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LES

La prima malattia che tratta il Lupus Eritematoso Sistemico, perch una malattia che abbraccia
tutta una serie di manifestazioni o di lesioni tissutali e d'organo, meccanismi patogenetici ecc che
poi ritroviamo anche in qualche altra malattia quindi conviene farla prima in modo da poter andare
dopo pi veloci.

una connettivite o malattia reumatica sistemica che ha una caratteristica saliente che basata su
infiammazione diffusa dei piccoli vasi (vasculite dei piccoli vasi); una vasculite in buona parte
mediata da complessi sia solubili che formati in situ.

Nelle donne la propensione di sviluppo di malattia 10 volte maggiore rispetto all'uomo, nelle
donne l'et di insorgenza della malattia l'et fertile quindi dal menarca alla menopausa. Apre una
parentesi e dice che il lupus lo possiamo avere anche in et pediatrica e senile, per la prevalenza
nell'et fertile della donna mentre nell'uomo non c' un picco di et preferenziale, questo ci
suggerisce che gli estrogeni o comunque ormoni prodotti nella donna in quella fascia d'et giochi un
qualche ruolo.
Una bassa concentrazione di estrogeni protettiva nei confronti della malattia; gli androgeni sono
protettivi nell'uomo; l'uso di estrogeni esogeni aumenta il rischio. Tre anni fa circa si concluso uno
studio internazionale che ridimensionato un pochino questo discorso, cio se noi come estrogeni
intendiamo la pillola a basso contenuto di estrogeni questo impatto non evidente, se invece si
intendono gli estrogeni che si prendono nella fase di menopausa allora quella una quantit pi
importante e queste sono tutte situazioni in cui se uno ha una paziente con una sensibilit ecco che
potrebbe scatenare la malattia. Ci sono degli studi che indicano che nelle famiglie dei pazienti con
lupus e si fa un bilancio della concentrazione di estrogeni ci si accorge che prevalgono le persone
che o hanno un livello di estrogeni elevato o anche pi spesso che catabolizzano gli estrogeni in
maniera anomala lasciando dei cataboliti estrogenici ancora ad elevato potere estrogenico e quindi il
potere estrogenico di quella persona risulter pi elevato.

I flare di malattia cio le riaccensioni di malattia possono accadere classicamente quando c' uno
sbilanciamento ormonale come gravidanza, parto ecc...

Se la mattia insorge in fase post menopausa in genere un pochino pi tranquilla come malattia
rispetto a quella delle giovani adulte.

La malattia ha alla base un meccanismo patogenetico immunomediato, mediato da complessi che


danno un danno vascolare e di conseguenza un danno tissutale.
Al di l del fatto che ancora non si conosca la causa del lupus perch ancora non c' una causa, ci
sono elementi scatenanti questo si, ma soprattutto c' un' interazione tra elementi ambientali e una
suscettibilit genetica sui geni che comandano le risposte immuni e l'infiammazione.

Abbiamo una concorrenza di risposte infiammatorie fuori dalla normalit.


Abbiamo due tipi di immunit: acquisita ed innata.
L'immunit innata serve soprattutto ad evitare che quel microbo si fermi 5 minuti in pi a
moltiplicarsi, un attacco preventiva. Questo importante per sopravvivere, basti pensare al
continente africano dove, se gli umani non avessero questi meccanismi efficientissimi, morirebbero
subito. L'umanit nei bacini in cui vissuta ha dovuto sviluppare una micidiale cooperazione tra
prodotti dei geni dell'immunit umorale/cellulare e dell'infiammazione perch non ce ne facciamo
nulla di un sopraffino riconoscimento dell' antigene se poi non ho l'amplificazioni. Si creato un
meccanismo di selezione naturale positiva.
Se vaccinate dei conigli con lo stesso antigene preciso identico come pesante che si distribuisca la
produzione di anticorpi? Tutti uguali? NO. Grossolanamente ci saranno quelli che rispondono di pi
e quelli che rispondono meno.
Tra uomini e donne ci sono delle differenza riguardanti la risposta alla vaccinazione, in termini di
anticorpi, infatti le donne rispondono meglio perch ha gli estrogeni.
Il concetto che gli premeva ci arrivasse la differenza tra i low responders e gli high responders
cio, questi ultimi sono quelli da cui sono derivati buona parte di quelli che sono sopravvissuti
perch rispondevano meglio.
Quando il mio sistema immunitario inizia a rispondere troppo allora l inizio a farmi del male,
quindi diventa molto importante anche la selezione per forti risposte infiammatorie, perch poi alla
fine anche l'infiammazione quella che poi mi fa.........
Quindi allora in termini di malattia autoimmuni quello che pesa tantissimo la parte della risposta
infiammatoria.

