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Pneumologia Lez.

1 parte 2
Prof. Scichilone
ASMA
Le cose che vi dico sono le cose cui tengo. Tutto il poco in più che c'è nel libro potrebbe emergere sia
in esami che dopo ma il grosso è quello che ci diremo qua.

Adesso iniziamo un importante capitolo delle malattie respiratorie: l'Asma. Ci soffermiamo


inizialmente sulla definizione e sui fenotipi. I quesiti a cui dobbiamo rispondere sono tre, di tipo
diagnostico perchè l'asma deve essere correttamente inquadrata e riconosciuta, di tipo terapeutico
perchè già da ora dovete avere le basi per un trattamento corretto della malattia e poi di tipo
prognostico perchè il paziente vuole sapere come andrà la sua vita e cosa deve aspettarsi. Un corretto
inquadramento della malattia serve anche nei limiti del possibile a prevedere l'evoluzione della
malattia. Io partirei dalla definizione di asma bronchiale che molti danno per scontata ma che invece
così scontata non è.

L'Asma bronchiale è una malattia caratterizzata da infiammazione cronica delle vie aeree. Cosa
significa questo? Il carattere infiammatorio presuppone che la terapia sarà anche antinfiammatoria.
Questo giusto per fissare alcuni paletti, ma ci torneremo alla fine. Il carattere cronico che cosa sta a
significare? Che non si guarisce dall'asma. Si può andare in remissione e stare bene tutta la vita, ma in
senso stretto non possiamo mai dire ad un asmatico sei guarito. Possiamo dirgli la tua malatti è in fase
di remissione, è spenta. Questo perchè la malattia potrebbe ripresentarsi dopo decenni e soprattutto
perchè il concetto di cronico presuppone un trattamento cronico. Il concetto di fondo è che il
trattamento è una terapia antinfiammatoria regolare. L'infiammazione è cronica. La malattia può avere
e anzi è tipico della malattia un decorso capriccioso con fasi di riacutizzazione e fasi di remissione.
Quindi i sintomi possono comparire in seguito a determinati stimoli o scomparire e non essere più
presenti.

Chi di voi è asmatico? Sicuramente almeno un paio. Siccome 1 su 10 è asmatico e siamo in 20 almeno
2 ci devono essere. Se poi vediamo chi è rinitico e chi allergico probabilmente ce ne saranno anche di
più. Il carattere di acuzie si riferisce non tanto all'infiammazione ma a quello che viene definito attacco
di asma. Torneremo su questi concetti. Naturalmente l'acuzie o l'attacco di asma va trattato come
vengono trattate le riacutizzazioni, ma attenzione a non trattare l'asma solo nei momenti di bisogno
perchè l'infiammazione sottostante rimane e può progredire. La malattia è specificamente a carico
delle vie aeree, quindi non è una malattia del connettivo. Le malattie del connettivo sono le fibrosi
polmonari e le interstiziopatie. Non è una malattia del parenchima. Quando parlo di malattia del
parenchima mi riferisco agli alveoli o ai setti connettivali che coinvolgono gli alveoli, quindi l'enfisema
per esempio coinvolge il parenchima o le polmoniti che coinvolgono gli alveoli. Quindi è una malattia
delle vie aeree, anche se è giusto dirvi che nei casi di asma grave o nei casi di pazienti deceduti per
asma il connettivo ed il parenchima vengono coinvolti. Probabilmente nei casi di estrema gravità il
coinvolgimento è generale. Fondamentalmente la malattia è infiammatoria cronica delle vie aeree.
Questa è la definizione più completa di asma bronchiale dove vi ho evidenziato gli aspetti particolari
della definizione. Per inciso vi dico che tutto quello che riguarda l'asma, viene annualmente
aggiornato a livello italiano e ogni cinque o sei o dieci anni si ha l'aggiornamento mondiale del
documento, o meglio ogni anno a livello italiano ci riuniamo per discutere l'aggiornamento mondiale,
ma ogni cinque o sei anni a seconda di quando escono le novità si ha una revisione a livello mondiale e
quest'anno, pochi mesi fa, è uscito un aggiornamento nel quale la definizione rimane praticamente la
stessa, l'unica cosa che cambia sulla definizione è l'aggiunta del "solitamente" prima del termine
infiammatorio. Che significa? Che non sempre, non nel 100% dei casi si ha infiammazione. Raramente
è presente una condizione di ispessimento dei bronchi fibrosi che è sganciato dall'infiammazione.
Questo per evidenziare che esistono alcuni pazienti che hanno una malattia che evolve in maniera più
grave rispetto alla normale infiammazione bronchiale.

Quali sono le caratteristiche? L'infiammazione provoca episodi ricorrenti di sintomi respiratori e questi
sintomi sono il respiro sibilante " i fischietti nel petto", la tosse, il senso di oppressione al petto, il
senso di costrizione toracica. Questi sono i sintomi più tipici dell'asmatico. L'asmatico ha difficoltà a
tirare dentro il respiro profondo, proprio sente fastidio nel respiro. La dispnea come percezione del
proprio respiro e come percezione soggettiva della mancanza d'aria che può diventare importante
come sensazione di chiusura alla gola. La tosse che in genere è secca, stizzosa o poco produttiva a
meno che non vi sia una sovrapposizione di infezione batterica allora il muco diventa presente e la
tosse produttiva con espettorato mucopurulento, ma questa è una sovrapposizione. Quando
l'asmatico ha sintomi in generale ha una tosse stizzosa. Questa tosse o questi sintomi in generale sono
presenti soprattutto al risveglio o la notte. E' tipico di un paziente asmatico riferire, e questo per
distinguerlo da altre patologie, di svegliarsi la notte perchè gli manca l'aria e ha bisogno di aprire la
finestra e deve farsi il Ventolin. Questo succede tipicamente la notte. Perchè? Perchè secondo il ritmo
circadiano il tono bronchiale tende ad essere maggiore verso le quattro del mattino, a questo si
aggiunga anche che una delle cause più frequenti di aggravamento dell'asma è il reflusso gastro-
esofageo e in posizione supina il reflusso viene favorito quindi la notte viene favorito e questo può
peggiorare l'asma. Studente:potrebbe essere anche il discorso degli acari? Professore: Certamente
anche gli acari per cui l'allergia all'acaro presuppone che tu passi diverse ore della tua vita a letto e lì
la concentrazione di acaro è molto elevata.

