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CINZIA TAVANO 09/12/16



ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL RICAMBIO (Salonia)
ENDOCRINOLOGIA DEL TESTICOLO: INFERTILITA DI COPPIA DA FATTORE MASCHILE

[Slide 2 e 3]
Considerando lanatomia e la fisiologia del testicolo importante ricordare che un organo pari e
simmetrico posizionato nella borsa scrotale nella quale discende durante lo sviluppo fetale con lo
scopo specifico di avere una temperatura inferiore rispetto a quella del resto del corpo di circa un
grado, cosa importante per la spermatogenesi, che una delle componenti funzionali del testicolo.
Anatomicamente il testicolo sepimentato da setti fibrosi allinterno dei quali sono localizzati i
tubuli seminiferi, al cui interno si trovano le cellule della linea germinale che maturano fino a
diventare spermatozoi.
Dentro i tubuli seminiferi le cellule della linea germinale si stratificano dalla zona peritubulare pi
vicina alla parete del tubulo seminifero fino alla zona centrotubulare e in questa stratificazione
sono via via pi mature man mano che si va verso linterno del tubulo fino ad avere gli spermatozoi
che sono i gameti maschili.
Nellintercapedine tra i tubuli ci sono le cellule interstiziali (del Leydig) responsabili della seconda
componente funzionale, ovvero quella endocrina.
[Slide 4]
Quindi il testicolo ha due compartimenti funzionali:
- Esocrino o spermatogenetico, con scopo riproduttivo, significativamente conservato nella
filogenesi
- Endocrino, che produce testosterone.
[Slide 5-8]
Lasse di controllo di entrambe le componenti quello ipotalamo-ipofisi-gonadi. Esso nasce
dallipotalamo che produce GnRH, che agisce sulladenoipofisi promuovendo la stimolazione delle
gonadi attraverso la produzione delle due gonadotropine FSH e LH; infine lasse composto dalla
gonade maschile, ovvero il testicolo. Inoltre hanno importanza per il loro influsso sulle gonadi gli
ormoni tiroidei, pur non facendo parte di questo asse, e il surrene, la cui corticale fondamentale
per la sintesi di alcuni precursori androgenici tra cui ricordiamo il deidroepiandrosterone.
Lasse ipotalamo-ipofisi-gonadi ha grande importanza perch d luogo allo sviluppo fenotipico
embrionale, allo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e alla maturazione sessuale al momento
della pubert; qualunque danno a livello di questo asse che avvenga durante la vita embrionale,
fetale o prepubere pu essere responsabile di patologie anche non chiaramente inerenti la
funzione sessuale che possono condizionare lintero sviluppo prepubere, ad esempio un deficit di
testosterone pu dar luogo a rachitismo e il bambino cresce con un difetto allapparato osteo-artro-
muscolare. Altri danni di questo asse possono essere responsabili di patologie della funzione
endocrina ed esocrina del testicolo nellindividuo adulto.
Il controllo ipotalamico avviene attraverso il GnRH (o LHRH), ormone che ha emivita di solo 2-7
minuti e che viene secreto nel circolo portale ipofisario e soprattutto viene prodotto in modo
pulsatile con vere e proprie pousses che ne rendono la concentrazione (e quindi il dosaggio)
estremamente variabile.
Questo un ormone proteico composto da 10 aminoacidi che come tutte le proteine agisce
attraverso secondi messaggeri.
Influenzano la secrezione di questo ormone i livelli di gonadotropine circolanti, ovvero LH (ormone
luteinizzante) e FSH (ormone follicolo stimolante), prodotti a pochi centimetri di distanza, i livelli di
ormoni testicolari, in particolare il testosterone prodotto molto distante dallipotalamo. Il
meccanismo con cui regolano la produzione di GnRH il feedback.
Altre condizioni fisiologiche, patologiche e parafisiologiche possono influenzare i livelli di questo
ormone, ad esempio lo stress oppure una dieta insufficiente o molto squilibrata, possono alterare
lequilibrio della produzione di questo ormone provocando nelle donne amenorrea, mente negli
uomini anche quadri di franca azoospermia.

Ma lesercizio fisico non dovrebbe indurre nelluomo, al contrario di quello che avviene nella donna,
un aumento delle gonadotropine e quindi una virilizzazione?
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Lesercizio fisico tendenzialmente aumenta i livelli di testosterone ( quello che avviene con
lattivit sessuale), ma non ci sono studi sul rapporto tra GnRH e virilizzazione derivati dalla
medicina dello sport. pi facile, negli sportivi che fanno attivit anaerobica, che prendano steroidi
anabolizzanti e che lassunzione di questi farmaci alteri la pulsatilit del GnRH rendendone la
produzione costante e annullandone leffetto; lo stesso concetto sfruttato nella terapia del tumore
prostatico, che ormono-sensibile, ma somministrando un analogo di sintesi del GnRH in modo
che il livello sia costante, si ottiene lannullamento del suo effetto e quindi blocca la crescita
tumorale.

