RASSEGNA

Fisiopatologia dell’esercizio fisico

Moghetti P

Unità di Endocrinologia, Diabetologia e Malattie del Metabolismo, Università di Verona e Azienda Ospedaliera
Universitaria Integrata di Verona, Verona

RIASSUNTO
L’esercizio fisico rappresenta un potente fattore di perturbazione dell’equilibrio omeostatico dell’organismo, con numerosi effetti
favorevoli e alcuni potenziali inconvenienti sullo stato di salute. Fra gli effetti più rilevanti ci sono quelli sul metabolismo glucidico
e lipidico. Una singola sessione di esercizio determina vari effetti insulino-simili, anche se questi derivano in gran parte
dall’attivazione di processi che non sono insulino-mediati. Il training cronico induce invece modificazioni che incrementano la
sensibilità tessutale all’insulina, attraverso processi che differiscono, almeno in parte, in base alla specifica tipologia di training
adottata. L’attività aerobica induce in particolare modifiche nel fenotipo delle fibre muscolari, nella capacità mitocondriale e nella
capillarizzazione muscolare. L’attivazione di PGC-1 alfa rappresenta il fenomeno chiave in questo adattamento. L’attività di forza
stimola invece la sintesi proteica e l’ipertrofia muscolare e il meccanismo molecolare principale sembra rappresentato
dall’attivazione di mTOR. Per i suoi rilevanti effetti metabolici l’attività fisica regolare rappresenta un importante strumento sia
nella prevenzione sia nella cura del diabete di tipo 2. Tuttavia, occorre tenere presente che le alterazioni metaboliche e la terapia
farmacologica possono alterare la capacità di adattamento all’esercizio del paziente diabetico.

SUMMARY
Pathophysiology of physical exercise
Exercise has a powerful action on the body’s homeostasis, with a number of favorable effects and some potential adverse effects. Its
main effects are on glucose and lipid metabolism. A single bout of exercise induces several insulin-like effects, although they are mostly
due to insulin-independent mechanisms. However, regular exercise induces chronic adaptations that boost tissue sensitivity to insulin,
through molecular mechanisms which are at least partly related to the specific mode of muscle activation. Aerobic training affects
fiber phenotype, mitochondrial capacity and muscle capillarity, mainly due to PGC-1 alpha activation. Resistance training induces
protein synthesis and muscle hypertrophy, mainly through mTOR activation. Due to its major metabolic effects, regular exercise is
fundamental in both prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus. However, metabolic abnormalities and anti-diabetic therapy
may impair the diabetic patient’s capacity for adaptation to exercise.

Introduzione pazienti con diabete. In accordo con questi fenomeni,

L’esercizio fisico rappresenta un formidabile strumento
nello stimolare i processi metabolici e la funzione cardio-
vascolare. Il training con esercizio fisico ha una serie di ef-
fetti fisiologici importanti, incrementando, fra le altre cose,
la riserva funzionale cardiopolmonare, la massa musco-
lare, la sensibilità all’insulina e la capacità di utilizzazione
dei substrati. Questi effetti hanno evidenti e rilevanti im-
plicazioni nel paziente con diabete di tipo 2 o con sin-
drome metabolica. Inoltre, l’attività fisica è in grado di
stimolare acutamente l’utilizzo del glucosio con risultati
che mimano l’azione insulinica, pur attraverso vie meta-
boliche differenti da quelle modulate da questo ormone.
Questo può essere di aiuto nel controllo metabolico dei
l’esercizio fisico regolare viene considerato unanimemente
uno strumento cruciale sia nella prevenzione sia nella cura
del diabete di tipo 2, come pure nella prevenzione delle
complicanze croniche di questa patologia.
Malgrado l’importanza di questi aspetti, le nostre cono-
scenze su molti fenomeni cruciali nella fisiopatologia del-
l’esercizio restano largamente incomplete. Questo è in
parte anche dovuto alla scarsa attenzione che il mondo
scientifico ha a lungo avuto nei confronti di queste pro-
blematiche, dedicando maggiore attenzione alla fisiolo-
gia della prestazione piuttosto che agli effetti dell’attività
fisica sullo stato di salute, anche per la difficoltà di finan-
ziare studi di adeguate dimensioni e durata che ne esplo-
rassero l’impatto sotto questo profilo.