Quindi la caratteristica dell'asma e adesso tutte le volte che parlerò di asma cercherò di fare
riferimento alla bronchite cronica perchè la diagnostica differenziale prevede una distinzione tra asma
e bronchite cronica, soprattutto nei soggetti fumatori e nei soggetti giovani adulti. Nell'anziano è più
facile orientarsi anche se esiste l'asma dell'anziano. Nell'adulto la sintomatologia può essere
confusacon quella di una bronchite cronica. Nell'asma questi episodi come vi dicevo sono ricorrenti.
Mentre il bronchitico cronico ha una sintomatologia persistente e progressiva, nell'asmatico come
abbiamo già detto molte volte i sintomi possono comparire e poi spontaneamente o in seguito a
terapia inalatoria possono regredire e il paziente può avere delle fasi di completo benessere. Sintomi
che possono presentarsi in una giornata come questa per la fioritura di Parietaria per esempio e poi
possono scomparire quando cessa l'esposizione all'allergene. Tipico dell'asma è l'andamento variabile
della sintomatologia. La sintomatologia a che cosa è dovuta? E' dovuta alla riduzione del calibro delle
vie aeree, quindi ad una condizione di ostruzione del flusso ( ostruzione bronchiale), quindi ad una
condizione di limitazione al flusso di aria che ha delle caratteristiche. Il flusso di aria può essere ridotto
per cause reversibili o parzialmente reversibili. Nella maggior parte dei casi la principale causa di
ostruzione bronchiale è il broncospasmo, quindi la costrizione del muscolo liscio bronchiale. Questa è
una causa reversibile perchè spontaneamente ripeto, o in seguito ad una terapia broncodilatatrice il
muscolo liscio cessa di contrarsi, si rilascia e il broncospasmo scompare. Questo è uno degli elementi
che distinguono l'asma dalla BPCO o dalla bronchite cronica. L'altra condizione tipica dell'asma
bronchiale è l'ipereattività o iperesponsività bronchiale. Chi mi sa dare una definizione di ipereattività
bronchiale? Eccessiva risposta ad un allergene. Altre definizioni? Discutiamo! Meglio ora che agli
esami! Ve lo assicuro!! Esagerata risposta del muscolo liscio bronchiale nei confronti di stimoli esterni
rispetto al soggetto non ipereattivo. Quindi cosa significa questo? Che il muscolo liscio ha una
maggiore capacità di contrarsi in seguito a stimoli esogeni o endogeni. Tutti siamo combinati così. Il
muscolo liscio per definizione si contrae, anzi spesso si contrae finalisticamente per ridurre il calibro
bronchiale per ridurre il calibro e proteggere il territorio a valle, gli alveoli dalla penetrazione di
sostanze esterne. Quindi l'ipereattività bronchiale va inteso come un fattore protettivo. Serve a
proteggere le vie aeree inferiori dalla penetrazione di agenti esterni. Quindi l'ipereattività bronchiale è
un'esagerata risposta del muscolo liscio agli insulti esterni. Tra un soggetto asmatico quale può essere
Riccardo e il non asmatico che posso essere io, se ci mettiamo tutti e due in questa stanza e facciamo
entrare l'acaro della polvere e lui è allergico e io no, oppure se facciamo entrare aria fredda e lui è
ipereattivo ed io no, lui svilupperà una crisi asmatica ed io no perchè il suo muscolo liscio è ipereattivo
e quindi si contrae a parità di esposizione in maniera esagerata, metre il mio no. Quindi lui è quello
sfigato!! E' chiaro il concetto? Quindi il concetto dell'ipereattività bronchiale è importante perchè è
patognomonico dell'asma. Non esiste asmatico che non sia anche ipereattivo. Mi interessa questo
concetto perchè quando parleremo di diagnosi vedremo il Test di Stimolazione Bronchiale che mira a
fare emergere questa condizione di ipereattività bronchiale. Quindi il fatto che tutti gli asmatici siano
ipereattivi è importante ai fini diagnostici perchè chi non è ipereattivo per definizione non ha l'asma.
Chi è ipereattivo può anche non avere l'asma. Se io mi fumo tre sigarette di fila, io che non sono
ipereattivo posso diventare ipereattivo. Anche un terzo dei rinitici può essere ipereattivo. Chi ha
un'allergia può essere ipereattivo, anche il bronchitico cronico può essere ipereattivo. Quindi
dimostrare la presenza di un'ipereattività bronchiale non equivale a dire "sei asmatico". Ma se io ho
un sospetto di asma e non evidenzio l'ipereattività bronchiale sono sicuro che il paziente non ha
l'asma (valore predittivo negativo). Quindi è un test altamente sensibile, ma molto poco specifico.
Ripeto ancora una volta, l'ipereattività bronchiale è un segno patognomonico di asma, nel senso che
tutti gli asmatici hanno l'ipereattività bronchiale, quindi è altamente sensibile, se io non ho
ipereattività bronchiale escludo i falsi negativi. Sei veramente negativo e non hai l'asma. Quindi alto
valore predittivo negativo. Però è poco specifico perchè non è solo l'asmatico che può essere
ipereattivo, ma anche il fumatore. Quindi se tu hai l'ipereattività non è detto che tu sia asmatico,
quindi scarso valore predittivo positivo. Esistono i falsi positivi.

