Lezione n° 16 del 10/05/2017

Materia: Immunologia
Revisore: Alberto Raffelli
Argomenti: Autoimmunità, malattie autoimmuni e immunità ai microorganismi

Nella lezione precedente abbiamo parlato della tolleranza immunologica periferica e centrale.
Il mal funzionamento nel sistema di tolleranza dei linfociti porta allo sviluppo di malattie autoimmuni.
Il professore comunica che martedì 16 maggio farà lezione la reumatologa Laura Andreoli che ci aiuterà a
comprendere i risvolti clinici dell’immunologia.
Nds: Ho trovato molte parti aggiunte che il professore non ha detto a lezione, presumo vengano dalle
sbobine dell’anno scorso. Ho inviato ad Asia la sbobina evidenziando dove erano queste parti.
In questa sbobina le ho tagliate.

MALATTIE AUTOIMMUNI

Le patologie autoimmuni sono regolate da un complesso numero di fattori.

Un elemento molto importante è la predisposizione genetica, dimostrata grazie allo studio dei gemelli e a
sistemi di sequenziamento, i quali hanno permesso di identificare dei geni associati alle malattie
autoimmuni o molto più spesso regioni di cromosomi che determinano
queste malattie.
La componente genetica è solitamente multifattoriale, legata cioè a più
geni e non a uno solo ed è estremamente raro che la sola mutazione di
un allele determini una patologia autoimmune.
Queste varianti alleliche non sono infatti la causa diretta della malattia,
ma sono predisponenti e possono essere presenti anche in individui
sani. È quindi necessaria la presenza anche di altri fattori (come quelli
ambientali, come un’infiammazione o una lesione) affinché la malattia si
sviluppi.

Alleli MHC e autoimmunità

Se si guardano i cluster di geni maggiormente associati a malattie
autoimmuni, si nota che uno dei più importanti è il cluster dei geni del
complesso maggiore di istocompatibilità(HLA), perché le malattie
autoimmuni (almeno quelle che hanno a che fare con i linfociti T)
coinvolgono la presentazione di un peptide self e quindi ci deve essere
una MHC che riesca ad alloggiarli.
In una proteina complessa si possono avere diversi epitopi antigenici e
di queste zone non tutte vengono riconosciute con la stessa efficienza,
ci sono dei peptidi dominanti verso i quali le risposte vengono potenziate perché vengono meglio
riconosciuti; quindi questi epitopi potranno generare una risposta autoimmune contro varie proteine self se
il soggetto ha un MHC con un aplotipo in cui tali epitopi possono alloggiare (“infatti in molte malattie
autoimmuni, tali polimorfismi codificano per gli amminoacidi presenti nella tasca che alloggia il peptide” da
Abbas).
A un determinato polimorfismo in un locus per le HLA è associato un odd risk (fattore relativo di rischio)
per una specifica malattia autoimmune (malattia reumatica, diabete, sclerosi multipla ecc.) che è
solitamente di percentuali limitate.
Un’eccezione è rappresentata dalla spondilite anchilosante per cui esistono polimorfismi con un odd risk
molto alto (circa 90%). In questo caso l’associazione genetica è quindi molto forte.
In ogni caso tuttavia, non tutti i soggetti che hanno un allele con B 27 sviluppano la malattia poiché
difficilmente un solo allele determina lo sviluppo della malattia.

Polimorfismi in geni diversi dall’HLA e autoimmunità

(Viene proiettata la tabella 15.3 del libro)

Oltre ai geni legati al complesso maggiore di istocompatibilità ci sono poi dei polimorfismi che sono stati
associati a diverse proteine diverse dalle HLA. Sono tutti geni che hanno a che fare con la regolazione delle
risposte o dell’immunità innata o di quella adattativa.
Esempi:
- PTPN-22 è una protein-fosfatasi coinvolta nella trasduzione del segnale sia per i linfociti T che B;
- CD2 che è una molecola costimolatoria dei linfociti T;
- il recettore dell’IL-23, fondamentale per l’espansione dei linfociti Th17;
- IL-10, un’interleuchina immunosopressoria;
- CTLA-4 una molecola che inibisce l’attivazione dei linfociti T;
POLIMORFISMI ASSOCIATI A MALATTIE

