PATOLOGIA MOLECOLARE DELLA EMOGLOBINA!

Distribuzione delle mutazioni! note in Hb umana!

TIPI DI MUTAZIONI Sostituzione di un aminoacido Difetti di sintesi di una o pi catene (talassemie)

MUTAZIONI DELLA HB! ! Sostituzione di residui in superficie: solitamente innocui (mutazioni silenti), eccetto HbS ! Sostituzioni di residui interni: destabilizzano la struttura quaternaria (formazione di precipitati o corpi di Heinz, interazione con membrana, lisi, anemia emolitica) ! Modificazioni che stabilizzano metHb: impediscono formazione di HbO2, cianosi ! Sostituzioni nellinterfaccia !": impediscono transizioni T/R (spesso a favore di R), alta affinit per O2, scarso rilascio di O2, ipossia periferica, policitemia

ANEMIA FALCIFORME Una malattia molecolare

Nella HbS si ha una mutazione puntiforme in! posizione "6 del tipo Glu --> Val!

Hb S!

LA Hb S HA LA STESSA AFFINITA PER LOSSIGENO E LE STESSE PROPRIETA ALLOSTERICHE DELLA HbA!

La mutazione riduce la solubilit della forma desossigenata ma non della forma ossigenata Le molecole che si trovano nello stato T aggregano e formano fibre insolubili

In omozigosi una patologia grave > 50% eritrociti falciformi --> anemia , danni renali e cardiaci --> infezioni Gli eterozigoti sono asintomatici. La incidenza della mutazione maggiore nelle zone tropicali: correlazione con diffusione della malaria: I PORTATORI ETEROZIGOTI SONO AVVANTAGGIATI !

Diagnosi prenatale

Talassemie !

! "-talassemia: mancata espressione della catena " ! Letale nellomozigote (Morbo di Cooley) ! Per alcuni anni, i pazienti esprimono la catena # (persistenza ereditaria dellHb fetale) ! !-talassemia: mancata espressione della catena ! ! Produzione di "4 (Hb H) o #4 (Hb Bart), funzionali, ma senza transizioni allosteriche n effetto Bohr ! Anche le talassemie proteggono dalla malaria (vantaggio per gli eterozigoti per propagare il gene)

Le emoglobinopatie possono essere diagnosticate con metodi biochimici! Adulto normale ! ! ! ! ELETTROFORESI! ! HbA (!2"2) 97%! ! HbA2 (!2$2) 2%! ! HbF (!2#2) 1%! CROMATOGRAFIA!

Emoglobina! glicosilata!