ENDOCRINOLOGIA E MALATTIE DEL RICAMBIO (Salonia) ENDOCRINOLOGIA DEL TESTICOLO: INFERTILITA DI COPPIA DA FATTORE MASCHILE
[Slide 2 e 3] Considerando lanatomia e la fisiologia del testicolo importante ricordare che un organo pari e simmetrico posizionato nella borsa scrotale nella quale discende durante lo sviluppo fetale con lo scopo specifico di avere una temperatura inferiore rispetto a quella del resto del corpo di circa un grado, cosa importante per la spermatogenesi, che una delle componenti funzionali del testicolo. Anatomicamente il testicolo sepimentato da setti fibrosi allinterno dei quali sono localizzati i tubuli seminiferi, al cui interno si trovano le cellule della linea germinale che maturano fino a diventare spermatozoi. Dentro i tubuli seminiferi le cellule della linea germinale si stratificano dalla zona peritubulare pi vicina alla parete del tubulo seminifero fino alla zona centrotubulare e in questa stratificazione sono via via pi mature man mano che si va verso linterno del tubulo fino ad avere gli spermatozoi che sono i gameti maschili. Nellintercapedine tra i tubuli ci sono le cellule interstiziali (del Leydig) responsabili della seconda componente funzionale, ovvero quella endocrina. [Slide 4] Quindi il testicolo ha due compartimenti funzionali: - Esocrino o spermatogenetico, con scopo riproduttivo, significativamente conservato nella filogenesi - Endocrino, che produce testosterone. [Slide 5-8] Lasse di controllo di entrambe le componenti quello ipotalamo-ipofisi-gonadi. Esso nasce dallipotalamo che produce GnRH, che agisce sulladenoipofisi promuovendo la stimolazione delle gonadi attraverso la produzione delle due gonadotropine FSH e LH; infine lasse composto dalla gonade maschile, ovvero il testicolo. Inoltre hanno importanza per il loro influsso sulle gonadi gli ormoni tiroidei, pur non facendo parte di questo asse, e il surrene, la cui corticale fondamentale per la sintesi di alcuni precursori androgenici tra cui ricordiamo il deidroepiandrosterone. Lasse ipotalamo-ipofisi-gonadi ha grande importanza perch d luogo allo sviluppo fenotipico embrionale, allo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e alla maturazione sessuale al momento della pubert; qualunque danno a livello di questo asse che avvenga durante la vita embrionale, fetale o prepubere pu essere responsabile di patologie anche non chiaramente inerenti la funzione sessuale che possono condizionare lintero sviluppo prepubere, ad esempio un deficit di testosterone pu dar luogo a rachitismo e il bambino cresce con un difetto allapparato osteo-artro- muscolare. Altri danni di questo asse possono essere responsabili di patologie della funzione endocrina ed esocrina del testicolo nellindividuo adulto. Il controllo ipotalamico avviene attraverso il GnRH (o LHRH), ormone che ha emivita di solo 2-7 minuti e che viene secreto nel circolo portale ipofisario e soprattutto viene prodotto in modo pulsatile con vere e proprie pousses che ne rendono la concentrazione (e quindi il dosaggio) estremamente variabile. Questo un ormone proteico composto da 10 aminoacidi che come tutte le proteine agisce attraverso secondi messaggeri. Influenzano la secrezione di questo ormone i livelli di gonadotropine circolanti, ovvero LH (ormone luteinizzante) e FSH (ormone follicolo stimolante), prodotti a pochi centimetri di distanza, i livelli di ormoni testicolari, in particolare il testosterone prodotto molto distante dallipotalamo. Il meccanismo con cui regolano la produzione di GnRH il feedback. Altre condizioni fisiologiche, patologiche e parafisiologiche possono influenzare i livelli di questo ormone, ad esempio lo stress oppure una dieta insufficiente o molto squilibrata, possono alterare lequilibrio della produzione di questo ormone provocando nelle donne amenorrea, mente negli uomini anche quadri di franca azoospermia.
Ma lesercizio fisico non dovrebbe indurre nelluomo, al contrario di quello che avviene nella donna, un aumento delle gonadotropine e quindi una virilizzazione? 2
Lesercizio fisico tendenzialmente aumenta i livelli di testosterone ( quello che avviene con lattivit sessuale), ma non ci sono studi sul rapporto tra GnRH e virilizzazione derivati dalla medicina dello sport. pi facile, negli sportivi che fanno attivit anaerobica, che prendano steroidi anabolizzanti e che lassunzione di questi farmaci alteri la pulsatilit del GnRH rendendone la produzione costante e annullandone leffetto; lo stesso concetto sfruttato nella terapia del tumore prostatico, che ormono-sensibile, ma somministrando un analogo di sintesi del GnRH in modo che il livello sia costante, si ottiene lannullamento del suo effetto e quindi blocca la crescita tumorale.
