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Dipartimento di Fisica
Laureando: Relatore:
Nicola Rizzi dott. Faustino Bonutti
Correlatore:
dott. Francesco Longo
Introduzione i
GATE ii
Conclusioni 25
Introduzione
Nel campo della dosimetria gli studi mediante simulazione Monte Carlo rive-
stono un ruolo primario, soprattutto quando la valutazione della dose non può
seguire una metodologia standardizzata. Questo è il caso della radioembo-
lizzazione transarteriosa intraepatica, definita anche come brachiterapia con
microsfere, utilizzata per trattare epatocarcinomi primari o metastasi del
fegato non resecabili. In suddetta terapia, sfere del diametro di decine di mi-
crometri ricoperte con 90 Y radioattivo vengono iniettate nella arteria epatica
del paziente per trattare localmente le lesioni neoplastiche. Con la radiazio-
ne uscente si possono eseguire acquisizioni SPECT per la valutazione della
distribuzione dell’attività somministrata.
La simulazione presentata in questo lavoro di tesi, è stata effettuata con il
codice GATE che, benché si basi sulle librerie di GEANT4, offre un’interfac-
cia con comandi di scripting semplificata e non richiede, dunque, conoscenza
specifiche di programmazione con il linguaggio C++.
Oggetto di questa simulazione è il fantoccio NEMA-IEC body phantom.
Verranno presentate le tecniche di modellazione 3D utilizzate per realizzare
il fantoccio in forma tessellata e voxelizzata, analizzando le differenze tra
le due. Saranno poi dettagliatamente commentate le scelte del set up della
simulazione e i relativi test a sostegno di tali scelte.
Seguirà un confronto quantitativo tra i risultati del Monte Carlo e un sem-
plice modello matematico per il calcolo della dose.
Infine, alcuni tentativi di estrarre informazioni sui fotoni di bremsstrahlung,
in particolare separare quelli primari dai secondari diffusi, per ottenere un’in-
dicazione sommaria della miglior finestra energetica per l’acquisizione SPECT
post trattamento.
i
GATE
ii
Capitolo 1
1.1 Introduzione
La SIRT (Radioterapia Interna Selettiva), conosciuta anche come radioem-
bolizzazione transarteriosa intraepatica, è una procedura di radiologia inter-
ventistica utilizzata per il trattamento degli epatocarcinomi (HCC) in stadio
avanzato per i quali non è possibile attivare le procedure di cura attual-
mente codificate quali l’intervento chirurgico, ablazioni a radiofrequenza o
chemioembolizzazioni transarteriose. Il trattamento consiste nella sommini-
strazione di microsfere in resina o vetro contenenti 90 Y; per questo motivo,
nella letteratura specializzata viene spesso usata la definizione di brachite-
rapia con microsfere o microbrachiterapia, a sottolineare la componente di
impianto radioattivo permanente della procedura[1]. In questo lavoro di tesi
i diversi termini sono usati come sinonimi.
La brachiterapia con microsfere di 90 Y del carcinoma epatocellulare sfrutta
l’unicità del sistema vascolare del fegato. In tessuti epatici normali, appros-
simativamente il 70-80% del flusso sanguigno dell’organo è fornito dalla vena
porta, mentre l’arteria epatica si occupa del resto. Al contrario, i tessuti
tumorali HCC e metastatici nel fegato sono irrorati per l’80-100% dall’arte-
ria epatica[2]. Tale differenza in perfusione viene sfruttata per embolizzare e
irradiare selettivamente i tumori del fegato somministrando, attraverso l’ar-
teria epatica, sfere di 20-60 µm in diametro drogate con radionuclidi beta-
emettitori.
Il tumore primitivo del fegato è la seconda causa di morte per cancro nel
mondo[3]. Ci sono 750.000 nuovi casi di HCC nel mondo[4] e la malattia
metastatica del fegato è tra le più comuni cause di morte per cancro.