[Slide 9-12]
Le gonadotropine sono invece glicoproteine con 2 subunit (alfa e beta) polipeptidiche, cosa che
conferisce loro diverse propriet di diffusione e permanenza nel torrente circolatorio rispetto al
GnRH; la subunit alfa molto conservata tra le due gonadotropine mentre la beta le distingue e
ne determina non solo la funzione endocrina, ma anche quella immunologica, ovvero quella che
viene sfruttata per rilevarne le concentrazioni plasmatiche. Anche questi ormoni proteici hanno
rapido ricambio giornaliero: fino a 300volte al giorno per lLH (ormone che induce la produzione del
testosterone) che ha unemivita di 0,5 ore, mentre per lFSH (che regola la funzione esocrina
spermatogenetica del testicolo) il ricambio invece del 10%, con unemivita di 4 ore. La loro
secrezione pulsatile sotto il controllo di GnRH, cosa che rende i rilievi del livello di ormone
assolutamente non significativi se presi singolarmente, anche se ripetuti nello stesso individuo e
nelle stesse condizioni.
Le gonadotropine interagiscono con recettori cellulari attraverso i quali viene trasdotto il segnale
allinterno delle cellule e per mezzo di secondi messaggeri si ottiene una risposta biologica, ovvero
la produzione di testosterone o estrogeni che hanno la propriet di entrare nella cellula e agire al
livello del DNA nucleare inducendo la vera e propria risposta biologica.
Le gonadotropine sono gli ormoni con la maggiore attivit a livello della produzione di testosterone
e di spermatozoi, per cui nella pratica clinica difficilmente si dosa il GnRH, mente spesso si dosano
FSH e LH.
LLH influisce sulle cellule di Leydig dellinterstizio e induce in esse la produzione del testosterone
a partire dal colesterolo.
LFSH invece agisce sulle cellule del Sertoli che sono cellule strutturali del tubulo seminifero (come
mattoni di costruzione), si trovano nella parete tubulare e inducono la spermatogenesi attraverso
la stimolazione della produzione di proteine epatiche che legano androgeni e testosterone
circolanti e permettono che la loro concentrazione nel testicolo sia molto pi alta che nel resto del
corpo. Questo funzionale alla spermatogenesi in quanto tale.
[Slide 13-18]
Oltre alle cellule germinali e alle cellule del Sertoli e del Leydig nel testicolo ci sono anche cellule
muscolari che, contraendosi e contraendo il tubulo seminifero di cui fanno parte, effettuano la
spinta degli spermatozoi ivi contenuti.
Mentre le cellule del Sertoli raramente hanno una degenerazione tumorale, le cellule di Leydig
possono dar luogo a tumori non germinali con un potenziale maligno, e le cellule mioidi sono
responsabili di tumori (sarcomi, come tutte le cellule di origine mesenchimale) testicolari
responsabili spesso di infertilit e che aumentano il rischio di tumore a cellule germinali del
testicolo di 20 volte, tanto che la prima causa di tumore tra i 18 e i 35 anni il tumore al testicolo e
si associa molto spesso ad infertilit.
Le cellule del Sertoli, in quanto cellule di sostegno, non sono sottoposte a processi mitotici e hanno
funzione solo strutturale, quindi in individui senza spermatozoi si pu avere una patologia
denominata a sole cellule del Sertoli infatti i tubuli seminiferi aperti risultano vuoti se non per il
cilindro parietale di cellule del Sertoli. Queste cellule per hanno limportanza di creare una
barriera dinamica detta ematotesticolare che protegge meccanicamente e soprattutto
immunologicamente gli spermatozoi da tutto ci che extratubulare. Addirittura in caso di traumi la
barriera emato-testicolare si pu rompere e possono esserci fenomeni di esposizione di nuovi
antigeni che possono far insorgere formazione di anticorpi anti-testicolo capaci di dare infertilit. La
barriera inoltre abbastanza dinamica da permettere meccanicamente il passaggio di nutrienti
(piccole molecole) per gli spermatozoi che si formano allinterno del tubulo. Le cellule sono quindi
unite tra loro da tight junctions e nel corso dello sviluppo dellindividuo (embrionale, fetale,
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puberale) la barriera ematotesticolare sostenuta dai valori normali per ogni et di testosterone e
androgeni in genere, responsabili quindi delladeguata permeabilit e resistenza della barriera. Gli
individui ipogonadici avranno quindi anche una barriera meno efficiente.
[Slide 19-25]
LFSH agisce soprattutto a livello delle cellule del Sertoli e ha due funzioni fondamentali:
- induce la spermatogenesi allinsorgenza della pubert, per cui se non ce n abbastanza
non inizia la produzione spermatica e il paziente sar senza spermatozoi.
- nelladulto agisce in modo pi complesso stimolando la produzione di quelle proteine che
legano il testosterone e ne aumentano la concentrazione nel testicolo, aumentando la
risposta allLH attraverso laumento della concentrazione dei suoi recettori e inducendo i
fattori di crescita del testicolo. Inoltre aumenta la concentrazione e migliora morfologia e
motilit (possono esserci 100milioni di spermatozoi tutti immobili e nessuno potr
fecondare la cellula uovo) degli spermatozoi. Riduce la mortalit selezionata e preventivata
(lapoptosi) degli spermatozoi e ne migliora la struttura in modo ben bilanciato con un
ormone proteico estremamente conservato filogeneticamente che linibina B, che
lormone generalmente misurato dallandrologo (insieme allFSH) perch il bilancio di FSH
e inibina B permette lequilibrio in grado di dar luogo alla spermatogenesi (che avviene
attraverso una cascata di suddivisioni cellulari a partire da staminali multipotenti fino agli
spermatozoi).
Linibina ha capacit inibitoria a feedback nei confronti della produzione di FSH, quindi ha un ruolo
di controllo delladenoipofisi e della sua produzione di FSH; in ambito spermatogenetico infatti
rilevare leccesso di produzione di FSH segno di eccesso di stimolazione del testicolo cui non
corrisponde una risposta, e quindi un segno di malfunzionamento del testicolo (che come
capace di produrre spermatozoi ma non di rispondere alleccesso di stimolazione); il segno di una
buona risposta testicolare effettuato dal feedback dellinibina: dovrebbe esserci un bilancio tra i
livelli di FSH e quelli di inibina per garantire una spermatogenesi ottimale.
Il dosaggio che possibile rilevare in laboratorio quello della subunit beta dellinibina e si
definisce inibina B, ma un dosaggio costoso e complesso disponibile solo in alcuni centri (centri
di riproduzione di II e III livello, il S. Raffaele ce lha da poco).
La sede di produzione dellinibina in et prepubere a livello delle cellule del Sertoli, si ipotizza
che sia lo stesso anche nellindividuo adulto.
Il picco di inibina si ha immediatamente dopo la nascita, poi dovrebbe rapportarsi alla variazioni dei
livelli dellFSH e fisiologicamente scendere fino al momento della pubert, in cui si ha limportante
ruolo dellFSH nellindurre la spermatogenesi a cui linibina contribuisce. Poi i livelli di inibina B si
mantengono pi o meno uguali per tutta la vita.
Nel soggetto adulto quello che avviene nella pubert si verifica al contrario: nelladolescente per
indurre la spermatogenesi si ha un picco sia di inibina che di FSH; nelladulto, stando nei range di
normalit, pi alta linibina B e basso lFSH (che viene cos inibito) pi il testicolo funziona bene,
perch vuol dire che in grado di rispondere. Quanto pi invece linibina bassa e lFSH alto tanto
pi il testicolo soffrir e sar incapace di produrre spermatozoi. Si definisce azoospermia non
ostruttiva la situazione in cui non c produzione di spermatozoi, lFSH elevato (ad esempio 50)
e linibina indosabile; questo dovuto ad un danno primitivo del testicolo che non in grado di
rispondere allFSH n producendo spermatozoi n inibitoriamente attraverso linibina.

