ONCOLOGIA MEDICA Terapia medica Radioterapia

Tipi di terapia medica

Chemioterapia Ormonoterapia Immunoterapia Terapie biologiche e molecolari (targeted therapy) Terapie di supporto e palliative (+ varie procedure)

Fotografia al microscopio elettronico di una cellula in mitosi

Principi di chemioterapia
La chemioterapia consiste nellutilizzo di farmaci di tipo antiproliferativo, attivi sulla riproduzione cellulare con vari meccanismi. Nasce nel 1943, con la somministrazione di mecloretamina (mostarda azotata) in pazienti con linfoma Monochemioterapia Polichemioterapia (dal 1970): Sinergismo terapeutico Ritardare la comparsa di cloni resistenti Possibile aumento di tossicit

Principi di chemioterapia
La chemioterapia pu essere considerata selettiva per le cellule tumorali rispetto alle sane solo quando pu sfruttare la differente frazione di crescita di due popolazioni cellulari: se la percentuale di cellule tumorali che si replicano maggiore delle cellule sane, esse quindi sono pi suscettibili Cell Kill hypothesis: una determinata dose di farmaco uccide una frazione di cellule e non un numero fisso nellintervallo tra le dosi (cicli) le cellule riprendono a crescere Principio della dose-intensity: dose nellunit di tempo Ottimizzazione del trattamento: massimo dosaggio tollerato: la riduzione della dose o laumento dellintervallo tra le somministrazioni (cicli) riduce il risultato

Principi di chemioterapia
PRIMARIA (neo-adiuvante)
prima dellintervento chirurgico per ridurre la lesione primitiva

PRECAUZIONALE (adiuvante)

dopo lintervento chirurgico per distruggere le micrometastasi

PALLIATIVA

per la malattia avanzata metastatica

Principi di chemioterapia
INFUSIONE SISTEMICA
DA VIA VENOSA PERIFERICA DA ACCESSO VENOSO CENTRALE

INFUSIONE LOCOREGIONALE
INTRA-ARTERIOSA INTRACAVITARIA:
INTRATECALE INTRAPERITONEALE

INFUSIONE CONTINUA

CONCOMITANTE A RADIOTERAPIA AD ALTE DOSI CON TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE

DA 24 ORE A 14 GIORNI OLTRE 14 GIORNI: CONTINUA PROTRATTA CRONOMODULATA

Efficacia globale
Possibilit guarigione x malattia avanzata
L. Linfoblastica A. L. Mieloblastica A. L. Mieloide C. M. di Hodgkin T. testicolo Sarcoma di Ewing Coriocarcinoma Linfomi NH

Aumento sopravvivenza
T. mammella T. polmonare T. colonretto Linfomi T. testicolo T. capocollo Alcuni tumori SNC T. esofago

Efficacia come terapia primaria ( + o RT) T. mammella

Osteosarcoma T. laringe T. esofago T. vescica T. ano T. cervice

Controindicazioni generali al trattamento

Paziente moribondo o con performance status <30 Grave riduzione dellattivit del midollo osseo (G.B.<1000, PLTS<75.000) Processo infettivo grave in atto Gravidanza Recentissimo importante intervento chirurgico Paziente con disturbi psichiatrici non controllati Paziente non informato o che non d il consenso Grave tossicit sistemica da terapie precedenti Mancanza di diagnosi certa (non sempre)

Performance status (scale ECOG e Karnofsky)

Karnofsky Normale, non evidenza di malattia Normale attivit, modesti segni di malattia Attivit normale con sforzo Inabile al lavoro, accudisce se stesso Richiede occasionalmente assistenza Richiede considerevole assistenza e cure Speciali cure a assistenza Ospedalizzazione indicata Ospedalizzazione necessaria, attivo supporto Moribondo Morto 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 ECOG Attivit senza limitazioni

Attivit fisica impegnativa limitata, ma in grado di camminare e di effettuare lavoro leggero In grado di accudire se stesso e camminare, ma non pu lavorare; letto o poltrona <50% ore diurne Accudisce a s in modo limitato; letto o poltrona >50% ore diurne Completamente inabile, non in grado di accudire a s; sempre a letto Morto