Esempi di malattie autoimmuni, causate da polimorfismi di geni coinvolti nelle risposte immunitarie sono,
per esempio:

 Morbo di Crohn: È una malattia autoimmune dell’intestino ed è associate a polimorfismi in NOD2

(PRR citosolico presente soprattutto a livello intestinale) che portano al mancato riconoscimento dei
PAMP nel lume intestinale, favorendo quindi lo sviluppo di un danno all’epitelio del lume, di una
situazione infiammatoria cronica, peculiare per lo sviluppo della malattia.

Infatti, a livello dell’intestino, la barriera epiteliale impedisce che i batteri penetrino dal lume
intestinale nella lamina propria.
Se questo filtro non funziona, i batteri possono penetrare l’epitelio causando un’attivazione
continua delle cellule dendritiche ivi presenti. Vengono prodotte citochine in eccesso che portano
all’attivazione di linfociti T autoreattivi (soprattutto Th1 e Th17); i linfociti T Th17 producono IL-17
e IL-22 che stimolano l’epitelio e I fibroblasti del tessuto i quali produrranno proteasi, causa di
danno a livello dell’epitelio, formando lesioni che non fanno altro che aumentare il numero dei
microbi che attraversano la lamina propria e ciò esaspera ulteriormente la risposta immunitaria.
Anche polimorfismi in IL-23R (che ha un ruolo importante nella polarizzazione TH17) sono stati
associati al morbo di Crohn.

In generale le patologie autoimmuni seguono un meccanismo

patogenetico comune.
Innanzitutto il soggetto deve presentare una predisposizione
genetica, tale da alterare i meccanismi di tolleranza. Se in tale
soggetto si verifica un fattore ambientale scatenante, (nds come un
episodio infettivo o una lesione tissutale locale), si instaura una
condizione infiammatoria.
Tale condizione genera l’attivazione locale delle cellule dendritiche
che presentano auto antigeni, che riescono a stimolare i linfociti T
autoreattivi i quali, a causa della predisposizione genetica del
soggetto, sono sopravvissuti alla selezione negativa.

 Artrite reumatoide: PTPN-22 (una tirosina fosfatasi che controlla

l’attivazione dei linfociti)
 Sclerosi multipla: CD25 (catena α del recettore IL-2)

 Psoriasi: È una malattia iperproliferativa dei cheratinociti caratterizzata da una forte risposta di TH17
e TH1.
I principali geni coinvolti sono:
 TNF (citochina pro-infiammatoria)
 IL-23R
 Una catena del recettore di IL-12 (coinvolta nella polarizzazione TH1)
 IFN-γ (TH1)
 IL-1
 Non basta la predisposizione genetica, ma sono necessari anche fattori ambientali:
 Infezioni croniche a livello cutaneo
 Stress
 Trauma fisico dell’epitelio (fenomeno di Koebner)
 Bassa umidità
 Farmaci
 Fumo
 Obesità

Nelle malattie autoimmuni è importante il controllo ormonale.

Le donne risultano infatti essere più soggette ad alcune malattie autoimmuni. Un esempio estremo è
rappresentato dal lupus, in cui abbiamo una predominanza dell’insorgenza della malattia in soggetti di
sesso femminile in un rapporto di 10:1.
La maggiore complessità dei meccanismi di regolazione necessari per tollerare la presenza di non self
durante la gravidanza porta a una maggiore delicatezza del sistema immunitario stesso (complessità =
debolezza).

