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Nella lezione precedente si è parlato di autoimmunità, malattie autoimmuni e possibili soluzioni a tali
patologie, per poi concludere con il microbioma; inoltre il professore ha esposto alcune delle possibili
domande chieste all’esame.
I meccanismi alla base dell’autoimmunità sono fisiologiche risposte immunitarie che si verificano anche in
condizioni normali, infatti non vi è una disfunzione del sistema immunitario, si tratta invece di
un’inappropriata attivazione.
Queste malattie da ipersensibilità possono essere catalogate in diversi modi: uno legato al tipo di
meccanismo che entra in gioco (che spiegheremo in dettaglio in seguito), mentre l’altro più classico divide le
patologie in quattro tipologie (anch'esse mostrate in seguito).
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1. Anemia emolitica autoimmune: sui globuli rossi sono presenti degli antigeni che, riconosciuti dai
rispettivi anticorpi, porteranno all’eliminazione del globulo rosso.
2. Porpora trombocitopenica autoimmune: la presenza di autoantigeni (antigeni che portano ad una
malattia autoimmune) sulle piastrine, porta alla loro eliminazione. Ciò causerà una trombocitopenia con
conseguenti difetti sulla coagulazione del sangue.
3. Reazioni trasfusionali: indotte dalla trasfusione di sangue tra individui non compatibili. Ogni individuo
possiede anticorpi contro gli antigeni del sangue di gruppo diverso dal proprio, quindi, a seguito di una
trasfusione errata, i propri anticorpi indurranno una risposta immunitaria contro gli antigeni presenti nel
sangue trasfuso. In una prima esposizione ad intervenire nella risposta sono le IgM.
Altri anticorpi capaci di legare il complemento sono le IgG, essendo monomeriche non è sufficiente una sola
molecola, ma devono essere almeno due a legarsi all'antigene per attivare il complemento. Anche in questo
caso le IgG non complessate all’antigene non sono in grado di attivarlo.
Quindi, riassumendo, se in un tessuto o sulla membrana di una cellula sono presenti Ag che possono essere
riconosciuti dagli anticorpi, l'attivazione del complemento mediata da immunocomplessi creerà dei danni.
Vi sono condizioni in cui la patologia non è causata dall’attivazione di una risposta infiammatoria o un danno
tissutale, ma da un effetto fisiologico anomalo svolto dall’anticorpo:
1. Formazione di autoanticorpi in grado di riconosce i recettori per il TSH (thyroid stimulating hormon),
ormone che segnala alla tiroide l’insufficienza di T3 e T4 e ne induce la produzione. Gli anticorpi vengono
riconosciuti come ligandi e quindi inducono la produzione ormoni tiroidei in eccesso, causando
ipertiroidismo. Tale condizione patologica è nota come malattia di Basedow-Graves.
2. Formazione di anticorpi contro i recettori per l'acetilcolina, un trasmettitore che si trova nella placca
neuromuscolare, essa permette il passaggio del segnale dal nervo al muscolo, necessario per attivare il
processo di contrazione. Questi anticorpi legandosi al recettore lo bloccano e ne evitano l'interazione
con il recettore, determinandone una internalizzazione, di conseguenza si riduce notevolmente il numero
di recettori. Questo porta ad una incapacità del muscolo di rispondere al segnale di contrazione,
determinando lo sviluppo di miastenia gravis.
3. Diabete insulino resistente: causato dalla formazione di anticorpi che legano il recettore per l’insulina
con un procedimento simile alla miastenia gravis. In questo caso, anche iniettando nell’organismo
insulina, non si risolve il problema data l’incapacità dei recettori di attivarsi.
4. Febbre reumatica acuta con problemi cardiaci e alle articolazioni (artriti).
5. Anemia perniciosa: si formano anticorpi contro il fattore intrinseco, importante a livello gastrico per
assorbimento della proteina B12, essenziale per l’eritropoiesi.
FORMAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI
L’immunocomplesso è formato dal legame tra antigene ed anticorpo, una volta formatosi viene eliminato
velocemente dal circolo; esistono tuttavia delle condizioni che non permettono di eliminare il complesso
con sufficiente velocità, esso andrà quindi a depositarsi sulla parete del vaso.
L’immunocomplesso aderisce, grazie a particolari condizioni di flusso o per attivazione di sistemi di
filtrazione, alle pareti del vaso. Depositandosi può attivare due risposte diverse: potrà reclutare cellule
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infiammatorie, tra cui neutrofili che degranulando porteranno ad alterazioni vascolari, oppure porterà
all’attivazione del complemento.
Agli inizi del Novecento Clemens von Pirquet fu il primo ad accorgersi che la formazione di immunocomplessi
potesse generare una patologia. Egli notò che una certa percentuale di pazienti affetti da difterite, trattati
con siero iperimmune contro la difterite derivato dal cavallo, manifestavano infiammazioni articolari, eritemi
cutanei e febbre, che non erano sintomi della difterite. Questa manifestazione in corrispondenza del
trattamento con il siero eterologo è stata definita malattia da siero. Lo studio di tale patologia ha permesso
di capire i meccanismi alla base dell'ipersensibilità causata da immunocomplessi.
I pazienti trattati con siero dopo una decina di giorni manifestavano i sintomi; tramite esami sanguigni si
verificò che il picco della manifestazione patologica coincideva sia con un’importante diminuzione degli
antigeni e del complemento, sia con un aumento degli immunocomplessi.
In seguito, le manifestazioni patologiche si risolvevano autonomamente con la scomparsa del complesso e la
liberazione degli anticorpi. Si dedusse che la malattia dipendeva dalla presenza di antigeni derivati dal siero
del cavallo, infatti, oltre che anticorpi che proteggevano il paziente contro la tossina difterica, nel siero erano
presenti anche tutte le proteine sieriche di cavallo che, interagendo con il sistema immunitario dell'ospite,
causavano una risposta anticorpale.
La creazione degli anticorpi avviene dopo circa una settimana dall’individualizzazione di antigeni mai
incontrati prima (risposta primaria), infatti i pazienti mostrano la comparsa di immunocomplessi dopo circa
una settimana e contemporaneamente si iniziano a manifestare i primi sintomi.
Data la pericolosità degli immunocomplessi, il nostro organismo ha sviluppato dei meccanismi per la loro
rimozione, tuttavia alcuni di essi grazie alle loro caratteristiche sono difficilmente eliminabili, potranno perciò
causare malattie da ipersensibilità.
Gli immunocomplessi di piccole dimensioni possono sfuggire ai meccanismi di fagocitosi, mentre gli
immunocomplessi con antigeni carichi positivamente possono avere affinità per le membrane basali,
soprattutto dei glomeruli renali, e depositandosi possono causare manifestazioni patologiche. Il deposito può
manifestarsi anche come conseguenza del filtraggio sia nei glomeruli, sia a livello delle sinovie, nelle quali il
filtraggio è utile alla formazione ultra filtrato per generare il liquido sinoviale. Dunque, colpendo anche le
sinovie, il deposito di immunocomplessi spiega anche le manifestazioni artritiche.
Dopo essersi depositato il complesso, spinto contro queste membrane, può attivare una risposta
infiammatoria amplificata mediante la produzione di citochine che aumenteranno la permeabilità vascolare.
Così il complesso riesce a raggiungere i glomeruli e l’interno delle articolazioni.
Alcune malattie causate dagli immunocomplessi sono:
1. Lupus eritematoso sistemico: malattia autoimmune dovuta alla formazione di autoanticorpi contro DNA
e nucleoproteine. Gli immunocomplessi formati si depositeranno in reni, articolazioni e vasi causando
nefriti, artriti e vasculiti.