1
90
CAPITOLO 1. TRATTAMENTO SIRT CON Y 2
Indicazioni Controindicazioni
Primario epatico non resecabile Riserva epatica limitata
Patologia maligna metastatica epa- Bilirubina elevata (maggiore di
tica dominante 2mg/dl)
Aspettativa di vita di almeno 3 mesi Dose stimata ai polmoni
≥ 20/30 Gy
Deposizione extraepatica non con-
trollabile
1.2.2 Complicanze
La maggiore preoccupazione in brachiterapia con microsfere è la possibilità
di shunt arterovenoso dal fegato verso i polmoni[9] o altri siti. Un indice di
valutazione è il LSF (Lung Shunting Fraction), determinato principalmente
mediante imaging planare o SPECT(Vedi paragrafo 1.3.1). Nel caso in cui il
90
CAPITOLO 1. TRATTAMENTO SIRT CON Y 4
Figura 1.1: Sinistra: Acquisizione planare con 99m Tc-MAA che mostra un
alto LSF (76%), destra: esempio di immagine SPECT assiale.
LSF superi il 10%, la dose di microsfere radioattive viene ridotta per evitare
la polmonite da radiazioni, mentre con un LSF maggiore del 20% le sfere
di resina devono essere evitate. Con le sfere di vetro, la radioembolizzazio-
ne dovrebbe essere evitata se l’attività iniettata che va al polmone supera i
0.61GBq[10].
La Post-Radioembolization Syndrome (PRS) è l’insieme dei sintomi, inclu-
se astenia, febbre lieve, nausea e vomito, malessere e dolore addominale,
che insorgono poco dopo il trattamento; raramente è necessario un ricovero
ospedaliero. Un’altra complicazione degna di nota è data dall’insorgenza di
epatite da radiazioni (RIDL, Radiation-induced liver disease) con un’inci-
denza che si attesta attorno al 0-4%, causata principalmente dall’esposizione
del parenchima epatico sano alla radiazione. Infine, non si riporta alcun
contributo ischemico delle microsfere all’epatossicità del trattamento.
da imaging planare(Figura 1.1), dove con una gamma camera LFOV (Lar-
ge Field of View) ad alta risoluzione si acquisiscono immagini anteriori e
posteriori del paziente. Banalmente:
Cpolmoni
LSF = (1.1)
Cpolmoni + Cfegato
con C i conteggi dei fotoni nella gamma camera provenienti dal rispettivo
distretto corporeo.
1.3.2 SPECT
La SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) è una tecnica
di acquisizione di immagini 3D ottenuta ruotando un gamma detector attor-
no al paziente e ricostruendo la distribuzione di attività. Nell’ambito della
brachiterapia con microsfere viene impiegata sia in fase preliminare per fini
dosimetrici (scintigrafia con i MAA), sia in fase post-trattamento per una
valutazione della distribuzione dell’Y-90
90
1.4 Dosimetria con Y
L’Ittrio-90 è un beta emettitore con un’energia media di 0.9267±0.0008 MeV
e un’emivita di 2.6684±0.0013 giorni1 . Il range massimo dei beta in acqua
è 11 mm e il 90% dell’energia emessa è assorbita all’interno di una sfera
di raggio 5.3 mm. Il modello che verrà presentato è stato sviluppato dal
comitato di Medical Internal Radiation Dose (MIRD) della Society of Nuclear
Medicine ed è l’attuale standard di dosimetria per le microsfere con 90 Y.