[Slide 9-12] Le gonadotropine sono invece glicoproteine con 2 subunit (alfa e beta) polipeptidiche, cosa che conferisce loro diverse propriet di diffusione e permanenza nel torrente circolatorio rispetto al GnRH; la subunit alfa molto conservata tra le due gonadotropine mentre la beta le distingue e ne determina non solo la funzione endocrina, ma anche quella immunologica, ovvero quella che viene sfruttata per rilevarne le concentrazioni plasmatiche. Anche questi ormoni proteici hanno rapido ricambio giornaliero: fino a 300volte al giorno per lLH (ormone che induce la produzione del testosterone) che ha unemivita di 0,5 ore, mentre per lFSH (che regola la funzione esocrina spermatogenetica del testicolo) il ricambio invece del 10%, con unemivita di 4 ore. La loro secrezione pulsatile sotto il controllo di GnRH, cosa che rende i rilievi del livello di ormone assolutamente non significativi se presi singolarmente, anche se ripetuti nello stesso individuo e nelle stesse condizioni. Le gonadotropine interagiscono con recettori cellulari attraverso i quali viene trasdotto il segnale allinterno delle cellule e per mezzo di secondi messaggeri si ottiene una risposta biologica, ovvero la produzione di testosterone o estrogeni che hanno la propriet di entrare nella cellula e agire al livello del DNA nucleare inducendo la vera e propria risposta biologica. Le gonadotropine sono gli ormoni con la maggiore attivit a livello della produzione di testosterone e di spermatozoi, per cui nella pratica clinica difficilmente si dosa il GnRH, mente spesso si dosano FSH e LH. LLH influisce sulle cellule di Leydig dellinterstizio e induce in esse la produzione del testosterone a partire dal colesterolo. LFSH invece agisce sulle cellule del Sertoli che sono cellule strutturali del tubulo seminifero (come mattoni di costruzione), si trovano nella parete tubulare e inducono la spermatogenesi attraverso la stimolazione della produzione di proteine epatiche che legano androgeni e testosterone circolanti e permettono che la loro concentrazione nel testicolo sia molto pi alta che nel resto del corpo. Questo funzionale alla spermatogenesi in quanto tale. [Slide 13-18] Oltre alle cellule germinali e alle cellule del Sertoli e del Leydig nel testicolo ci sono anche cellule muscolari che, contraendosi e contraendo il tubulo seminifero di cui fanno parte, effettuano la spinta degli spermatozoi ivi contenuti. Mentre le cellule del Sertoli raramente hanno una degenerazione tumorale, le cellule di Leydig possono dar luogo a tumori non germinali con un potenziale maligno, e le cellule mioidi sono responsabili di tumori (sarcomi, come tutte le cellule di origine mesenchimale) testicolari responsabili spesso di infertilit e che aumentano il rischio di tumore a cellule germinali del testicolo di 20 volte, tanto che la prima causa di tumore tra i 18 e i 35 anni il tumore al testicolo e si associa molto spesso ad infertilit. Le cellule del Sertoli, in quanto cellule di sostegno, non sono sottoposte a processi mitotici e hanno funzione solo strutturale, quindi in individui senza spermatozoi si pu avere una patologia denominata a sole cellule del Sertoli infatti i tubuli seminiferi aperti risultano vuoti se non per il cilindro parietale di cellule del Sertoli. Queste cellule per hanno limportanza di creare una barriera dinamica detta ematotesticolare che protegge meccanicamente e soprattutto immunologicamente gli spermatozoi da tutto ci che extratubulare. Addirittura in caso di traumi la barriera emato-testicolare si pu rompere e possono esserci fenomeni di esposizione di nuovi antigeni che possono far insorgere formazione di anticorpi anti-testicolo capaci di dare infertilit. La barriera inoltre abbastanza dinamica da permettere meccanicamente il passaggio di nutrienti (piccole molecole) per gli spermatozoi che si formano allinterno del tubulo. Le cellule sono quindi unite tra loro da tight junctions e nel corso dello sviluppo dellindividuo (embrionale, fetale, 3
puberale) la barriera ematotesticolare sostenuta dai valori normali per ogni et di testosterone e androgeni in genere, responsabili quindi delladeguata permeabilit e resistenza della barriera. Gli individui ipogonadici avranno quindi anche una barriera meno efficiente. [Slide 19-25] LFSH agisce soprattutto a livello delle cellule del Sertoli e ha due funzioni fondamentali: - induce la spermatogenesi allinsorgenza della pubert, per cui se non ce n abbastanza non inizia la produzione spermatica e il paziente sar senza spermatozoi. - nelladulto agisce in modo pi complesso stimolando la produzione di quelle proteine che legano il testosterone e ne aumentano la concentrazione nel testicolo, aumentando la risposta allLH attraverso laumento della concentrazione dei suoi recettori e inducendo i fattori di crescita del testicolo. Inoltre aumenta la concentrazione e migliora morfologia e motilit (possono esserci 100milioni di spermatozoi tutti immobili e nessuno potr fecondare la cellula uovo) degli spermatozoi. Riduce la mortalit selezionata e preventivata (lapoptosi) degli spermatozoi e ne migliora la struttura in modo ben bilanciato con un ormone proteico estremamente conservato filogeneticamente che linibina B, che lormone generalmente misurato dallandrologo (insieme allFSH) perch il bilancio di FSH e inibina B permette lequilibrio in grado di dar luogo alla spermatogenesi (che avviene attraverso una cascata di suddivisioni cellulari a partire da staminali multipotenti fino agli spermatozoi). Linibina ha capacit inibitoria a feedback nei confronti della produzione di FSH, quindi ha un ruolo di controllo delladenoipofisi