Se comprimiamo quella lunga definizione e sottolineamo gli aspetti che vi avevo evidenziato,
potremmo dire che l'asma bronchiale è un disturbo infiammatorio cronico delle vie aeree che a sua
volta determina, perchè è questa la causa, tutto parte dall'infiammazione delle vie aeree,
l'infiammazione cosa fa? Causa l'ipereattività bronchiale, perchè eccita il muscolo liscio. Il muscolo
liscio diventa più sensibile, se diventa più sensibile si contrae più facilmente e determina un'ostruzione
al flusso aereo, una riduzione del calibro delle vie aeree, quindi passa meno aria. Questo passaggio di
una quantità minore di aria è responsabile dei sintomi. Quindi l'infiammazione delle vie aeree da
ipereattività bronchiale, che da una limitazione del flusso aereo che a sua volta è responsabile dei
sintomi.

In realtà noi siamo abituati a parlare di malattia, siamo abituati a parlare di asma. Ormai in questi anni
nella comunità scientifica si preferisce parlare di sindrome perchè vedremo che non esiste l'asmatico e
tutti gli asmatici sono uguali. Esistono diverse manifestazioni cliniche di asma.

Tutto quello che ci diciamo e che ci diremo e che il mondo si dice addosso si ritrova su questo "sito",
ma è un progetto mondiale sull'asma che viene definito GINA. GINA è un acronimo che sta per Global
Iniziative for Asthma, che come vi dicevo viene aggiornato a livello italiano ogni anno. Io faccio parte
del gruppo di pneumologi che si riunisce annualmente a Modena o a Venezia a seconda degli anni. Li
si riprendono i vari capitoli e si aggiornano in funzione di quello che è uscito e che è stato pubblicato
nella letteratura scientifica nell'ultimo anno. Per cui se ci sono degli aggiornamenti questi vengono
inglobati e si produce un documento che si fa circolare tra pneumologi e medici non specialisti. In
realtà sono delle linee guida, non è il Vangelo e comunque perchè dico questo? Perchè sono delle
raccomandazioni che hanno un duplice compito. Da un lato quello di parlare tutti la stessa lingua, per
cui se io parlo con te di ipereattività bronchiale ci capiamo. Tu non la intendi a modo tuo ed io a modo
mio. Se parliamo di VEMS e di ostruzione bronchiale sappiamo entrambi cosa stiamo dicendo. Se
volete ha anche un risvolto medico legale, perchè oggi più che mai siamo bombardati, e voi lo sarete
più di quanto lo sono io e di quanto lo sono stati i nostri predecessori, da denunce. Procedere secondo
linee guida in qualche modo ci preserva perchè un'eventuale contestazione può essere discussa sulla
base del fatto che noi abbiamo agito seguendo delle raccomandazioni internazionali e non di testa
nostra, questo ci protegge in qualche modo. Questo è l'argomento e questi sono i capitoli che vengono
trattati di volta in volta, noi prenderemo solo alcuni di questi. Le linee guida, come per esempio le
GINA, si basano su lavori scientifici, su pubblicazioni che in qualche modo hanno forza diversa in
funzione delle caratteristiche dello studio. Le varie affermazioni del documento, per esempio dire che
l'Asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree ha un'evidenza di tipo A perchè viene fuori
da tutta una serie di studi randomizzati, trials clinici o studi che hanno una numerosità di campione.
Questo ovviamente vale di più per la terapia quando si testa un nuovo farmaco e il livello di evidenza A
è quello basato su una serie di studi clinici randomizzati. Il livello di evidenza B è un pizzico meno forte
rispetto al livello di evidenza A, quindi la sua forza di raccomandazione è minore, però è sempre
basato su trials clinici. Il livello C significa che quell'affermazione è basata si su trials clinici, ma
soprattutto su studi osservazionali, o comunque su studi clinici che non hanno seguito i criteri rigidi
della ricerca scientifica. Cosa è un trial clinico randomizzato? Randomizzato perchè tu assegni in
maniera casuale il paziente ad un gruppo piuttosto che ad un altro. Quindi ci sarà chi prende il
farmaco di riferimento o il placebo e chi prenderà invece il farmaco oggetto di studio. Questi sono per
certi versi i criteri più rigidi e ferrei perchè non vengono influenzati nè dal paziente nè dal medico,
quindi i risultati sono assolutamente attendibili. I trial non randomizzati sono quelli in cui tu dici "a te
do questo e ate do quello" quindi tu sai in qualche modo quello che ti aspetta e puoi essere
influenzato nei risultati. Gli studi osservazionali sono invece gli studi su popolazione, per cui io, senza
incidere, senza intervenire con un farmaco, guardo nella popolazione di asmatici chi prende un
farmaco e chi prende un altro farmaco e vedo quello che succede, osservo e non intervengo. Hanno
una forza minore come raccomandazione. Poi la raccomandazione più bassa ce l'ha il consenso di
esperti, che per quanto esperti, si basano su opinioni personali e quindi va sempre detto. Per esempio
l'utilizzo di mucolitici nell'asma ha una raccomandazione D perchè non ci sono studi che lo hanno
confermato ed è basato su un consenso di esperti del settore. Può essere smentito da uno studio che
ti dimostra che dare un mucolitico e dare un bicchiere d'acqua è la stessa cosa.

