FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA NERVOSO SIMPATICO

I mediatori del sistema nervoso simpatico sono rappresentati dalle catecolammine Adrenalina e
Noradrenalina.

Biosintesi, deposito e rilascio delle catecolammine. Il punto di partenza per la sintesi delle catecolammine
è rappresentato dall’aa tirosina, assunto con la dieta. La via biosintetica inizia con il trasporto attivo
all’interno della cellula neuronale catecolaminergica dell’aa l-tirosina. Nel primo passaggio a livello
citoplasmatico, l’enzima tirosina idrossilasi ossida la posizione 3’ della tirosina per dare la l-DOPA.
L’assunzione di tirosina con la dieta è di solito sufficiente per la sintesi delle catecolammine, tuttavia in caso
di necessità la fenilalanina può essere trasformata in tirosina. La velocità della reazione catalizzata dalla
tirosina idrossilasi, peraltro piuttosto lenta, è un fattore limitante la sintesi delle catecolammine ed è sotto
stretto controllo dell’attività del neurone. La velocità di sintesi aumenta infatti in condizioni di elevata
attività neuronale, un effetto che è principalmente dovuto ad un aumento dei livelli di espressione
dell’enzima da parte delle cellule nervose. Al contrario un aumento della concentrazione intracellulare dei
prodotti finali della sintesi delle catecolammine ha effetti inibitori sull’attività enzimatica.

La l-DOPA è decarbossilata a dopamina dalla DOPA decarbossilasi, un enzima che agisce soltanto sugli
isomeri levogiri. La dopamina formatasi nel citoplasma, mediante un meccanismo di traporto attivo, è
trasferita nelle vescicole. Se il piede presinaptico è una sinapsi dopaminergica la via biosintetica si arresta
qui. Nelle cellule cromaffini del surrene e nei neuroni adrenergici e noradrenergici è espresso, soprattutto a
livello vescicolare, un enzima, la dopamina β-idrossilasi, che converte la dopamina in noradrenalina (NA).
Nella midollare del surrene ed in alcune vie neuronali del tronco cerebrale, la NA viene metilata ad
adrenalina (A) ad opera dell’enzima feniletanolammina N-metiltrasferasi che viene rilasciata direttamente
nel circolo sistemico. Il rilascio della NA dalle vescicole di deposito è innescato dall’arrivo del potenziale di
azione sulla membrana presinaptica. L’aumento del calcio intracellulare in seguito all’apertura dei canali del
calcio voltaggio-dipendenti, induce la fusione delle vescicole con la membrana presinaptica con liberazione
di NA nello spazio intersinaptico.

Ricaptazione e metabolismo della NA. La NA nello spazio sinaptico interagisce con recettori adrenergici
(alfa e beta) postsinaptici, accoppiati a proteine G, posti sulle cellule effettrici, portando alla risposta della
cellula effettrice, oppure con recettori α2 presinaptici che inibiscono il rilascio di ulteriore NA. Una volta che
il neurotrasmettitore è stato rilasciato e ha stimolato i vari recettori, entrano in gioco meccanismi di
rimozione della NA dalla sinapsi e di terminazione dell’impulso adrenergico. Tre sono i meccanismi
principali: trasformazione metabolica, ricaptazione nelle terminazioni nervose, diluizione nello spazio
sinaptico e ricaptazione da siti extraneuronali. Il meccanismo di ricaptazione nelle terminazioni nervose è in
grado di riportare all’interno del neurone circa l’80% della quantità di neurotrasmettitore liberato,
attraverso un meccanismo di trasporto attivo mediato da specifici trasportatori di membrana localizzati a
livello presinaptico. Invece le principali vie di trasformazione metabolica, che sono responsabili
dell’eliminazione soltanto del 10-15% del neurotrasmettitore liberato, sono rappresentate da:
deaminazione ossidativa, operata dalle MAO, monoamminossidasi, e dalla O-metilazione, operata dalle
COMT, catecol-O-metiltrasferasi. Non sono sequenziali, può avvenire prima una e poi l’altra e viceversa, in
aggiunta naturalmente all’azione di altri enzimi metabolizzanti come l’aldeide deidrogenasi e l’aldeide
reduttasi. Il risultato è la defunzionalizzazione della NA in composti che vengono escreti per via renale.