La dose media somministrata al fegato e alla massa tumorale può essere
stimata assumendo un assorbimento uniforme nei tessuti; anche per la dose ai
polmoni, una volta tenuto conto del LSF, si può ipotizzare una distribuzione
uniforme nei tessuti polmonari. Il rateo di dose Ḋ in una generica massa
tessutale è dato da:
A
Ḋ = k hEi (1.2)
m
dove k è una costante da determinare per ottenere il rateo di dose nelle unità
desiderate, A è l’attività della sorgente, m è la massa del tessuto nel quale la
1
http://www.nucleide.org=DDEP WG=Nuclides=Y-90 tables.pdf
90
CAPITOLO 1. TRATTAMENTO SIRT CON Y 6
radiazione è stata assorbita e hEi è l’energia media emessa per una transizio-
ne nucleare. Un’altra assunzione del modello è che non vi sia produzione di
radiazione di bremsstrahlung e tutta l’energia del decadimento sia completa-
mente assorbita all’interno del tessuto. Questa assunzione sarà ampiamente
giustificata in seguito. La dose assorbita è quindi calcolata integrando il rateo
in un tempo infinitamente lungo:
A0 hEik ∞
T1/2
Z
ln 2 A0
D= exp − t dt = k hEi (1.3)
m 0 T1/2 m ln 2
1.6022 × 10−13 J
T1/2 0.9267 MeV
khEi =
ln 2 dis MeV
9
Gykg 1 × 10 dis 86 400 s
×
J sGBq day
2.6684 day
×
ln 2
= 49.38 Gykg/GBq
per cui
A0 [GBq]
D[Gy] = 49.38 (1.4)
m[kg]
Le dosi da radiazione assorbite dal tessuto tumorale, polmonare ed epatico
sano possono essere calcolate sulla base di un semplice modello. Assumiamo,
in primo luogo, che tutta l’attività somministrata si sia depositata solo nelle
suddette regioni, per cui
ATotale
DPolmoni = 49.38 · LSF (1.7)
mPolmoni
In tumori che possono essere facilmente delineati con metodi di imaging,
la frazione tumore-su-fegato di attività assorbita può essere stimata da un
studio con 99m Tc-MAA. Matematicamente suddetto rapporto si scrive come
Assumendo che tutto il fegato sia la somma del solo tessuto normale e
tumorale, la dose somministrata al primo si può scrivere come:
49.38ATotale (1 − LSF)
DFegatoNormale = (1.9)
mFegatoNormale + T/N mTumore
90
CAPITOLO 1. TRATTAMENTO SIRT CON Y 8
49.38ATotale (1 − LSF)
DTumore =
mTumore + T/N−1 mFegatoNormale
=T/N · DFegatoNormale (1.10)
9
CAPITOLO 2. NEMA-IEC BODY PHANTOM 10
2.1 Specifiche
Il fantoccio si presenta come una struttura in plexiglass a forma di busto
alto 217 mm (180 mm interni) e sezione uniforme pseudo-ellittica con assi di
300×225 mm. La parte piatta della superficie laterale è lunga 140 mm ed è
raccordata al semi ellisse da archi di circonferenza con raggio di 80 mm. La
capacità totale è di 9.7 L. Ad un inserto superiore sono attaccati un cilindro,
con un diametro di 51 mm e stessa altezza del fantoccio, e sei sfere cave di
diametri: 37, 28, 22, 17, 13 e 10 mm. Il piano dei centri delle sei sfere dista
dal piano superiore 70 mm ed è collegato ad esso da sottili canali in plexiglass
che, nella costruzione del modello tridimensionale, saranno trascurati.
ricerca sperimentale.
Figura 2.2: Step della creazione del NEMA-IEC body phantom sfruttando gli
ambienti Sketch e Part di FreeCAD (da sinistra a destra, dall’alto in basso).
del fantoccio. Innanzitutto (in alto a sinistra) è stata creata la sezione tra-
sversale sfruttando l’ambiente Sketch; la figura è stata ottenuta raccordando
un semiellisse ad un segmento con archi di circonferenza. Successivamente
(in alto a destra), dopo aver convertito il contorno in una superficie, si passa
all’ambiente Part che consente di creare volumi per “alzata” (utilità di loft).
Negli ultimi due passaggi (in basso) è stato aggiunto un cilindro con la stessa
altezza del fantoccio e per mezzo dell’operazione booleana di sottrazione si è
creata la cavità dell’inserto cilindrico.