Non ho ben capito la duplice regolazione di FSH e inibina: nella pubert non dovrebbe esserci un
picco negativo di inibina e uno positivo di FSH?
No, nella pubert invece linibina e lFSH sono entrambi alti (nei limiti di norma) per indurre linizio
della spermatogenesi. Si considerano valori normali di inibina quelli compresi tra 60 e 200 ng/ml e
di FSH si considera elevato qualunque valore oltre i 13; nella pubert entrambi i valori sono elevati,
probabile che linibina abbia comunque un ruolo di controllo sullFSH, ma lFSH resta comunque
alto; ci sarebbe uno squilibrio se linibina fosse 6 e lFSH 50, non c al momento della pubert se
linibina 250 e lFSH 13.

[Slide 26-31]
Laltro ormone fondamentale nella spermatogenesi il testosterone; non una proteina, ma un
ormone steroideo che entra direttamente allinterno della cellula dove interagisce con il DNA.
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una molecola estremamente poco idrofilica che quindi in circolo deve essere legata a proteine
carrier di cui la prima lalbumina e la seconda la SHBG (sex hormone binding globulin) entrambe
prodotte a livello epatico.
Normalmente il testosterone dosato quello totale (utile per lindicazione di tutto il testosterone
circolante); si pu dosare anche quello libero, ovvero la quota non legata che interagisce nei
tessuti periferici con le singole cellule, ma oggi si fa sempre meno perch il test che lo rileva usa
un kit di laboratorio molto suscettibile a dare dei falsi, cosa che fa propendere per il suo calcolo a
partire dal testosterone totale e dalle quote di testosterone legato attraverso formule matematiche.
Si pu dosare anche tutto il pannello di androgeni circolanti, in particolare usata la misurazione
del DHT, diidrotestosterone, ovvero la forma che oggettivamente interagisce coi tessuti e che
viene prodotta trasformando il testosterone; viene dosato in caso di serio deficit androgenico,
soprattutto in sede pediatrica.
Il testosterone deriva al 95% (nelluomo) dal testicolo. Una piccola quota del testosterone
prodotto dalla corticale del surrene attraverso una cascata di reazioni a partire da un suo
precursore, il deidroepiandrosterone.
[Salonia: Non vi ho portato nessuna delle cascate perch credo che a memoria non le sappia
nessuno e non servano...
Bosi: Ma tanto le han gi viste...]
Il testosterone totale comprende quello libero e quello legato a proteine veicolanti. Si misura con
un metodo radioimmunologico o immunoenzimatico; un singolo prelievo di solito risulta sufficiente
ad avere una misurazione attendibile, ma personalmente quando rilevo un valore inferiore ai limiti
di norma (3ng/ml), prima di impostare una terapia, faccio ripetere il prelievo perch il kit di
laboratorio pu essere fallace.
Il testosterone ha una sua variabilit circadiana, quindi in particolare il prelievo andrebbe sempre
fatto tra le 6 e 10 del mattino perch risulti attendibile rispetto alla reale produzione circolante.
Poich lormone agisce non attraverso un recettore di membrana ma direttamente allinterno delle
cellule periferiche difficile valutarne lattivit, pertanto oggi si sostiene limportanza di valutare la
capacit di funzione intracrina del testosterone attraverso i suoi cataboliti rilevati a livello periferico
(non sono tecniche ancora applicate nella normale pratica clinica per).
Solo il 2% del testosterone libero, il resto si lega allalbumina o alla SHBG, entrambe proteine di
produzione epatica, per cui le patologie del fegato possono causare una riduzione in particolare di
SHBG disponibile a livello periferico e quindi un paziente ad esempio di 65anni si potrebbe
presentare con stanchezza, calo della libido e problemi di erezione nonostante il testosterone
totale si mantenga ai limiti di norma (3ng/ml); dosando lalbumina con una banale elettroforesi e
lSHBG (con una spesa complessiva di 50) si pu quindi evitare a un paziente una terapia.
Su internet si pu trovare uno sito della International Society For The Study Of The Aging Male
sul quale un link mostra la formula matematica che permette di dosare la reale quota di
testosterone libero del vostro paziente [lindirizzo del calcolatore della quota libera di testosterone
http://www.issam.ch/freetesto.htm; il sito della International Society For The Study Of The Aging
Male invece http://www.issam.ch/]
La percentuale di testosterone libero dovrebbe essere compresa tra il 2 e il 3%; se il nostro
paziente ad esempio avesse un livello di SHBG di 60 [non dice lunit di misura, ma sul sito di cui
sopra usa le nMol/L] potrebbe avere una quota libera solo dell1% e quindi necessiterebbe di
terapia con testosterone.
La SHBG per lega anche altri ormoni steroidei (dal DHT allestradiolo).