2. Glomerulo nefrite post-streptococcica: formazione di anticorpi contro gli antigeni dello streptococco, i
quali hanno una grande affinità verso le membrane basali dei glomeruli renali.
3. Malattia da siero (trattata in precedenza).
Le alterazioni a livello renale possono essere a carico di anticorpi che interagiscono con antigeni presenti sulla
membrana basale, oppure possono avvenire a seguito della formazione di un immunocomplesso. Nel primo
caso si manifesterà la sindrome di Goodpasture, che porta ad una risposta infiammatoria con conseguente
danno glomerulare. Tramite immunofluorescenza si può osservare che gli anticorpi delimitano le membrane
basali dei glomeruli.
Nella seconda condizione, correlata al lupus eritematoso sistemico, avviene un deposito degli
immunocomplessi sulla membrana per ultrafiltrazione e si osserva un grosso infiltrato infiammatorio. Infatti,
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a causa di un aumento della permeabilità della membrana basale, i complessi sono maggiormente diffusi,
raggiungendo l’interstizio.
Ipersensibilità da contatto: tipicamente causata dal nichel, piccola molecola che può associarsi a
delle proteine portando alla formazione di un antigene completo, ma può essere causato anche dal
veleno dell’edera velenosa. Queste molecole si depositano sulla superficie, ma la manifestazione si
sviluppa dopo 48/72 ore ed è legata al reclutamento dei linfociti T.
Malattia celiaca: sensibilizzazione dell’organismo alla gliadina (proteina contenuta nel glutine) che
causerà, ogni qualvolta avvenga l’incontro con l’antigene, una risposta infiammatoria a livello
intestinale con conseguente danno al piccolo intestino e malassorbimento. Anche una piccolissima
quantità di antigene permette l’attivazione della risposta immunitaria e la conseguente
infiammazione, dal momento che il sistema immunitario è stato precedentemente sensibilizzato.
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-dermatiti
Ipersensibilità da contatto -Apteni: veleno d'edera, DNFB Reazione locale epidermica:
-Piccoli metalli ionici: nichel, -eritema
cromato -infiltrato cellulare
-vesciche
-ascessi intraepidermici
Malattia celiaca (enteropatia Gliadina Atrofia dei villi del piccolo
sensibilie al glutine) intestino, malassorbimento
In questo tipo di patologie gli antigeni vengono processati da ACP (Antigen Presenting Cells) che stimoleranno
i linfociti T helper (Th1, Th2, Th17), i quali indurranno una produzione di chemochine, citochine e citotossine,
in particolare Th1 recluterà i macrofagi, mentre Th17 i neutrofili con produzione di interleuchina 3 (che ne
stimolerà la sintesi a livello del midollo osseo), interferone γ e TNF; tutto ciò porterà ad un danno a livello
tissutale.
IPERSENSIBILITÀ IMMEDIATA
La manifestazione da ipersensibilità in tal caso si definisce immediata perché la prima risposta avviene in un
tempo molto rapido. A seguito dell’esposizione allo stimolo allergenico, in circa mezz’ora si manifestano i
primi sintomi; più tardi si attiva una seconda risposta immunitaria, tra le 8-12 ore fino alle 24 ore successive
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all’incontro con l’allergene, sebbene i sintomi siano di intensità minore, la risposta tardiva si protrae più a
lungo.
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I mediatori lipidici vengono prodotti anch’essi nella fase precoce, poiché si distaccano semplicemente dalla
membrana dei mastociti e sono successivamente metabolizzati e modificati da enzimi pre-esistenti. Le
citochine, mai raccolte nei granuli di secrezione, vengono invece tradotte e trascritte al momento del
bisogno, dunque la loro produzione richiede un tempo maggiore rispetto agli altri mediatori, saranno perciò
responsabili delle manifestazioni tardive.