Corrispondenza: prof. Paolo Moghetti, Unità di Endocrinologia, Diabetologia e Malattie del Metabolismo, Dipartimento di Medicina,
Università di Verona, piazzale Stefani 1, 37126 Verona • e-mail: paolo.moghetti@univr.it
Pervenuto il 18-04-2016 • Revisione del 28-04-2016 • Accettato il 29-04-2016
Parole chiave: esercizio fisico, diabete mellito, insulino-resistenza, esercizio aerobico, esercizio di forza • Key words: physical exercise,
diabetes mellitus, insulin resistance, aerobic exercise, resistance exercise
Abbreviazioni: AMPK, kinasi AMP-dipendente; PDGF, platelet-derived growth factor, fattore di crescita derivato dalle piastrine; VEGF, vascular
endothelial growth factor, fattore di crescita dell’endotelio vascolare.

G It Diabetol Metab 2016;36:57-63 57


Va ricordato che gli effetti acuti dell’esercizio hanno
anche potenziali riflessi negativi, non solo per le proble-
matiche muscolo-scheletriche che ne possono derivare e
per i rischi potenziali che l’aumentato impegno metabo-
lico e cardiaco può avere in soggetti che presentano una
cardiopatia ischemica, talora silente, ma anche per alcuni
effetti fisiologici, rilevanti nell’adattamento all’esercizio,
ma in apparente antitesi con quelli benefici osservabili a
seguito del training cronico.
Va anche tenuto presente che il paziente diabetico, se da
un lato può ricavare grandi benefici dall’effettuare con
regolarità esercizio fisico, ha dall’altro una serie di pro-
blematiche, legate alla patologia, alle sue complicanze e
alla terapia farmacologica, che rendono talora complesso
il suo utilizzo. L’esercizio rappresenta quindi uno stru-
mento importante nel paziente diabetico, ma da gestire
con appropriatezza, in modo da ricavare il massimo be-
neficio contenendo nel contempo i potenziali rischi. Dob-
biamo però essere consapevoli che molta ricerca è ancora
necessaria per mettere a fuoco con precisioni questi
aspetti e individuare le modalità ottimali di impiego di
questo strumento, ancora non adeguatamente utilizzato
nelle sue enormi potenzialità.
In questa breve rassegna saranno sinteticamente riassunti
i principali effetti dell’esercizio, con particolare attenzione
a quelli che hanno rilevanza specifica nel paziente con
diabete e alle alterazioni che questa patologia può de-
terminare sulla capacità di adattamento dell’organismo
all’attività fisica.
Basi biochimiche degli effetti
dell’esercizio fisico
Un esercizio fisico significativo implica un impegno ener-
getico che può essere molto rilevante. A titolo di esempio
estremo, un maratoneta agonista giunge a spendere circa
3000 calorie nell’arco di poco più di due ore, ossidando
ben oltre mezzo chilogrammo di glucosio e alcune de-
cine di grammi di acidi grassi, con la necessità di intro-
durre nell’organismo e impiegare per questo fine diverse
centinaia di litri di ossigeno e di sintetizzare e poi demo-
lire alcune decine di kg di ATP, la moneta essenziale nei
processi cellulari che richiedono consumo di energia(1).
I processi biochimici coinvolti in questo processo variano
in funzione di tipologia, intensità e durata dell’esercizio,
ma sono influenzati anche dalle caratteristiche e dalle ca-
pacità del singolo soggetto.
La quantità di ATP immediatamente disponibile nelle fibre
muscolari è estremamente piccola. Il mantenimento della
fruibilità di questo substrato è però garantita da una serie
di processi che alimentano la sua sintesi e che interven-
gono in successione e in modo diverso a seconda dell’in-
tensità e della durata dell’esercizio stesso. In estrema
sintesi, questi processi comprendono il sistema della fo-
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Moghetti P
sfocreatina, la glicolisi anaerobia e la fosforilazione ossi-
dativa(2). La fosfocreatina è una sostanza che è presente
in massima parte proprio nel muscolo scheletrico. Essa
funge da sistema energetico tampone e rende possibile
la resintesi immediata dell’ATP attraverso il rapido trasfe-
rimento all’ADP di fosfati ad alta energia. Nell’attività fi-
sica intensa, questo sistema, denominato anche via
anaerobica alattacida, è essenziale soprattutto per coprire
il fabbisogno energetico dei primi secondi di esercizio,
prima che possano subentrare in questo compito i pro-
cessi basati sulla demolizione dei substrati ad alto conte-
nuto energetico, in primo luogo glucosio e acidi grassi.