e della sua produzione di FSH; in ambito spermatogenetico infatti rilevare leccesso di produzione di FSH segno di eccesso di stimolazione del testicolo cui non corrisponde una risposta, e quindi un segno di malfunzionamento del testicolo (che come capace di produrre spermatozoi ma non di rispondere alleccesso di stimolazione); il segno di una buona risposta testicolare effettuato dal feedback dellinibina: dovrebbe esserci un bilancio tra i livelli di FSH e quelli di inibina per garantire una spermatogenesi ottimale. Il dosaggio che possibile rilevare in laboratorio quello della subunit beta dellinibina e si definisce inibina B, ma un dosaggio costoso e complesso disponibile solo in alcuni centri (centri di riproduzione di II e III livello, il S. Raffaele ce lha da poco). La sede di produzione dellinibina in et prepubere a livello delle cellule del Sertoli, si ipotizza che sia lo stesso anche nellindividuo adulto. Il picco di inibina si ha immediatamente dopo la nascita, poi dovrebbe rapportarsi alla variazioni dei livelli dellFSH e fisiologicamente scendere fino al momento della pubert, in cui si ha limportante ruolo dellFSH nellindurre la spermatogenesi a cui linibina contribuisce. Poi i livelli di inibina B si mantengono pi o meno uguali per tutta la vita. Nel soggetto adulto quello che avviene nella pubert si verifica al contrario: nelladolescente per indurre la spermatogenesi si ha un picco sia di inibina che di FSH; nelladulto, stando nei range di normalit, pi alta linibina B e basso lFSH (che viene cos inibito) pi il testicolo funziona bene, perch vuol dire che in grado di rispondere. Quanto pi invece linibina bassa e lFSH alto tanto pi il testicolo soffrir e sar incapace di produrre spermatozoi. Si definisce azoospermia non ostruttiva la situazione in cui non c produzione di spermatozoi, lFSH elevato (ad esempio 50) e linibina indosabile; questo dovuto ad un danno primitivo del testicolo che non in grado di rispondere allFSH n producendo spermatozoi n inibitoriamente attraverso linibina.
Non ho ben capito la duplice regolazione di FSH e inibina: nella pubert non dovrebbe esserci un picco negativo di inibina e uno positivo di FSH? No, nella pubert invece linibina e lFSH sono entrambi alti (nei limiti di norma) per indurre linizio della spermatogenesi. Si considerano valori normali di inibina quelli compresi tra 60 e 200 ng/ml e di FSH si considera elevato qualunque valore oltre i 13; nella pubert entrambi i valori sono elevati, probabile che linibina abbia comunque un ruolo di controllo sullFSH, ma lFSH resta comunque alto; ci sarebbe uno squilibrio se linibina fosse 6 e lFSH 50, non c al momento della pubert se linibina 250 e lFSH 13.
[Slide 26-31] Laltro ormone fondamentale nella spermatogenesi il testosterone; non una proteina, ma un ormone steroideo che entra direttamente allinterno della cellula dove interagisce con il DNA. 4
una molecola estremamente poco idrofilica che quindi in circolo deve essere legata a proteine carrier di cui la prima lalbumina e la seconda la SHBG (sex hormone binding globulin) entrambe prodotte a livello epatico. Normalmente il testosterone dosato quello totale (utile per lindicazione di tutto il testosterone circolante); si pu dosare anche quello libero, ovvero la quota non legata che interagisce nei tessuti periferici con le singole cellule, ma oggi si fa sempre meno perch il test che lo rileva usa un kit di laboratorio molto suscettibile a dare dei falsi, cosa che fa propendere per il suo calcolo a partire dal testosterone totale e dalle quote di testosterone legato attraverso formule matematiche. Si pu dosare anche tutto il pannello di androgeni circolanti, in particolare usata la misurazione del DHT, diidrotestosterone, ovvero la forma che oggettivamente interagisce coi tessuti e che viene prodotta trasformando il testosterone; viene dosato in caso di serio deficit androgenico, soprattutto in sede pediatrica. Il testosterone deriva al 95% (nelluomo) dal testicolo. Una piccola quota del testosterone prodotto dalla corticale del surrene attraverso una cascata di reazioni a partire da un suo precursore, il deidroepiandrosterone. [Salonia: Non vi ho portato nessuna delle cascate perch credo che a memoria non le sappia nessuno e non servano... Bosi: Ma tanto le han gi viste...] Il testosterone totale comprende quello libero e quello legato a proteine veicolanti. Si misura con un metodo radioimmunologico o immunoenzimatico; un singolo prelievo di solito risulta sufficiente ad avere una misurazione attendibile, ma personalmente quando rilevo un valore inferiore ai limiti di norma (3ng/ml), prima di impostare una terapia, faccio ripetere il prelievo perch il kit di laboratorio pu essere fallace. Il testosterone ha una sua variabilit circadiana, quindi in particolare il prelievo andrebbe sempre fatto tra le 6 e 10 del mattino perch risulti attendibile rispetto alla reale produzione circolante. Poich lormone agisce non attraverso un recettore di membrana ma direttamente allinterno delle cellule periferiche difficile valutarne lattivit, pertanto oggi si sostiene limportanza di valutare la capacit di funzione intracrina del testosterone attraverso i suoi cataboliti rilevati a livello periferico (non sono tecniche ancora applicate nella normale pratica clinica per). Solo il 2% del testosterone libero, il resto si lega allalbumina o alla SHBG, entrambe proteine di produzione epatica, per cui le patologie del fegato possono causare una riduzione in particolare di SHBG disponibile a livello periferico e quindi un paziente ad esempio di 65anni si potrebbe presentare con stanchezza, calo della libido