Esistono, inoltre, altre condizioni non immunologiche in cui può avvenire la degranulazione, ad esempio in
caso di esercizio fisico o di esposizione al freddo, che in alcuni casi possono causare la formazione di ponfi.
Gli individui allergici hanno delle alterazioni che li portano a manifestare la reazione allergica, queste sono:
elevati livelli di IgE e Th2.
Un test per le IgE contro gli antigeni ambientali, infatti, può essere utilizzato come verifica di una possibile
manifestazione allergica; e anche la grande presenza di Th2 porta a degli effetti negativi sull’organismo:
1. Produzione di IL-4 induce il linfocita B a switchare verso IgE.
2. Aumento di produzione e conseguente mobilitazione degli eosinofili dal midollo osseo tramite
produzione di IL-5.
3. Produzione IL-13 che stimola la secrezione di muco, presente nelle manifestazioni allergiche.
4. Reclutamento cellulare di citochine pro infiammatorie nella fase tardiva.
I Th2 si trovano nei tessuti in cui avviene la risposta grazie a dei recettori per molecole chemotattiche che li
richiamano in situ.
Il recettore (per le IgE) FcεRI è costituito da una catena α, responsabile del legame con IgE, che non trasduce
alcun segnale, ma interagendo con una catena β e due catene γ determinerà l’ancoraggio di chinasi specifiche
e l’attivazione dei domini ITAM. Ogni singolo recettore possiede pochi domini ITAM, mentre per una
completa attivazione sono necessari diversi domini, questo è utile per mantenere una risposta immunitaria
efficace e che non si attivi quando non necessario. Dunque, perché inizi la degranulazione saranno necessari
parecchi domini attivi, quindi numerose IgE dovranno legarsi ad altrettanti Fc.
Il recettore Fc è presente sulla membrana di cellule particolari:
1. I mastociti, che si trovano nei tessuti, sono gli analoghi tissutali dei basofili.
2. I basofili, che si trovano nel sangue, sono importanti nelle manifestazioni anafilattiche generalizzate,
causate dall’arrivo dell’allergene nel sangue; in queste condizioni la risposta allergica non è più locale ma
si rischia lo shock anafilattico, dovuto ad un elevato numero di mediatori che portano a livello sistemico
i sintomi visti a livello locale: bronco costrizione, vasodilatazione, crollo della pressione, inadeguata
perfusione (shock), edema della glottide ed asma grave con difficoltà respiratorie.
3. Eosinofili.
4. Cellule di Langerhans: non è ancora chiaro perché abbiano questi recettori e come inducano risposte
allergiche.
I mastociti sono le cellule maggiormente coinvolte nelle manifestazioni allergiche e sono state studiate in
modo approfondito nei roditori, nei quali sono presenti due diverse topologie: mastociti mucosali e
connettivali.
Le due tipologie differiscono per la loro posizione, per il tipo di enzimi presenti nei granuli di secrezione e per
la dipendenza o non dipendenza da IL-3, prodotta dai linfociti T. I mastociti mucosali, diversamente dai
connettivali, dipendono da IL-3, inoltre sono responsabili dell’ipersensibilità a livello intestinale e a livello
bronchiale, invece i connettivali causeranno ipersensibilità di tipo cutanea.
Nell’uomo questa distinzione non è così definita, infatti i mastociti possono avere delle caratteristiche ibride.
L’attivazione dei mastociti, che sono ricoperti con recettori Fc legati a IgE, inizia con l’arrivo dell’antigene
polivalente per attivazione di più IgE. Esso causerà il rilascio del materiale contenuto nei granuli, infatti
osservandoli a microscopio dopo la loro attivazione si nota che sono vuoti e non contengono più istamina.
Questa attivazione avviene solo in individui affetti da allergia che, rispetto ad individui sani, hanno un maggior
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numero di IgE per lo stesso antigene presenti contemporaneamente sulla membrana delle cellule coinvolte;
ciò permette il cross-linking tra antigene e IgE.
