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FARMACI SEDATIVI-IPNOTICI E ANSIOLITICI

Prima di parlare dei farmaci sedativi-ipnotici, per meglio comprendere il loro meccanismo di azione, è
necessario qualche accenno al potenziale di azione ed in particolare ai canali per il cloruro.
POTENZIALE DI AZIONE. In condizioni di riposo, nella cellula è presente una differenza di potenziale,
detta Potenziale di riposo o Potenziale di membrana, tra il versante citoplasmatico carico negativamente e
quello extracellulare carico positivamente. Esso è la conseguenza di due fattori fisiologici : ineguale
distribuzione degli ioni inorganici tra i due lati della membrana( soprattutto sodio e potassio) e selettiva
permeabilità di specifici canali ionici della membrana. L’ineguale distribuzione degli ioni è creata dall’attività
della pompa Na⁺/K⁺-ATPasica espressa sulla membrana plasmatica di tutte le cellule, che trasporta gli ioni
K⁺ verso l’interno della cellula e gli ioni Na⁺ verso l’esterno in un rapporto stechiometrico di 3 ioni Na⁺ e 2
ioni K⁺. Grazie all’attività di questa pompa gli ioni Na⁺ sono più concentrati all’esterno della cellula, mentre
gli ioni K⁺ sono più concentrati all’interno della cellula [Concentrazione Na⁺ intracellulare = 9,2 mM,
Concentrazione Na⁺ extracellulare = 140mM; Concentrazione K⁺ intracellulare = 145mM, Concentrazione K⁺
extracellulare = 2,5mM ]. L’interno della cellula è inoltre ricco di anioni proteici, mentre l’esterno presenta
alte concentrazioni di Cl⁻ [Concentrazione Cl⁻ intracellulare= 3mM, Concentrazione Cl⁻ extracellulare =
105mM].
L’alterazione di tali gradienti ad opera di neurotrasmettitori causa depolarizzazione della membrana. Se lo
stimolo depolarizzante è di intensità tale da portare il potenziale di membrana verso un valore critico,
definito soglia, pari a circa -50mV, si genera un Potenziale di azione di ampiezza uguale
indipendentemente dall’intensità dello stimolo soprasoglia o sopraliminale. Una depolarizzazione che è al
di sotto del valore soglia viene definita stimolo sottostoglia o subliminale ; essa può aprire alcuni canali per
il sodio ma non in quantità sufficiente da indurre un consistente flusso all’interno della cellula tale da
superare quello verso l’esterno degli ioni potassio attraverso i canali passivi. Non genere quindi alcun
potenziale di azione. Questa proprietà viene detta “legge del tutto o nulla”. Tuttavia l’aumento
dell’intensità della stimolazione soprasoglia determina aumento del numero di potenziali di azione
nell’unità di tempo e, quindi, della frequenza di scarica del neurone. Il potenziale di azione dura circa 1-
2ms; durante tale periodo, il potenziale di membrana si sposta da un valore di riposo di circa -70mV a un
valore positivo pari a +30mV, per poi ritornare al valore iniziale. La salita del potenziale, definita fase di
depolarizzazione, è seguita da una fase cosiddetta di ripolarizzazione, in cui il potenziale scende fino a
tornare al valore di riposo. Quest’ultima fase ha una cinetica molto più lenta della prima.
Le cellule capaci di generare un potenziale di azione sono definite eccitabili. L’eccitabilità tuttavia è una
proprietà condivisa solo da pochi tipi di cellule, quali neuroni e cellule muscolari.
Il potenziale di membrana di un neurone a riposo è di circa – 70 mV.
La rapida depolarizzazione che si verifica durante un potenziale di azione è causata dalla rapida apertura dei
canali di Na⁺ voltaggio-dipendenti (dove presenti, si aprono anche i canali del Ca⁺⁺ voltaggio-dipendenti ),
mentre la fase di ripolarizzazione è dovuta all’intattivazione della conduttanza dei canali dei K⁺. I canali del
K⁺, infatti, si aprono più tardivamente rispetto a quelli di Na⁺ e scatenano una fuoriuscita degli ioni K⁺
notevolmente favorita dal gradiente elettrochimico (al picco del potenziale d’azione, l’interno della
membrana è più positivo rispetto all’esterno). L’alta permeabilità a K ⁺ determina una breve
iperpolarizzazione della membrana, definita potenziale postumo; successivamente, i canali K⁺ si chiudono
ed il potenziale di membrana viene cosi’ riportato al valore di riposo.
Il canale voltaggio-dipendente di Na⁺ possiede tre diverse configurazioni : chiuso, durante il potenziale di
riposo, ma pronto ad aprirsi; aperto e attivo, durante il potenziale di azione ; chiuso, inattivo o refrattario,
subito dopo l’insorgenza del potenziale di azione. All’inizio la depolarizzazione avvia l’apertura di pochi
canali per il sodio, con conseguente afflusso di ioni sodio nella cellula ; cio’ depolarizza la cellula e causa
l’apertura di ulteriori canali per il sodio portando ad un maggiore afflusso di sodio ed ad una maggiore
depolarizzazione.