e problemi di erezione nonostante il testosterone totale si mantenga ai limiti di norma (3ng/ml); dosando lalbumina con una banale elettroforesi e lSHBG (con una spesa complessiva di 50) si pu quindi evitare a un paziente una terapia. Su internet si pu trovare uno sito della International Society For The Study Of The Aging Male sul quale un link mostra la formula matematica che permette di dosare la reale quota di testosterone libero del vostro paziente [lindirizzo del calcolatore della quota libera di testosterone http://www.issam.ch/freetesto.htm; il sito della International Society For The Study Of The Aging Male invece http://www.issam.ch/] La percentuale di testosterone libero dovrebbe essere compresa tra il 2 e il 3%; se il nostro paziente ad esempio avesse un livello di SHBG di 60 [non dice lunit di misura, ma sul sito di cui sopra usa le nMol/L] potrebbe avere una quota libera solo dell1% e quindi necessiterebbe di terapia con testosterone. La SHBG per lega anche altri ormoni steroidei (dal DHT allestradiolo).
[Slide 32-37] Lipogonadismo, indipendentemente dallinfertilit del paziente, si definisce per valori di testosterone inferiori a 3ng/ml (11nMol/L); talvolta lipogonadismo pu esplicitarsi anche solo con sintomi di stress o di astenia o anche di depressione, che magari viene curata per anni con inibitori del re-uptake della serotonina, e si imputano sintomi neurologici e difetti mnesici a demenza da depressione prima di scoprire che il paziente aveva 1ng/ml di testosterone. Ci sono anche dei test [su cui sorvoler... grazie!] per determinare quanto un soggetto sia sensibile allazione del testosterone. stato fatto uno studio su circa 500 soggetti infertili presentatisi per difficolt riproduttive dosando testosterone totale e testosterone biodisponibile (che una forma un po pi complicata da 5
spiegare rispetto alla forma libera) e i valori ottenibili dal liquido seminale attraverso lo spermiogramma. I soggetti sono stati quindi divisi in azoospermici, ostruttivi e non, soggetti con produzione normale (il cut-off una conta di 20milioni di spermatozoi/ml) e oligospermici. stato rilevato che i pazienti azoospermici avevano pi basso testosterone circolante e questo inoltre suggeriva spesso la presenza di uno stato di salute complessivamente meno buono, a causa della carenza di androgeni. Si anche associato il risultato di questo studio alla presenza di comorbilit e si rilevato che gli stessi soggetti azoospermici e con testosterone ridotto, possono associare pi facilmente comorbilit di vario genere, dalla pressione alta alla presenza di tumore. Questo fondamentalmente perch landrogeno non solo espressione della capacit sessuale di un individuo ma anche del complesso del suo stato di salute.
SPERMATOGENESI [Slide 38-43] Anche nelluomo esiste un inizio della capacit di produrre spermatozoi, che il corrispettivo del menarca nella donna e prende il nome di spermarca; generalmente avviene nella fase definita dai pediatri G3 della pubert e avviene mediamente attorno ai 13,4 anni di et e ad un volume testicolare di circa 12ml (si potrebbero valutare anche let pilifera, ecc.; in generale si pu dire che avviene circa a 13 anni). Da quel momento in poi luomo in grado di produrre spermatozoi e hanno inizio una ciclicit di produzione che la spermatogenesi e che prima della pubert invece prende il nome di prospermatogenesi (fase di preparazione). La spermatogenesi si compone di varie fasi: in breve dagli spermatogoni agli spermatozoi. Gli spermatogoni sono cellule staminali capaci di differenziarsi e totipotenti a tutti gli effetti: infatti [il prof. Di Francesco mi uccider per questo!] gli spermatogoni di soggetti infertili stimolati con fattori di crescita per i cardiomiociti sono diventati capaci di contrarsi e di avere capacit elettrofisiologica, quindi si sono differenziati in cardiomiociti pulsanti. Lunica cellula in grado di fecondare luovo lo spermatozoo, un vero e proprio girino di rana con una testa, un corpo e una coda, le cui varianti nella forma o nella motilit, lo rendono pi o meno inefficace. Quello che non pu mancare il nucleo, altrimenti lo spermatozoo non sarebbe vitale. I cicli spermatogenetici durano 70 4 giorni di deviazione standard e avvengono in modo sfalsato contemporaneamente allinterno del testicolo perci nellarco di circa 3 mesi lintera popolazione rinvenibile nel liquido seminale allo spermiogramma completamente cambiata. Per questo si consiglia ai pazienti che eseguono lo spermiogramma di fare almeno due a distanza di 3 mesi uno dallaltro per valutare con precisione tutto quello che avviene nel testicolo in quel momento. [Slide 44-51] Lo spermiogramma valuta quantit e aspetto (viscosit, colore, pH) dello sperma, presenza di coaguli o sangue. La presenza di sangue ad esempio deve suggerire un danno di tipo infettivo o un sanguinamento dei vasi o anche un tumore del testicolo o dellepididimo o dei dotti deferenti o della prostata o delle vescichette seminali (cio delle 5 componenti che partecipano alla produzione del liquido seminale nelle sue componenti liquida, plasma seminale, e cellulare o figurata o spermatocrito, rappresentata principalmente dagli spermatozoi). Si definisce ipoposia o ipospermia un volume inferiore alla norma, iperspermia un valore sopra la norma. Sopra i 7ml il liquido aumentato, sotto gli 0,5-2ml diminuito; questo importante perch la quantit di liquido filogeneticamente importante in modo da portare alla fecondazione e da fare in modo che ci sia una selezione prima della fecondazione (unadeguata quota morta in vagina, unaltra nella cervice e una rimanente che arrivi fino allutero).
