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Anatomia Patologica 19 Novembre 2018

Prof. Rodolico Lezione 13


Argomenti: tumori esofagei
Sbobinatore: Dario Flaccomio
Controllore: Ylenia Campagna

Tumori esofagei

Nota dello sbobinatore: al fine di rendere più scorrevole possibile il testo, alcune parti sono state
approfondite con informazioni prese direttamente dal Robbins, da Internet e dal file che il professore ha
fornito sul portale studenti, una volta iscritti alle sue lezioni.
Per chi volesse approfondire ulteriormente, l’argomento si trova nel capitolo 17 ‘Tratto gastrointestinale’
da pag. 731 a pag. 737 del Robbins 9° edizione.

L’esofago è un organo ‘di passaggio’ che si occupa di favorire il transito


del bolo alimentare in senso oro-aborale, garantendone una minima
lubrificazione, grazie alle poche ghiandole mucinose presenti nella
sottomucosa.
La mucosa esofagea è costituita da un epitelio pavimentoso composto
non cheratinizzato, da cui ha origine il carcinoma squamoso, ossia il
tumore maligno esofageo più diffuso in assoluto.
I tumori esofagei si dividono in:
- benigni: di origine epiteliale (papillomi) e di origine mesenchimale
(leiomiomi, fibromi, emangiomi, etc..).
Nell’ambito della loro rarità, il papilloma è la neoformazione benigna più
comune.
- maligni: di origine epiteliale (carcinoma squamoso, adenocarcinoma) e
di origine mesenchimale (rari).
Il professore ricorda che, ad oggi, i tumori più frequenti a livello
gastrointestinale sono i GISTs (Gastrointestinal Stromal Tumors).

Tumori maligni

La neoplasia maligna esofagea interessa maggiormente il sesso maschile rispetto al femminile (5:1= M:F),
probabilmente perché più a contatto con i principali fattori di rischio, ossia fumo e alcol. L’età media di
insorgenza si aggira intorno ai 55-65 anni, dimostrando come un eventuale processo di cancerogenesi, in
presenza di una cronica esposizione al fattore di rischio, abbia necessità di parecchi anni prima che si
concluda.
Nella regione della testa/collo, fumo e alcol, se associati insieme, determinano un rischio di cancerizzazione
che cresce in maniera esponenziale e non sommatoria. A questi aggiungiamo i conservanti chimici contenuti
nel cibo (nitrosamine), cibi caldi e/o speziati (come in Cina e Giappone, spiegando il perché il k esofageo sia
molto diffuso in queste aree geografiche) e un basso status socio-economico, probabilmente perché più
esposto ai fattori di rischio.
Tra i fattori predisponenti, invece, ritroviamo:
- l’esofagite, ricordiamo come un qualsiasi processo flogistico cronico possa associarsi ad un rischio
metaplastico e quindi displastico notevole (es. esofagite da reflusso);
- le lesioni da caustici, in base al ‘tipo chimico’ con cui entriamo a contatto si ha flogosi;
- la sindrome di Plummer- Vinson, rarissima patologia normalmente associata ad anemia sideropenica e
caratterizzata dalla triade clinica disfagia, anemia sideropenica e glossite;
- l’esofago di Barrett, metaplasia da cronica esposizione all’acidità gastrica, nel reflusso gastroesofageo.

Breve ripasso di anatomia e istologia esofagea


(fonte wiki)

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L'esofago è il segmento del canale alimentare che è
interposto tra la faringe e lo stomaco. Decorre rettilineo
dall'alto verso il basso e leggermente da destra verso
sinistra, dalla 6ª vertebra cervicale fino alla 11ª toracica, per
una lunghezza complessiva di circa 25 cm, facendo seguito
alla faringe e andando a terminare nello stomaco attraverso
un orifizio chiamato cardias.
Si tratta del tratto più stretto del canale digerente e nella sua
lunghezza presenta quattro restringimenti:

 Il primo è in corrispondenza della sua origine dalla


faringe e presso la cartilagine cricoide
 il secondo nella porzione dove incrocia posteriormente
l'arco aortico (aortico)
 il terzo presso il bronco sinistro (bronchiale)
 il quarto nella sua porzione interna al diaframma
(diaframmatico).
Negli intervalli tra ciascun restringimento sono presenti dei
segmenti dilatati, che prendono il nome di "fuso
cricoaortico", "fuso broncodiaframmatico" ed "imbuto precardiale".
Sul piano istologico, le pareti dell'esofago sono formate da strati, o tonache, sovrapposte: mucosa,
sottomucosa, tonaca muscolare e tonaca avventizia.
La mucosa è costituita da tre strati: epitelio di rivestimento (di tipo pavimentoso stratificato non
cheratinizzato), tonaca propria e muscularis mucosae.
La sottomucosa presenta connettivo lasso con ghiandole tubuloacinose ramificate mucose e fibre nervose
del plesso del Meissner che regolano la secrezione ghiandolare e la motilità della muscolaris mucosae. 
Lo strato più esterno della parete esofagea è muscolare (muscularis propriae), ed è costituito da fibre
muscolari di tipo striato (volontarie) nel terzo superiore, da fibre muscolari lisce (involontarie) nel terzo
inferiore, mentre nel terzo medio la muscolatura è mista in quanto sia ha il passaggio da un tipo all'altro.

La rete linfatica esofagea, così come in altri distretti del gastrointestino, inizia a decorrere in corrispondenza
della sottomucosa, con decorso longitudinale nella porzione superiore e media e circonferenziale nella
porzione inferiore. Questo spiega il perché il tumore, nei diversi tratti esofagei, si sviluppi rispettando
proprio questi orientamenti (longitudinalmente e radialmente alla parete).
Per quanto attiene al drenaggio, il terzo superiore dell’organo drena a livello dei linfonodi sopraclaveari e
cervicali, il terzo medio a livello dei mediastinici e il terzo inferiore verso i paraortici, perigastrici,
retroperitoneali e celiaci.

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Topografia

Le sedi in cui è più probabile che la mucosa


esofagea entri a contatto con i
cancerogeni sono proprio i restringimenti
esofagei, di cui sopra si è parlato.
Infatti:
- nel 50% dei casi, il tumore si localizza nel
terzo medio a livello del restringimento
bronchiale;
- nel 30% nel terzo inferiore, nel
restringimento cardiale;
- nel 20% nel terzo superiore, in
corrispondenza del cricoideo.
Inoltre, dato che il carcinoma squamoso ha
la tendenza ad accrescersi seguendo il
decorso della rete linfatica, ossia
longitudinalmente, darà una sintomatologia
più tardiva (prevalentemente
disfagica).
Ricordiamo anche che un’eventuale
chirurgia esofagea è molto complessa sul
piano tecnico e risulterebbe poco
radicale, in quanto il tumore esofageo
solitamente viene diagnosticato in fase tardiva, cioè quando ha già interessato strutture contigue all’organo
(aorta, trachea, bronchi, etc..).
Nel terzo inferiore, la chirurgia è più radicale e con minori difficoltà tecniche (approccio
sottodiaframmatico), ricordando inoltre che l’adenocarcinoma ha una crescita ‘circonferenziale’.

Clinica e macroscopia

All’inizio della storia naturale del carcinoma esofageo, il paziente è quasi sempre asintomatico (fase
asintomatica), quando però la neoplasia si accresce inizia a dare una sintomatologia più o meno palese, che
va dal sanguinamento macro o microscopico da ulcerazione mucosale alla franca disfagia progressiva (fase
sintomatica). Il principale problema del paziente con la neoplasia esofagea è il massivo sanguinamento che
potrebbe determinarsi qualora venisse reciso un grosso vaso, con successiva anemia, melena o ematemesi. Il
paziente andrebbe incontro ad exitus principalmente per un arresto cardiaco, in quanto il cuore è un organo
‘nobile’ e molto avido di ossigeno.
Dalla slide:
Fase asintomatica
- placca, rilevatezza della mucosa con iniziale sviluppo longitudinale;
Fase sintomatica
- lesione polipoide, lesione ulcerativo-necrotica, lesione infiltrante (ispessimento della parete
e stenosi del lume).