Va notato che le pareti del fantoccio cosı̀ costruito hanno spessore nullo. Le
reali pareti in plexiglass rappresentano un’interfaccia trascurabile per il fan-
toccio riempito d’acqua; l’unica accortezza è quella di includere nelle misure
di lunghezza e altezza anche lo spessore delle pareti. Inoltre le sei sfere che
contengono il radiofarmaco non sono state modellate in questa fase, ma è con-
veniente, per semplificare la simulazione, definire direttamente una sorgente
di 90 Y sferica che “galleggi” in acqua.
CAPITOLO 2. NEMA-IEC BODY PHANTOM 12
Figura 2.3: Sinistra: fantoccio voxelizzato con risoluzione 335 × 248 × 24.
Destra: sezione trasversale del fantoccio in formato MetaImage.
2.3.1 Voxelizzazione
Benché GATE supporti l’implementazione di geometrie complesse mediante
superfici tessellate, il calcolo della distribuzione di dose in volumi cosı̀ de-
finiti può risultare piuttosto lenta e imprecisa. Il motivo va ricercato nel
maggior numero di operazioni necessarie a GATE per gestire le interazioni
fisiche all’interno di un volume delimitato da una superficie arbitrariamente
complessa. Nel mondo di Geant4 e GATE, infatti, una qualsiasi interazione
genera una hit, che possiamo immaginare come un punto geometrico in cui è
avvenuto un generico processo fisico. Questo punto ha delle coordinate car-
tesiane rispetto all’origine del World, l’ambiente geometrico primario in cui
si svolge la simulazione. Quando l’interazione implica una perdita di energia
nel materiale, il codice è in grado di valutare localmente la dose rilasciata
nell’unità elementare che contiene il suddetto hit. L’unità di volume e massa
con lo score di dose prende il nome di dosel. Questa operazione di discre-
tizzazione può essere particolarmente dispendiosa, in termini di calcolo, con
geometrie articolate e generare risultati indesiderati nelle zone di bordo.
Il problema è aggirabile se suddetta operazione di discretizzazione, che prende
il nome di voxelizzazione, viene effettuata prima di implementare la geome-
tria in GATE. Indipendentemente dall’algoritmo utilizzato per convertire la
superficie in un volume voxelizzato, il risultato dovrebbe essere simile a quel-
lo ottenuto in Figura 2.3 con il plugin 3D Viewer di ImageJ. Nella proiezione
tridimensionale a sinistra è possibile notare gli spigoli sulla superficie esterna
dovuti alla discretizzazione. L’immagine è stata ottenuta utilizzando voxel di
dimensioni 0.95 × 0.95 × 9.04 mm3 . La scelta di un voxel non cubico è stata
CAPITOLO 2. NEMA-IEC BODY PHANTOM 13
Figura 2.4: In alto: distribuzione di dose della 15° slice, cui corrisponde una
distanza di circa 8 mm a partire dalla faccia superiore del fantoccio, sul piano
delle sfere (sinistra) e distribuzione di errore relativo con volume tessellato (de-
stra), tempo di esecuzione: 2607 s; in basso: stessa configurazione per il volume
voxelizzato, tempo di esecuzione: 1139 s. In entrambi i casi è stata utilizzata una
concentrazione di 90 Y di 38.2 kBq/ml. I valori di dose sono espressi in µGy.