Liperspermia segno di malattia neoplastica? No. Non per forza di cose segno di malattia neoplastica.
Oltre al volume si deve valutare anche la presenza di sangue (che pu essere banalmente una causa di iperspermia), il pH dello sperma, che deve essere compreso tra 7,2 e 8 perch un pH>8 pu essere segno di infezione; si pu quindi fare una spermiocoltura, ovvero una coltura del liquido seminale specifica per i germi pi probabili negli individui giovani che hanno con maggiore probabilit rapporti con pi partner oppure nei pazienti che hanno una storia di prostatiti e infezioni delle vie urinarie oppure che sono infertili e per questo sono pi soggetti ad ospitare batteri. Questi 6
patogeni sono batteri raramente cercati nelle colture, soprattutto intracellulari, che vanno specificati nella richiesta al laboratorio. I pi frequenti patogeni nellindividuo caucasico sono la Chlamydia Trachomatis e lUreaplasma Urealyticum, che sono anche i pi soggetti a dare alterazioni della fertilit. [Bosi:] La clamidia inoltre anche il patogeno pi facilmente trasmesso sessualmente (pi della gonorrea o dellHIV) e che viene spesso misconosciuto da molti medici ed si deve anche tenere ben presente in caso di infertilit da causa misconosciuta. Un altro dato importante la concentrazione degli spermatozoi, infatti quella che determina la possibilit di una coppia di avere figli. Sotto 1milione di spermatozoi per ml il numero di spermatozoi troppo basso (criptozoospermia o oligozoospermia severa) e le possibilit di fertilit sono tante meno quanto pi il liquido seminale rispetto agli spermatozoi. Inoltre bisogna fare attenzione ai falsi negativi perch la macchina che legge la quantit di spermatozoi pu contare per cellule germinali anche i globuli bianchi o le cellule di sfaldamento delle vie escretrici dello sperma come i dotti deferenti ed eiaculatori. 10 anni fa lOMS ha stabilito tra molte controversie il limite inferiore di normalit per la concentrazione di spermatozoi; le controversie riguardavano il fatto che non sono state poste distinzioni in base alla zona geografica di appartenenza. Oggi lOMS sta pensando di rivedere in ribasso questo valore, infatti il valore considerato normale non deve essere inferiore a 20milioni/ml; purtroppo per ad oggi c una progressiva riduzione della concentrazione dello sperma di tutto il mondo (ci sono studi degli Stati Uniti, del Giappone) tanto che i valori spermatici maggiori a 20milioni di spermatozoi ci sono solo nel 5% degli uomini che si presentano dal medico per problemi di fertilit [dati di Salonia in persona] e questo deriva non solo da fattori genetici, ma anche epigenetici: lambiente, linquinamento, sembra avere grande importanza il tipo di alimentazione della madre. Si considerano anche la motilit e la conformazione degli spermatozoi. I pazienti chiedono sempre se la presenza di tutti gli spermatozoi alterati per forma possono dare malattia nel figlio, ma certo che le forme anomale non sono segno di malattia nel nascituro, per abbastanza ovvio che uno spermatozoo privo di cosa avr difficolt di movimento e forse si pu associare alla malformazione degli spermatozoi una storia di poliabortivit materna. Uninfertilit maschile si definisce severa quando la concentrazione inferiore a 1milione/ml oppure la produzione totale di sperma inferiore a 0,5ml, quando la motilit complessiva inferiore del 20% e quando le forme anomale sono pi dell85% (per il rilievo delle forme anomale risente molto della capacit del laboratorio di identificarle). [Slide 52-55] Secondo lOMS una coppia si definisce infertile quando dopo non meno di 12 mesi consecutivi di rapporti completi non protetti non si concepisce. Questo importante perch i pazienti non sono infertili se non concepiscono perch si vedono raramente e hanno rapporti sporadici o lontani dal periodo periovulatorio; queste incomprensioni si presentano soprattutto per via dei fenomeni di immigrazione e della lontananza che questa pu creare tra i partner, ma in certi casi sono drammatici per via dei fattori socioculturali dei pazienti che talvolta hanno difficolt ad accettare di non poter avere figli. importante valutare sempre di una coppia entrambi i partner: sempre per fattori socio-culturali talvolta si tende a ignorare il fattore maschile, ma anche gli uomini possono avere problemi. Dalla Societ Europea di Urologia sono state pubblicate delle linee guida generalmente accettate che prevedono la consensuale valutazione di entrambi i partner: in particolare va sempre considerato se la donna ha gi avuto figli da altri partner, da quanto dura linfertilit, come fosse la ciclicit e soprattutto se let della donna elevata (ad esempio 48 anni) non si pu intraprendere una cura per la fertilit, a meno di rari centri di dubbia utilit. Da dati della Societ Americana della Riproduzione noto che in dieci anni i casi di coppie infertili negli USA sono passate da 6 a 20 milioni ed vero che in generale c una deriva verso il basso delle capacit riproduttive umane, di cui lepifenomeno la riduzione della concentrazione degli spermatozoi. Comunque generalmente in una coppia linfertilit responsabilit nella met dei casi solo femminile (perch sono pi probabili irregolarit dei cicli, dismenorrea, endometriosi, policistosi ovarica, tutte condizioni che possono diminuire la capacit riproduttiva) al 30% il fattore responsabile solo maschile e nel restante 20% la responsabilit di entrambi, non infrequente che in una coppia entrambi abbiano problemi di fertilit. 7