RECETTORI ADRENERGICI. I recettori adrenergici sono recettori metabotropi appartenenti alla

superfamiglia di recettori accoppiati alle proteine G e sono quindi costituiti da una singola catena
polipeptidica che attraversa sette volte la membrana. Si suddividono i recettori α e recettori β, a loro volta
suddivisi in diversi sottotipi.
Recettori α:
- I recettori α1 sono accoppiati a proteine Gq che attivano l’effettore fosfolipasi C (PLC). Questo
enzima converte un fosfolipide di membrana noto come fosfatidil-inositolo-4,5 difosfato in due
diverse molecole di secondo messaggero, l’inositolo-1,4,4 trifosfato (IP3) e il diacilglicerolo (DAG).
DAG è un digliceride apolare che rimane confinato nella porzione lipidica della membrana e attiva
un enzima detto proteinc chinasi C (PKC). Tale chinasi determina la fosforilazione di diversi substrati
proteici contribuendo alla regolazione di una vasto numero di processi cellulari. L’IP3 pomuove la
liberazione di calcio dai siti di deposito intracellulari, aumentando la concentrazione citoplasmatica
di calcio libero e l’attivazione di varie protein chinasi calcio-dipendenti. L’attivazione di questi
recettori può anche incrementare l’afflusso di calcio attraverso la membrana plasmatica cellulare.

- I recettori α2 sono accoppiati a proteine Gi che determinano inibizione dell’adenilato ciclasi e

attivazione dei canali per il K⁺ provocando una iperpolarizzazione nella membrana. In alcuni casi
questo fenomeno potrebbe essere Ca-dipendente, mentre in altri derivata da diretta interazione
delle subunità βϒ con i canali K⁺. I recettori α2 possono anche inibire i canali del Ca-voltaggio
dipendenti, evento mediato dalla proteina Go. Sono sia presinaptici che postsinaptici.
Recettori β:
I recettori β sono accoppiati ad una proteina Gs che attiva l’effettore adenilato ciclasi. L’attivazione
dell’adenilato ciclasi determina intracellularmente la conversione di ATP nel secondo messaggero cAMP.
Esso incrementa l’attivita della proteinchinasi A con conseguente alterazione dello stato di fosforilazione e
funzionalità di diverse proteine cellulari. Inoltre la proteina Gs può favorire l’attivazione dei canali del calcio
voltaggio dipendenti nelle membrane plasmatiche dei muscoli scheletrici e cardiaco.
Sono stati identificati tre sottotipi, denominati β1 β2 e β3.

Il recettore β3è selettivamente localizzato nel tessuto adiposo ed è coinvolto nella regolazione della
termogenesi e della lipolisi. L’espressione preferenziale del recettore β3 negli adipociti lo rende un target
potenziale per lo sviluppo di farmaci per la terapia dell’obesità e di altre malattie metaboliche. Tuttavia è
importante considerare che essi sono presenti principalmente nel tessuto adiposo bruno che è abbondante
alla nascita e che si trasforma progressivamente in tessuto adiposo bianco e poi giallo durante la crescita.
L’organismo ha sviluppato meccanismi di desensibilizzazione (dove per desensibilizzazione si intende un
fenomeno che si verifica quando un aumento prolungato della concentrazione del ligando determina
l’attenuazione della risposta fisiologica mediata dal recettore) per proteggersi da una eccessiva
stimolazione sia da parte di molecole esogene che endogene che può condurre a stress cellulare. Un
importante meccanismo di desensibilizzazione dei recettori adrenergici, anche noto come down regulation,
implica la fosforilazione di recettori da parte di costituenti della famiglia delle chinasi dei recettori associati
a proteine G (GRK) quando ad essi è legato un agonista. La fosforilazione di questi recettori aumenta la loro
affinità per le β-arrestine, una famiglia costituita da quattro proteine espresse diffusamente. Una volta
legata una molecola di β-arrestina, il recettore non è più in grado di attivare le proteine G probabilmente
per impedimento sterico. Successivamente la β-arrestina interagisce con la clatrina causando endocitosi
recettoriale. Una volta internalizzato il recettore legato ancora alla β-arrestina, può procedere attraverso
due vie: nella prima via il recettore nell’endosoma viene defosforilato e dissociato dalla β-arrestina e ritorna
sulla superficie della membrana, fenomeno noto come ‘riciclo del recettore’; nella seconda via i recettori,
nel caso in cui siano stati attivati in maniera molto persistente, si distribuiscono ai lisosomi e sono
degradati.