[Slide 32-37]
Lipogonadismo, indipendentemente dallinfertilit del paziente, si definisce per valori di
testosterone inferiori a 3ng/ml (11nMol/L); talvolta lipogonadismo pu esplicitarsi anche solo con
sintomi di stress o di astenia o anche di depressione, che magari viene curata per anni con inibitori
del re-uptake della serotonina, e si imputano sintomi neurologici e difetti mnesici a demenza da
depressione prima di scoprire che il paziente aveva 1ng/ml di testosterone.
Ci sono anche dei test [su cui sorvoler... grazie!] per determinare quanto un soggetto sia
sensibile allazione del testosterone.
stato fatto uno studio su circa 500 soggetti infertili presentatisi per difficolt riproduttive dosando
testosterone totale e testosterone biodisponibile (che una forma un po pi complicata da
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spiegare rispetto alla forma libera) e i valori ottenibili dal liquido seminale attraverso lo
spermiogramma. I soggetti sono stati quindi divisi in azoospermici, ostruttivi e non, soggetti con
produzione normale (il cut-off una conta di 20milioni di spermatozoi/ml) e oligospermici.
stato rilevato che i pazienti azoospermici avevano pi basso testosterone circolante e questo
inoltre suggeriva spesso la presenza di uno stato di salute complessivamente meno buono, a
causa della carenza di androgeni.
Si anche associato il risultato di questo studio alla presenza di comorbilit e si rilevato che gli
stessi soggetti azoospermici e con testosterone ridotto, possono associare pi facilmente
comorbilit di vario genere, dalla pressione alta alla presenza di tumore. Questo
fondamentalmente perch landrogeno non solo espressione della capacit sessuale di un
individuo ma anche del complesso del suo stato di salute.

SPERMATOGENESI
[Slide 38-43]
Anche nelluomo esiste un inizio della capacit di produrre spermatozoi, che il corrispettivo del
menarca nella donna e prende il nome di spermarca; generalmente avviene nella fase definita dai
pediatri G3 della pubert e avviene mediamente attorno ai 13,4 anni di et e ad un volume
testicolare di circa 12ml (si potrebbero valutare anche let pilifera, ecc.; in generale si pu dire che
avviene circa a 13 anni). Da quel momento in poi luomo in grado di produrre spermatozoi e
hanno inizio una ciclicit di produzione che la spermatogenesi e che prima della pubert invece
prende il nome di prospermatogenesi (fase di preparazione).
La spermatogenesi si compone di varie fasi: in breve dagli spermatogoni agli spermatozoi.
Gli spermatogoni sono cellule staminali capaci di differenziarsi e totipotenti a tutti gli effetti: infatti [il
prof. Di Francesco mi uccider per questo!] gli spermatogoni di soggetti infertili stimolati con fattori
di crescita per i cardiomiociti sono diventati capaci di contrarsi e di avere capacit elettrofisiologica,
quindi si sono differenziati in cardiomiociti pulsanti.
Lunica cellula in grado di fecondare luovo lo spermatozoo, un vero e proprio girino di rana con
una testa, un corpo e una coda, le cui varianti nella forma o nella motilit, lo rendono pi o meno
inefficace. Quello che non pu mancare il nucleo, altrimenti lo spermatozoo non sarebbe vitale.
I cicli spermatogenetici durano 70 4 giorni di deviazione standard e avvengono in modo sfalsato
contemporaneamente allinterno del testicolo perci nellarco di circa 3 mesi lintera popolazione
rinvenibile nel liquido seminale allo spermiogramma completamente cambiata. Per questo si
consiglia ai pazienti che eseguono lo spermiogramma di fare almeno due a distanza di 3 mesi uno
dallaltro per valutare con precisione tutto quello che avviene nel testicolo in quel momento.
[Slide 44-51]
Lo spermiogramma valuta quantit e aspetto (viscosit, colore, pH) dello sperma, presenza di
coaguli o sangue. La presenza di sangue ad esempio deve suggerire un danno di tipo infettivo o
un sanguinamento dei vasi o anche un tumore del testicolo o dellepididimo o dei dotti deferenti o
della prostata o delle vescichette seminali (cio delle 5 componenti che partecipano alla
produzione del liquido seminale nelle sue componenti liquida, plasma seminale, e cellulare o
figurata o spermatocrito, rappresentata principalmente dagli spermatozoi).
Si definisce ipoposia o ipospermia un volume inferiore alla norma, iperspermia un valore sopra la
norma. Sopra i 7ml il liquido aumentato, sotto gli 0,5-2ml diminuito; questo importante perch
la quantit di liquido filogeneticamente importante in modo da portare alla fecondazione e da fare
in modo che ci sia una selezione prima della fecondazione (unadeguata quota morta in vagina,
unaltra nella cervice e una rimanente che arrivi fino allutero).

