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Comunicazione intercellulare nel

sistema nervoso: la sinapsi


struttura deputata a trasmettere il messaggio
nervoso tra cellule: non esiste continuità
citoplasmatica tra cellule nervose:
la fessura sinaptica separa la terminazione
presinaptica dalla cellula postsinaptica
placca La STORIA:
mielina motrice 1844- Claude Bernard- Prove fisiologiche
dell’esistenza della sinapsi neuromuscolare:
fibra del nervo il curaro provoca paralisi motoria che non
vescicole motore colpisce né nervo né muscolo
sinaptiche
mitocondri
C. Sherrington introduce il termine
sinapsi per indicare il punto di
contatto tra due neuroni

Anni 50-60: due modalità di


comunicazione tra cellule:
recettori
fibra muscolare postsinaptici
scheletrica Sinapsi chimica Sinapsi elettrica
Sinapsi elettriche e sinapsi chimiche: differenza
Flusso di corrente in Flusso di corrente
una sinapsi elettrica in una sinapsi
chimica
- + - +

Cellula Cellula
Cellula presinaptica postsinaptica
Cellula 450 A°
presinaptica postsinaptica
Neurotrasmettitore rilasciato
Flusso di ioni

Flusso di ioni

Segnale Trasduzione Segnale


elettrico chimica elettrico
Membrana Membrana
presinaptica Fessura sinaptica postsinaptica
Sinapsi elettriche
Attraverso i connessoni passano molecole, e
ioni che determinano il passaggio di corrente
elettrica.
Trasmissione rapida: adatta per riflessi in cui
sia necessaria una rapida trasmissione tra
connessone cellule, ossia una risposta sincrona da parte di
un numero elevato di neuroni: risposte di
attacco o di fuga o a livello della retina.

Neurone
citoplasma pre-

Potenziale di membrana (mV)


Membrana sinaptico
A
connessone plasmatica
extracellulare
B

citoplasma
Neurone
N-terminale post-
NH2 C-terminale sinaptico
COOH
Struttura
chiuso aperto connessina Ritardo sinaptico
breve (0.1 ms)
fibra del nervo motore
La giunzione
neuromuscolare
mielina

vescicole
sinaptiche con
Ach
Spazio sinaptico

sarcolemma

Fibra muscolare
Sintesi degli eventi che si verificano durante la
trasmissione neuromuscolare:

arrivo del p. d’az. al terminale presinaptico della fibra motrice

aumento della permeabilità al Ca++ e ingresso di Ca++ nel terminale assonico

liberazione di Ach dalle vescicole nel vallo sinaptico

diffusione di Ach sulla membrana post-sinaptica

legame di Ach con i recettori nicotinici

aumento della permeabilità della membrana post-sinaptica al Na+ e


al K+ con genesi di EPP

propagazione EPP alle zone contigue la


regione della placca e genesi del p.d’az.
Sinapsi elettriche vs. sinapsi chimiche

♥ Nessun ritardo giunzionale ♣ Ritardo sinaptico

♥ Trasmissione potenzialmente ♣Trasmissione sempre


bidirezionale (rettificazione) unidirezionale

♥ Possono essere trasmesse sia ♣ Solo una depolarizzazione


depolarizzazioni che presinaptica è efficace per la
iperpolarizzazioni trasmissione

♥ Degradazione del segnale ♣ Possibile ‘amplificazione’


di ingresso del segnale di ingresso

♥ Nessuna inversione di polarità ♣ Possibile inversione di


del segnale di ingresso polarità del segnale di
ingresso
Genesi End plate potential (EPP)
1. Versante presinaptico
♣ Acetilcolina (Ach) sintetizzata
nel citoplasma del terminale
presinaptico
COLINA + ACETIL COA ACH
acetiltransferasi

mitocondrio

♣ Depolarizzazione
acetyl-SCoA Ca++ ingresso Ca++ terminale
acetilcolina presinaptico attraverso
vescicola canali voltaggio dipendenti
sinaptica

♣ Esocitosi del
mediatore
mitocondrio
2. Versante postsinaptico neurone
presinaptico
acetyl-SCoA
ACh rilasciata nello spazio vescicola
sinaptico si lega al recettore sinaptica
nicotinico e in particolare alle due
sub-unità α determinando
l’attivazione di un canale
cationico che permette l’ingresso
di Na+ e Ca2+ e l’uscita di K+.