[Slide 56-61] Nelluomo le cause di infertilit pi comuni sono: - Il varicocele, presente o che stato presente nel 25% dei casi di infertilit maschile italiani; dovuto a un difetto patologico del ritorno venoso soprattutto al di sopra del testicolo di sinistra che aumenta la temperatura e porta a dispermia per alterazione di quei meccanismi che mantengono la temperatura pi bassa nella borsa scrotale in modo da permettere il corretto sviluppo degli spermatozoi. - Ipogonadismo, ad esempio elevati valori di FSH associati a livelli minimi di inibina che causano infertilit - Cause idiopatiche di infertilit (sono ancora il 40%, ma tuttora un difetto delle conoscenze mediche in proposito; spesso si procede alla riproduzione assistita) Un recente studio pubblicato su unimportante rivista europea di urologia ha confrontato soggetti fertili e infertili in rapporto con il loro stato di salute generale e si osservato che generalmente in una coppia che si rivolge allandrologo per infertilit, luomo infertile ha unet media molto pi alta di quelli fertili, questo perch luomo tendenzialmente aspetta molto prima di rivolgersi allandrologo; negli ultimi anni let media degli uomini che si presentano per problemi di infertilit aumentata e ora circa di 40 anni, con un range che va dai 18 ai 65 anni; probabilmente conseguenza dellaumento dei secondi matrimoni, ma molti uomini arrivano a 50 e cercano di avere figli per la prima volta. Paragonando i soggetti fertili e infertili della stessa et attraverso il CCI (Charlson Comorbidity Index) si rilevato che i soggetti infertili generalmente sono pi affetti da patologie. Queste patologie non sono solo quelle con uno score alto (ad esempio superiore a 6) come la sieropositivit o un tumore pregresso, ma anche quelle con score 1 come collagenopatie, diabete. Anche correggendo per il BMI, la condizione socio-economica, ecc. generalmente i pazienti infertili sono meno sani dei fertili. [Slide 62] Le cause di infertilit sono quindi raggruppabili in pre-testicolari, testicolari e post-testicolari; alcune cause molto rare sono [queste sono le cause pre-testicolari]: - Malattie ipotalamiche: [Slide 63-66] o Sindrome di Kallman: deriva da un deficit di GnRH, si associa a caratteristiche fenotipiche particolari e ad anosmia; X-linked. importante ricordare che i testicoli sono piccoli e morbidi, cosa che distingue ad esempio dalla sindrome di Klinefelter, difetto cromosomico che si associa a testicoli piccoli e molto duri o Deficit isolati di FSH (causa sempre pi frequente di oligo-azoospermia oggi per motivi sconosciuti) o LH o Geneticamente determinate, ad esempio: sindrome di Prader-Willi [e nella slide Laurence-Moon-Biedl] - Cause adenoipofisarie: [Slide 67-71] o Panipopituitarismi neoplastici o iatrogeni, legate a tumori, chirurgia o radioterapia a livello ipofisario. Queste malattie adenoipofisarie si possono manifestare nella fase prepubere, ad esempio dando ritardo di crescita, nelladulto danno invece ipogonadismi, ritardo di crescita se il soggetto adolescente, altrimenti calo della libido, problemi di erezione e infertilit; in questo caso lipogonadismo ipogonadotropo e si hanno bassi livelli di androgeni e bassi livelli di FSH e LH (o visto che la medicina non matematica, normali livelli di FSH e LH) a cui per si pu sopperire con somministrazione di FSH e LH ricombinanti (quindi sintetici); questa condizione per si realizza solo nel 2-3% dei casi. o Iperprolattinemia: pi frequente, deriva da adenomi (prolattinomi), il paziente sviluppa calo della libido, problemi di erezione e disturbi visivi (diplopia o riduzioni del campo visivo); sono infrequenti invece galattorrea e ginecomastia. Landrologo rileva alterata spermatogenesi. o Emocromatosi dellipofisi, ovvero depositi di ferro; molto rara - Eccesso di androgeni, testosterone o altri steroidi simili che alterino il feedback. [Slide 72] - Eccessi di altri ormoni, soprattutto di glucocorticoidi, che alterino la spermatogenesi con lo stesso meccanismo. [Slide73]