Liperspermia segno di malattia neoplastica?
No. Non per forza di cose segno di malattia neoplastica.

Oltre al volume si deve valutare anche la presenza di sangue (che pu essere banalmente una
causa di iperspermia), il pH dello sperma, che deve essere compreso tra 7,2 e 8 perch un pH>8
pu essere segno di infezione; si pu quindi fare una spermiocoltura, ovvero una coltura del liquido
seminale specifica per i germi pi probabili negli individui giovani che hanno con maggiore
probabilit rapporti con pi partner oppure nei pazienti che hanno una storia di prostatiti e infezioni
delle vie urinarie oppure che sono infertili e per questo sono pi soggetti ad ospitare batteri. Questi
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patogeni sono batteri raramente cercati nelle colture, soprattutto intracellulari, che vanno specificati
nella richiesta al laboratorio.
I pi frequenti patogeni nellindividuo caucasico sono la Chlamydia Trachomatis e lUreaplasma
Urealyticum, che sono anche i pi soggetti a dare alterazioni della fertilit.
[Bosi:] La clamidia inoltre anche il patogeno pi facilmente trasmesso sessualmente (pi della
gonorrea o dellHIV) e che viene spesso misconosciuto da molti medici ed si deve anche tenere
ben presente in caso di infertilit da causa misconosciuta.
Un altro dato importante la concentrazione degli spermatozoi, infatti quella che determina la
possibilit di una coppia di avere figli.
Sotto 1milione di spermatozoi per ml il numero di spermatozoi troppo basso (criptozoospermia o
oligozoospermia severa) e le possibilit di fertilit sono tante meno quanto pi il liquido seminale
rispetto agli spermatozoi. Inoltre bisogna fare attenzione ai falsi negativi perch la macchina che
legge la quantit di spermatozoi pu contare per cellule germinali anche i globuli bianchi o le
cellule di sfaldamento delle vie escretrici dello sperma come i dotti deferenti ed eiaculatori.
10 anni fa lOMS ha stabilito tra molte controversie il limite inferiore di normalit per la
concentrazione di spermatozoi; le controversie riguardavano il fatto che non sono state poste
distinzioni in base alla zona geografica di appartenenza. Oggi lOMS sta pensando di rivedere in
ribasso questo valore, infatti il valore considerato normale non deve essere inferiore a 20milioni/ml;
purtroppo per ad oggi c una progressiva riduzione della concentrazione dello sperma di tutto il
mondo (ci sono studi degli Stati Uniti, del Giappone) tanto che i valori spermatici maggiori a
20milioni di spermatozoi ci sono solo nel 5% degli uomini che si presentano dal medico per
problemi di fertilit [dati di Salonia in persona] e questo deriva non solo da fattori genetici, ma
anche epigenetici: lambiente, linquinamento, sembra avere grande importanza il tipo di
alimentazione della madre.
Si considerano anche la motilit e la conformazione degli spermatozoi. I pazienti chiedono sempre
se la presenza di tutti gli spermatozoi alterati per forma possono dare malattia nel figlio, ma certo
che le forme anomale non sono segno di malattia nel nascituro, per abbastanza ovvio che uno
spermatozoo privo di cosa avr difficolt di movimento e forse si pu associare alla malformazione
degli spermatozoi una storia di poliabortivit materna.
Uninfertilit maschile si definisce severa quando la concentrazione inferiore a 1milione/ml
oppure la produzione totale di sperma inferiore a 0,5ml, quando la motilit complessiva
inferiore del 20% e quando le forme anomale sono pi dell85% (per il rilievo delle forme anomale
risente molto della capacit del laboratorio di identificarle).
[Slide 52-55]
Secondo lOMS una coppia si definisce infertile quando dopo non meno di 12 mesi consecutivi di
rapporti completi non protetti non si concepisce. Questo importante perch i pazienti non sono
infertili se non concepiscono perch si vedono raramente e hanno rapporti sporadici o lontani dal
periodo periovulatorio; queste incomprensioni si presentano soprattutto per via dei fenomeni di
immigrazione e della lontananza che questa pu creare tra i partner, ma in certi casi sono
drammatici per via dei fattori socioculturali dei pazienti che talvolta hanno difficolt ad accettare di
non poter avere figli. importante valutare sempre di una coppia entrambi i partner: sempre per
fattori socio-culturali talvolta si tende a ignorare il fattore maschile, ma anche gli uomini possono
avere problemi. Dalla Societ Europea di Urologia sono state pubblicate delle linee guida
generalmente accettate che prevedono la consensuale valutazione di entrambi i partner: in
particolare va sempre considerato se la donna ha gi avuto figli da altri partner, da quanto dura
linfertilit, come fosse la ciclicit e soprattutto se let della donna elevata (ad esempio 48 anni)
non si pu intraprendere una cura per la fertilit, a meno di rari centri di dubbia utilit.