Questa massa esofagea, ulcerata e rossastra, vista sulla


superficie della mucosa, è un carcinoma a cellule
squamose. I fattori di rischio per il carcinoma squamoso
esofageo comprendono principalmente il fumo e
l'alcolismo negli Stati Uniti. In altre parti del mondo i
fattori dietetici possono avere un ruolo importante.

Di seguito sono riportate le visualizzazioni endoscopiche


di un carcinoma ulcerato a cellule squamose del terzo
medio esofageo che causa stenosi luminale.

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Una storia di esofago di Barrett (vedi sotto) precede lo sviluppo di adenocarcinoma esofageo in molti casi.
Qui, una massa mal definita nella giunzione gastroesofageo produce ulcere e irregolarità della mucosa, che
portano a sintomi clinici di dolore e difficoltà a deglutire.

Microscopia
Le caratteristiche anatomopatologiche della forma neoplastica più rappresentata, ossia il k squamocellulare,
sono le stesse già viste a proposito del tumore al polmone (si rimanda alla sbobinatura 11, pag. 7).
Riconosciamo:
- il carcinoma squamoso corneificante (G1)
- il carcinoma squamoso moderatamente differenziato (G2)
- il carcinoma scarsamente differenziato (G3)
Dalla slide:
Un residuo di mucosa esofagea squamosa che è stata interessata da un carcinoma a cellule squamose
infiltrante dell'esofago medio. Nidi solidi di cellule neoplastiche si infiltrano verso il basso attraverso la
sottomucosa a destra. I tumori esofagei si diffondono spesso nelle strutture circostanti, rendendo difficile la
rimozione chirurgica.

Ad ingrandimento elevato, questi nidi infiltranti di cellule neoplastiche poligonali hanno un abbondante
citoplasma rosa e bordi cellulari distinti tipici del carcinoma a cellule squamose. I nuclei sono ipercromatici e
angolari.
I carcinomi esofagei non vengono generalmente rilevati precocemente e, pertanto, hanno una prognosi molto
sfavorevole.

Il citoplasma rosa con distinti bordi cellulari e ponti intercellulari caratteristici di un carcinoma a cellule
squamose è visto qui ad alto ingrandimento. Tali caratteristiche sono viste in tumori ben differenziati.

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Adenocarcinoma

Nelle nostre aree geografiche, l’adenocarcinoma rappresenta circa il 10% dei


tumori esofagei maligni, si localizza preferenzialmente a livello del terzo inferiore
dell’organo, come evoluzione tardiva di una metaplasia del Barrett.
Qui accanto, la linea Z esofagea, ossia una linea di confine tra mucosa esofagea e
gastrica. Nella stessa regione troviamo lo sfintere esofageo inferiore, una struttura
funzionalmente e non anatomicamente sfinterica, la cui funzione è quella di
prevenire un eventuale reflusso gastroesofageo.