Na+ Legame Ach-


recettore

Recettore
Ach neurone
postsinaptico

La corrente risultante prende il nome di


corrente di placca e determina a sua
volta una variazione del potenziale in
senso depolarizzante (eccitatorio) di
membrana noto con il nome di EPP.
EPP registrazione
Fenomeno graduato che si
propaga con decremento
registrabile trattando il
muscolo con dosi non troppo
elevate di curaro per cui Ach
Distanza dalla membrana postsinaptica (mm)

trova ancora dei recettori liberi

Se il muscolo non è curarizzato,


Tempo (ms) il p. d’az si innesta sull’EPP
Secrezione quantica di Ach
In assenza di p.d’az. la
membrana non è del tutto
impermeabile all’Ach

L’impulso non crea un


nuovo fenomeno, ma
ingigantisce un fenomeno
preesistente

Un quanto = circa 2000


molecole Ach = contenuto di
una vescicola sinaptica
Potenziali di placca in miniatura

Condizioni fisiologiche: all’arrivo di un p. d’az vengono


emessi 150-200 quanti Ach
numero molto superiore a quello per arrivo a soglia
sicuro accoppiamento neuromuscolare
il muscolo OBBEDISCE al comando del motoneurone!!
mitocondrio Rimozione Ach

Dopo che il trasmettitore ha svolto


acetyl-SCoA Ca++
la sua azione legandosi al suo
acetilcolina recettore specifico
vescicola deve essere rapidamente rimosso
sinaptica per estinguere l’effetto.

vescicola sinaptica
Per l’Ach questo avviene
per degradazione ad
opera di enzimi specifici
Recettore (colinesterasi)
Ach

ACETILCOLINA COLINA + ACETIL COA


acetilcolinesterasi

L’inattivazione è già completa entro il periodo


refrattario della fibra muscolare
Sinapsi
centrali:
funzione di
integrazione
del
messaggio
nervoso
Sinapsi centrali
Tappe:
1. sintesi e deposito del mediatore
2. rilascio del mediatore nello spazio sinaptico
3. attivazione dei recettori postsinaptici
di membrana
4. allontanamento del mediatore Funzionamento del tutto
simile a giunzione nm.
dallo spazio sinaptico

Cellula pre-sinaptica Cellula post-sinaptica

Vescicola sinaptica Membrana


Mitocondrio post-sinaptica

Potenziale d’azione 2
1 3

Terminale pre-sinaptico
Relazione INPUT-OUTPUT
Placca motrice:

INPUT OUTPUT Uno a uno:


p. d’az S p. d’az Input = Output
No integrazione

Sinapsi centrali:

Molti a uno
+ EPSP Convergenza di
In ogni istante la cellula
- molti input su un
post-sinaptica
solo output
OUTPUT INTEGRA
S
+ azione cellule
presinaptiche: i vari input attuando la
- IPSP eccitatoria o somma algebrica di IPSP ed
inibitoria EPSP che arrivano
simultaneamente
Possibilità di segnali
Interazione neurotrasmettitore - recettore EPSP- IPSP
postsinaptico due tipi di potenziali graduati

potenziale postsinaptico eccitatorio potenziale postsinaptico inibitorio


Pot. Mem. (mv)

soglia -55

EPSP
Potenziale -70
di riposo
tempo (ms) IPSP
aumento conduttanza Na+ e K+ aumento conduttanza K+ / Cl-
Sinapsi centrali e principio di Dale

☺il comportamento eccitatorio o inibitorio della sinapsi dipende dalla


natura del recettore con cui il neurotrasmettitore interagisce
non dalle proprietà del neurotrasmettitore stesso.
☺uno stesso trasmettitore può dar luogo a risposte sia eccitatorie, che
inibitorie a seconda del tipo di recettore postsinaptico al quale si lega.

☺una sinapsi può essere di un solo tipo: eccitatoria o inibitoria.