La definizione di Asma, quella che vi ho descritto ora, è la definizione degli ultimi decenni. In realtà
negli anni passati o nei decenni passati il concetto di Asma veniva inteso come malattia episodica e la
malattia episodica ancora oggi nella popolazione di medici sia specialisti che non specialisti, oserei dire
non specialisti perché se fosse così tra gli specialisti sarebbe un guaio, è comune la concezione di Asma
come malattia episodica (la malattia del broncospasmo) che c’è solo quando c’è l’esposizione e poi non
c’è, legata ad un’iperreattività bronchiale e quindi con un’ostruzione totalmente reversibile. Questo
sappiamo che non è vero perché vi ho già detto che la malattia è una malattia infiammatoria e non del
broncospasmo, ed è importante sottolinearlo perché se io mi convinco che la malattia è una malattia
episodica, va da se che la terapia sarà il Ventolin, prenditi un broncodilatatore che agisce subito
quando stai male e …. Questo è stato negli anni sessanta, negli anni settanta e anche negli anni ottanta
la credenza comune e questo ha generato dei problemi sulla terapia perché l’estremizzazione di quello
che sto dicendo è stato il fatto che la terapia dell’asmatico era con broncodilatatori che coprissero le
24 ore. Questo che cosa ha comportato? Che l’infiammazione sottostante non veniva curata, il
paziente aveva comunque vie aeree perennemente dilatate e non percepiva il sintomo.
L’infiammazione però procede e peggiora quindi anche l’asma procede e peggiora e si avevano poi
negli anni alterazioni strutturali del bronco che si restringeva e si riduceva di calibro per fenomeni che
poi vedremo di rimodellamento bronchiale, e questo ha portato negli anni 70 a quella che è stata
definita “epidemia di asma” ovvero a decessi elevati per Asma proprio per un cattivo approccio alla
malattia. Oggi l’utilizzo di broncodilatatori a lunga durata d’azione è totalmente bandito dalla pratica
clinica, da soli intendo. Vengono utilizzati in associazione alla terapia antinfiammatoria di fondo.
Proprio un black box come dicono gli americani. Questa è una pratica clinica obsoleta. Purtroppo
ancora oggi capita di vedere queste terapie un po’ strampalate e chi ci va di mezzo è il paziente. Quindi
ricordatevi sempre questo concetto. Oggi sappiamo che la malattia è infiammatoria e che l’ostruzione
può non essere totalmente irreversibile, può avere una quota di reversibilità ma può rimanere anche
una quota di irreversibilità. Quando parleremo di ostruzione bronchiale parleremo di questo concetto.

Diamo qualche numero su quella che è la condizione dell’Asma. L’asma come vi ho detto già è una
delle patologie più diffuse al mondo. Varia anche in funzione di fattori climatici, ambientali e socio-
culturali. Lo vedremo tra nazione e nazione, per esempio nei paesi anglo-sassoni o in Inghilterra è
particolarmente diffusa. Perché secondo voi? Quali abitudini ci sono? Perché la moquette imperversa
e immaginate come l’acaro possa fare le feste! O anche l’abitudine di tenere animali in casa. Questo ha
favorito la sensibilizzazione fin dai primi anni di vita e quindi una maggiore presenza di Asma. La
variazione è simile sia in ambito pediatrico che tra gli adulti e l’Italia è anch’essa uno dei paesi con
maggiore incidenza. Sia l’Italia che i paesi occidentali e questo ha a che fare con il “benessere”, quindi
fattori dietetici, mancato apporto di fattori protettivi ed inquinamento atmosferico.

C’è da dire che negli ultimi anni si è arrestato il tasso di crescita dell’asma nella popolazione adulta e in
qualche nazione come l’Inghilterra per esempio, il trend sembra essere in discesa perché sono state
adoperate delle misure , con delle campagne in larga scala per la riduzione o l’eliminazione delle
moquette e di questi tessuti che mantengono l’acaro. Devo dire che c’è stato un miglioramento. La
stabilizzazione, soprattutto come gravità di asma, è legata al miglioramento dei trattamenti
antiasmatici. Oggi rispetto a dieci anni fa abbiamo a disposizione tutta una serie di farmaci nuovi che
prima erano impensabili.

E’ una malattia che nell’immaginario viene intesa come una malattia lieve o banale rispetto ad altre
patologie (anche respiratorie). In realtà è una malattia che anche da un punto di vista socio-sanitario
ha il suo impatto perché se noi guardiamo sia i costi diretti ( quelli legati alla spesa sanitaria ovvero
ospedalizzazione, ricovero e accesso al pronto soccorso, farmaci) sia soprattutto i costi indiretti (intese
come giornate di lavoro o di scuola perse). Ecco queste incidono pesantemente sulla spesa sanitaria.
La malattia asmatica per la sua frequenza nella popolazione in generale è una delle malattie che più
incide sul sistema sanitario nazionale e ripeto sia per l’acquisto dei farmaci che per i ricoveri che
comunque nella spesa totale di un asmatico incidono meno del 10%, ma soprattutto nelle perdite di
giorni di lavoro. E’ ovvio che l’asmatico oltre che avere un rischio di morte trascurabile può avere una
qualità di vita che può essere molto alterata, soprattutto se non opportunamente trattata e questa
qualità di vita si ripercuote poi sull’attività lavorativa o ricreativa.