Esofago di Barrett

L’esofago di Barrett è una complicanza dell’MRGE (malattia da reflusso


gastroesofageo) cronica, caratterizzata da metaplasia intestinale nella mucosa
squamosa esofagea distale. Questa complicanza è più comune nei maschi bianchi e
in genere compare tra i 40 e i 60 anni.
L’MRGE solitamente è dovuta ad anomalie dello sfintere esofageo inferiore, per
cui il continuativo stimolo irritativo provocato dal succo gastrico sulla mucosa esofagea determinerà da parte
di quest’ultima l’attivazione di un meccanismo di difesa noto come metaplasia.
Si definisce metaplasia un’alterazione reversibile in cui un tipo di cellula differenziata (epiteliale o
mesenchimale) è sostituito da un altro tipo di cellula. Essa è quasi sempre associata a un danno e quindi alla
riparazione e alla rigenerazione tissutale.
Ne sono esempi:
- la sostituzione dell’epitelio batiprismatico ciliato mucosercente bronchiale con un epitelio squamoso, tipico
dei fumatori cronici;
- nella partoriente eutocica, parte della mucosa cervicale potrebbe protrudere verso l’ambiente vaginale,
andando incontro a metaplasia squamosa o epidermoidale. Le ghiandole non saranno più cilindriche, ma
saranno rivestite da epitelio squamoso (erosione ghiandolare così detta oppure erosione ghiandolare
infiammatoria della portio).
- nella mammella, l’epitelio duttale potrebbe andare incontro a dilatazione cistica e, sotto stimolo ormonale,
potrebbe sviluppare una metaplasia apocrina per poi assumere le sembianze di una ghiandola sudoripara.
Una volta regolarizzatosi l’assetto ormonale della donna, l’epitelio va incontro a completa restitutio.
La metaplasia non deve costituire per il medico e per il paziente motivo di allarme, è una condizione
innocua.
Il Barrett esofageo può essere di tipo intestinale (epitelio cilindrico ghiandolare, metaplasia incompleta) o di
tipo gastrico (metaplasia completa).
Nonostante sia una condizione assolutamente innocua, anzi parafisiologica, la metaplasia del Barrett si
associa però ad un rischio maggiore di 40 volte rispetto alla popolazione generale di evoluzione in senso
displastico.
La displasia (letteralmente ‘crescita disordinata’) si caratterizza da una serie di cambiamenti che
comprendono perdita di uniformità delle singole cellule e perdita dell’orientamento architettonico cellulare.
Le cellule possono essere pleomorfe, con grandi nuclei ipercromatici ed elevato rapporto nucleo/citoplasma.

Qui a fianco, un esofago del Barrett con le tipiche ‘lingue


di fuoco’ orientate verso la ancora sana mucosa esofagea.
Si evidenzia il cambiamento cromatico rosa salmone nel
terzo distale.
Infine, ricordiamo che solo un paziente su cinque andrà
incontro a displasia.

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Metaplasia > displasia low grade > displasia high grade >
Adenocarcinoma in situ > Adenocarcinoma infiltrante.

Dal punto di vista terapeutico occorrerebbe intervenire


sulla causa del reflusso, ad esempio eseguendo una plastica
antireflusso o un intervento di riduzione della ernia jatale.
La prognosi è tempo dipendente, più passano gli anni più si
selezionerà di volta in volta un clone cellulare dalle
caratteristiche sempre più aggressive, riducendo al
massimo le probabilità di sopravvivenza del paziente.

Gradi di displasia

Secondo la WHO, la displasia viene divisa in low grade ed high grade. Ecco le caratteristiche che il
professore legge direttamente dalla slide:

Low grade dysplasia (LGD)

Architettura di criptizzazione minimizzata o distorta


Nucleo basale strettamente sovrapposto
Ipercromasia variabile con contorni irregolari
Cellule caliciformi ridotte
Nuclei limitati a ½ inferiore del citoplasma cellulare
Variazione inter / intraosservatore significativa con atipia /
rigenerazione reattiva.

High grade dysplasia (HGD)

Atipia citologica e complessità architettonica più grave rispetto alla


LGD
Ipercromasia maggiore e pleomorfismo nucleare
Stratificazione nucleare nella parte superiore ½ senza cellule
caliciformi
Architettura villiforme con ghiandole cribiformi
Mitosi e figure mitotiche atipiche
Può risultare difficile distinguerla dalla LGD o dal carcinoma
intramucoso
Minore variazione inter / intraosservatore (per la comprensione si
rimandi più giù nel testo).

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Carcinoma intramucoso (IMC)

Per definizione, le cellule neoplastiche sono penetrate attraverso la membrana basale e nella tonaca propria o
muscularis mucosae
Gruppi o singole cellule
Importante distinguere da HGD a causa del rischio di metastasi linfonodali regionali