RUOLO DELLE CELLULE DENDRITICHE NELL’AUTOIMMUNITA’

Il cuore della risposta immunitaria coinvolta nell’insorgenza di malattie autoimmuni è sempre molto simile
ma dà origine a una vasta gamma di malattie: un elemento comune è il ruolo svolto dalle cellule
dendritiche.
La cellula dendritica può
attivare tutti le diverse classi
di differenziazione di linfociti
T, sulla base dei segnali di
polarizzazione che riceve.
Molte malattie autoimmuni
hanno un’impronta data da
un particolare tipo di
polarizzazione dei T, in cui il
ruolo di una classe è
predominante.
 TH1 → diabete di
tipo I (T1D) e EAE
(encefalite
autoimmune, modello murino della sclerosi multipla)
 TH17 → psoriasi e EAE
 CTL → diabete di tipo I
 Tfollicolari → lupus eritematoso sistemico (SLE)

La cellula dendritica è però responsabile anche della tolleranza verso il self se la presentazione
dell’antigene avviene in assenza di molecole attivatorie o con la presenza di ligandi che innescano
pathway inibitori si determina l’anergia dei T.
Le cellule dendritiche esprimono i ligandi dei recettori inibitori PD-L1 (espresso in modo quasi ubiquitario
anche da cellule non facenti parte del sistema immunitario), ma soprattutto PD-L2 che è espresso
specificatamente da APC.

RISPOSTA IMMUNITARIA NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI

Le DC plasmacitoidi hanno un ruolo centrale nella risposta nelle malattie autoimmune poiché producono
alti livelli di interferone di tipo 1.
In particolare:
 IFN-α (producono il 98% dell’IFN-αpresente nel nostro organismo)
 IFN-β (prodotto anche da altre cellule come i fibroblasti e le cellule epiteliali)
L’IFN di tipo 1 induce una maturazione molto rapida delle cellule dendritiche classiche (o mieloidi) che,
saranno in grado di presentare l’antigene ai linfociti T autoreattivi , i quali si espandono e attivano linfociti
B i cui anticorpi, insieme ai detriti del danno tessutale, inducono le cellule dendritiche plasmacitoidi a
produrre altro interferone.
Le cellule dendritiche plasmacitoidi si attivano a causa della presenza degli immunocomplessi degli
anticorpi autoreattivi e degli acidi nucleici liberati dall’epitelio danneggiato in seguito a trauma o
infiammazione.
Gli acidi nucleici attivano TLR9, TLR7, che sono intracellulari e sono presenti su membrane endosomiali;
tali TLR riconoscono gli acidi nucleici indipendentemente dalla loro origine e stimolano la produzione di
enormi quantità di interferone.

Michele Gilliet e Frank Nestle hanno dimostrato che, su un topo immunodepresso che può accettare uno
xenotrapianto si trapianta un lembo di cute da un paziente con psoriasi, dopo qualche giorno si genera una
risposta psoraiatica che dipende esclusivamente dalle cellule umane trapiantate dalla cute e dalle cellule
dendritiche plasmacitoidi e dalla produzione di interferone.
Michel Gillet ha poi dimostrato che effettivamente sono gli acidi nucleici che si liberano e attivano le cellule
dendritiche.

Quando a livello epiteliale abbiamo

situazioni reattive in cui si ha un danno alle
cellule epiteliali, esse rilasciano materiale
genomico.
Questo avviene all’interno di una forte
risposta immunitaria in cui gli epiteli
stimolati producono anche peptidi
antimicrobici (antibiotici naturali), che
grazie alla loro carica positiva si legano
all’acido nucleico liberato dalle cellule.

Alcuni di questi peptidi, come LL-37, sono

fortemente polari e fanno complessi sia
con RNA che DNA. Tali complessi riescono a
penetrare il foglietto lipidico della
membrana delle cellule tra cui anche quella
delle cellule plasmacitoidi.
I peptidi antimicrobici fanno quindi da
trasportatori intracellulari di acidi nucleici.