Sulla superfice del mastocita sono presenti, oltre ai recettori Fc per le IgE, altri recettori che se attivati
possono attivarne la degranulazione, un esempio è il recettore delle anafilotossine (fattori C3A e C5A del
complemento). Quindi, un’attivazione del complemento con conseguente produzione di anafilotossine,
interagendo col mastocita, potrà determinare una manifestazione simil-allergica, con rilascio di mediatori
infiammatori.
La trasduzione del segnale di attivazione della degranulazione inizia dal recettore Fc, formato da una catena
α, una β e due γ, le quali attivano le tirosin chinasi che fosforileranno i domini ITAM. Questi ultimi attiveranno
delle molecole adattatrici che a loro volta stimoleranno LAT, che alloggerà diversi secondi messaggeri. Essi
andranno ad attivare la fosfolipasi Cγ, che a sua volta attiverà i fosfotidil inositoli con produzione di diacil
glicerolo, che attiverà la protein chinasi C e la produzione di inositoli trifosfato, che determineranno il rilascio
di ioni calcio dalle cisterne del reticolo. Il rilascio di ioni permetterà l’esocitosi tramite la fusione dei granuli
di secrezione con la membrana, ma anche l’attivazione dei fattori trascrizionali che porteranno
all’espressione dei geni coinvolti nella produzione di citochine. Le map chinasi, anch’esse coinvolte nella
produzione di citochine, sono a loro volta prodotte da altre molecole, come GRAB 2 che legherà SOS. Il calcio
e le map chinasi agiranno sulla fosfolipasi A2, la quale porterà al rilascio di acido arachidonico da parte dei
fosfolipidi di membrana, precursore dei mediatori lipidici delle risposte allergiche e infiammatorie.
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La manifestazione primaria prevede l’intervento sia di particolari mediatori (basofili e mastociti) che al
momento dell’attivazione rilasciano amine vasoattive, responsabili della produzione dell’edema; sia di enzimi
responsabili del danno tissutale. Gli eosinofili invece non sono nati per contribuire alle manifestazioni
allergiche, ma per combattere i parassiti, di conseguenza presentano enzimi specializzati nel degradare le
cuticole resistenti dei parassiti, tra cui la proteina basica maggiore e la proteina cationica. In condizioni di
cross-linking da parte delle IgE però possono essere liberate in circolo contribuendo al danno tissutale, sono
infatti molecole pronte.
Gli eosinofili possiedono un recettore Fc leggermente differente rispetto al recettore dei mastociti e dei
basofili, infatti non possiede la catena β.
Successivamente prendono parte alla risposta allergica anche i mediatori lipidici, tra cui prostaglandine e
leucotrieni, che devono essere metabolizzati da particolari enzimi. Altri, invece, sono presenti all'interno delle
piastrine. L’ultimo mediatore che prende parte alla risposta allergica sono le citochine. Queste necessitano
di essere trascritte, tradotte e secrete prima di poter essere attivate e poter mediare la risposta
infiammatoria, tale ritardo nell’attivazione porterà alla seconda manifestazione allergica (fase tardiva).
Quindi, riassumendo, nell’ipersensibilità immediata abbiamo una fase immediata e una fase tardiva; la prima
è caratterizzata da alterazioni vascolari e muscolari, in particolare della muscolatura liscia; mentre la fase
tardiva, mediata dalla produzione di citochine e chemochine, sarà determinata dal reclutamento di diversi
leucociti e dalla conseguente risposta infiammatoria.
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Come accennato ad inizio lezione vi è un metodo più classico di classificazione delle malattie da ipersensibilità
che le divide in 4 gruppi:
1. Ipersensibilità immediata, mediata da IgE
2. Ipersensibilità mediata da anticorpo, con presenza di manifestazioni di tipo citotossico
3. Ipersensibilità mediata da immunocomplessi
4. Ipersensibilità mediata da linfociti T
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