Come già detto in precedenza, il potenziale di membrana di un neurone a riposo è di circa – 70 mV. Tale
valore è relativo ad una condizione di equilibrio omeostatico. Variazioni di questo equilibrio comportano
variazioni nel valore del potenziale di riposo e quindi nella responsività del neurone. Più vicino è il valore
del potenziale di riposo al potenziale soglia più la membrana è eccitabile; viceversa meno vicino è il valore
del potenziale di riposo al potenziale soglia meno la membrana è eccitabile. Inoltre con il variare del valore
del potenziale di riposo, stimoli che in precendeza erano sottoliminali possono diventare sopraliminali e
viceversa. Il controllo del potenziale di riposo è modulabile attraverso la mobilità di un solo ione, il cloruro.
Aumentando la portata del canale del cloruro o determinandone un’apertura più prolungata, si avrà una
iperpolarizzazione della membrana ; il cloruro entra all’interno della cellula abbassando la differenza di
potenziale. I farmaci sedativi-ipnotici riducono l’eccitabilità cellulare agendo sul canale del cloruro in questo
modo.
La differenza tra agenti sedativi ed ipnotici è confinata alla qualità di azione, il meccanismo di azione è lo
stesso. L’ipnotico è più potente del sedativo. In particolare :
- L’ effetto sedativo determina : riduzione di ansietà ed eccitazione ; blanda azione depressiva ( nel
senso che riduce la responsività)
- L’effetto ipnotico determina : induzione e\o mantenimento del sonno. Dipende dalla dose
impiegata
CANALI DEL CLORURO e TRASMISSIONE GABAergica . I canali del Cl⁻, espressi a livello di determinate
sinapsi, come ormai chiaro, hanno la funzione di regolare il valore del potenziale di riposo. Il ligando
endogeno di questi recettori è il GABA, che si forma per decarbossillazione del glutammato; non è altro che
una carica positiva ed una carica negativa poste ad una certa distanza. Quando si lega al recettore
determina la formazione di due legami ionici con conseguente variazione conformazionale e flusso di ioni
Cl⁻ secondo gradiente elettrico e di concentrazione.

Il 35-40 % delle sinapsi presenti nel SNC sono


GABAergiche. Il GABA è definito come il
principale neurotrasmettitore inibitorio del
SNC. Considerando una via asso-assonica, più
GABA viene rilasciato dalle vescicole
presinaptiche, più recettori del GABA
postsinaptici vengono attivati, maggiore
diventa la differenza di potenziale. Per cui
nelle sinapsi GABAergiche, la liberazione di
GABA determina una minore responsività.
Le vie GABAergiche possono essere sia dirette
che indirette.
- Le vie dirette sono inibitorie.
- Le vie indirette modulano il tono di
una via eccitatoria. In che modo? In
una normale
fibra eccitatoria l’intensità di un impulso postsinaptico è proporzionale alla quantità di neurotrasmettitore
rilasciato, che a sua volta è proporzionale all’intensità dello stimolo che arriva sul piede presinaptico. Tale
stimolo determina l’apertura di un certo numero di canali del Na⁺ voltaggio-dipendenti, e quindi di canali
del Ca⁺⁺ voltaggio-dipendenti. In relazione alla quantità di Ca⁺⁺ che entra, verrà liberata una proporzionale
quantità di neurotrasmettitore. Se su questa fibra sfiocca una fibra GABAergica , la liberazione di GABA da
parte di questa fibra GABAergica determinerà, attraverso il legame del GABA ai canali del Cl⁻ presenti sulla
membrana presinaptica di questa fibra (membrana presinaptica che in realtà corrisponde alla membrana
postsinaptica della fibra GABAergica) un maggiore influsso di Cl⁻. Di conseguenza la differenza di potenziale
si abbasserà e l’intensità di questo impulso riuscirà a determinare l’apertura solo di un certo numero di
canali del Na⁺, modulando quindi la quantità di neurotrasmettitore rilasciata.