Le cellule epiteliali non liberano solo il

materiale genomico, ma anche altre
sostanze tipiche di un self alterato.
Importante tra queste è HMGB1, proteina nucleare che lega gli istoni e può veicolare all’interno della
cellula acidi nucleici.
Inoltre si è visto che anticorpi reattivi contro questi acidi nucleici possono formare immunocomplessi
riconosciuti da FCγRIIA (recettore ad affinità intermedia per le IgG) che internalizza l’intero complesso e di
nuovo lo riporta a contatto con i TLR, attivando la produzione di interferone.
Quindi attraverso diversi meccanismi di veicolazione degli acidi nucleici si ha la rottura della tolleranza che
veniva mantenuta grazie a una separazione fisica.

Anche altre cellule vengono penetrate da questi complessi e pur possedendo recettori adatti a riconoscerli
non si attivano in modo così importante.
Questo avviene perché le DC plasmacitoidi sono specializzate nella produzione di interferone.
TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9 sono presenti sulle membrane intracellulari di molte cellule e riconoscono
materiale genetico all’interno del citoplasma attivando quindi la produzione di interferone attraverso TRIF
(nel caso del TLR-3) o Myd88. Entrambe le vie stimolano la trascrizione di IRF-7 e IRF-5 che sono fattori di
trascrizione per IFN. Quanto detto fin ora avviene in tutte le cellule.
IRF7 è presente in diverse cellule ma solo successivamente all’attivazione di queste cellule e rappresenta
quindi un meccanismo indotto dall’attivazione.
Le DC plasmacitoidi però si differenziano per l’espressione costitutiva di IRF7 e non appena i TLR vengono
ingaggiati dagli acidi nucleici self, si attivano i fattori di trascrizione che portano rapidamente alla
trascrizione dell’interferone.

DDS
Lei ha detto che TLR7 riconosce RNA e distingue tra self e non-self. Quindi ci sono meccanismi intrinseci che
consentono alla cellula di non riconoscere l’RNA che utilizza o ne viene utilizzato talmente poco che la
possibilità che ci sia un incontro TLR RNA è bassa?
L’RNA messaggero non è in genere libero, quindi non viene riconosciuto anche perché questi recettori
endosomiali son rivolti all’interno dell’endosoma e quindi non basta che sia citoplasmatico e deve essere
portato all’interno dell’endosoma.

NET
Un altro fenomeno in cui materiale normalmente
non visibile all’immunità viene a trovarsi a contatto
con essa è il meccanismo antimicrobico detto
Neutrophil extracellular traps (NET).
I NET rappresentano una risposta estrema dei
neutrofili che estrudono il loro materiale nucleare,
creando una rete appiccicosa di istoni e acidi
nucleici, i quali intrappolano i patogeni e li pongono
a contatto con il contenuto dei granuli dei
neutrofili stessi (catepsina, elastasi).
In questo modo però, il materiale nucleare viene
esposto al riconoscimento del SI e questo porta
allo sviluppo di fenomeni autoimmuni.

L’artrite reumatoide per esempio è caratterizzata

dalla presenza in circolo di anticorpi anti-istoni che
vengono esposti attraverso il sistema NET.
Altro contenuto dei NET sono i peptidi
antimicrobici, come LL37 legato al DNA, che va ad
attivare TLR9 e a stimolare la produzione di IFN di
tipo 1 (come avviene per il lupus e la psoriasi, vedi
prima)
Alcune vasculiti invece sono caratterizzate da
anticorpi anti-elastasi e anti-mieloperossidasi
(contenuti dei granuli).
Questo evidenzia il ruolo importante di questo meccanismo di difesa nello sviluppo di risposte autoimmuni.
Un normale screening con valore diagnostico limitato ma comunemente effettuato per la ricerca di
malattie autoimmuni prevede la ricerca di anticorpi contro molte delle proteine sopra citate (es. anticorpi
anti istoni ecc).