Il contributo delle proteine nella formazione dell’ATP ne-
cessario al lavoro muscolare è generalmente assai mode-
sto, inferiore al 2% del totale. Può aumentare però in
condizioni di necessità, in particolare quando le scorte di
glicogeno siano severamente deplete.
Le attività metaboliche muscolari presentano comunque
delle differenze in base alle diverse tipologie delle fibre,
che hanno una distribuzione individuale assai variabile
e le cui caratteristiche sono brevemente riassunte nella
tabella 1.
Va ricordato anche che il muscolo possiede una limitata
riserva propria di glucosio e acidi grassi, depositati sotto
forma di glicogeno e trigliceridi intramuscolari, cui il tes-
suto può velocemente accedere grazie all’intervento di
meccanismi di autoregolazione e ormonali. Successiva-
mente, il muscolo deve fare ricorso ai substrati disponi-
bili nel sangue, che a fronte dell’incrementato consumo
periferico viene continuamente rifornito di glucosio e
grassi grazie al loro rilascio da parte del fegato e del tes-
suto adiposo, rispettivamente, sotto la regolazione di
processi di adattamento ormonale, rappresentati in par-
ticolare da una riduzione dei livelli di insulina e da un in-
cremento dei livelli degli ormoni controinsulari. Questa
risposta endocrina è di cruciale importanza nell’adatta-
mento omeostatico alla perturbazione rappresentata
dall’esercizio e permette da un lato un’aumentata libe-
razione dei substrati dai loro depositi e dall’altro una eco-
nomizzazione nel loro utilizzo, finalizzata a circoscriverne
l’accesso ai tessuti vitali, in primo luogo sistema nervoso
e cellule del sangue, e al muscolo che lavora. In questo
Tabella 1 Tipologie di fibre muscolari e loro caratteristiche principali.
La tipologia degli sport vuole solo indicare quali sono quelle attività
in cui determinate tipologie di fibre possono essere più vantaggiose.
Tipo Velocità Metabolismo Tipologia di
di fibra di contrazione caratterizzante sport corrispondente
Sport di lunga durata
I Lenta Ossidativo
(es. fondisti)
Sport di squadra
IIa Veloce Intermedio
(es. basket, calcio)
Sport di breve durata
IIx Molto veloce Glicolitico
(es. sprint, pesistica)
Fisiopatologia dell’esercizio fisico
processo di razionalizzazione dell’utilizzo dell’energia è
fondamentale anche l’intervento di meccanismi di auto-
regolazione muscolare che, a fronte di modificazioni en-
docrine potenzialmente sfavorevoli per il muscolo,
permettono però l’incrementato ricorso alla captazione
dal circolo e all’utilizzazione di substrati da parte delle
fibre impegnate nell’esercizio. Un processo cruciale sotto
questo profilo è l’attivazione della kinasi AMP-dipen-
dente. Questo enzima funziona di fatto come un sensore
energetico, in grado di riconoscere prontamente uno
stato di carenza di energia intracellulare, espresso dal-
l’aumento delle concentrazioni di AMP che consegue al
consumo di ATP, e di tradurre questo segnale in una ra-
pida risposta adattativa volta a correggere tale condi-
zione di stress cellulare(3). L’attivazione di questo sistema
è in grado di indurre, fra le altre cose, una traslocazione
dei trasportatori GLUT4 alla superficie cellulare, aumen-
tando la capacità di trasferimento intracellulare del glu-
cosio. Questo fenomeno è del tutto analogo a quello che
produce l’insulina, ma avviene attraverso vie biochimi-
che differenti e probabilmente a partire da un comparti-
mento intracellulare di trasportatori che è diverso da
quello modulato dall’ormone(4). In termini pratici l’effetto
nel muscolo è però sovrapponibile a quello dell’insulina.
In questo senso l’esercizio acuto produce un effetto in-
sulino-simile, pur essendo in effetti mediato da fenomeni
in gran parte non insulino-dipendenti. Anche se può
sembrare paradossale, quindi, l’insieme dei fenomeni che
conseguono all’avvio di una seduta di esercizio fisico è
uno stato di diminuita attività insulinica, mascherata però
dall’attivazione di processi che mimano le azioni di que-
sto ormone. Al contrario, in termini cronici l’esercizio re-
golare determina un effettivo potenziamento dell’azione
insulinica.