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Sono di maggiore interesse chirurgico invece le cause testicolari: - Criptorchidismo ed ectopia: [Slide 74-76] il testicolo fetale si sviluppa nel metanefro e migra poi nella sacca scrotale dove si trova al momento della nascita. Criptorchidismo la ritenzione di un testicolo in un qualunque punto lungo il fisiologico percorso dal metanefro alla sacca scrotale; ectopia la migrazione del testicolo in sede extrafisiologica, ad esempio nella coscia; oggi si consiglia di ricollocare chirurgicamente il testicolo criptorchide in sede il pi presto possibile, e comunque entro lanno di vita del bambino prima che venga danneggiato dalle temperature; inoltre c circa un 14% di criptorchidismo tra le cause di infertilit e il criptorchidismo si associa con alta incidenza (14-50%) allinsorgenza di tumore testicolare. Se il testicolo ectopico, per, non detto che si possa ricollocare il testicolo in sede perch non possibile recuperare il peduncolo vascolare, invece il danno alla spermatogenesi uguale al criptorchidismo. - Varicocele: [Slide 77-81] una dilatazione patologica dei plessi venosi soprattutto sopra il testicolo di sinistra perch la vena spermatica, mentre a destra drena nella cava, a sinistra drena ad angolo retto nella vena renale con maggior difficolt al ritorno venoso. Il varicocele presente nel 10-15% dei soggetti fertili e arriva al 40% negli infertili. Clinicamente il varicocele si valuta per la presenza di vasi venosi ( il plesso pampiniforme) evidenti al sacco scrotale visivamente o palpatoriamente (come spaghetti) appena al di sopra del testicolo; si pu classificare la gravit del varicocele in 3 gradi: il pi grave (3) identifica un varicocele palpabile gi in condizioni basali; il 2 un varicocele palpabile solo al ponzamento (manovra di Valsalva), il 1 un varicocele non evidente allesame obiettivo. La cosa che rende grave il varicocele per la spermatogenesi che nel plesso venoso il sangue refluisce verso il testicolo ed caldo e deossigenato. Altri due metodi per capire se il varicocele significativo clinicamente sono il doppler, che evidenzia anche quelli di 1 grado, e lo spermiogramma, infatti nei soggetti con varicocele si possono rilevare pi facilmente astenozoospermia (spermatozoi ipomobili in numero superiore alla norma) e teratozoospermia (spermatozoi anomali morfologicamente in numero superiore alla norma). Si tratta chirurgicamente lussando il funicolo spermatico e chiudendo il plesso venoso appena sotto la base del pene in modo che si crei un percorso alternativo. Altre tecniche prevedono la sclerotizzazione, ovvero la chiusura dallinterno delle vene tramite iniezione di sostanze che le facciano chiudere.
Quali sono le indicazioni al trattamento chirurgico in caso di varicocele? Dipende dallalterazione che si riscontra allo spermiogramma? Dipende dalla fascia det: in et prepubere non si pu richiedere uno spermiogramma. In genere nel giovane si interviene indipendentemente dallo spermiogramma e comunque sia nel grado 2 che nel 3 si interviene perch il testicolo altrimenti tende ad atrofizzarsi e ridursi dimensionalmente, cosa che correla con la probabile alterazione della spermatogenesi. Nel soggetto adulto a fronte di una normale spermatogenesi raramente si interviene, a meno che sia sintomatico (meno dello 0,1% dei casi) e in questo caso il sintomo gravativo (come se il testicolo fosse tirato verso il basso da qualcosa). Lintervento di per s semplice, ma pu avere complicanze anche gravi e si tende a dissuadere i pazienti dal farsi operare perch sono sintomatici per dolore perch dopo lintervento tendenzialmente il dolore non si risolve. frequente che il medico di base invii ad operarsi per dolore testicolare pazienti col varicocele che non sono da operare.
- Orchiti: [Slide 82] infiammazioni del testicolo, sono dovute spesso a parotite epidemica, contratta in et puberale o postpuberale, che porta nel 20% dei casi ad atrofia del testicolo con infertilit - Danno vascolare da torsione funicolare: [Slide 83-85] lunica vera e propria emergenza urologica; deriva da una torsione del funicolo spermatico che morta a vera e propria morte del testicolo nelle 6-12 ore successive. Il paziente arriva in P.S. con una clinica abbastanza caratteristica: dolore importante, urla, testicolo retratto fino al canale inguinale per spasmo cremasterico che talvolta lo rende impossibile da toccare, incapacit di deambulazione 9
spontanea per il dolore; difficile distinguere in questi casi il didimo dallepididimo che vanno a comporre una massa unica, vanno eseguiti esami del sangue in P.S. che rilevano lieve leucocitosi e non alterazione della PCR; il paziente va quindi portato subito in sala operatoria, viene inciso a livello dellinguine e il testicolo viene lussato e il funicolo detorto; oltre 6-12 ore dellinsorgenza della torsione impossibile far regredire la lesione e si avr necrosi del testicolo ritorto e danno alla spermatogenesi anche del controlaterale; probabile che ad una mancata diagnosi di questa emergenza possano conseguire problemi di ordine medico-legale ed oggi lindicazione quindi di operare anche in caso di dubbio sotto i 25 (data lalta probabilit di torsione entro questa et); non altrimenti possibile detorcere il funicolo a mano e il paziente difficilmente si lascia toccare per il dolore.