TERAPIE PER LE MALATTIE AUTOIMMUNI

Queste nozioni sono alla base delle attuali strategie terapeutiche per le malattie autoimmuni.
Il primo tentativo è la somministrazione di farmaci immunosoppressori che inibiscono in modo non
specifico (cortisonici ad esempio). Nei pazienti in cui questi però non hanno successo o quando smettono di
funzionare si utilizza una terapia più specifica utilizzando farmaci biologici che sono principalmente
anticorpi.
Inizialmente tali anticorpii venivano fatti nel topo e poi venivano montati con pezzi degli anticorpi umani per
renderli non aggredibili dal SI umano; in seguito son stati sviluppati topi umanizzati in cui i loci per far gli
anticorpi son stati sostituiti con quelli dell’uomo.

Questi ultimi farmaci sono:

 Anti-TNF
 Ig Anti-p19: p19 è la catena di IL-23 che la differenzia da IL-12. Agendo su p19 si agisce selettivamente
su IL-23 e si inibisce quindi la via TH17

 Ig Anti-p40: p40 è la catena comune a IL-12 e IL-23, il farmaco neutralizza quindi sia la via TH1 e che
la via TH17

 Ig Anti-IL-17

Più recentemente si sono cercati meccanismi per inibire la risposta dell’Interferone, e oggi abbiamo una
serie di anticorpi che bloccano le catene dell’interferone di tipo 1, l’interferone di tipo 1 stesso, o che
bloccano i recettori responsabili dell’inizio della secrezione di IFN-1,
Inoltre sono state create delle molecole che legano recettori inibitori (come Bdc2A2, ILT7) espressi sulla
superficie delle cellule dendritiche plasmacitoidi, i quali inibiscono la produzione di interferone.
PEPTIDI ANTIMICROBICI

Le malattie autoimmuni sono malattie del sistema immunitario specifico, ma è chiaro che si ha un effetto
sull’immunità innata poiché la prima va a stimolare la seconda.
L’immunità innata produrrà quindi una grande quantità di TNF e altre citochine (per questo è uno dei
bersagli dei farmaci) e stimolerà sia l’immunità adattativa sia le barriere epiteliali, il cui ruolo è quello di
produrre peptidi anti-batterici.
Il più importante di questi è il lisozima (primo peptide scoperto da Fleming).
Queste sostanze riescono a causare la lisi delle cellule microbiche intercalandosi, grazie alle loro polarità,
nelle membrane plasmatiche e intaccandone l’integrità formandone dei pori.
Esse hanno però uno spettro di azioni biologiche che vanno oltre alla semplice uccisione dei microbi.
Queste attività sono regolate dalla loro concentrazione: ad alcune concentrazioni sono essenzialmente
anti-microbiche, ad altre funzionano da fattori chemiotattici o attivano cellule del SI (soprattutto DC), ad
altre stimolano la produzione di chemochine o di mediatori lipidici (attivando la cascata dell’acido
arachidonico) e inducono l’apoptosi di altre cellule.
Questi peptidi sono quindi dei regolatori dell’immunità innata.

Non soltanto le cellule epiteliali producono peptidi antimicrobici ma anche le ghiandole sebacee dei
follicoli piliferi, le ghiandole sudoripare e soprattutto i batteri che colonizzano la nostra cute (S.
epidermidis in particolare) sono produttori importanti.
Anche i neutrofili e mastociti contengono all’interno dei loro granuli peptidi antimicrobici e i linfociti T
citotossici li utilizzano per lisare altre cellule.
MICROBIOMA
Tutte le nostre superfici a contatto con l’esterno sono ricoperte da batteri e funghi con cui noi conviviamo
e che sono parte del nostro benessere. Si può dire che siano parte integrante del nostro SI.
Questi organismi hanno portato allo sviluppo e all’evoluzione del nostro SI, e hanno trovato un equilibrio
con esso e al giorno d’oggi c’è una forte attenzione ai danni causati dagli antibiotici alla flora commensale.
Un recente studio ha mappato il microbioma sulla cute dell’uomo nelle varie parti: umidità e percentuale di
grasso che caratterizzano i particolari distretti favoriscono lo sviluppo di microbi differenti.
Particolarmente importante è la composizione della
flora batterica intestinale.
Si è osservato che modificando sperimentalmente il
microbiota intestinale si va a influenzare la risposta
immunitaria in distretti apparentemente non correlati
all’intestino:
- Polmoni: influisce sulla risposta immunitaria
al virus dell’influenza
- SNC: influisce sull’insorgenza di EAE
- Fegato: influisce sull’insorgenza della
malattia autoimmune epatobiliare
pancreatica