Da dati della Societ Americana della Riproduzione noto che in dieci anni i casi di coppie infertili
negli USA sono passate da 6 a 20 milioni ed vero che in generale c una deriva verso il basso
delle capacit riproduttive umane, di cui lepifenomeno la riduzione della concentrazione degli
spermatozoi.
Comunque generalmente in una coppia linfertilit responsabilit nella met dei casi solo
femminile (perch sono pi probabili irregolarit dei cicli, dismenorrea, endometriosi, policistosi
ovarica, tutte condizioni che possono diminuire la capacit riproduttiva) al 30% il fattore
responsabile solo maschile e nel restante 20% la responsabilit di entrambi, non infrequente
che in una coppia entrambi abbiano problemi di fertilit.
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[Slide 56-61]
Nelluomo le cause di infertilit pi comuni sono:
- Il varicocele, presente o che stato presente nel 25% dei casi di infertilit maschile italiani;
dovuto a un difetto patologico del ritorno venoso soprattutto al di sopra del testicolo di
sinistra che aumenta la temperatura e porta a dispermia per alterazione di quei meccanismi
che mantengono la temperatura pi bassa nella borsa scrotale in modo da permettere il
corretto sviluppo degli spermatozoi.
- Ipogonadismo, ad esempio elevati valori di FSH associati a livelli minimi di inibina che
causano infertilit
- Cause idiopatiche di infertilit (sono ancora il 40%, ma tuttora un difetto delle conoscenze
mediche in proposito; spesso si procede alla riproduzione assistita)
Un recente studio pubblicato su unimportante rivista europea di urologia ha confrontato soggetti
fertili e infertili in rapporto con il loro stato di salute generale e si osservato che generalmente in
una coppia che si rivolge allandrologo per infertilit, luomo infertile ha unet media molto pi alta
di quelli fertili, questo perch luomo tendenzialmente aspetta molto prima di rivolgersi
allandrologo; negli ultimi anni let media degli uomini che si presentano per problemi di infertilit
aumentata e ora circa di 40 anni, con un range che va dai 18 ai 65 anni; probabilmente
conseguenza dellaumento dei secondi matrimoni, ma molti uomini arrivano a 50 e cercano di
avere figli per la prima volta.
Paragonando i soggetti fertili e infertili della stessa et attraverso il CCI (Charlson Comorbidity
Index) si rilevato che i soggetti infertili generalmente sono pi affetti da patologie. Queste
patologie non sono solo quelle con uno score alto (ad esempio superiore a 6) come la
sieropositivit o un tumore pregresso, ma anche quelle con score 1 come collagenopatie, diabete.
Anche correggendo per il BMI, la condizione socio-economica, ecc. generalmente i pazienti infertili
sono meno sani dei fertili.
[Slide 62]
Le cause di infertilit sono quindi raggruppabili in pre-testicolari, testicolari e post-testicolari; alcune
cause molto rare sono [queste sono le cause pre-testicolari]:
- Malattie ipotalamiche: [Slide 63-66]
o Sindrome di Kallman: deriva da un deficit di GnRH, si associa a caratteristiche
fenotipiche particolari e ad anosmia; X-linked. importante ricordare che i testicoli
sono piccoli e morbidi, cosa che distingue ad esempio dalla sindrome di Klinefelter,
difetto cromosomico che si associa a testicoli piccoli e molto duri
o Deficit isolati di FSH (causa sempre pi frequente di oligo-azoospermia oggi per
motivi sconosciuti) o LH
o Geneticamente determinate, ad esempio: sindrome di Prader-Willi [e nella slide
Laurence-Moon-Biedl]
- Cause adenoipofisarie: [Slide 67-71]
o Panipopituitarismi neoplastici o iatrogeni, legate a tumori, chirurgia o radioterapia a
livello ipofisario. Queste malattie adenoipofisarie si possono manifestare nella fase
prepubere, ad esempio dando ritardo di crescita, nelladulto danno invece
ipogonadismi, ritardo di crescita se il soggetto adolescente, altrimenti calo della
libido, problemi di erezione e infertilit; in questo caso lipogonadismo
ipogonadotropo e si hanno bassi livelli di androgeni e bassi livelli di FSH e LH (o
visto che la medicina non matematica, normali livelli di FSH e LH) a cui per si
pu sopperire con somministrazione di FSH e LH ricombinanti (quindi sintetici);
questa condizione per si realizza solo nel 2-3% dei casi.
o Iperprolattinemia: pi frequente, deriva da adenomi (prolattinomi), il paziente
sviluppa calo della libido, problemi di erezione e disturbi visivi (diplopia o riduzioni
del campo visivo); sono infrequenti invece galattorrea e ginecomastia. Landrologo
rileva alterata spermatogenesi.
o Emocromatosi dellipofisi, ovvero depositi di ferro; molto rara
- Eccesso di androgeni, testosterone o altri steroidi simili che alterino il feedback. [Slide 72]
- Eccessi di altri ormoni, soprattutto di glucocorticoidi, che alterino la spermatogenesi con lo
stesso meccanismo. [Slide73]