Nell’allestire composti in grado di modulare il tono adrenergico è quindi indispensabile importare il

farmacoforo delle catecolammine ma allo stesso tempo inserire porzioni molecolari che garantiscano
selettività per determinati sottotipi recettoriali in maniera tale da poter ottenere soltanto gli effetti
desiderati.
Interazione recettoriale della NA. Osserviamo l’interazione della NA con i recettori adrenergici. I due OH
catecolici formano due legami ad H con gli OH di due Serine localizzate sull’elica TM5. Questi due legami
sono responsabili dell’attivazione recettoriale. L’anello aromatico della NA forma π stacking con l’anello
aromatico di una Phe presente sullla TM6. L’NH3+ forma un legame ionico con il COO⁻ di un Asp posto sulla
TM3. L’anello aromatico e l’NH3+ sono responsabili dell’affinità recettoriale. Infine l’OH in posizione β
forma un legame H con un gruppo che forma legami H presente sulla TM6. Questo OH è responsabile della
selettività recettoriale.

L’A differisce della NA soltanto per per un CH3 in più sull’N ed ha quindi lo stesso farmacoforo.
Selettività recettoriale. Requisiti minimi. Per i recettori α1 l’OH in posizione β (solo da un lato c’è la serina)
è un sostituente che, sebbene non sempre presente, esalta l’attività agonista. Il sostituente sull’N può
essere al massimo un CH3. Per i recettori α2 il catecolo è un sostituente necessario per un’attività agonista
farmacologicamente significativa. Il CH3 in α, che direziona meglio l’OH in β, e l’OH in β sono sostituenti
che, sebbene non sempre presenti, esaltano l’attività agonista. Il sostituente sull’N può essere al massimo
un CH3. Per i recettori β1 il catecolo è un sostituente che, sebbene non sempre presente, esalta l’attività
agonista. L’OH in β è un sostituente necessario per un’attività agonista farmacologicamente significativa. Il
sostituente sull’N può essere al massimo un isopropile. Per i recettori β2 l’OH in β è un sostituente
necessario per un’attività agonista farmacologicamente significativa. Il sostituente sull’N può essere al
massimo un un t-butile. Per i recettori β3 l’OH in β è un sostituente necessario per un’attività agonista
farmacologicamente significativa. Sull’N sono tollerati sostituenti grandi.

AGONISTI ADRENERGICI
Gli agonisti adrenergici possono essere classificati in:
- Agonisti diretti che agiscono legandosi direttamente ai recettori adrenergici.
- Agonisti indiretti che agiscono inducendo il rilascio delle catecolammine immagazzinate all’interno
dei terminali nervosi adrenergici, inibendo la ricaptazione delle catecolammine già rilasciate
interferendo con l’attività dei ricaptatori o inibendone la biodegradazione.
- Agonisti misti

1. AGONISTI α-ADRENERGICI

AGONISTI DIRETTI
Possono essere classificati in:
- Β-feniletilammine
- Imidazoline
- Guanidine
 1. β-feniletilammine

Relazioni struttura-attività. Hanno struttura generale:

2. imidazoline

Le imidazoline ad azione periferica, utilizzate come decongestionanti nasali sono α1 agonisti diretti che
determinano vasocostrizione locale. Esempi sono:
Presentano N protonabile ed anello aromatico con sostituenti lipofili in almeno una delle due posizioni orto.
Sono prive degli OH catecolici. Soltanto l’ossimetazolina presenta l’OH in posizione meta ed è pertanto la
più potente.
Tra le imidazoline ad azione centrale vi è invece la CLONIDINA. Si tratta di un α2 agonista diretto molto
lipofilo utilizzato come antipertensivo. L’infusione endovenosa di clonidina provoca un innalzamento della
pressione arteriosa, probabilmente per un effetto stimolante sui recettori α2 postsinaptici della
muscolatura dei vasi, cui segui ipotensione. Questa azione precoce ipertensiva non è presente quando il
farmaco viene somministrato per via orale. Essa legandosi ai recettori α2 presinaptici del centro
vasomotorio bulbare, riduce la liberazione di NA, riducendo in tal modo il tono simpatico e la pressione
arteriosa. In realtà il preciso meccanismo di azione della clonidina non è ancora del tutto stato chiarito. Dal
momento che la clonidina non rispetta i requisiti strutturali dei recettori α2, è ipotizzabile che esistano
recettori i cui ligandi endogeni non sono ancora stati identificati, denominati recettori per le imidazoline,
che hanno la stessa funzione dei recettori α2 ed a cui la clonidina si lega.
Paragonando la clonidina con la NA, si nota che essa presenta soltanto l’anello aromatico non
funzionalizzato, il linker e l’N protonabile. Rispettando però le distanze distanze farmacoforiche, la clonidina
è un debole agonista.