Alterazioni della flora batterica intestinale possono

altresì indurre artrite reumatoide, malattie metaboliche, obesità e insulino-resistenza, ma anche lo
sviluppo del sistema immunitario.
La stessa efficacia delle terapie chemioterapiche sembra essere correlata alla composizione del microbiota
intestinale.
I batteri non patogeni presenti a livello degli epiteli svolgono un ruolo peculiare di regolazione della
risposta immunitaria: regolano la funzione di linfociti T regolatori, DC, neutrofili, cheratinociti e lo fanno
regolando o l’espansione delle cellule (come i Treg) o la produzione di citochine come IL-10.
Il loro ruolo è importante perché, a causa dei numerosissimi stimoli provenienti dall’ambiente esterno, è
difficile mantenere una situazione di omeostasi per il SI e sono quindi fondamentali dei sistemi regolatori
che vadano a spegnere le risposte, permettendo la tolleranza.
In condizioni patologiche, quando gli epiteli si attivano, molti di questi peptidi antimicrobici vengono
regolati: la maggior parte viene prodotta in quantità maggiore, altre in quantità minore.
Le patologie della pelle come la psoriasi o la dermatite atopica si caratterizzano per la produzione
eccessiva di peptidi antimicrobici.

Viene mostrato un video animato a carattere divulgativo sulla funzione del microbioma umano.

Recentemente è stata dimostrata l’efficacia di trattamenti di Fecal Transplant in pazienti affetti da High
sensibility bowel disease (colite, duodeniti ecc.). Questi consistono nell’inoculazione di capsule di feci
prelevate da un donatore nell’intestino di un ricevente al fine di ripopolare la flora batterica. Per questo
motivo negli Stati Uniti sono nate banche di raccolta delle feci. A dieci anni vengono prelevati campioni
fecali che possono essere utilizzati per ripopolare la flora batterica in caso di sviluppo di malattie intestinali.
Questo è utile perché la flora batterica è qualcosa di estremamente personale e familiare: i membri della
stessa famiglia condividono circa il 90% della flora batterica poiché l’alimentazione, l’igiene, l’ambiente in
cui viviamo ne condizionano pesantemente lo sviluppo.
Recentemente sono molto pubblicizzati i farmaci probiotici nonostante molti studi siano dubbiosi riguardo
alla loro utilità. Infatti non sempre è possibile rimpiazzare artificialmente quello che la natura ci dà.
IMMUNITA’ AI MICROORGANISMI

Nds Il professore espone l’immunità ai microorganismi e sottolinea che è una delle domande più chieste
all’esame.

BATTERI EXTRACELLULARI

I batteri extracellulari sono in grado di replicare al di fuori della cellula ospite.

La patologia è causata principalmente da due meccanismi:
 Inducono un’infiammazione
 Secernono endotossine (LPS, lipopolisaccaride ecc) ed esotossine

Quando si ha un’infezione dovuta ad un batterio extracellulare la prima risposta è dovuta all’immunità