Fattori di rischio

I fattori di rischio nell’Asma possono essere individuali o ambientali, ovvero sono individuali quelli
insiti nell’organismo e che predispongono all’asma, fondamentalmente sono fattori genetici. I fattori
ambientali sono quelli che in soggetti già predisposti influenzano la possibilità di sviluppare l’asma,
oppure gli stessi fattori ambientali possono favorire la comparsa di asma o la riacutizzazione dell’Asma.
Quindi per tornare alla moquette o al gatto in casa, il gatto in casa può favorire la comparsa di asma in
un bambino che nasce già predisposto, che geneticamente ha una maggiore predisposizione
all’iperreattività bronchiale. Per esempio ha l’atopia, per cui questo contatto con l’acaro della
moquette facilita la sensibilizzazione allergenica e quindi la comparsa di Asma. Lo stesso gatto potrà
essere responsabile delle crisi di asma in soggetti che sono già predisposti, ovvero che hanno
sviluppato una sensibilizzazione all’epitelio o alla forfora del gatto. Quindi i fattori di rischio individuali,
e ci riferiamo ad una predisposizione genetica, ovvero all’atopia e alla iperreattività bronchiale.
L’atopia è la predisposizione a produrre IgE, quindi il soggetto è più predisposto a produrre
immunoglobuline di classe E. Il resto è ancora discutibile, alcune razze, alcune etnie sono più
predisposte geneticamente. Il sesso femminile sembra essere più predisposto, forse per motivi
ormonali. Alcuni ormoni hanno un’azione proinfiammatoria, gli estrogeni per esempio. Però gli ormoni
sono meno importanti rispetto all’atopia o all’iperreattività bronchiale. L’obesità fino a poco tempo fa
non c’era, oggi entra con forza. L’obesità è una delle epidemie del terzo millennio. I bimbi obesi
aumentano per i fattori che voi conoscete, cioè la sedentarietà e l’alimentazione, e l’obesità favorisce
la comparsa di Asma. Quali sono secondo voi i motivi per cui l’obesità favorisce la comparsa di Asma?
La leptina. Poi altre cause? Cause meccaniche. Quello che abbiamo detto quando parlavamo di
dispnea. Una mancata escursione della gabbia toracica fa si che il muscolo liscio non venga stirato
continuamente, ma rimane in una condizione che favorisce la contrazione. Se scendete in basso e vi
ricordate i ponti actina-miosina, i ponti actina-miosina vengono a sovrapporsi perché non vengono più
stirati da queste escursioni ed il muscolo diventa più contrattile: questo favorisce l’iperreattività
bronchiale. L’obesità favorisce l’iperreattività bronchiale. I fattori ambientali sono quelli che già
sappiamo, gli allergeni da un lato e gli inquinanti ambientali come fumo e scarichi dall’altro. Tutte
condizioni che favoriscono la comparsa di infiammazione cronica delle vie aeree. Qualunque stimolo
esterno che favorisce l’infiammazione cronica.

Vi dicevo che la malattia va intesa come sindrome. Esistono quindi diversi fenotipi. Per fenotipo si
intende la presentazione del paziente. Fenotipo è un termine elegante per dire “come il paziente si
presenta” e in questa review si distinguono i fenotipi infiammatori (l’infiammazione non è uguale in
tutti gli asmatici), si identificano anche i fenotipi clinici ( le manifestazioni cliniche possono essere
diverse così come anche le alterazioni funzionali). Poi ci sono dei fenotipi associati a specifici fattori
scatenanti per esempio l’asma da sforzo e quello da Aspirina o ancora l’asma professionale legato ad
esposizione ad alcune sostanze in ambiente lavorativo. In fin dei conti quello che succede è una
convergenza tra una predisposizione genetica da un lato e un’esposizione a fattori esterni dall’altro:
questo fa si che emerga il fenotipo asmatico.

Vorrei entrare un po’ più in dettaglio sull’infiammazione dell’asma. L’infiammazione è l’elemento


essenziale ed è responsabile della iperreattività bronchiale. Uno dei concetti fondamentali così
fissiamo alcuni punti è il fatto che l’infiammazione di per se induce un danno e induce anche la messa
in campo di tutta una serie di fenomeni che mirano a riparare questo danno. Il danno può essere
riparato in maniera completa o può generare dei fenomeni riparativi che vanno intesi un po’ come le
cicatrici. Quindi emergono delle alterazioni strutturali della parete che in realtà per quanto hanno
mirato a ripristinare il danno hanno aumentato lo spessore di parete ed è quello che prende il nome di
rimodellamento bronchiale. Il rimodellamento bronchiale, che mira alla “restitutio in integrum” in
realtà non è mai un fenomeno protettivo positivo. Rimodellamento va inteso come un fenomeno di
modificazione strutturale del bronco irreversibile. Rimodellamento cosa significa? Significa neo
apposizione di fibre collagene e quant’altro con ispessimento della parete e voi capite bene che un
bronco che ha una parete ispessita è un bronco che non riesce più a distendersi come prima, non
riesce più a dilatarsi come prima. Quindi l’ostruzione diventa non più reversibile, quindi quando si
instaura il rimodellamento soprattutto nelle fasi gravi di asma, si perde il carattere reversibile
dell’ostruzione bronchiale. L’ostruzione bronchiale non è più reversibile e si perde quella che è la
caratteristica fondamentale dell’asma, il che non significa che l’asma è diventata bronchite cronica,
significa che l’asma è diventata un asma grave che ha perso le caratteristiche di reversibilità. Quindi la
mancata reversibilità dell’asma non deve essere intesa come il paziente non ha l’asma, ma ha
qualcos’altro. Deve essere intesa come una condizione di maggiore gravità dell’asma. Questo ve lo dico
perché nella definizione di asma si parla di malattia in cui c’è un’ostruzione bronchiale reversibile, però
poi sappiamo che l’asma grave perde la reversibilità. L’elemento infiammatorio fondamentale
dell’asma è l’eosinofilo. Questo perché nel 60-70% dei casi la causa scatenante è l’allergene. L’allergene
che induce tutta una serie di processi e di reazioni, una immediata ed una secondaria o ritardata ed
una sensibilizzazione. Quando il soggetto è sensibilizzato, il contatto con l’allergene determina il
rilascio di mediatori e l’attivazione dell’eosinofilo. Quindi l’infiammazione allergica ha come cellula
protagonista l’eosinofilo. Le conseguenze della degranulazione e del rilascio dei mediatori sono a pari
livello perché intanto l’epitelio si desquama ed espone tutto quello che sta sotto agli insulti esterni, si
attiva il muscolo liscio e quindi la contrazione muscolare e quindi il broncospasmo, ma si determinano
anche fenomeni di edema con vasodilatazione, si attivano le cellule mucipare e si ha ipersecrezione di
muco e questo stimolo continuo determina l’attivazione di fibroblasti e l’apposizione di fibre collagene
che alla lunga ispessiscono la parete del bronco. Quindi tutto nasce dall’eosinofilo, ma
quest’infiammazione cronica e costante determina le alterazioni strutturali dell’asma.