Sommazione degli input sinaptici
La cellula postsinaptica opera, ad ogni istante, la somma ‘algebrica’ di
EPSP ed EPSP

il raggiungimento della soglia


inibitorio e la conseguente nascita del
eccitatori
potenziale d’azione dipende…

eccitatorio

inibitorio
Potenziale
d’azione

eccitatorio
…dal numero e dal contributo relativo degli EPSP e
degli IPSP che raggiungono la zona trigger
simultaneamente
N.B. Il segnale
elettrotonico prodotto
dall’EPSP deve
raggiungere la zona
trigger a soglia…
EPSP
EPSP ed EPSP sono fenomeni
elettrotonici per cui
possono essere sommati:
spazialmente e temporalmente
Sommazione spaziale
Potenziali sinaptici sotto soglia, provenienti
da cellule presinaptiche differenti, che
raggiungano simultaneamente il cono di
emergenza del neurone postsinaptico, sono
sommati spazialmente.

p. di membrana al cono di emergenza

Se gli input provengono da due diversi


neuroni, la sommazione dipende dalla
costante di spazio:
la membrana dendritica con maggiore
λ meglio somma le variazioni del
potenziale di membrana Lunghezza dendritica
Sommazione temporale
Il fenomeno riguarda il succedersi
temporale degli eventi nella stessa cellula

p. di membrana al cono di emergenza p.d’az #1 p.d’az #2 tempo

La sommazione dipende dal delay temporale dei p. d’az. e dalla


costante di tempo τ = RC della membrana post-sinaptica ed è
maggiore per membrane con maggiore costante di tempo
Classificazione dei neurotrasmettitori
Neurotrasmettitori a basso peso molecolare
♣ Aminoacidi (acidi contenenti un gruppo aminico): glutammato, glicina,
acido gamma-amino-butirrico (o GABA)
♣ Monoamine (aminoacidi modificati): si dividono in catecolamine
(dopamina,noradrenalina, adrenalina) e indolamine (serotonina)
♣ Acetilcolina
♣ Gas solubili: in particolare ossido nitrico (NO)
Neurotrasmettitori ad alto peso molecolare
♣ Neuropeptidi o neuromodulatori (catene di aminoacidi): endorfine,
sostanza P, neuropeptide Y ed altri
Entrambi i gruppi si legano comunque a recettori e tendono a modificare le
proprietà elettriche dell’elemento post-sinaptico.

I neuroni possono liberare anche più di un


tipo di neurotrasmettitore: Confermato
principio di Dale: i
neuroni sono
Cotrasmettitori: Modificano la durata e
l’intensità di azione del neurotrasmettitore
eccitatori o inibitori
Principali neurotrasmettitori –sintesi e funzioni-
Classe Neurotrasmettitore Precursore Siti di sintesi Funzioni
acetilcolina acetilcolina colina SNC*, SNP* E-I*
amine biogene Adrenalina Tirosina Midollare E-I*
surrenale, SNC
Dopamina Tirosina SNC I-E
Istamina Istidina Ipotalamo E
Noradrenalina Tirosina SNC, SNP E-I
serotonina triptofano SNC,c.cromaffiniin E
testinali

aminoacidi Aspartato glutammato SNC E


GABA SNC I
glicina midollo spinale I
glutammato SNC E-I

purine Adenosina ATP SNC-SNP E


ATP SNC, SNP
neuropeptidi SNC, SNP E-I
gas NO (ossido nitrico) arginina SNC, tratto
CO (ossido di carbonio) gastrointestinale
2. rilascio del mediatore nello spazio sinaptico
p. d’az
neurotrasmettitore
apertura canali Ca++

attivazione sinaptotagmina
vescicola
sinaptica
diancoraggio vescicole

fosforilazione sinaptina

esocitosi
Ca++
rilascio vescicole

membrana plasmatica ancoraggio membrana


presinaptica
rilascio neurotrasmettitore nella fessura sinaptica

diffusione neurotrasmettitore verso membrana postsinaptica (0,1 ms)

legame neurotrasmettitore - recettore


Recettori ionotropi o canali ligando-dipendenti
funzionano sia da recettore che da
canale ionico
4

1 3

azione rapida: PPS iniziano


entro 1-2 ms dall’arrivo del
p. d’az. alla terminazione
1. neurotrasmettitore assente: canale chiuso presinaptica e durano fino
ad alcune decine di ms
2. legame neurotrasmettitore-sito specifico del recettore

3. apertura del canale ionico


4. passaggio di ioni secondo gradiente elettrochimico: EPSP o IPSP
Effetto dei neurotrasmettitori sui recettori metabotropi
no canali ionici facenti parte della struttura:
agiscono mediante attivazione proteine G.
1