innata.
Inizialmente si ha l’attivazione della cascata del complemento, che può attivarsi attraverso diverse vie.
La via alternativa è attivata direttamente da componenti dei batteri extracellulari (peptidoglicani e
endotossine). C’è anche la possibilità di attivare la via lectinica se i batteri presentano polisaccaridi a cui
legarsi. Per la via classica è invece necessario il legame antigene anticorpo e quindi si prefigura essere come
una risposta di tipo secondario.
La cascata del complemento ha due funzioni:
 promuovere direttamente la lisi del batterio (tramite il MAC)
 favorire la sua opsonizzazione per favorire la fagocitosi
Le cellule dell’immunità innata riconoscono questi batteri extracellulari tramite i PRR che possono essere
recettori di membrana, recettori intracellulari, liberi nel citoplasma o possono essere secreti.
Dei recettori di membrana alcuni inducono il rimodellamento del citoscheletro, altri favoriscono il
processo fagocitico, altri come i TLR hanno il compito di mandare segnali al nucleo e stimolare i fattori di
trascrizione per la produzione di citochine, per radicali dell’ossigeno e altri meccanismi in grado di
eliminare questi batteri.
Il riconoscimento della fagocitosi può essere diretto attraverso I PRR oppure indiretto se vi è stata
un’opsonizzazione.
Dopo l’immunità innata subentra l’immunità specifica con una risposta di tipo umorale.
L’immunità umorale è la risposta protettiva principale ai batteri extracellulari: le risposte anticorpali sono
dirette contro gli antigeni della parete o direttamente alle tossine rilasciate dai batteri, che possono essere
polisaccaridiche o proteiche.
I meccanismi principali sono neutralizzazione, opsonizzazione, fagocitosi e attivazione del complemento.
La neutralizzazione è mediata da IgG ed IgA, l’opsonizzazione da IgG e l’attivazione del complemento da
IgM ed IgG.

Le risposte contro questi batteri possono avere degli effetti collaterali, possono dare cioè delle situazioni
patologiche: è questo il caso di anticorpi che cross reagiscono con protein self, come avviene per
l’infezione da Streptococco β-emolyticus, in cui vi è la formazione di immunocomplessi che si depositano nei
luoghi di filtrazione dei fluidi, come a livello renale e sinoviale, e causare un danno tissutale (glomerulo-
nefrite post streptococcica)
Se I batteri extracellulari esprimono antigeni proteici vi può essere un coinvolgimento dei linfociti T, in
particolar modo dei linfociti T CD 4+ che regolano le risposte immunitarie producendo IFN γ, importante
attivatore dei macrofagi perché permette ai macrofagi di raggiungere quello stadio di attivazione che li
rende efficaci nell’eliminare un’infezione. Gli stessi macrofagi producono poi TNF che amplifica la risposta
infiammatoria.
La risposta dei linfociti T è altamente selettiva, ovvero un antigene è in grado di attivare un clone molto
limitato di linfociti T che si espanderanno successivamente. Tuttavia, a tale processo c’è un importante
eccezione, rappresentata dai superantigeni.
I superantigeni sono in grado di attivare i TCR non nel metodo classico ma legandosi a una regione
invariante della regione variabile del TCR. Il superantigene lega una regione variabile (Vβ3) sia dell’MHC
sia del TCR ed in questo modo è indipendente il riconoscimento del peptide che presenta quell’MHC:
ciò causa un’attivazione policlonale di tutti i linfociti T che hanno la regione Vβ3 (circa il 2 % dei linfociti T)
producendo una risposta abnorme.
BATTERI INTRACELLULARI

In questa risposta svolge un ruolo cruciale l’immunità innata, mediata soprattutto da fagociti e dalle cellule
NK.
Le cellule NK riconoscono cellule infettate e le uccidono direttamente o producono IFNy che attiva i
macrofagi e (promuovendo l’uccisione dei batteri fagocitati); essi a loro volta produrranno IL-12 che attiva
le cellule NK.

Tutto ciò serve a controllare la proliferazione del batterio, ma solitamente questa immunità fallisce nello
sradicare queste infezioni e a questo punto interviene l’immunità specifica.
La risposta umorale è limitata (perché può funzionare solo se tale infezione produce sulla membrana
cellulare determinati antigeni che possono essere riconosciuti) e interviene principalmente l’immunità
cellulare.