Va tenuto presente che l’insulina ha comunque un effetto
permissivo indispensabile su questi processi. Di conse-
guenza la presenza di sufficienti concentrazioni insulini-
che, per quanto basse e fisiologicamente inferiori a quelle
basali, è un pre-requisito per un normale funzionamento
di questo processo. Questo contribuisce a spiegare per-
ché nel paziente diabetico l’effetto metabolico dell’eser-
cizio acuto può diventare sfavorevole in condizioni di
carente insulinizzazione, provocando effetti che possono
essere opposti a quelli generalmente attesi.
Uno dei fenomeni che si osservano durante un esercizio
fisico acuto, soprattutto quando questo viene svolto a
elevata intensità, è l’attivazione di una risposta di tipo
infiammatorio, con aumento di IL-6 e altre citochine in-
fiammatorie(5). Questa attivazione della flogosi è appa-
rentemente in contrasto con quello che sembra au-
spicabile, soprattutto quando consideriamo pazienti af-
fetti da obesità, diabete e/o insulino-resistenza, condi-
zioni che sono tipicamente caratterizzate da un quadro di
infiammazione metabolica. Oltretutto sappiamo che que-
sta infiammazione può contribuire alla patogenesi del-
l’insulino-resistenza stessa e anche del rischio cardiova-
scolare associato a queste patologie. Anche sotto questo
profilo dunque l’effetto acuto dell’esercizio differisce da
quello cronico, che tende piuttosto ad attenuare i pro-
cessi infiammatori(6). Questa risposta proinfiammatoria
acuta è comunque fisiologica e rappresenta uno dei fe-
nomeni che intervengono nel modulare l’adattamento
omeostatico alla perturbazione che l’esercizio fisico rap-
presenta. Nondimeno, ci si può chiedere se questa ri-
sposta costituisca un aspetto di cui si dovrebbe tenere
conto nella individuazione dei soggetti da destinare a
specifiche modalità di allenamento o che comunque im-
ponga un percorso di training specifico, volto a limitare
il potenziale impatto negativo che questa risposta in-
fiammatoria può avere. Al momento non vi sono suffi-
cienti dati per rispondere a questo interessante quesito.
È tuttavia ragionevole pensare che le modalità di training
tradizionalmente applicate ai pazienti con diabete e altre
patologie metaboliche non costituiscano un significativo
problema sotto questo profilo, data la prudenza che ca-
ratterizza le raccomandazioni in proposito e anche i be-
nefici complessivi derivanti dall’attività fisica che si
desumono dall’insieme degli studi osservazionali e dei li-
mitati trial di intervento che sono stati condotti in questi
soggetti.
È interessante notare che l’intensità di esercizio a cui si
osserva il massimo utilizzo di acidi grassi corrisponde, nel
soggetto sano, a valori corrispondenti a una intensità mo-
derata, fra il 40 e il 60% della VO2max. Questo fenomeno
può essere facilmente esplorato in vivo utilizzando la tec-
nica della calorimetria indiretta e, in particolare, misu-
rando il quoziente respiratorio, cioè il rapporto fra
anidride carbonica prodotta e ossigeno consumato dal-
l’organismo. Questo rapporto è 0,7 quando l’ossidazione
dei substrati poggia esclusivamente sui grassi e 1,0
quando invece poggia interamente sui carboidrati. In
condizioni basali, a riposo e a digiuno, il metabolismo
energetico dell’organismo deriva dall’ossidazione di una
miscela delle due tipologie di substrati. Avviando un’at-
tività fisica di intensità moderata si osserva un incremento
della quota relativa di ossidazione degli acidi grassi. Con
l’aumentare dell’intensità di esercizio si verifica invece un
aumento della quota che deriva dall’ossidazione del glu-
cosio, che diventa largamente preponderante alle inten-
sità più elevate(7).
Uno degli obiettivi della pratica dell’attività fisica nel pa-
ziente con diabete di tipo 2 è spesso quello di conseguire
un calo ponderale, per la frequente presenza di obesità
in questi soggetti e per gli effetti negativi che questa ha
sotto molti aspetti, in particolare, ma non solo, in termini
di insulino-resistenza e altre alterazioni metaboliche.