2.3.2 Test
I test iniziali su processore Intel® Core i5-4200M CPU a 2.50GHz, con una
concentrazione di radiofarmaco nelle sfere di 20 kBq/mL e 1 s di acquisizio-
ne, hanno richiesto un tempo di simulazione pari a 1196 s per il fantoccio
tessellato e 587 s per quello voxelizzato, con risultati identici in termini di
valori di dose, attestando un dimezzamento dei tempi di esecuzione a favore
del fantoccio voxelizzato. Aumentando la concentrazione di 90 Y i risulta-
ti restano grossomodo gli stessi. Con 1 MBq nella sfera più grande, quindi
con 38.2 kBq/ml, il fantoccio tessellato impiega circa 2600 s contro i 1139 s
di quello voxelizzato, senza alcun guadagno in termini di incertezza. A tal
proposito, osservando la Figura 2.4, si può notare l’ottima specularità dei ri-
sultati ottenuti e, come unica differenza, più del doppio del tempo di calcolo
necessario nel caso del fantoccio tessellato. L’incertezza statistica in dose nel
k-esimo voxel viene calcolata da GATE con la seguente formula[14]:
v P
u
N PN !2
2
u 1 i=1 dk,i i=1 dk,i
u
sk = t − (2.1)
N −1 N N
15
CAPITOLO 3. SIMULAZIONE MONTE CARLO 16
Figura 3.1: Distribuzione di errore relativo sulla dose calcolata con e senza elet-
troni secondari con concentrazione di 19.1 kBq/ml (sinstra) e 191 kBq/ml (destra).
Sono anche mostrate le ROI centrate sulla zona a massima attività di radiofarmaco.
2.5 3
elettroni
gamma 2.75
2.25
2.5
2
2.25
1.75
Conteggi elettroni 105
1.25 1.5
1 1.25
1
0.75
0.75
0.5
0.5
0.25 0.25
0 0
0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 2.25
Energia [MeV]
Figura 3.2: In blu: spettro energetico degli elettroni generati dal processo di de-
cadimento delle sorgenti di 90 Y. Il risultato non dovrebbe sorprendere, in quanto
GATE implementa nativamente gli spettri di decadimento sperimentali degli iso-
topi radioattivi. In verde: spettro dei γ di bremsstrahlung uscenti dal fantoccio,
con un picco a 53 keV e un valore medio di 132 keV.
Figura 3.3: In alto: Distribuzione di dose da soli elettroni della 15° slice (circa
8 mm a partire dalla faccia superiore del fantoccio, sul piano delle sfere) e distri-
buzione di dose da soli elettroni della 13° slice, i valori sono espressi in µGy; in
basso: stessa configurazione per la dose dovuta ai γ di bremsstrahlung, i valori sono
espressi in nGy. È stata utilizzata una concentrazione di 90 Y di 278.35 kBq/ml.
1.4e−06 2.5e−09
elettroni
gamma
1.2e−06
2e−09
1e−06
Dose elettroni [Gy]
6e−07
1e−09
4e−07
5e−10
2e−07
0 0
0 25 50 75 100 125 150 175 200
Depth [mm]
Figura 3.4: Andamento della dose in funzione della profondità nel fantoccio per
elettroni e gamma. 0 mm corrisponde al fondo inferiore del fantoccio. Il picco della
distribuzione per entrambi si trova a 135 mm, sul piano delle sfere. Da notare la
larghezza della distribuzione di dose dovuta agli elettroni confrontata con quella
dei gamma. I primi, infatti, sono responsabili di una dose molto più intensa
e localizzata (FWHM=18 mm), mentre i secondi producono una dose non nulla
anche a grande distanza dal sito in cui sono stati generati, ammettendo contributi
al bordo ed, eventualmente, al di fuori del fantoccio (imaging con SPECT).
Figura 3.5: Tabella riassuntiva dei raggi reali ed efficaci delle sfere del fantoccio
e dell’attività in esse, utilizzando una concentrazione di 278.35 kBq/ml
106
4.5
4.0
10
5 3.5
3.0
2.5
2.0
104
1.5
1.0
0 25 50 75 100 125 150 175 200
Conteggi
103
102
1
10
100
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2
Energia [MeV]
6
10
7
6
5 5
10
4
3
4 2
10
1
0
Conteggi
102
101
100
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2
Energia [MeV]
105
104
103
2
10
101
100
10−1
10−2
10−3
10−4
10−5
10−6
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2
Energia [MeV]
Figura 3.7: Istogramma in scala logaritmica della differenza tra i due precedenti
spettri (Scattering Off - Scattering On) canale per canale. I primi bin negativi sono
il risultato dell’assenza di fotoni al di sotto dei 50 keV, mentre alle alte energie si
hanno pochi fotoni e, per questo, non si può escludere che i risultati siano frutto
di semplici fluttuazioni statistiche.