La differenza più evidente tra la clonidina e le imidazoline ad azione periferica è la sostituzione del ponte
metilenico legato al C1 dell’imidazolina con un NH amminico. Quest’ultimo rende il ciclo imidazolinico parte
di un gruppo guanidinico e la forma non ionizzata della clonidina esiste come coppia di tautomeri.
Una volta ionizzata la carica positiva è distribuita per risonanza sui tre atomi di azoto del gruppo
guanidinico.
La presenza di due sostituenti in orto sul fenile ne impedisce la libera rotazione, impedisce la cooplanarità
tra i due anelli, costringendola ad assumere la conformazione bioattiva. I due atomi di Cl in orto possono
essere sostituiti da gruppi metilici senza perdere potenza e selettività. Il metile ha un volume simile a quello
dell’atomo di Cl, e perciò determinerà interazioni steriche simili tali da forzare l’anello fenolico ad assumere
la conformazione bioattiva. Tuttavia il gruppo metilico sull’anello aromatico viene facilmente metabolizzato
dal citocromo P450 al corrispondente idrossimetil derivato ed, in seguito, ad acido carbossilico. Dato che
questi due metaboliti sono inattivi sul recettore α2, l’analogo con il gruppo O-metilico ha durata di azione
minore.

Relazioni struttura-attività. Le imidazoline hanno le seguenti relazioni struttura attività:

3. Guanidine

Le guanidine sono rappresentate da GUANFACINA e GUANABENZ, che sono composti analoghi alla
clonidina ma privi dell’anello imidazolinico. Sono dunque α2 agonisti centrali con azione antipertensiva.

In realtà sia le guanidine che la clonidina sono ormai quasi più utilizzati come farmaci antipertensivi, in
quanto soppiantati da altri composti più selettivi che peraltro non comportano il rischio di effetti collaterali
gravi come l’ipotensione ortostatica.
 4. ..Agonisti α1 diretti: altri derivati

Il TUAMINOEPTANO è un α1 agonista diretto. In realtà del farmacoforo della NA è rimasto soltanto il

gruppo amminico primario, protonato a pH fisiologico. E’ utilizzato come decongestionante nasale. La
selettività α1 è di tipo farmacocinetico, in quanto viene somministrato localmente.

AGONISTI MISTI

L’EFEDRINA è un α agonista ad azione

mista. E’ un agonista sia dei recettori
alfa che dei recettori β, in alcuni casi
parziale agonista anche dei recettori
dopaminergici. Inoltre può aumentare il
rilascio di NA dai neuroni simpatici. E’
un composto di origine naturale
estratto da una pianta. Presenta due
carboni asimmetrici e pertanto esiste
sotto forma di quattro stereoisomeri.
Gli stereoisomeri con l’OH in R, gli
eutomeri, sono agonisti pieni
adrenergici. Gli stereoisomeri con l’OH
in S, i distomeri, sono agonisti parziali
adrenergici (l’OH in β è essenziale per
l’interazione con i recettori β) ed
agonisti pieni dopaminergici.
E’ stata ampiamente utilizzata in passato come decongestionante nasale e broncodilatatore nel
trattamento dell’asma. E’ stata anche utilizzata nel trattamento dell’ipotensione che può insorgere in
seguito ad anestesia spinale. E’ stata il componente di molti prodotti utilizzati nel controllo del peso, ritirati
dal commercio perché ritenuti pericolosi. Non trova attualmente impiego clinico. Piuttosto è una sostanza
usata illegalmente ad alte dosi come stimolante del SNC, ed ancora come dopante per gli sportivi per
aumentare i valori pressori e la ventilazione polmonare.