Diagnosi, prognosi e problemi di riproducibilità

Il professore ribadisce il concetto per cui il tumore esofageo è in assoluto uno dei tumori più aggressivi ed a
prognosi infausta esistenti, con tassi di sopravvivenza a 5 anni inferiori al 10%. Solo la neoplasia localizzata
al terzo inferiore ha una prognosi leggermente migliore, perché, a differenza dei tumori situati più
superiormente, gode di una maggiore operabilità e radicalità. Sfortunatamente però il paziente viene valutato
quando ormai il tumore è molto avanzato, risultando quasi sempre inoperabile a priori.
Quindi, ricapitolando:
- la mortalità preoperatoria è alta (identificazione tardiva)
- le metastasi sono già presenti all’atto dell’intervento
- vi è la possibilità di recidive sul moncone esofageo residuo
- il paziente è inoperabile a priori
Dubbia, invece, è la possibile correlazione con l’infezione da H. Pylori, che sicuramente non sarà localizzato
a livello esofageo.
Fare diagnosi di Barrett è abbastanza semplice, ma risulta ancora difficile la riproduzione del dato
anatomopatologico da sede a sede (soprattutto per quanto concerne la differenza tra low grade e high grade).
Infatti, in termini di inquadramento terapeutico l’‘high grade’ necessiterà di un intervento più invasivo del
‘low grade’, come ad esempio una mucosectomia.
Dalla slide:
Indicazione LGD: accorciamento degli intervalli di sorveglianza o ricorso alla chirurgia antireflusso
Indicazione HGD: sorveglianza multi-biopsia o esofagectomia in alcuni centri (WRAMC).

La diagnosi è ‘operatore dipendente’, basata sì su parametri standardizzati, ma che risentono ancora


dell’occhio dell’operatore. Un dato si definisce ‘facilmente riproducibile’ quando la variazione del risultato
non vada oltre il 5% tra una rilevazione ed un’altra.
Malgrado ci si sforzi di seguire i parametri istologici di cui sopra si è parlato, la discordanza nei risultati è
ancora intorno al 30%. Quindi, un 30% di pazienti potrebbe andare incontro ad un destino terapeutico
diverso.
Stadiazione

Per quanto concerne lo staging del carcinoma esofageo, si rimanda alla stadiazione TNM e pTNM (TNM
anatomo patologica).

Parametro T: tumore primitivo.


T0: non ci sono evidenze di tumore primitivo
Tis: carcinoma in situ
T1: il tumore invade la lamina propria, la muscularis mucosae o la sottomucosa e non oltre
T2: strato muscolare (muscularis propria)
T3: tutta la parete fino agli stromi periviscerali, senza interessare le strutture contigue
T4: interessamento degli organi viciniori

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L’assenza di una tonaca sierosa facilita la diffusione del tumore esofageo, motivo per cui trovare pazienti con
T4 è un evento relativamente frequente.

Parametro N: interessamento delle stazioni linfonodali locoregionali, una volta asportati e analizzati dal
patologo.
N0: nessuna evidenza di coinvolgimento linfonodale
N1: interessamento metastatico dei linfonodi locoregionali, ossia
- terzo superiore: linfonodi cervicali (talvolta palpabili)
- terzo medio: linfonodi mediastinici
- terzo inferiore: linfonodi della piccola curvatura gastrica, retroperitoneali o del tronco celiaco.

Parametro M: metastasi a distanza.


M0: assenza di metastasi a distanza
M1: presenza di metastasi a distanza, ossia
- diffusione ematica: polmone e fegato
- per contiguità: laringe, trachea e tiroide.

In base ai vari parametri, arriviamo ad uno stadio da cui si ottengono informazioni su prognosi e terapia, che
riportiamo per completezza.
‘Stage Grouping for Esophageal Cancer’:
Stadio I: T1 N0 M0
Stadio IIa: T2 N0 M0 T3 N0 M0
Stadio IIb: T1 N1 M0 T2 N1 M0
Stadio III: T3 N1 M0 T4, qualsiasi N, M0
Stadio IV: Qualsiasi T, qualsiasi N, M1

Costi

I costi previsti per i pazienti con metaplasia del Barrett sono i più elevati in assoluto (secondo una stima del
1999 ammonterebbero a circa 590.700 dollari all’anno). In quanto portatore di una condizione a rischio di
evoluzione in senso displastico da cui è difficile guarire, il paziente deve necessariamente sottoporsi ad un
follow up endoscopico vitalizio, i cui costi (manutenzione, personale dedicato, patologo) sono sicuramente
notevoli, se visti a lungo termine.