Sotto questo profilo può essere quindi teoricamente con-
veniente far lavorare il paziente diabetico con eccesso
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ponderale a intensità di esercizio che favoriscano il con-
sumo dei depositi corporei di grasso. A questo proposito,
alcuni dati suggeriscono che nel paziente diabetico la fi-
nestra di massima ossidazione lipidica sia però spostata a
sinistra nella curva intensità/consumo relativo di questo
substrato. In altri termini questi dati suggeriscono che la
massima ossidazione relativa di acidi grassi si collochi in
corrispondenza di un’intensità di esercizio che non è mo-
derata ma lieve, intorno al 25% del massimo consumo di
ossigeno(8). Va comunque anche considerato il consumo
assoluto di substrati, che cresce con l’intensità e la du-
rata dell’esercizio. Inoltre, il training può modificare que-
sti aspetti. Anche sotto questo profilo sono ancora
necessari studi di adeguata dimensione e qualità per chia-
rire meglio quale sia l’intensità target ideale di interventi
specificamente mirati su questi pazienti.
Fisiopatologia del metabolismo energetico
durante esercizio nel paziente diabetico
Come già ricordato, l’esercizio fisico induce effetti acuti
sul metabolismo glucidico che sono simili a quelli del-
l’insulina, pur essendo mediati da processi in buona parte
distinti da quelli di quest’ormone(4). Questo ha l’impor-
tante implicazione che l’attività fisica stimola efficace-
mente l’utilizzo del glucosio anche in persone sotto
questo profilo insulino-resistenti(9). Nelle persone con
normale tolleranza ai carboidrati questo non ha effetti
sostanziali sulla glicemia, dato il costante equilibrio fra
produzione e utilizzo del substrato garantito dall’equili-
brio del sistema endocrino. Invece, nel paziente diabe-
tico l’inadeguatezza del controllo metabolico com-
plessivo propria di questi soggetti rende più difficile pre-
vedere l’impatto su questo parametro della perturba-
zione indotta dall’attività fisica. Più imprevedibile è in
particolare il comportamento del paziente con diabete
di tipo 1, in rapporto con una serie di fattori che com-
prendono tipologia di esercizio, assunzione di carboidrati
e grado di insulinizzazione. Quest’ultimo può amplificare
l’effetto ipoglicemizzante, se la quantità di insulina è re-
lativamente eccessiva, o viceversa impedirlo, se questa
quantità è troppo scarsa, con possibile prevalenza del-
l’effetto iperglicemizzante indotto dagli ormoni con-
troinsulari secreti in risposta all’attività fisica. Nel soggetto
con diabete di tipo 2 l’effetto atteso è tipicamente una ri-
duzione dei livelli di glucosio, in particolare quando
l’esercizio è di intensità moderata e prolungato. Anche
in questo caso, se l’esercizio è strenuo, tuttavia, può pre-
valere transitoriamente l’azione iperglicemizzante degli
ormoni controregolatori.
Il bilancio fra l’azione dell’insulina e quella opposta, in
termini di regolazione della glicemia, degli ormoni con-
troinsulari varia in funzione dell’intensità di esercizio ed è
cruciale nel permettere di mantenere fisiologicamente
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Moghetti P
tale parametro stabile in un range assai ristretto e nor-
male. Nel paziente con diabete di tipo 1 inveterato l’in-
sulina è di esclusiva origine esogena e i suoi livelli
dipendono dunque dalla terapia assunta, che può essere
più o meno appropriata in rapporto ai bisogni metabo-
lici del momento. Quindi, il bilancio con gli ormoni con-
troinsulari può essere molto variabile. Come sopra
ricordato, una carenza di insulina può provocare una ri-
sposta paradossa della glicemia all’esercizio acuto, con
un aumento della stessa nel corso della seduta. Se la
quantità di insulina somministrata non è deficitaria, l’eser-
cizio tende però di regola a ridurre i livelli glicemici anche
nel paziente con diabete di tipo 1. In presenza di livelli
glicemici non troppo elevati è quindi spesso opportuno
che questo paziente assuma periodicamente carboidrati
durante l’attività fisica prolungata, onde evitare il rischio
di ipoglicemia. Va notato che la carenza assoluta di insu-
lina non è però l’unica potenziale motivazione di una
mancata riduzione della glicemia durante esercizio.