L’α-METILDOPA riduce il tono adrenergico nel sistema nervoso periferico inibendo la dopa dercarbossilasi.
Come già visto, la dopa decarbossilasi è l’enzima che trasforma la l-DOPA in dopamina. La DOPA si lega al
sito enzimatico attraverso l’NH3+, portando al suo interno il gruppo COOH che deve essere rimosso. Anche
la α-metildopa si lega sul sito enzimatico attraverso l’NH3+ portando al suo interno il gruppo COOH che
deve essere rimosso. Tuttavia la presenza di un CH3 sull’N rende il processo di decarbossillazione molto
lento. Nel frattempo la l-dopa non viene decarbossilata dall’enzima occupato, si forma meno dopamina, e
di conseguenza meno NA con riduzione del tono adrenergico. La lenta decarbossillazione della α-metildopa
porta comunque alla formazione di un composto definito α-metildopamina. L’α-metildopamina, ad opera
della dopamina β-idrossilasi, viene poi convertita in α-metilnoradrenalina, un composto che risulta essere
un agonista del recettore α2 presinaptico e che possiede quindi un effetto ipotensivo.

Indicazioni terapeutiche degli α-agonisti. Gli agonisti α1 possono essere impiegati come decongestionanti
della mucosa nasofaringea e per contrastare le crisi ipotensive durante procedure chirurgiche o a seguito di
shock. Gli agonisti α2 possono essere impiegati come antipertensivi centrali, sebbene come già detto in
precedenza sono stati ormai quasi completamente soppiantati da farmaci più sicuri.

2. AGONISTI β-ADRENERGICI

AGONISTI DIRETTI

1. Agonisti β1
Il catecolo è indispensabile per un’attività agonista farmacologicamente significativa. L’OH in β ed il CH3 in
α sono sostituenti che, sebbene non sempre presenti, esaltano l’attività agonista. Sull’N possono essere
presenti sostituenti fino ad un isopropile.
La DOBUTAMINA presenta una struttura simile a quella della dopamina, ma possiede un grosso sostituente
aromatico sul gruppo amminico ed un centro di asimmetria. L’isomero S della dobutamina è un potente
agonista α1, in grado di indurre vasocostrizione marcata quando somministrato da solo. L’isomero R invece
è un potente agonista β1 ed un debole agonista β2, ed un potente antagonista α1. Somministrata come
racemo, gli effetti α dei due enantiomeri si annullano a vicenda e permangono essenzialmente gli effetti
mediati dai recettori β1, cioè un effetto inotropo positivo. E’ utilizzato come farmaco di emergenza in caso
di crisi cardiaca.
 2. Agonisti β2
L’ OH in β è indispensabile per un’attività agonista farmacologicamente significativa. Sull’N possono essere
presenti sostituenti fino ad un t-butile.
Gli agonisti β2 possono essere classificati in :
- Agonisti a breve durata di azione: Derivati catecolici
- Agonisti a media durata di azione: Derivati resorcinoli e Derivati Saligeninici
- Agonisti a lunga durata di azione

2.1 Agonisti a breve durata di azione: Derivati catecolici

L’ISOPRENALINA è un potente
agonista sia dei recettori β1
che dei recettori β2.
L’ISOETARINA è anch’essa un
potente agonista sia dei
recettori β1 che dei recettori
β2. Il TRIMETOCHINOLO
presenta un sostituente sull’N
simile ad un isopropile.
Sono a breve durata di azione
in quanto facilmente
metabolizzabili dalle COMT.

2.2 Agonisti a media durata di azione

2.2.1 Derivati resorcinolici

 2.2.2 Derivati saligeninici

Il SALBUTAMOLO è un agonista β2 selettivo. L’OH fenolico legato all’anello non direttamente, ma attraverso
un CH2, aumenta i tempi di metabolizzazione ad opera delle COMT. La maggior parte delle preparazioni
farmaceutiche di farmaci β2 agonisti selettivi sono miscele di isomeri R ed S. Solo l’isomero è in grado di
attivare il recettore. Studi recenti hanno dimostrato che l’isomero S del salbutamolo può aumentare
l’infiammazione, per cui è stata sviluppata una preparazione purificata dell’isomero R, il LEVALBUTEROLO,
più attivo e con minori effetti collaterali del racemo.
Il PIRBUTEROLO è un interessante analogo dell’albuterolo in cui l’anello benzenico è stato sostituito con un
anello piridinico alterandone le proprietà farmacocinetiche.
Il CARBUTEROLO presenta una funzione ureidica. Per l’elevata variabilità conformazionale, l’OH riesce
comunque ad interagire con il recettore.