Adesso ci parla della suscettibilit genetica. Questi geni impacchettati di questa persona sono riferiti
a funzioni singole, frazionate, e ognuna per il suo ruolo gioca una funzione importante. Tra geni
geni possiamo trovare i geni per le molecole di classe seconda, oppure geni per componenti del
complemento, poi troviamo per esempio dei geni che codificano per un funzione di captazione di
complessi che siano solubili e siano legati ad una cellula e questo sa alla base della clearance e
questi infine sono delle proteine codificate da geni e sono proteine che sono dei marcatori ma hanno
delle funzioni specifiche nelle risposte infiammatorie.

Proietta una slide in cui c' una sequenza storica per la scoperta di geni associati al lupus. C' un
associazione di polimorfismi diversi. Quello che svilupper il lupus quello che sommer pi geni
della suscettibilit coinvolti, cio vuol dire che c' probabilmente una soglia critica di numero di
geni concorrenti e bisogna superare quella soglia per sviluppare il Les.

L'HLA occupa una regione specifica nel cromosoma 6, i geni non HLA stanno o in regioni
limitrofe ma fuori dalla ragione HLA, oppure proprio in altre zone. Se anche quel gene sta in un
cromosoma distante ecc, tutti questi geni sono parte di una logica di sopravvivenza che coopera. C'
una co-selezione. Quindi tra tutti i vari polimorfismi per uno stesso gene la maggior parte di noi ha
ereditato quelli pi tranquilli, qualcuno sfortunato ha ereditato quelli che servivano allora ai suoi
antenati ma a lui oggi danno il Lupus.

Cosa succede in sentisi nel Lupus? Volendo fare la panoramica dell'assetto delle risposte
immunitarie che noi troviamo nel Les, un ruolo ce l'hanno gli anticorpi; infatti nel Les c'
un'iperattivazione e un'iperfunzione B cellulare ed un caratteristico risultato di un'iperfunzione
estrogenica. Se sono iperattive le B cellule, queste faranno molte plasmacellule e queste ultime
produrranno moltissimi anticorpi. La curva in zona gamma nell'elettroforesi , dove stanno la
maggior parte degli anticorpi, mostrer una ipergammapatia policlonale perch l'attivazione di
cellule policlonale. Tutti gli anticorpi saranno aumentati in maniera aspecifica.

Un paziente con lupus spesso pu avere una linfocitopenia per comunque, essendo i linfociti
distribuiti con una percentuale 70& linfociti T e 30% linfociti B, se mi mancano i linfociti mi
mancheranno i linfociti T maggiormente.

C' una clearance di immunocomplessi difettosa e questo importante perch un meccanismo che
contribuisce alle lesioni della malattia. L'infiammazione dei piccoli fasi in buona parte mediata da
immunocomplessi, che possono essere solubili e quindi circolanti o si formano in situ.
Avere immunocomplessi circolanti una cosa normale in caso di infiammazione ed anche
normale avere un meccanismo fisiologico per smaltire questi immunocomplessi e questo
meccanismo operato dal fagociti e dai globuli rossi i quali hanno un recettorini sulla loro
membrana che gli fa fare da accettori di immunocomplessi come fossero una spugna.
Se per noi andiamo a misurare le capacit di clearance di complessi sia dei fagociti che dei globuli
rossi nel paziente con lupus ci accorgiamo che son scadenti , della serie che qualche gene ha
provveduto a fare cos.
Il lupus ha un profilo immunitario con dei polimorfismi genici che sicuramente ognuno per s e tutti
insieme correlati creano il presupposto per lo sviluppo di malattia.
Gli anticorpi degli immunocomplessi con cosa formano i complessi, cio verso cosa sono diretti in
principio? Dovremo andare a vederlo.