Farmacoresistenza
Riduzione delle concentrazioni cellulari per alterazione della penetrazione del farmaco nella cellula Aumentato catabolismo Utilizzo di vie metaboliche alternative a quelle alterate dal farmaco Resistenza pleiotropica (a vari farmaci): MDR (multidrug resistance p170)

Scopo della terapia di associazione (polichemioterapia)

AUMENTO DELL EFFICACIA

ATTIVITA
Differenti meccanismi dazione Differenti meccanismi di resistenza

SICUREZZA
Accettabili effetti collaterali

Effetti collaterali principali - tossicit

Mucosite Alopecia

Fibrosi polmonare Nausea/vomito Diarrea Cistite Sterilit Mialgia Neuropatia Cardiotossicit Reazione locale Insufficienza renale Mielotossicit Flebite

Lormonoterapia la sommistrazione di sostanze che interferiscono con la regolazione ormonale delle cellule (neoplastiche) a livello della produzione dellormone o della sua azione a livello periferico sullorgano bersaglio Si effettua nei pazienti con neoplasie ormonodipendenti (presenza di recettori ormonali per ormoni steroidei): MAMMELLA PROSTATA ENDOMETRIO Meccanismo dazione: modulare lattivit degli ormoni a livello del recettore nucleare o citoplasmatico e indurre di conseguenza modificazioni nella sintesi di mRNA, proteine e nel funzionamento e crescita cellula reridurre in modo significativo la produzione di ormoni

Ormonoterapia

Interazioni ormone-recettore
ORGANISMO SUPERFICIE CELLULARE CITOPLASMA NUCLEO (DNA)

Ormoni circolanti

Recettori

Trasduttori di segnale

Fattori trascrizionali

Ormonoterapia
Additiva:
estrogeni, progestinici, androgeni

Ablativa:
ovariectomia, orchiectomia

Competitiva:
Antiestrogeni (Tamoxifen), antiandrogeni (Bicalutamide)

Inibente
LH-RH=luteinizing hormone-releasing hormone

inibitori dellAromatasi, LH-RH Kiang analoghi DT. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;88-90.

Altre modalit terapeutiche

CitochineBiological response Modifiers (BRM) :
Interleuchina-2, Interferoni

Agenti immunomodulanti:
BCG (Bacillo di Calmette-Gurin)

Terapia immunitaria:
Vaccini contro antigrni cellulari specifici Trapianto mini-allogenico

Altra ormonoterapia
Analoghi della somatostatina (Octreotide, Lanreotide)

Terapie biologiche a bersaglio molecolare (targeted therapies) :

Anticorpi monoclonali (-AB) Contro geni mutati specifici
TRASTUZUMAB (HERCEPTIN) - MAMMELLA RITUXIMAB (MABTHERA) LINFOMI

Altre modalit terapeutiche

Contro fattori di crescita

CETUXIMAB (ERBITUX) Epidermal Growth Factor BEVACIZUMAB (AVASTIN) Vessel Endothelial Growth Factor

Altre modalit terapeutiche

Terapie biologiche a bersaglio molecolare (targeted therapies) :
Inibitori di enzimi (tirosin kinasi) (-IB)
IMATINIB (GLIVEC) LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA, G.I.S.T. ERLOTINIB (TARCEVA) K BRONCHIALE NON A PICCOLE CELLULE GEFITINB (IRESSA) POLMONE, TESTA E COLLO BORTEZOMIB (VELCADE) MIELOMA

Inibitori di fattori di crescita neo-angiogenetici (Vessel Endothelial Growth Factor)

SUNITINIB (SUTENT) CARCINOMA RENALE G.I.S.T. SORAFENIB (NEXAVAR) CARCINOMA RENALE G.I.S.T.

Altre modalit terapeutiche

Fattori di crescita (CSF)
Prodotti normalmente da fagociti, cellule endoteliali, fibroblasti, neutrofili Agiscono stimolando la produzione da parte del midollo di leucociti neutrofili Correggono e contrastano la neutropenia e riducono le infezioni nei pazienti curati con chemioterapia molto mielotossica
Baar J, et al. Current Cancer Therapeutics. 1998;71-72.