Quando l’esercizio è a intensità molto elevata l’incre-
mento dei livelli degli ormoni controregolatori, delle ca-
tecolamine in particolare, può essere infatti tale da
indurre una produzione epatica di glucosio capace di bi-
lanciare integralmente o addirittura superare l’incre-
mentata utilizzazione muscolare del substrato(10). La
glicemia può quindi aumentare durante l’esercizio e ri-
manere elevata anche nelle ore immediatamente suc-
cessive, soprattutto se il paziente non è allenato. Anche
questo fattore può quindi contribuire a spiegare le di-
verse conseguenze dell’esercizio acuto sui livelli di glice-
mia nel paziente diabetico. Va tenuto presente che a
seguito di una seduta di attività fisica intensa l’incre-
mentato fabbisogno di glucosio potrà però manifestarsi
chiaramente a maggior distanza di tempo dalla conclu-
sione dell’esercizio, per l’attivazione della glicogenosintesi
che deve ricostituire i depositi consumati.
Anche se in termini acuti gli effetti metabolici dell’eserci-
zio sono sostanzialmente non insulino-mediati, per
quanto insulino-simili, in termini di effetti cronici l’eserci-
zio fisico ha invece, come già ricordato, la capacità di in-
crementare realmente la sensibilità tessutale all’insulina,
indipendentemente dal tipo di training(11), con ovvie e im-
portanti implicazioni nel paziente con diabete di tipo 2.
Questo fenomeno consegue all’aumentata espressione e
attività di una serie di proteine di trasporto ed enzimati-
che modulate dall’insulina e coinvolte nel metabolismo
dei substrati energetici, non solo glucosio ma anche acidi
grassi, dell’aumentata capillarizzazione muscolare indotta
dall’attività aerobica, che facilita il trasferimento intracel-
lulare dei nutrienti, e dell’aumentata massa muscolare in-
dotta dal training di forza, che aumenta la quantità del
principale tessuto su cui l’insulina esercita i suoi effetti
metabolici.
Come pure ricordato, alcuni dati suggeriscono che il
Fisiopatologia dell’esercizio fisico
paziente diabetico abbia una ridotta capacità di utilizzo
degli acidi grassi durante l’esercizio fisico(8). Con il train-
ing viene acquisita una maggiore capacità di ossidazione
degli acidi grassi, con relativo risparmio dei depositi di
glicogeno e, a parità di carico di lavoro, minore riduzione
dei livelli glicemici durante esercizio acuto. Questo può si-
gnificare maggiore capacità di utilizzo dei depositi di tes-
suto adiposo nel soggetto obeso, oltre che incremento
della resistenza aerobica, ma può anche stare a indicare
la necessità di un adattamento progressivo dei carichi di
lavoro nel soggetto diabetico allenato per poter osservare
un determinato effetto sulla glicemia durante esercizio
acuto. Il primo di questi aspetti suggerisce comunque
l’importanza specifica che l’esercizio fisico regolare può
avere, in associazione alla dieta, nei programmi di terapia
dell’obesità basati sulle modifiche dello stile di vita, al di
là dei meri effetti sul bilancio calorico.
Effetti cronici dell’esercizio fisico
Gli effetti dell’esercizio fisico vengono rapidamente meno
in seguito all’inattività fisica e per mantenere i benefici
del training è quindi necessario che gli intervalli fra le se-
dute di esercizio non siano troppo distanti. Si stima,
anche se i dati in proposito sono limitati, che l’effetto di
una singola seduta non vada oltre le 48-72 ore(12). Gli ef-
fetti metabolici favorevoli che l’esercizio ha nel diabete
richiedono dunque un’attività regolare.