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Sono di maggiore interesse chirurgico invece le cause testicolari:
- Criptorchidismo ed ectopia: [Slide 74-76] il testicolo fetale si sviluppa nel metanefro e migra
poi nella sacca scrotale dove si trova al momento della nascita. Criptorchidismo la
ritenzione di un testicolo in un qualunque punto lungo il fisiologico percorso dal metanefro
alla sacca scrotale; ectopia la migrazione del testicolo in sede extrafisiologica, ad
esempio nella coscia; oggi si consiglia di ricollocare chirurgicamente il testicolo criptorchide
in sede il pi presto possibile, e comunque entro lanno di vita del bambino prima che
venga danneggiato dalle temperature; inoltre c circa un 14% di criptorchidismo tra le
cause di infertilit e il criptorchidismo si associa con alta incidenza (14-50%) allinsorgenza
di tumore testicolare. Se il testicolo ectopico, per, non detto che si possa ricollocare il
testicolo in sede perch non possibile recuperare il peduncolo vascolare, invece il danno
alla spermatogenesi uguale al criptorchidismo.
- Varicocele: [Slide 77-81] una dilatazione patologica dei plessi venosi soprattutto sopra il
testicolo di sinistra perch la vena spermatica, mentre a destra drena nella cava, a sinistra
drena ad angolo retto nella vena renale con maggior difficolt al ritorno venoso. Il
varicocele presente nel 10-15% dei soggetti fertili e arriva al 40% negli infertili.
Clinicamente il varicocele si valuta per la presenza di vasi venosi ( il plesso pampiniforme)
evidenti al sacco scrotale visivamente o palpatoriamente (come spaghetti) appena al di
sopra del testicolo; si pu classificare la gravit del varicocele in 3 gradi: il pi grave (3)
identifica un varicocele palpabile gi in condizioni basali; il 2 un varicocele palpabile solo al
ponzamento (manovra di Valsalva), il 1 un varicocele non evidente allesame obiettivo. La
cosa che rende grave il varicocele per la spermatogenesi che nel plesso venoso il
sangue refluisce verso il testicolo ed caldo e deossigenato. Altri due metodi per capire se
il varicocele significativo clinicamente sono il doppler, che evidenzia anche quelli di 1
grado, e lo spermiogramma, infatti nei soggetti con varicocele si possono rilevare pi
facilmente astenozoospermia (spermatozoi ipomobili in numero superiore alla norma) e
teratozoospermia (spermatozoi anomali morfologicamente in numero superiore alla norma).
Si tratta chirurgicamente lussando il funicolo spermatico e chiudendo il plesso venoso
appena sotto la base del pene in modo che si crei un percorso alternativo. Altre tecniche
prevedono la sclerotizzazione, ovvero la chiusura dallinterno delle vene tramite iniezione di
sostanze che le facciano chiudere.



Quali sono le indicazioni al trattamento chirurgico in caso di varicocele? Dipende
dallalterazione che si riscontra allo spermiogramma?
Dipende dalla fascia det: in et prepubere non si pu richiedere uno spermiogramma. In
genere nel giovane si interviene indipendentemente dallo spermiogramma e comunque sia
nel grado 2 che nel 3 si interviene perch il testicolo altrimenti tende ad atrofizzarsi e
ridursi dimensionalmente, cosa che correla con la probabile alterazione della
spermatogenesi. Nel soggetto adulto a fronte di una normale spermatogenesi raramente si
interviene, a meno che sia sintomatico (meno dello 0,1% dei casi) e in questo caso il
sintomo gravativo (come se il testicolo fosse tirato verso il basso da qualcosa).
Lintervento di per s semplice, ma pu avere complicanze anche gravi e si tende a
dissuadere i pazienti dal farsi operare perch sono sintomatici per dolore perch dopo
lintervento tendenzialmente il dolore non si risolve. frequente che il medico di base invii
ad operarsi per dolore testicolare pazienti col varicocele che non sono da operare.

- Orchiti: [Slide 82] infiammazioni del testicolo, sono dovute spesso a parotite epidemica,
contratta in et puberale o postpuberale, che porta nel 20% dei casi ad atrofia del testicolo
con infertilit
- Danno vascolare da torsione funicolare: [Slide 83-85] lunica vera e propria emergenza
urologica; deriva da una torsione del funicolo spermatico che morta a vera e propria morte
del testicolo nelle 6-12 ore successive. Il paziente arriva in P.S. con una clinica abbastanza
caratteristica: dolore importante, urla, testicolo retratto fino al canale inguinale per spasmo
cremasterico che talvolta lo rende impossibile da toccare, incapacit di deambulazione
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spontanea per il dolore; difficile distinguere in questi casi il didimo dallepididimo che
vanno a comporre una massa unica, vanno eseguiti esami del sangue in P.S. che rilevano
lieve leucocitosi e non alterazione della PCR; il paziente va quindi portato subito in sala
operatoria, viene inciso a livello dellinguine e il testicolo viene lussato e il funicolo detorto;
oltre 6-12 ore dellinsorgenza della torsione impossibile far regredire la lesione e si avr
necrosi del testicolo ritorto e danno alla spermatogenesi anche del controlaterale;
probabile che ad una mancata diagnosi di questa emergenza possano conseguire problemi
di ordine medico-legale ed oggi lindicazione quindi di operare anche in caso di dubbio
sotto i 25 (data lalta probabilit di torsione entro questa et); non altrimenti possibile
detorcere il funicolo a mano e il paziente difficilmente si lascia toccare per il dolore.