2.3 Agonisti a lunga durata di azione

Il SALMETEROLO è un agonista β2 selettivo dotato di lenta insorgenza e maggiore durata di azione. Ha le

stesse sostituzioni sull’anello fenolico presenti sull’albuterolo, ma anche un gruppo insolitamente lungo e
lipofilo come sostituente su N.
Anche in questo caso l’OH fenolico
legato all’anello non direttamente,
ma attraverso un CH2, aumenta i
tempi di metabolizzazione ad opera
delle COMT. L’aumento della
durata di azione è dovuto
all’elevato legame alla proteine
plasmatiche garantito dal fenile
terminale e allo specifico
ancoraggio del gruppo fenilico
posto alla fine della lunga catena
lipofila con una regione specifica
del recettore β2, che fornisce al
salmeterolo un meccanismo di legame tutto particolare. Questa catena infatti non ingombra stericamente
in orrizontale, ma accomodandosi nel recettore sale verso l’alto. Inoltre con la sua lipofilia determina una
maggiore ripartizione nella porzione lipofilica della membrana e conferisce al farmaco un carattere di
agonista β2 con tempi prolungati.
Il FORMETEROLO presenta un anello sostituito in posizione 3 con un gruppo formilamminico ed in posizione
4 con un OH. La metabolizzazione è rallentata. Presenta l’OH in β ed un sostituente che conferisce lipofilia e
che mima un isopropile sull’N. La lipofilia è inferiore a quella della salmeterolo, ma presente una maggiore
potenza ed un’uguale durata di azione.
Il CLENBUTEROLO non presenta gli OH catecolici. L’anello aromatico è sostituito con due atomi di Cl ed un
NH2, che non sono metabolizzabili. Presenta l’OH in β ed un t-butile sull’N.
Il BITOLTEROLO è un profarmaco del COLTEROLO in cui gli ossidrili catecolici sono stati trasformati in esteri
4-metilbenzoici; questi ultimi conferiscono una maggiore solubilità nei lipidi ed una prolungata durata di
azione. E’ somministrato per inalazione ed i gruppi esterei sono idrolizzati dalle esterasi per liberare la
forma attiva, il colterolo. Questo poi è soggetto al metabolismo da parte delle COMT.
La RITODRINA è un agonista β selettivo esclusivamente usata per rilassare la muscolatura uterina ed inibire
le contrazioni in caso di parto prematuro. Anche la terbutalina oltre al suo uso come broncodilatatore, è
stata impiegata per arrestare le contrazioni in caso di parto prematuro.

Tutti gli agonisti agonisti β2 selettivi, fatta eccezione della ritodrina, sono o sono stati impiegati per il
trattamento dell’asma.

Relazioni struttura-attività degli agonisti β2. Dalle

modifiche strutturali effettuate nel tentativo di
migliorare i composti β2 selettivi, e dalla loro successiva
analisi, emerge che: nelle posizioni 2 o 3 dell’anello
fenolico sono tollerate catene fino a quattro unità
idrofobiche alle estremità; di fronte alla posizione 4 non
c’è spazio nel recettore e dunque ci sono restrizioni
steriche, ancor di più di fronte alle posizioni 5 e 6. Sull’N
sono invece ammesse catene lunghe e flessibili.
 3. Agonisti β3

Il recettore β3 è selettivamente localizzato nel tessuto adiposo ed è coinvolto nella regolazione della
termogenesi e della lipolisi. L’espressione preferenziale del recettore β3 negli adipociti lo rende un target
potenziale per lo sviluppo di farmaci per la terapia dell’obesità e di altre malattie metaboliche come il
diabete di tipo 2, e dei disordini di ipermotilità intestinale.
Alcuni composti sono in sperimentazione clinica. Sono solo parzialmente selettivi per i recettori β3, quindi
presentano effetti collaterali come: tachicardia (azione β1 agonista) e tremori muscolari (azione β2
agonista).
Essi presentano l’OH in β, l’N protonabile sostituito con un gruppo che presenta o mascherata, sotto forma
di estere, o libera, una funzione carbossilica che probabilmente una volta che il composto si è accomodato
nel recettore si porta verso l’alto ed interagisce con il recettore creando un ulteriore punto di legame.
Essendo i recettori β3 localizzati prevalentemente nel tessuto adiposo, per poter agire su di essi, questi
composti devono essere dotati di una sufficiente lipofilia.