Criteri di valutazione della risposta clinica (RECIST)

Risposta (remissione) completa (RC) Risposta (remissione) parziale (RP) Miglioramento obiettivo (MO) Stazionariet (NC/S) Progressione
regressione 30% regressione completa di tutti i segni e sintomi per almeno 1 mese

regressione del <30%, progressione <20% aumento > 20% di lesioni note o comparsa di nuove lesioni

Parametri di valutazione dei trattamenti in oncologia

Patient Outcomes
SOPRAVVIVENZA QUALITA DI VITA

Cancer Outcomes
Tossicit Costi

TASSO DI RISPOSTE OBIETTIVE ATTIVITA ANTITUMORALE GLOBALE

(Outcome = esito, risultato, conseguenza)

Definizioni di sopravvivenza
Sopravvivenza globale (OS)
diagnosi (inizio trattamento) exitus

Sopravvivenza libera da malattia (DFS) o libera da progressione (PFS)

diagnosi (inizio trattamento) prima recidiva o prima progressione di malattia

Principi di radioterapia
Cosa la radioterapia ? limpiego delle RADIAZIONI IONIZZANTI* nella TERAPIA contro le NEOPLASIE

-Fotoniche (raggi X e gamma) -Corpuscolari (elettroni veloci, raggi beta)

La RADIOTERAPIA pu essere:
PRE OPERATORIA (sul volume neoplastico) POST OPERATORIA (sul volume a rischio) RADICALE ESCLUSIVA (sul volume neoplastico + volume a rischio) PALLIATIVA (sul volume neoplastico o una sua parte)

DISTRIBUZIONE IDEALE DELLA DOSE

DOSE 100 % 0 %

VOLUME BERSAGLIO

Frazionamento della dose

per cercare di aumentare la radiosensibilit delle neoplasie e diminuire quella dei tessuti sani, usualmente si attua un processo di frazionamento della dose, nel senso che la terapia non avviene in una seduta, ma in pi sedute il numero di sedute e la dose per ogni seduta dipendono dal tipo di neoplasia

Frazionamento della dose

E conveniente frazionare la dose perch
la radiosensibilit delle cellule dipende anche dalla fase della vita in cui si trovano quando vengono irradiate; ogni cellula si trova, al momento dellirradiazione, in una fase diversa, per cui se si irradia in tempi diversi il tessuto neoplastico, c maggiore probabilit di colpire pi cellule nella loro fase di maggiore radiosensibilit tra una seduta e laltra le cellule possono recuperare, ma recuperano pi facilmente e velocemente le cellule dei tessuti sani circostanti, rispetto a quelle malate, perch meglio ossigenate

Gestione del paziente - Radioterapia

Radioterapia esterna
Plesioroentgenterapia Acceleratore lineare (LINAC) Radioterapia intraoperatoria (IORT) stereotassica (GAMMAKNIFE) conformazionale

Brachiterapia:
endocavitaria interstiziale
Hellman S. Cancer: Principles & Practice of Oncology 6th ed. 2001;265-288.

METODICHE DI IRRADIAZIONE

1- TELERADIOTERAPIA sorgenti esterne allorganismo

2-BRACHITERAPIA (INTERSTIZIALE) sorgenti infisse nellorganismo (ENDOCAVITARIA) sorgenti inserite in cavit corporee Radiofarmaco introdotto per INGESTIONE o INIEZIONE 3-MEDICINA NUCLEARE

STAND: produzione di microonde

GUIDA ACCELERANTE

TESTATA

GANTRY

isocentro

ACCELERATORE LINEARE

LETTINO PORTAPAZIENTE

Paziente che deve essere sottoposto a radioterapia con fasci esterni

Simulazione del trattamento TC per localizzare per verificare la posizione la zona neoplastica del paziente rispetto al fascio di trattamento

Simulatore

IRRADIAZIONE con lACCELERATORE LINEARE

Nuova simulazione in base al piano di trattamento

Realizzazione del PIANO DI TRATTAMENTO

REALIZZAZIONE DI UN PIANO DI TRATTAMENTO 1) sono inserite le immagini TC Sistema computerizzato 2) il radioterapista dedicato disegna il volume da irradiare e indica la dose da erogare 3) il fisico decide: tipo di radiazione energia numero, direzione, dimensioni campi

computer connesso allacceleratore il tecnico imposta: decisi tipo di radiazione dal energia fisico numero, direzione, dimensioni campi eventuali modificatori del fascio tempi calcolati dal sistema computerizzato il paziente viene irradiato