Gli effetti cronici dell’attività fisica possono differire in
parte in base alla tipologia di training svolto. Sotto que-
sto profilo si distinguono l’attività di tipo aerobico e
quella di forza, anche se nella realtà esiste un continuum
fra questi estremi, con le due componenti che hanno un
peso relativo differente a seconda dei protocolli di eser-
cizio utilizzati. Il training aerobico induce rapidamente un
incremento della capacità di ossidazione dei substrati,
sotteso da fenomeni di diverso tipo che comprendono
in particolare una modifica nel fenotipo delle fibre mu-
scolari verso quelle di tipo 1, un incremento della massa
mitocondriale e un aumento della capillarizzazione mu-
scolare(13,14). Questo tipo di training ha scarsi effetti sulla
massa muscolare. Nelle modifiche indotte dall’esercizio
aerobico svolge un ruolo cruciale il PGC-1alfa, un fattore
di trascrizione attivato direttamente dalla AMPK, che sti-
mola la biogenesi mitocondriale e il rimodellamento mu-
scolare, da un fenotipo glicolitico verso uno di tipo
ossidativo(14). Questa molecola partecipa direttamente
anche all’incremento della capillarizzazione muscolare,
necessario per far fronte all’aumentato fabbisogno di os-
sigeno indotto da questi fenomeni, che il PGC-1alfa fa-
vorisce inducendo una serie di fattori pro-angiogenici
come il VEGF e il PDGF.
Una serie di meccanismi diversi partecipa comunque a
determinare questi fenomeni. Fra questi l’aumento delle
concentrazioni di calcio nel citosol, l’ipossia cellulare e lo
stress ossidativo indotti dall’attività contrattile e la dispo-
nibilità di substrati. Parallelamente si osserva un incre-
mento dell’espressione dei trasportatori del glucosio
GLUT4 e di enzimi del metabolismo glucidico. È interes-
sante notare che l’insulina induce simili effetti sul tra-
sporto e sull’utilizzo del glucosio, ma anche un simile
incremento della capillarizzazione muscolare(15). Dunque,
esercizio fisico e insulina hanno effetti simili e sinergici
sotto molti profili, non solo metabolici ma anche vasco-
lari. Questo supporta il nesso funzionale fra questi diversi
aspetti.
Il training di forza ha invece un effetto tangibile in ter-
mini di ipertrofia muscolare, sotteso da un incremento
nel numero delle miofibre(16). Più limitate sono le conse-
guenze di questo tipo di training sul fenotipo delle fibre
muscolari, anche se appare esservi uno shift dal sottotipo
IIx a quello IIa(17). Alla base dell’effetto di ipertrofia di que-
sta tipologia di training vi è un incremento della sintesi
proteica muscolare. Il meccanismo molecolare ritenuto
chiave in questo fenomeno è l’attivazione di mTOR(18),
una serin-treonin chinasi che partecipa alla regolazione di
numerosi processi cellulari, sia dipendenti sia indipen-
denti dall’azione insulinica. Questa molecola integra se-
gnali diversi, che comprendono stimoli ormonali e
disponibilità di nutrienti. Fra questi vi è l’azione impor-
tante dell’IGF-1, la cui espressione viene incrementata
dalla stimolazione meccanica che questa tipologia di
esercizio provoca e che attiva la via fosfatidilinositolo-3
chinasi – AKT – mTOR(19). Il carico meccanico appare co-
munque in grado di stimolare mTOR anche attraverso
altre vie. La tabella 2 riassume le principali differenze fra
effetti del training aerobico e di forza.
In termini metabolici sia l’esercizio aerobico sia quello di
forza hanno effetti rilevanti nella persona con diabete e
possono essere entrambi utilizzati con l’obiettivo di mi-
gliorare il controllo glicemico in questa patologia(12). Al-
cuni risultati suggeriscono che sotto questo profilo gli
effetti acuti del training aerobico possano essere poten-
zialmente più marcati di quelli del training di forza, con-
frontabile per durata e grado di intensità(20). I dati sono
però assai limitati e non si può escludere che queste dif-
ferenze dipendano da una diversa spesa energetica nei
diversi protocolli applicati, sempre difficilmente confron-
tabili sotto questo profilo.
In ogni caso, come discusso in maniera più approfondita
in una successiva sezione di questa rassegna, le attuali
linee guida per l’esercizio fisico nel diabete raccoman-
dano, ogniqualvolta sia possibile, un training di tipo com-
binato, sia aerobico sia di forza, che permetta di integrare
gli effetti favorevoli, in parte differenti, di queste due ti-
pologie di training. Con interventi di questo tipo è stato
riportato infatti un beneficio metabolico maggiore(12),
anche se anche sotto questo profilo le nostre informa-
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Tabella 2 Confronto degli effetti cronici del training aerobico e di quello di forza muscolare. L’entità delle variazioni indotte è solo indicativa,
essendo condizionata da numerosi fattori, che includono volume e intensità dell’esercizio, stato funzionale basale e altre caratteristiche del sin-
golo soggetto.
