su 150 pazienti
di oltre 55 anni di et in uno studio controllato in doppio cieco versus trazodone
e placebo della durata di 6 settimane
70
. Entrambi i composti attivi si sono dimo-
strati significativamente superiori al placebo. Gli effetti indesiderati pi frequenti
della mirtazapina sono stati sonnolenza e secchezza delle fauci. In un altro studio
controllato di 6 settimane mirtazapina stata confrontata con amitriptilina su 115
pazienti anziani depressi
71
. Alla fine dello studio non sono emerse differenze
significative tra i due farmaci per quanto concerne la percentuale di responders
(rispettivamente, 74% con la mirtazapina e 81% con lamitriptilina) e la riduzio-
ne del punteggio totale della HAM-D e della MADRS. Gli effetti indesiderati pi
frequenti in entrambi i gruppi sono stati sedazione, vertigini e secchezza delle
fauci. La mirtazapina, a differenza dellamitriptilina, si rivelata priva di effetti
indesiderati di tipo cardiovascolare. Il farmaco offre inoltre il vantaggio di non
avere interazioni farmacocinetiche significative e di essere sicuro in overdose.
Anche per questo antidepressivo, si consiglia una somministrazione unica serale.
Reboxetina
Katona et al.
72
hanno confrontato la tollerabilit e lefficacia di reboxetina versus
imipramina in uno studio multicentrico controllato, condotto per 8 settimane su
un gruppo di 347 soggetti di et superiore a 65 anni, affetti da depressione mag-
giore o distimia. Per quanto concerne lefficacia antidepressiva, la riduzione del
punteggio medio della HAM-D risultata complessivamente sovrapponibile nei
due gruppi in trattamento. Il tasso di drop-out per effetti indesiderati risultato
pi elevato per imipramina che per reboxetina e gli effetti indesiderati correlati
ad imipramina sono risultati di intensit maggiore rispetto a quelli correlati a
reboxetina. Gli effetti indesiderati comparsi pi frequentemente con imipramina
che con reboxetina sono stati: ipotensione ortostatica, difficolt alla minzione,
stipsi e turbe del ritmo o della conduzione cardiaca, mentre linsonnia stata
riportata pi frequentemente con reboxetina. Il farmaco offre il vantaggio di non
avere interazioni farmacocinetiche significative e di essere sicuro in overdose.
Dato il suo profilo farmacologico peculiare (attivit selettiva sulla noradrenalina),
la reboxetina considerata una valida alternativa nei pazienti che non rispondono
ad un SSRI o da utilizzare in aggiunta ad un SSRI come strategia di potenzia-
mento nelle depressioni resistenti
73
.
Trazodone
Salzman
74
ha passato in rassegna nove studi controllati effettuati con trazodone
versus altri AD nel trattamento in acuto della depressione degli anziani. Il trazo-
done si dimostrato sostanzialmente equivalente ai farmaci di confronto per
quanto riguarda lefficacia antidepressiva, a dosaggi compresi tra 150 e 450
mg/die. Non vi sono studi sul lungo termine. Il composto presenta, a dosi infe-
riori a quelle antidepressive, unefficacia ansiolitico/ipnotica e potrebbe essere
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impiegato a questo scopo negli anziani, in alternativa alle BDZ. Lemivita pro-
lungata sino a valori doppi rispetto agli adulti. Il marcato effetto sedativo pu
indurre sonnolenza e determina, inoltre, una riduzione della performance psico-
motoria e cognitiva anche a dosaggi subterapeutici (50 mg/die)
69
. Sia il trazodo-
ne che il suo principale metabolita (1-m-clorofenilpiperazina) bloccano i recetto-
ri -1 adrenergici e possono pertanto causare ipotensione ortostatica.
Venlafaxina
In uno studio controllato in doppio cieco della durata di 6 settimane la venlafaxi-
na stata confrontata con dotiepina su un gruppo di 92 pazienti di et superiore a
65 anni affetti da depressione maggiore
75
. I due composti hanno evidenziato
unefficacia antidepressiva sovrapponibile, come dimostrato dalla riduzione dei
punteggi della HAM-D e della MADRS. Gli effetti indesiderati sono stati motivo
di drop-out nel 7% dei pazienti trattati con venlafaxina e nell8% di quelli trattati
con dotiepina. Non vi stata alcuna differenza significativa tra i due gruppi nella
frequenza dei singoli effetti indesiderati. Modificazioni elettrocardiografiche di
rilevanza clinica sono state riportate pi frequentemente con la dotiepina. Sme-
raldi et al.
76
hanno confrontato venlafaxina, clomipramina e trazodone in uno
studio controllato in doppio cieco della durata di sei settimane effettuato su 170
pazienti di et superiore a 65 anni affetti da depressione maggiore. La riduzione
del punteggio alla HAM-D, alla MADRS ed alla CGI stata significativamente
maggiore per venlafaxina e clomipramina in confronto a trazodone, mentre i
pazienti in venlafaxina hanno riportato meno effetti indesiderati rispetto agli altri
due gruppi. Gli effetti indesiderati pi comuni con venlafaxina sono nausea, ver-
tigini, insonnia, nervosismo, inappetenza e secchezza delle fauci. Sono stati inol-
tre riportati in letteratura rari casi di rialzi pressori in pazienti trattati con dosaggi
elevati
76
. Come altri nuovi AD, la venlafaxina presenta il vantaggio di non avere
interazioni farmacocinetiche significative e di essere sicura in overdose.
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