(Il prof. Mostra un vetrino) Questo è un preparato istologico di lume bronchiale, vedete che di lume
qui c’è ben poco, è molto ristretto. Tutti questi puntini sono cellule infiammatorie. Questa è la parete
del bronco che è estremamente contratta e questo qua è tutto muscolo liscio ispessito, in genere sono
soltanto delle striscioline. Poi ci sono i setti connettivali interalveolari che rispetto alla condizione di
enfisema non sono distrutti.

Quindi la fisiopatologia dell’asma può essere riassunta in questi tre concetti:


1) Disfunzione del muscolo liscio
2) Infiammazione delle vie aeree
3) Rimodellamento delle vie aeree
Tutti fenomeni che si intersecano e che non possono essere disgiunti. Più in particolare il
rimodellamento delle vie aeree, che è quello che fa veramente la differenza rispetto
all’infiammazione, va inteso a carico di qualunque componente del bronco, quindi è un ispessimento
della membrana basale ed è anche un’ipertrofia/iperplasia delle fibre muscolari lisce, quindi non è
solo una neo apposizione di fibre collagene. E’ un aumento della deposizione di collagene, è un
aumento della vascolarizzazione delle vie aeree. Ci sono fenomeni di neo angiogenesi. Tutto questo,
come vi ho già detto abbondantemente, comporta il progressivo restringimento del lume, la minore
capacità della parete di dilatarsi e quindi una condizione di Asma più grave. Se vogliamo, noi
potremmo intendere l’infiammazione come un fenomeno temporale che va dall’episodio acuto ovvero
l’attivazione immediata per il rilascio di mediatori alla formazione di una flogosi cronica con la
desquamazione epiteliale al rimodellamento. Sono fenomeni intesi per certi versi in maniera
temporale e questo ci sta anche con alcune forme di progressione dell’asma, dall’asma lieve, all’asma
moderato, all’asma grave.
Naturalmente infiammazione e rimodellamento hanno delle conseguenze funzionali che sono
responsabili della sintomatologia del paziente. Noi possiamo pensare parlando di andamento
temporale, che l’asma grave si manifesta soltanto nelle fasi avanzate della malattia. Tuttavia ci sono
casi di bambini che si presentano già con asma grave.

(Mostra un altro preparato istologico) Questo è un preparato istologico da una biopsia in un bimbo.
Tutto questo è ispessimento di parete. Questa è desquamazione epiteliale e questo è infiltrato
infiammatorio. Quindi i bimbi possono già avere fenomeni di rimodellamento che equivale ad un asma
grave che non segue un andamento temporale. Tutto questo per dirvi che la storia naturale dell’asma
non è uguale per tutti. Ci sono asmatici lievi che rimangono lievi per tutta la vita, ci sono forme che
evolvono verso l’asma grave, ci sono forme che evolvono rapidamente nei primi anni di vita verso
l’asma grave. Questo sempre per ricordarci il concetto di prognosi e di risposta che noi dobbiamo dare
ai pazienti.

Fenotipi Clinici

Quali sono i sintomi asmatici? Dispnea, oppressione del torace, tosse, respiro sibilante. Non ci sono
febbre, emoftoe e non c’è dolore toracico. Il concetto è che non c’è un vero sintomo asmatico. C’è un
corteo sintomatologico e quello che varia è la qualità dei sintomi perché dire quei sintomi che
abbiamo detto prima è giusto, ma è anche profondamente sbagliato perché la dispnea può essere una
dispnea a riposo perché il paziente sta seduto qua e non riesce a respirare, oppure può essere una
dispnea da sforzi intensi tipo il soggetto che si fa di corsa due rampe di scale e ha l’affanno. In
entrambi i casi stiamo parlando di dispnea ma capite bene che sono due condizioni diverse. La tosse
può essere una tosse che non ti lascia respirare continua e costante, accessi di tosse prolungati e
costanti, può essere il colpettino di tosse con l’espettorazione. Sono entrambi presenti, bisogna però
capire nella descrizione dei sintomi asmatici quale è l’entità del sintomo ed in funzione dell’entità del
sintomo si stabilisce la gravità dell’asma. Quello che abbiamo già detto e che è fondamnetale è la
gravità dei sintomi. Se nella BPCO i sintomi sono costantemente presenti, quindi li posso immaginare
come una linea orizzontale. In realtà non sarà nemmeno una linea orizzontale, ma sarà una linea che
tende a crescere nel tempo. I sintomi nella BPCO sono costantemente presenti e progressivi in termini
di intensità. Qui nell’asma vedete, l’andamento è variabile, c’è un’esacerbazione dei sintomi e poi c’è
una remissione. Sotto ci sta sempre una condizione di infiammazione cronica.