Parametro Training aerobico Training di forza
Composizione corporea
Massa grassa ↓↓ ↓
Massa magra ↔ ↑
Densità ossea ↑ ↑
Metabolismo basale ↑↔ ↑
Sensibilità insulinica ↑↑ ↑↑
Lipidi circolanti
HDL-colesterolo ↑↔ ↑↔
LDL-colesterolo ↓↔ ↓↔
Trigliceridi ↓ ↓↔
Frequenza cardiaca a riposo ↓↓ ↔
Gettata cardiaca massimale ↑↑ ↔
Pressione sistolica a riposo ↓↔ ↔
Pressione diastolica a riposo ↓↔ ↔
Fitness
Massimo consumo di ossigeno ↑↑ ↑↔
Forza muscolare ↔ ↑↑
Meccanismi molecolari principali attivati PGC-1alfa mTOR
Fenomeni indotti nel muscolo Aumento massa mitocondriale, capillarizzazione Aumento numero delle miofibre
Fenotipo fibre muscolari ↑↑(II → I) ↑(IIx → IIa)
↑ aumento; ↓ diminuzione; ↔ non variazione; ↑ o ↓ effetto piccolo; ↑↑ o ↓↓ effetto potenzialmente pronunciato (adattata da ref. 22).

zioni restano incomplete. La combinazione di queste ti-
pologie di training ha documentato peraltro, rispetto al
risultato di un allenamento di sola resistenza muscolare,
una riduzione della capacità di sviluppare la forza, senza
compromettere quella di sviluppare la capacità aero-
bica(21). È stato ipotizzato che questo possa dipendere
dall’effetto inibitorio che AMPK e altri fattori attivati dal-
l’ipossia cellulare possono avere in termini di stimolazione
di mTOR, che richiede una condizione complessiva di di-
sponibilità di energia.
Va ricordato anche che sono in fase di studio modalità
di training alternative a quelle tradizionali, come quelle
basate su brevi bout intervallati di esercizio ad alta in-
tensità, che sulla base di dati ancora preliminari sem-
brano poter indurre effetti metabolici benefici rilevanti,
oltretutto con un ridotto impegno di tempo. Queste ti-
pologie di attività, per quanto assai interessanti in ter-
mini di fisiopatologia, non sono peraltro facilmente
implementabili in molti pazienti affetti da diabete di
tipo 2.
Considerazioni conclusive
La capacità di esercizio fisico è una delle funzioni naturali
meglio conservate nell’evoluzione, coerentemente con il
suo ruolo fondamentale nella sopravvivenza delle specie
animali. L’uomo studia dai tempi antichi come usare que-
sta capacità per eccellere, nella competizione e nella
guerra. Nel brevissimo arco di poche generazioni la spe-
cie umana ha però ridotto enormemente l’attività fisica
quotidiana e questo ci costringe ora ad approfondire stra-
tegie e modalità con cui utilizzare in maniera efficiente e
con finalità di benessere questo strumento nella vita di
tutti i giorni. Questi aspetti sono di grande rilievo nelle
molte persone che hanno problematiche di eccesso pon-
derale e disordini metabolici e in cui l’esercizio fisico è un
importante, ma ampiamente sottoutilizzato, strumento
di terapia. Le nostre conoscenze sui meccanismi con cui
l’esercizio fisico induce i suoi effetti positivi sono però an-
cora molto parziali. La ricerca dovrà chiarire in un pros-
simo futuro le modalità ottimali con cui combinare i
benefici di attività aerobica e di resistenza muscolare, li-
mitandone i potenziali effetti negativi. Dovrà inoltre in-
dividuare modalità di intervento alternative a quelle
codificate, che sono certamente utili ma non esauriscono
le vaste potenzialità dell’attività fisica, anche in rapporto
a specifici obiettivi che possono essere rilevanti nel sin-
golo individuo. Meritevoli di ulteriore ricerca sono anche
gli ambiti relativi all’attività fisica nel diabete di tipo 1, in
cui la complessità delle relazioni fra esercizio, anche ai
massimi livelli, e le alterazioni del controllo endocrino ri-
chiede una maggiore conoscenza di questi fenomeni e
un ulteriore perfezionamento degli strumenti di terapia e
monitoraggio del diabete.
Conflitto di interessi
Nessuno.

62
Fisiopatologia dell’esercizio fisico
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