5
3 risposta lenta, da
4b
decine, centinaia ms
4a
fino a parecchi minuti
a) 1-2:legame del neurotrasmettitore con il sito specifico del recettore
3:si attiva una proteina G citoplasmatica
4a:modula direttamente del canale ionico
b) 4b. la proteina G interagisce con proteine effettrici (enzimi)
5. produzione di secondi messaggeri intracellulari che regolano lo stato dei
canali ionici
3. Attivazione recettori post-sinaptici di membrana
Gli effetti di un neurotrasmettitore non dipendono dalla sua natura
chimica ma dalle caratteristiche della membrana postsinaptica a cui esso
si lega

Recettori Colinergici
La suddivisione dei recettori colinergici
in nicotinici e muscarinici proposta da
Dale nel 1914 si basò sull’azione di due
composti naturali:
nicotina
nicotina (tabacco)
muscarina
muscarina (funghi velenosi)
Questi composti furono i primi agonisti
dell’ACh.

Pur con effetti fisiologici diversi, dimostrarono la selettività dei recettori post-
sinaptici
Recettori colinergici: legame mediatore-recettore

curaro Ach nicotina Ach atropina


- + muscarina + - Antagonista
recettoriale inibisce
il trasmettitore
occupando il sito di
legame

Agonista recettoriale
recettore
recettore rimpiazza il
muscarinico
nicotinico trasmettitore facendo
metabotropo
ionotropo seguire il legame con
l’appropriata
conduttanza

risposta risposta

eccitatoria inibitoria

muscolo scheletrico recettori M2 cardiaci


Glutammato
Il più importante neurotrasmettitore delle sinapsi eccitatorie cerebrali

Si conoscono tre classi di recettori postsinaptici eccitatori classificati in


base alla sensibilità nei confronti degli agonisti: AMPA, NMDA, Kainat

glutammato

AMPA NMDA KAINAT

recettore recettore recettore


AMPA NMDA kainate
Glutammato- azione-
gli ioni Mg++ ostruiscono in modo non
competitivo il canale del recettore per
l’NMDA
impediscono la comparsa di
una corrente ionica anche in seguito al
legame con il glutammato.

glutammato K+
Mg++ Se il potenziale di membrana viene
leggermente depolarizzato da una
sinapsi eccitatoria dotata di un
recettore per l’AMPA

le forze di legame che agiscono su Mg++


Recettore diminuiscono
NMDA
Il blocco viene rimosso

corrente di entrata di ioni Na+ e Ca++

corrente K+ in uscita dalla cellula.


Na+ Ca++
GABA: il neurotrasmettitore più diffuso nel cervello

♣ è presente
•nelle cellule dei gangli della base,
•nelle cellule di Purkinje del cervelletto
•negli interneuroni spinali ♣ è sintetizzato dal glutammato
da una specifica
decarbossilasi presente solo
♣ è un neurotrasmettitore inibitorio in alcuni neuroni del SNC

Recettori

+ +
barbiturici benzodiazepine
(valium)

GABAB
GABAA

K+ Cl-
Amine biogene
Catecolamine (dopamina, noradrenalina, adrenalina), serotonina, istamina
Dopamina, noradrenalina e adrenalina hanno in comune la via biosintetica

Terminale dopaminergico Terminale adrenergico

Tirosina Tirosina

L dopa
L dopa
Dopamina

Dopamina Noradrenalina
DA NA

L’azione di NA e DA si conclude
cocaina normalmente con il loro
anfetamine riassorbimento nel terminale
assonico
Bloccano tale riassorbimento
permettendo a NA e DA di stare più a
lungo nella fessura
Effetti agonisti di farmaci o droghe

aumento sintesi precursori

inattivazione enzimi degradazione

aumento liberazione dai bottoni


terminali
Blocco
autorecettori
Attivazione recettore
presinaptico
Aumento efficacia legame
trasmettitore- recettore

Blocco inattivazione trasmettitore


nella fessura sinaptica
Effetti antagonisti di farmaci o droghe

blocco sintesi

aumento fuoriuscita trasmettitore con


degradazione enzimatica

Blocco liberazione dai bottoni


terminali

Attivazione autorecettori con


Inibizione rilascio
trasmettitore

Blocco recettore postsinaptico