Come vi dicevo la maggioranza dei casi di asma è allergico. Leggiamolo al contrario. Ci sono anche casi
di asma non allergico e non sono pochi. Quindi trovare un’assenza di atopia non equivale ad
un’assenza di asma. Esiste anche l’asma non allergico. Il meccanismo fondamentale lo sapete già. Il
legame tra le IgE e l’allergene scatena il rilascio di mediatori e si ha una reazione immediata perché i
mediatori inducono il broncospasmo a distanza di pochi minuti. Facciamo l’esempio dell’esposizione ai
pollini di Parietaria che causa l’attacco di asma in soggetti già sensibili e predisposti alla Parietaria. Ma
questo innesca una reazione ritardata per cui accorrono altre cellule infiammatorie, il meccanismo si
perpetua e il paziente può avere una momentanea remissione dei sintomi, ma poi per esempio nelle
ore che seguono i sintomi ritornano per la reazione ritardata.

In funzione della frequenza dei sintomi, il paziente alla prima osservazione può essere classificato.
Quindi non esiste un asma uguale per tutti. Io vedo il paziente per la prima volta, quindi in assenza di
terapia, in funzione della frequenza e gravità dei sintomi che vengono distinti in sintomi diurni e
notturni. Poi parleremo anche del grado di ostruzione bronchiale, ma per ora focalizziamoci sui
sintomi. In funzione della frequenza dei sintomi io stabilisco se l’asma è lieve, moderato o grave. Il
primo concetto che va chiarito qui è la distinzione tra asma persistente ed intermittente. L’asma viene
definita intermittente quando i sintomi sono presenti meno di una volta a settimana o meno di una
volta al mese. Il paziente che ci dice di aver avuto un episodio di broncospasmo una volta nell’ultimo
mese certamente non è un paziente grave, certamente non è un paziente che ha un asma persistente.
Dal nostro punto di vista viene definito paziente con un asma lieve intermittente, sono quelle forme
sporadiche a confine tra rinite ed asma. Il rinitico iperreattivo che può avere durante la stagione
pollinica un episodio di costrizione al petto o di fischiettini, che non identifica come asma; poi questi
sintomi scompaiono e se ne riparla la prossima primavera. Questa è un asma intermittente, è qualcosa
in più della rinite, perché se hai il fischiettino al petto non c’entra più il naso, c’è qualcosa in più. Non è
tale da creare una persistenza dei sintomi, ma è pur sempre un asma intermittente. L’asma diventa
persistente, questi sono criteri arbitrari ma che sono definiti per parlare la stessa lingua e per
impostare una terapia in funzione di questo, quando i sintomi cominciano ad essere un po’ più
frequenti e soprattutto quando i sintomi sono presenti più volte in una settimana. Quindi il paziente
che ci dice che nell’ultimo mese un paio di volte a settimana si è svegliato per mancanza d’aria è un
paziente che ha un asma persistente e non più intermittente ed è un asma lieve. L’asma comincia a
diventare moderata o grave quando i sintomi diventano persistenti: nell’ultima settimana ho avuto
sintomi tutti i giorni, ho avuto problemi, allora in questo caso non è più un asma lieve se i sintomi sono
tutti i giorni oppure mi sono svegliato tutte le settimane nell’ultimo mese per problemi di asma oppure
a causa dei miei sintomi non sono riuscito a fare le cose che facevo prima. Non sono riuscito ad andare
al cinema perché avevo la tosse, non sono uscito con i miei amici perché mi mancava l’aria. Quando i
sintomi limitano le attività quotidiane questa è una condizione di asma grave.
A proposito dell’asma grave perché noi dobbiamo essere bravi a riconoscere e trattare l’asma grave.
Quando si parla di asma grave? Si parla di asma grave quando il paziente necessita di un trattamento
con alte dosi di cortisone per gran parte dell’anno, quindi sono pazienti che hanno, in aggiunta alle
terapie di fondo che fanno, necessità di trattamenti più massicci. Questa è una definizione indiretta
perché si basa sulla necessità di farmaci, però dal punto di vista pratico descrive bene quello che è
l’andamento, ovvero una malattia che ha bisogno di essere trattata con tutti i farmaci a disposizione.
Questa è la definizione di asma grave. La definizione di asma grave può essere a sua volta divisa in
soggetti steroido-dipendenti, che è quella che vi ho appena detto. I pazienti che per stare meglio
hanno bisogno di utilizzare il cortisone. Questi vanno distinti dai pazienti steroido-resistenti, cioè quelli
che nonostante la terapia col cortisone non riescono a stare bene. L’asmatico grave nella proporzione
di pazienti rappresenta una piccola fetta, l’80% dei pazienti sono asmatici lievi o moderati, quindi una
piccola fettina è rappresentata dall’asmatico grave.
Studente: Sono rappresentati dai bambini principalmente?
Prof: No, non per forza. Sono più gli adulti a volte.
Però vedete che l’asmatico grave assorbe una buona fetta di costi sociali perché lui è quello che si
ricovera, l’asmatico lieve non si ricovera. L’asmatico grave è quello che va frequentemente al pronto
soccorso, l’asmatico lieve no. L’asmatico grave è quello che utilizza tutti i farmaci a disposizione, quindi
è la popolazione su cui dobbiamo concentrarci anche perché è quella più a rischio di eventi fatali.
Questo solo per dirvi che di asma si continua a morire, anche se per fortuna i decessi diminuiscono.
Questo solo per darvi un’idea del trend in diminuzione, ma per darvi un’idea che anche in Italia nel
2000 sono morte 600 persone per asma, che considerata la banalità della malattia non è poi così
banale. Fondamentalmente un asma grave è quell’asma in cui falliscono i nostri approcci terapeutici.
Cosa è che contribuisce a rendere grave un asma? Quali sono i fattori che contribuiscono a rendere
grave un asma? Perché una asma lieve può diventare grave o perché un asma grave è tale?
1)Perché non viene trattato, un asma può essere grave semplicemente perché il paziente non prende
farmaci o perché il medico non glieli ha prescritti. Questa è la prima definizione di asma grave. E’ la
condizione migliore perché nel momento in cui dai una terapia regolare e congrua il paziente diventa
non più grave.
2) La mancata esposizione all’allergene.
3) Le co-morbilità come la rinite, l’asma da reflusso o l’obesità sono cause di peggioramento dell’asma.
Quindi scarsa aderenza alla terapia, il paziente non pratica la terapia come dovrebbe. Inadeguata
tecnica di inalazione; noi diamo il Ventolin e diamo per scontato che il paziente se lo spruzza. Ho visto
di tutto: pazienti che non tolgono il boccaglio, pazienti che lo mettono tipo deodorante, pazienti
allergici al cane che lo spruzzano al cane (questa me l’hanno raccontata). Però senza andare lontano la
terapia inalatoria eseguita correttamente fa la differenza tra un asma controllato e una asma non
controllato. Noi per questioni di tempo o perché non ci pensiamo andiamo velocemente, dopo tutto il
work-up diagnostico prescriviamo una terapia inalatoria ( la terapia dell’asma è inalatoria così come
quella di molte altre patologie respiratorie). Faccia due inalazione di questo, una la mattina e una la
sera e basta. Invece bisogna spiegare al paziente come si fa perché ogni device ha la sua modalità di
erogazione, esistono le polveri ed esistono gli spray e hanno modalità di erogazione totalmente
diverse e poi bisogna verificare al controllo successivo come il paziente fa la terapia “Mi faccia vedere
come lo fa”. Questo fa la differenza.
4) I fattori psicologici peggiorano la malattia
5) Le circostanze sociali e tra queste metto anche il fatto che non tutti hanno un facile accesso alle cure
sanitarie o agli ospedali.