CAPITOLO 3. SIMULAZIONE MONTE CARLO 24
0.5
−0.5
Differenza Relativa
−1
−1.5
−2
−2.5
−3
−3.5
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2
Energia [MeV]
Figura 3.8: Istogramma della differenza tra gli spettri canale per canale rapporta-
ta al valore del relativo bin. Da notare l’assenza dei primi due bin che non hanno
un conteggio nel caso di scattering off. I bin più influenti sono chiaramente quelli
a basse energia, dal momento che contano il maggior numero numero di fotoni. La
minima influenza dei secondari si ha approssimativamente tra i 75 e 200 keV, dove
la differenza si attesta al di sotto del 30%. Tali dati vanno poi ulteriormente ricon-
siderati in vista dell’inserimento dei dispostivi di rivelazione (collimatore, gamma
camera, digitalizzazione ecc...) da cui inevitabilmente dipendono i parametri di
acquisizione dell’immagine e la loro ottimizzazione.
Conclusioni
Lo studio della dose rilasciata nel fantoccio mediante simulazione Monte Car-
lo ha prodotto i risultati sperati. Gli accorgimenti messi in atto per semplifi-
care la simulazione si sono dimostrati efficienti nell’ottimizzazione dei tempi
di calcolo.
In primo luogo, il fantoccio voxelizzato, inizialmente ottenuto come mesh in
formato .stl, ha dimezzato i tempi di calcolo dell’analogo modello tessellato,
lasciando inalterati i risultati in termini di dose e incertezza relativa.
In secondo luogo, la rimozione degli elettroni secondari mediante un alto ta-
glio sul range si è dimostrata ininfluente sulla stima di dose somministrata,
semplificando efficacemente la fisica della simulazione.
Il confronto tra il semplice modello MIRD e i risultati dei calcoli di trasporto
di radiazione del codice Monte Carlo suggerisce una buona corrispondenza
tra i due metodi. La simulazione, tuttavia, fornisce molte più informazioni
della mera formula energia su massa, informazioni, come visto, legate soprat-
tutto alla distribuzione tridimensionale di dose e alle particelle responsabili
del suo rilascio.
Infine, aggirando il problema della simulazione dell’apparato di rivelazione,
per il riconoscimento dei γ secondari si è pensato di rimuovere i processi
responsabili della diffusione dei fotoni e valutare, per differenza con quello
in cui tali processi erano abilitati, il loro peso sullo spettro reale. Il fine di
suddetta analisi era quello di avere una prima idea sul range energetico ot-
timale per l’acquisizione delle immagini SPECT. Chiaramente il problema è
molto più complesso e richiede la conoscenza e l’implementazione del siste-
ma di rivelazione che influisce pesantemente sui parametri di acquisizione.
Un interessante sviluppo del lavoro fin’ora fatto è senza dubbio in questa
direzione.
25
Bibliografia
[1] Dezarn, W. A., Cessna, J. T., DeWerd, L. A., Feng, W., Gates, V. L.,
Halama, J., Kennedy, A. S., Nag, S., Sarfaraz, M., Sehgal, V., Selwyn,
R., Stabin, M. G., Thomadsen, B. R., Williams, L. E. and Salem, R.
(2011), Recommendations of the American Association of Physicists in
Medicine on dosimetry, imaging, and quality assurance procedures for
90Y microsphere brachytherapy in the treatment of hepatic malignancies.
Med. Phys., 38: 4824–4845. doi:10.1118/1.3608909
[2] C. Breedis and G. Young, The blood supply of neoplasms in the liver, Am.
J. Pathol. 30, 969–984, 1954.
26
BIBLIOGRAFIA 27
[10] Riaz, Ahsun, Rafia Awais, and Riad Salem, Side Effects of Yttrium-90
Radioembolization, Frontiers in Oncology 4 (2014): 198. PMC. Web. 4
Aug. 2017.