I canali del cloruro, come già detto sono costituiti da cinque eliche trasmembrana, generalmente due alfa,
due beta ed una gamma. Il sito di interazione per il GABA è sempre collocato tra un’elica alfa e un’elica
beta. Come tutti i recettori ionotropici presenta due siti di interazione per il ligando endogeno che sono
facilmente raggiungibili. Sono inoltre presenti dei siti allosterici che non sono conivolti nel legame con il
GABA, cui si legano sostanze endogene che possono favorire o sfavorire la variazione conformazionale
indotta dal GABA, determinando quindi rispettivamente una maggiore o minore apertura del canale. Tali siti
non sono naturalmente presenti tra le eliche alfa e beta. Queste sostanze endogene possono essere
classificate come modulatori allosterici positivi o modulatori allosterici negativi.
Un ligando endogeno modulatore allosterico negativo è la β-carbolina che deriva dalla ciclizzazione del
triptofano con l’acetaldeide. Ha una struttura completamente diversa dal GABA. I modulatori allosterici
negativi, riducendo la portata del canale producono effetti ansiogeni e proconvulsivanti.
I modulatori allosterici positivi sono dei neurosteroidi il cui principale rappresentante è il pregnenolone
solfato che si forma a livello dei mitocondri delle cellule gliali, soprattutto astroglia e microglia. Astroglia e
microglia sono cellule neuronali che non costituiscono delle fibre di conduzione, cioè non conducono, ma
sono presenti intorno alle fibre neuronali assoniche con il ruolo di sintetizzare sostanze che modulano la
portata della suddetta via assonica. La sintesi del pregnenolone inizia con
l’internalizzazione del colesterolo nei mitocondri. A livello delle creste
mitocondriali il composto subisce una serie di trasformazioni che portano alla
formazione del pregnenolone, che rilasciato nello spazio interstiaziale agisce
sui canali del cloruro. I modulatori allosterici positivi favoriscono la variazione
conformazionale indotta dal GABA determinando una maggiore apertura del
canale del cloruro, un maggiore ingresso di cloruri e quindi un aumento della
differenza di potenziale ed una riduzione della responsività. Siccome
l’internalizzazione del colesterolo è una tappa chiave nella biosintesi dei neurosteroidi, sostanze in grado di
aumentare la portata del colesterolo possono fungere indirettamente da farmaci ipnotici e\o sedativi.
Alcune di queste sostanze state individuate ma non trovano ancora impiego terapeutico.

Gli agonisti diretti di origine naturale del GABA sono: il muscimolo e la gabaculina. Il muscimolo è presente
presente nel fungo amanita muscaria che agisce anche sui recettori colinergici, nella struttura sono infatti
presenti alcuni elementi che ricordano quelli dell’acetilcolina. Questa sostanza viene prodotta dal fungo per
difendersi ed è pericolosa perché può causare un sonno eterno. La gabaculina è una neurotossina isolata
dal batterio streptomyces toyacaensis.

La bicucullina è invece un antagonista di origine naturale del GABA.


I farmaci sedativo- ipnotici appartengono a varie classi:
- Alcoli e fenoli
- Aldeidi
- Antistaminici
- Carbammati
- Barbiturici
- Piperidindioni
- Chinazolinoni
- Benzodiazepine
- Derivati non benzodiazepinici
- Agonisti dei recettori della melatonina
- Azapironi

Il primo ipnoinducente è stato ETANOLO. Ha una farmacocinetica sfavorevole perché essendo molto
idrofilo non raggiunge in adeguate concentrazioni il SNC, dove è richiesta la sua azione. Infatti superava
poco la BEE nonostante le alte dosi a cui veniva somministrato. A livello epatico viene trasformato di
acetaldeide ad opera dell’enzima alcol deidrogenasi. L’acetaldeide è epatotossica, può infatti determinare
cirrosi. Essa viene a sua volta trasformata in acetato. Si può inoltre verificare steatosi per interazione con il
metabolismo di lipidi e glucidi.