Cosa è la Brittle-Asthma? La Brittle-Asthma è una condizione rara che fa parte dell’asma grave ed è un
po’ l’eccezione alla regola perché finora vi ho detto che l’asma tende a peggiorare nel tempo se non
trattata e che l’asma grave è quella in cui ci sono sintomi frequenti e in cui ci sarà un grado di
ostruzione bronchiale. La Brittle-Asthma tradotta in italiano con “Asma fragile” ( traduzione un po’
così) è una condizione in cui in pieno benessere l’asmatico ha una crisi violentissima. Il paziente
asmatico lieve è sempre stato bene, ma può avere delle crisi violentissime. Le cause sono allergie
alimentari, allergie ad alimenti o conservanti possono scatenare questo ( siamo al limite con
l’anafilassi). Ci sono dei problemi psico-sociali o psico-emotivi o anche di scarsa percezione del
sintomo, legato proprio a problemi recettoriali. Il paziente non percepisce il sintomo e va incontro a
delle ostruzioni bronchiali violente senza rendersene conto. Sono soggetti che per motivi genetici
rispondono poco alla terapia con i broncodilatatori che agiscono sui recettori β2 (lo vederemo dopo).
Questo per dirvi che esiste una forma di asma molto particolare, per fortuna rara.
L’attacco di asma può anche portare il paziente vicino al decesso. Sono le cosiddette condizioni di
NEAR FATAL ASTHMA dove si ha un arresto respiratorio causato dall’asma, oppure una attacco acuto
con un broncospasmo così serrato che l’anidride carbonica non viene eliminata e si va verso
l’ipercapnia e l’acidosi respiratoria. Questa è una condizione di estrema gravità e di estrema urgenza.
Anche qui i soggetti più predisposti sono i cosiddetti scarsi percettori della dispnea o che hanno
problemi psicologici o che vanno incontro ad un abuso di Ventolin per dirla in poche parole, cioè
pazienti che al posto di fare una terapia regolare, si bombardano di farmaco al bisogno.

Due cenni sull’obesità per dirvi che esiste un link con l’obesità. L’obesità è una vera e propria epidemia.
Si è passati dal 10 % della popolazione in alcuni stati americani negli anni 80 al 25 % della popolazione
nel 2001. Questo significa che c’è un aumento della prevalenza dell’obesità e lo stesso trend vale
anche per l’Italia. Se noi mettiamo insieme le curve di prevalenza di asma e obesità, sembra che le due
curve crescano parallelamente. Allora la domanda è: esiste un link tra le due malattie? E soprattutto se
questo link esiste, è l’asma che causa l’obesità o è l’obesità che causa l’asma? L’obesità causa l’asma
per la produzione continua di adipochine e un po’ anche per il fattore meccanico e l’aumento della
iperreattività.
L’asma può favorire l’obesità? Soprattutto la sedentarietà esagerata, perché le mamme ossessivo-
compulsive limitano l’attività fisica dei bimbi asmatici e quindi essi tendono a diventare sedentari. In
realtà l’asmatico dovrebbe fare attività fisica controllata ( non in una palestra polverosa) perché
l’attività fisica migliora l’asma ed è ampiamente dimostrato. Se mettiamo al cicloergometro i bimbi
asmatici o gli adulti, già dopo alcune settimane l’iperreattività è ridotta per vari motivi che poi vi
spiegherò. L’attività fisica nell’asma va incoraggiata. La sedentarietà un po’ per le paure indotte, un po’
perché esistono i pazienti asmatici che si muovono meno perché il movimento induce in loro la
dispnea e quindi la sedentarietà può indurre in loro l’eccesso ponderale.