Perch questa patologia avviene soprattutto sotto i 25 anni? Perch la lassit del tessuto pi probabile in persone che non hanno mai avuto infiammazioni e queste si contraggono pi facilmente nel periodo adulto. La lassit nellinfanzia tende a dare soprattutto torsioni intrafunicolari, che sono di minor entit, mentre nelladulto ruota tutto il funicolo spermatico vene e arterie incluse e questo grave non tanto per lassenza di flusso verso il testicolo quanto per la stasi venosa.
Nella diagnosi differenziale della torsione pu essere daiuto il doppler che evidenzia eventuale sofferenza testicolare di tipo vascolare gi in atto e permette di distinguere la torsione da orchiepididimiti (infezioni del testicolo o dellepididimo), traumi o torsioni delle idatidi del Morgagni (che sono residui embriogenetici di forma appendicolare al polo superiore del testicolo che possono dare una presentazione dolorosa molto simile, ma di nessun significato clinico, che quindi possono essere trattate semplicemente con la borsa del ghiaccio e lantidolorifico). [Slide 86-88] - Traumi, che sono in aumento e sono causati da pallonate, risse... - Malattie neurologiche - Gonadotossine - Malattie sistemiche, come linsufficienza renale, a proposito delle quali non va misconosciuto il possibile danno alla fertilit che deve essere prevenuto - Idiopatiche; sono ancora il 40%, si caratterizzano spesso per oligo-astero-terato- zoospermia, cio pochi spermatozoi, di cui pochi si muovono bene e pochi hanno la forma corretta, e per cui non si ha ancora un trattamento, se non le tecniche di riproduzione assistita. - Anomalie cromosomiche: o Sindrome di Klinefelter (cariotipo principe XXY, altrimenti mosaicismi 46XY/47XXY): [Slide 89-94] ha unincidenza di 1/500 nati vivi, fenotipicamente i soggetti sono molto alti, molto magri, con dita molto lunghe, spesso testicoli piccoli e molto duri; non infrequente che i soggetti non abbiano un Q.I. molto elevato, spesso sono presenti azoospermie o oligospermie severissime che rendono impossibile la riproduzione, talvolta difficolt di erezione. Per diagnosticarlo bisogna richiedere lanalisi del cariotipo. Spesso la sindrome misconosciuta finch non si vuole avere un figlio per la presentazione pu essere classica; ad esempio paziente di 28anni, con azoospermia completa da 3 spermiogrammi (non ostruttiva), ipogonadismo primario, FSH 55, LH 32, testosterone 3,31 (quindi ancora nel range, ma sembra evidente che il testicolo non risponde agli stimoli ipofisari) inibina 0,5 ginecomastia, pubert ritardata, difetto di erezione; paziente operato e ritrovati spermatozoi nel testicolo che poi sono stati sfruttati con tecniche di riproduzione assistita. o Microdelezione del cromosoma Y, [Slide 95] soprattutto nella porzione AZF che per contiene informazioni per la spermatogenesi; in questi malati si pu pensare di aprire chirurgicamente il testicolo in cerca di spermatozoi. In tutti i casi di anomalie genetiche non c possibilit di terapia medica, perch non si possono somministrare gonadotropine che gi sono presenti e alle quali il testicolo non risponde. Lunica possibilit quella di operare alla ricerca di spermatozoi vitali direttamente allinterno del testicolo. 10
[Slide 96] Le azoospermie si distinguono in ostruttive e non ostruttiva: tutte le cause di ipogonadismo (dal Klinefelter al criptorchidismo, ecc.) sono non ostruttive, ovvero il testicolo che primariamente non produce spermatozoi. [Slide 97-99] Nelle forme ostruttive [di cui non ha parlato affatto, ma c una classificazione dalla slide 123 alla 130] si possono aspirare dallepididimo gli spermatozoi intrappolati l da ostruzioni meccaniche, esiti di infezioni da clamidia, ostruzioni funzionali. Nei casi in cui invece il testicolo a non produrre spermatozoi si ricerca direttamente allinterno del testicolo intervenendo chirurgicamente con la TESE [Slide 100-111] (aspirazione di polpa testicolare) o con lapertura a libro del testicolo e il prelievo di tubuli seminiferi dalla polpa che vengono subito analizzati da un biologo; una volta trovati gli spermatozoi, se ci sono, si crioconservano e si fa poi la riproduzione assistita.
[Bosi]: avete visto quanto nobile sia la ghiandola del testicolo? Preoccupazione per i maschi per quanto riguarda la riduzione della popolazione spermatozoica? Speriamo che non preluda allestinzione della razza umana! [no comment]
[Nel file della lezione sono presenti molte pi slide, alla fine, riguardo il tumore del testicolo, ma non sono state minimamente trattate e non so personalmente se possano avere una qualche rilevanza per il corso].