Perch questa patologia avviene soprattutto sotto i 25 anni?
Perch la lassit del tessuto pi probabile in persone che non hanno mai avuto
infiammazioni e queste si contraggono pi facilmente nel periodo adulto. La lassit
nellinfanzia tende a dare soprattutto torsioni intrafunicolari, che sono di minor entit,
mentre nelladulto ruota tutto il funicolo spermatico vene e arterie incluse e questo grave
non tanto per lassenza di flusso verso il testicolo quanto per la stasi venosa.

Nella diagnosi differenziale della torsione pu essere daiuto il doppler che evidenzia
eventuale sofferenza testicolare di tipo vascolare gi in atto e permette di distinguere la
torsione da orchiepididimiti (infezioni del testicolo o dellepididimo), traumi o torsioni delle
idatidi del Morgagni (che sono residui embriogenetici di forma appendicolare al polo
superiore del testicolo che possono dare una presentazione dolorosa molto simile, ma di
nessun significato clinico, che quindi possono essere trattate semplicemente con la borsa
del ghiaccio e lantidolorifico).
[Slide 86-88]
- Traumi, che sono in aumento e sono causati da pallonate, risse...
- Malattie neurologiche
- Gonadotossine
- Malattie sistemiche, come linsufficienza renale, a proposito delle quali non va
misconosciuto il possibile danno alla fertilit che deve essere prevenuto
- Idiopatiche; sono ancora il 40%, si caratterizzano spesso per oligo-astero-terato-
zoospermia, cio pochi spermatozoi, di cui pochi si muovono bene e pochi hanno la forma
corretta, e per cui non si ha ancora un trattamento, se non le tecniche di riproduzione
assistita.
- Anomalie cromosomiche:
o Sindrome di Klinefelter (cariotipo principe XXY, altrimenti mosaicismi 46XY/47XXY):
[Slide 89-94] ha unincidenza di 1/500 nati vivi, fenotipicamente i soggetti sono
molto alti, molto magri, con dita molto lunghe, spesso testicoli piccoli e molto duri;
non infrequente che i soggetti non abbiano un Q.I. molto elevato, spesso sono
presenti azoospermie o oligospermie severissime che rendono impossibile la
riproduzione, talvolta difficolt di erezione. Per diagnosticarlo bisogna richiedere
lanalisi del cariotipo. Spesso la sindrome misconosciuta finch non si vuole avere
un figlio per la presentazione pu essere classica; ad esempio paziente di 28anni,
con azoospermia completa da 3 spermiogrammi (non ostruttiva), ipogonadismo
primario, FSH 55, LH 32, testosterone 3,31 (quindi ancora nel range, ma sembra
evidente che il testicolo non risponde agli stimoli ipofisari) inibina 0,5 ginecomastia,
pubert ritardata, difetto di erezione; paziente operato e ritrovati spermatozoi nel
testicolo che poi sono stati sfruttati con tecniche di riproduzione assistita.
o Microdelezione del cromosoma Y, [Slide 95] soprattutto nella porzione AZF che per
contiene informazioni per la spermatogenesi; in questi malati si pu pensare di
aprire chirurgicamente il testicolo in cerca di spermatozoi.
In tutti i casi di anomalie genetiche non c possibilit di terapia medica, perch non si
possono somministrare gonadotropine che gi sono presenti e alle quali il testicolo non
risponde. Lunica possibilit quella di operare alla ricerca di spermatozoi vitali
direttamente allinterno del testicolo.
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[Slide 96] Le azoospermie si distinguono in ostruttive e non ostruttiva: tutte le cause di
ipogonadismo (dal Klinefelter al criptorchidismo, ecc.) sono non ostruttive, ovvero il testicolo che
primariamente non produce spermatozoi.
[Slide 97-99] Nelle forme ostruttive [di cui non ha parlato affatto, ma c una classificazione dalla
slide 123 alla 130] si possono aspirare dallepididimo gli spermatozoi intrappolati l da ostruzioni
meccaniche, esiti di infezioni da clamidia, ostruzioni funzionali.
Nei casi in cui invece il testicolo a non produrre spermatozoi si ricerca direttamente allinterno del
testicolo intervenendo chirurgicamente con la TESE [Slide 100-111] (aspirazione di polpa
testicolare) o con lapertura a libro del testicolo e il prelievo di tubuli seminiferi dalla polpa che
vengono subito analizzati da un biologo; una volta trovati gli spermatozoi, se ci sono, si
crioconservano e si fa poi la riproduzione assistita.

[Bosi]: avete visto quanto nobile sia la ghiandola del testicolo? Preoccupazione per i maschi per
quanto riguarda la riduzione della popolazione spermatozoica? Speriamo che non preluda
allestinzione della razza umana! [no comment]

[Nel file della lezione sono presenti molte pi slide, alla fine, riguardo il tumore del testicolo, ma
non sono state minimamente trattate e non so personalmente se possano avere una qualche
rilevanza per il corso].