Un altro composto molto utilizzato in passato per l’induzione dell’anestesia è stato il PROPOFOL. Non ha il
farmacoforo del GABA, quindi deve agire su un sito allosterico che non è però quello
dei ligandi endogeni. Si ripartisce nella porzione lipoidea della membrana saturandola
e dunque blocca l’attività de canali ionici impedendone la variazione conformazione.
Saturare vuol dire occupare gli spazi disponibili dati dagli acidi grassi mono e
polinsaturi.
Per migliorare il composto si cercò di incrementarne la lipofilia. Si ottenne il CLORALIO IDRATO che è
l’idrato dell’aldeide dicloroacetica. Era un solido e pertanto più facilmente dosabile. In vivo per
metabolismo epatico si trasformava in tricloroetanolo molto più lipofilo e quindi più in grado di attraversare
la BEE. In vitro invece si trasformava in cloroformio. Il carbonio del cloroformio ha un δ+ molto spiccato per
la presenza di tre atomi di cloro fortemente elettronegativi. Si forma però facilmente un radicale che risulta
dannoso per l’organismo.
Fu sostituito dalla PARALDEIDE, trimero dell’aldeide acetica. In vivo veniva trasformata in tre molecole di
acetaldeide e successivamente in tre molecole di alcol etilico. Anch’essa era un solido e quindi facilmente
dosabile. Aveva però un odore nauseabondo.

L’ultimo derivato di natura alcolica utilizzato è stato l’IDROXIZINA, in cui è stata fortemente incrementata la
lipofilia. Ha la classica struttura degli antistaminici di prima generazione. Come la difenidramina e la
prometazina ha una spiccata attività deprimente sul SNC.

Un altro farmaco sedativo-ipnotico utilizzato in passato è stato il MEPROBAMATO, un carbammato. Era il


più diffuso tra i tranquillanti minori prima di essere rimpiazzato dalle benzodiazepine. Il meccanismo di
azione è poco chiaro. Si pensa sia un antiglicinergico a livello delle sinapsi glicinergiche lungo la via
midollare.

BARBITURICI

I barbiturici sono depressori aspecifici dell’asse cerebro spinale. Sono inibitori depolarizzanti. Innalzano la
soglia di eccitabilità e prolungano il periodo refrattario del neurone postsinaptico. Gli usi terapeutici sono
ormai obsoleti. Talvolta sono utilizzati per il trattamento di alcune forme di epilessia e nell’anestesia
generale, per l’induzione ed il mantenimento.
Meccanismo di azione. Si legano ad un sito allosterico sulla subunità alfa del recettore GABA A. Potenziano,
prolungano e\o mimano l’azione del GABA. Aumentano il tempo di apertura del canale del cloruro. Ad alte
concentrazioni attivano il canale anche in assenza di GABA. La capacità dei barbiturici di attivare il canale
indipendentemente dalla presenza del GABA è responsabile della loro forte tossicità.
Tutti i barbiturici sono stati sintetizzati a partire dall’acido barbiturico. Questo ultimo deriva condensazione
dell’acido malonico con l’urea. Fu sintetizzato nel 1963 da Adolf Von Bayer. E’ un composto privo di attività
deprimente centrale a causa della sua elevata acidità, logP = -2. Vennero prodotti derivati di sintesi per
sostituzione di uno o di entrambi gli H metilenici e di uno o entrambi quelli ammidici.
Vennero sintetizzati numerosi differenti acidi malonici andando a sostituire uno od entrambi gli H del C in α.
Non potevano essere sintetizzati attraverso la sintesi malonica, acidi malonici in cui uno dei sostituenti era
un fenile, perché mentre gli alogenuri alchilici reagiscono bene in questa reazione, gli alogenuri arilici sono
poco indicati.
Si ottennero dunque numerosi barbiturici che differivano per loro lipofila. I derivati 1-monosostituiti e 5-
monosostituiti sono inattivi perché rimanendo tre H acidi (gli H in posizione 5 sono più acidi di quelli nelle
posizioni 1 e 3), questi composti hanno un LogP < 0. Stesso discorso per i derivati 1,3-disostituiti ed 1,5-
disostituiti che continuano a presentare H acidi. Poiché la comparsa dell’attività farmacologica è legata al
superamento della BEE, si pensò bene di sostituire tutti e quattro H per ottenere un composto quanto più
lipofilo possibile. Tuttavia, contrariamente alle aspettative, i derivati 1, 3, 5, 5 tetrasostituiti non erano
attivi. E’ possibile spiegare questa apparente discordanza tenendo in considerazione il fatto che per la
struttura dell’acido barbiturico esiste un equilibrio tautomerico lattame-lattime.