L’immunità cellulo-mediata consiste di

due tipi di reazione:
1. Super-attivazione dei macrofagi grazie
ai segnali dei linfociti T quali CD40L o IFN-
γ;
2. Lisi delle cellule infette da parte dei
linfociti citotossici
Le differenze individuali nella risposta T sono un fattore importante nella progressione e nell’ evoluzione
clinica della malattia.
Un esempio della relazione esistente tra risposta dei linfociti T e l’esito della malattia nell’uomo è la lebbra,
causata da Mycobacterium leprae. Esistono due forme di questa malattia:

 forma lepromatosa: in questo caso l’ospite risponde producendo tanti anticorpi e c’è una scarsa
immunità cellulare e ciò comporta una proliferazione del micobatterio; forma dovuta a una
polarizzazione dei linfociti T in senso Th2 che promuovono una risposta anticorpale che inibisce
una risposta cellulare
 forma granulomatosa: il micobatterio viene inibito nella sua capacità di proliferare ed è
caratterizzata da un’elevata risposta dell’immunità cellulare, polarizzazione in Th1;

Quindi se un paziente sviluppa una risposta Th1 avrà una forma della malattia tubercoloide che viene
eliminata, mentre se un paziente sviluppa una risposta Th2 riscontrerà più difficoltà nell’eradicazione
dell’infezione.

Infatti, come già osservato nelle precedenti lezioni, i macrofagi hanno due tipi di attivazione (classica e
alternativa) a seconda del tipo di risposta Th1 o Th2:
 M1, attivazione coinvolta in una risposta Th1, attivata dall’ingaggio di TLR e da IFN γ, sarà quindi un
macrofago che farà tutto quello che serve per eradicare un’infezione: ad esempio, produrrà IL-12 e
radicali dell’ossigeno
 M2 se la risposta è di tipo Th2, questo macrofago produrrà citochine antinfiammatorie (IL-10,
TGFb) che vanno a inibire l’attivazione classica dei macrofagi e che portano al riparo dei tessuti
danneggiati
Ad esempio, se ci si fa un taglio a livello della pelle, prima vi saranno macrofagi M1 che
combatteranno l’infezione e poi M2 che indurranno riparo tessutale.
M2 è la polarizzazione macrofagica che si riscontra anche a livello dei tumori (si vedrà nelle
prossime lezioni, ndr).

Questo lo si vede anche in modelli animali, perché i modelli animali non son tutti uguali: alcuni favoriscono
la risposta Th1 (come avviene nei topi C57) mentre altri favoriscono la risposta Th2 (topi bianchi). Se si
infetta con lo stesso patogeno questi ceppi diversi di animali, si avrà un decorso differente della malattia.
Elusione del SI
I batteri col tempo sono stati in grado di sviluppare
meccanismi per eludere la risposta immunitaria.

 I batter extracellulari presentano, come principale

meccanismo di evasione dell’immunità umorale, la
variazione genetica degli antigeni superficiali. Altre
vie di evasione sono l’inibizione dell’attivazione del
complemento o la resistenza alla fagocitosi, altri
riescono a neutralizzare i radicali dell’ossigeno.

 I meccanismi dei batteri intracellulari includono

l’inibizione della fusione del fagolisosoma o la
fuoriuscita dal fagosoma stesso.

VIRUS

I principali meccanismi dell’immunità innata sono l’inibizione dell’infezione grazie agli interferoni di tipo I
e l’uccisione diretta delle cellule infette grazie alle NK.
 Gli IFN di tipo 1 sono prodotti da tutte le cellule;
 le DC plasmacitoidi producono grandi quantità di IFN di tipo 1 e sono le uniche a produrre
interferone α.
La funzione dell’interferone di tipo I è l’inibizione della replicazione virale sia nelle cellule infette che sane
attivando uno stato antivirale (stato metabolico in cui si viene a trovare una cellula stimolata
dall’interferone).
Tale stato inibisce la proliferazione del virus all’interno della cellula, porta inoltre alla degradazione
dell’RNA virale e che inibisce l’assemblaggio dei virioni. Inoltre induce l’apoptosi della cellula infettata.

Per quanto riguarda l’immunità specifica gli anticorpi (come le IgA, importanti per questa risposta
nell’ambito delle mucose) bloccano il legame del virus ai recettori cellulari mentre i linfociti T citotossici
uccidono le cellule infette.