C' il lupus principale che quello idiopatico, cio spontaneo, senza storie alla base che ci
facciano capire come nato.
Poi abbiamo un lupus da deficit di fattori complementari.
Poi abbiamo un lupus da farmaci.
Questi sono i tre grossi gruppi.

Nel lupus spontaneo comunque ci sono degli elementi che possono scatenare la malattia o
riattivarla.
Nel lupus noto che ci sia molta importanza dell'immunit umorale, quindi gli anticorpi.
Che anticorpi sono? Sono o anticorpi normalmente prodotti ma c' una categoria di anticorpi molto
caratterizzante i lupus che sono gli autoanticorpi, ovvero anticorpi che reagiscono contro strutture
self specie o non specie specifici: una categoria di questi autoanticorpi rivolta contro antigeni
nucleari, ma anche citoplasmatici, ed uno degli elementi caratterizzanti il lupus dal punto di vista
sierologico e caratterizzanti il profilo di laboratorio. Un'altra categoria sono sempre autoanticorpi
rivolti verso antigeni che stanno su organi o su cellule, come per esempio anticorpi anti globuli
rossi.
Il primo tipo di anticorpi in generale contribuisce a dare immunocomplessi che poi danno vasculite.
Gli altri che sono cellulo specifici o organo specifici possono, se sono patogenetici, dare
manifestazioni caratteristiche di questa malattia. Quindi avremo si interessamento di organi sia
manifestazioni di vasculite per la precipitazione dei complessi.
Tra quelli rivolti contro antigeni nucleari, il principale a cui noi attribuiamo maggior peso nel dare i
danni vascolare renali che sono poi quelli che ci preoccupano di pi....cos' un nucleosoma? Il
nucleosoma un nodulo di Dna in cui sono presenti le varie proteine istoniche con avvolto il
filamento di Dna. Com' che noi possiamo esporre un nucleosoma all'appetito degli anticorpi?
semplice: se la nostra apoptosi alterata e non perfettamente regolata e lascia residui allora questi
residui ( in particolare residui nucleari) possono entrare in contatto con gli anticorpi per loro
specifici fungendo da antigeni. Nel lupus c' anche un'alterazione dell'apoptosi. Quindi noi abbiamo
nucleosomi che restano in giro, anticorpi anti nucleosomi e due possibilit : o gli immunocomplessi
circolanti che non vengono fagocitati bene e vanno a depositarsi a livello capillare oppure come
avviene nel rene ci si depositano prima i nucleosomi e poi dopo arrivano gli auto anticorpi e si
formano in situo gli immunocomplessi e il risultato di questo che il complemento arriva proprio l
dove c' la struttura che pu essere danneggiata e cio l'endotelio e la membrana basale.
Le manifestazioni cutanee del lupus sono anche tipiche della nefrite.
Le manifestazioni cutanee sono dovuto al deposito di immunocomplessi nei capillari sotto
epidermici.

Fa vedere la slide di uno striscio di sangue c' un cellula con una regione nucleare molto eccentrica.
Sta mostrando il primo test di laboratorio fatto negli anni 40 ed stata una scoperta che ha
consentito di riconoscere pi casi di lupus perch quello un fagocita che ha inglobato il nucleo di
un'altra cellula che stato digerito da anticorpi anti materiale nucleare.
Poi sono venuti dei test che individuano proprio gli anticorpi anti nucleo.
I libri di testo sono due: Malattie Reumatiche di Todesco. Il secondo un testo fatto dal collegio
dei reumatologi italiani Reumatologia per studenti di medicina, un libro giallo.
Il primo pi schematico e anglosassone.

L'esame orale e si basa su una domanda, una domanda a mezzo a seconda di come si risponda
alla prima domanda. Non infrequentemente parte con una domanda di un caso clinico simulato.
Ci tiene che sappiamo i valori normali dei dati di laboratorio per quando andremo a fare il tirocinio.

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