La tautomeria è fondamentale per l’attività. Finchè è possibile formare almeno la forma monolattimica
compare l’attività. In tale forma compare lo stesso OH presente nell’etanolo. La funzione ossidrilica è
ritenuta responsabile di interazioni chiave con la controparte recettoriale. Sostituendo tutti e quattro H
dell’acido barbiturico ( come nei derivati 1, 3, 5, 5 tetrasostituiti ) non è praticamente più possibile la
tautomeria e quindi la possibilità di formare una funzione ossidrilica ritenuta responsabile dell’attività
farmacologica.
Sono invece attivi : i derivati 5, 5 disostituiti (per una questione di lipofilia) ; i derivati 5, 5 disostituiti
tiobarbiturici ( L’atomo di S,collocato tra i due atomi di N al posto dell’O, conferisce al composto una
maggiore lipofilia) ; i derivati 1, 5, 5 trisostituiti.
Ricapitolando le relazioni struttura-attività dei barbabiturici possiamo dire che :
 devono essere necessariamente sostituiti entrambi gli idrogeni in posizione 5 ; aumentando la
lunghezza dei sostituenti si ha una maggiore durata ed una minore velocità di induzione ; numero di
atomi di carbonio compreso tra 5 e 10 ; solo uno dei due sostituenti può essere ciclico o aromatico ;
i sostituenti aliciclici sono più potenti di quelli alifatici ; sostituenti con ramificazioni, insaturazioni e
o alogeni determinano una maggiore attività e velocità di induzione e minore durata e tossicità ; la
sostituzione di un H con un gruppo polare determina disattivazione.
 Sostituzione di H con –CH3 aumenta la potenza ma riduce la durata di azione ; la dialchilazione in 1
e 3 determina disattivazione.
 Sostituzione di O con S determina maggiore velocità di induzione e minore durata di azione ;
ulteriore sostituzione di O carbonilico con S annulla l’attività.

In base alle caratteristiche farmacocinetiche e più precisamente in base ai differenti valori di lipofilia, i
barbiturici possono essere classificati in barbiturici a breve, media e lunga durata di azione.

Tra i barbiturici a lunga durata di azione, il FENOBARBITAL è l’unico rimasto in


commercio. Avendo un gruppo fenilico si lega fortemente alle proteine plasmatiche.
Quindi pur essendo capace di attraversare la BEE, la concentrazione di farmaco libero è
piuttosto bassa.

La scelta di un determinato barbiturico è legata al tipo di patologia da trattare.


Un barbiturico che viene prontamente assorbito, viene altrettanto prontamente eliminato. Di conseguenza
un barbiturico con un logP di 4 avrà una rapida insorgenza di azione ma a causa della rapida eliminazione,
una breve durata di azione. Un barbiturico con un logP di 3 darà un’azione che insorgerà più lentamente
ma durerà più a lungo e cosi’ via man mano che il logP diminuisce.
In generale : maggiore è la lipofilia, maggiore è la velocità di insorgenza di azione e minore è la durata di
azione; viceversa minore è la lipofilia, minore è la velocità di insorgenza di azione e maggiore è la durata di
azione.
Risulta evidente che se un paziente non ha difficoltà nell’addormentarsi, ma si sveglia poi ripetutamente nel
corso della notte o si sveglia ad una determinata ora senza più riuscire ad addormentarsi, non ha senso un
barbiturico con un logP di 4 in quanto quando il paziente si sveglierà nel corso della notte, il barbiturico,
avendo una rapida insorgenza ed una breve durata di azione, avrà già terminato la sua attività
farmacologica. Piuttosto deve prendere un barbiturico a lunga durata di azione.

I barbiturici hanno causato molti morti.


L’azione del barbiturico è dose-dipendente. Siccome sono depressori aspecifci, somministrati a dosi elevate
determinano un abbassamento aspecifico dell’eccitabilità di tutte le membrane eccitabili. La dose in
eccesso, si distribuisce dapprima nelle zone più irrorate, determinando in sequenza iperpolarizzazione di:
corticale, sottocorticale, pavimento del quarto ventricolo, fino a giungere a livello bulbare dove per
iperpolarizzazione del centro vasomotore e del respiro, si determina la morte del paziente.
Essi inoltre sono induttori metabolici. Assunti per via orale, vengono assorbiti a livello intestinale ed
attraverso la vena porta, giungono al fegato, dove sono soggetti a metabolizzazione di primo passaggio ad
opera del CYP450, che opera una reazione di ossidrilazione, cioè aggiunge gruppi ossidrilici per rendere i
composti quanto più idrofili possibile. Siccome di barbiturico se ne dava parecchio, il corredo enzimatico
epatico non era però sufficiente a metabolizzare, non soltanto la dose di barbiturico somministrata, ma
anche quella presente nell’organismo dalle somministrazioni precedenti. Tali enzimi microsomiali epatici
sono però soggetti all’induzione enzimatica, cioè aumentando il loro substrato, aumenta la loro
espressione. Pertanto, somministrando giornalmente la medesima dose di barbiturico, si aveva sempre più
un incremento dell’espressione di questi enzimi con la conseguente perdita di efficacia del farmaco, in
quanto aumentava il metabolismo epatico di primo passaggio. Ciò induceva quindi ad aumentare
progressivamente le dosi, per mantenere pressochè costante l’effetto del farmaco. Tuttavia, ad un certo
punto, l’induzione enzimatica si arrestava in quanto gli epatociti non riuscivano ad esprimere più di un
numero maggiore di enzimi citocromiali, e quindi, anche aumentando ulteriormente le dosi, con
un‘espressione già massimale di questi enzimi, aumentava la quantità di barbiturico che non subiva
metabolizzazione epatica di primo passaggio. Per cui si raggiungevano dosi tali da determinare la
depressione bulbare, del centro vaso motore e del respiro, con conseguente morte del paziente.

Dunque, riassumendo, i barbiturici presentavano come vantaggio una rapida insorgenza


di azione. Il TIOPENTALE SODICO è stato per lungo tempo impiegato nell’anestesia
generale.

Tuttavia, presentavano come svantaggio:


- Scarsa selettività di azione
- Basso indice terapeutico
- Depressione bulbare in caso di overdose ( blocco respiratorio! )
- Tolleranza
- Induzione degli enzimi epatici
- Dipendenza fisica con sindrome di astinenza
- Accumulo nei tessuti adiposi ( a causa dell’elevata lipofilia)

Dunque gli svantaggi superavano di gran lunga i benefici. Ciònonostante, poiché fino agli anni ’60 non ci
furono altri farmaci a disposizione, si preferiva assumerli malgrado i rischi che comportavano.
Inoltri molte morti volontarie ,suicidi, sono avvenute assumento barbiturici. Nel ’60 Il suicidio di M.
Monroe con tali farmaci portò allo sviluppo di una normativa molto astringente. Furono eliminati quasi tutti
dal commercio, fatta eccezione per alcuni, come il feniletilbarbiturico.

PIPERIDINDIONICI
Intorno agli anni ’60 furono prodotti piperidindionici quali GLUTETIMIDE, l’immide dell’acido glutarico, la
TAGLUTIMIDE( CONTERGAN) e la TALIDOMIDE. Essi presentavano un profilo di tossicità migliore rispetto ai
barbiturici. In virtù della loro struttura, erano caratterizzate da un elevato legame alle proteine plasmatiche,
il che impediva il raggiungimento nel liquor di concentrazioni di farmaco in grado di determinare
depressione bulbare.
La talidomide è stata ritirata dal commercio nel ’61 perché teratogena (causa focomelia per una mutazione
genica nel feto).

CHINAZOLINONI
Altri farmaci sedativi-ipnotici prodotti tra gli anni ’60-’70 sono stati i chinazolinoni quali METAQUALONE ed
ETAQUALONE. Utilizzati soprattutto per il trattamento dell’insonnia, come sedativi e miorilassanti.

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