Stefano Govoni

I FARMACI E LA CURA DELLE MALATTIE

Arrestare l’infiammazione – Unit 1: I mediatori

dell’infiammazione

Lezione n.
10

Parole chiave:
Farmaci antinfiammatori non steroidei – FANS, prostaglandine,
Citochine, COX-1, COX-2 .eu
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 1

Esistono due tipi di infiammazione: acuta e cronica,

le cui caratteristiche sono riassunte qui di seguito. La L’infiammazione
prima ha il significato di risposta adattativa a una è una
lesione, la seconda esita in una sorta di mal
adattamento e va contrastata. successione di
INFIAMMAZIONE ACUTA
eventi che
• risposta immediata e precoce ad uno stimolo lesivo avvengono in un
• durata breve (minuti, ore, qualche giorno) tessuto vivente in
• formazione di essudato composto da liquidi e
proteine plasmatiche (edema)
risposta ad una
• migrazione di leucociti lesione, purchè
INFIAMMAZIONE CRONICA
questa non sia di
• infiammazione attiva, distruzione tissutale grado tale da
e tentativi di riparazione procedono distruggere la
simultaneamente
• durata più lunga (settimane, mesi)
struttura e la
• presenza di linfociti e macrofagi vitalità del
• proliferazione vasi sanguigni tessuto stesso.
• fibrosi e necrosi tissutale
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 1

Gli eventi che hanno luogo livello I SEGNI CARDINALI

tessutale producono una serie di DELL’INFIAMMAZIONE
epifenomeni legati al rilascio di
mediatori dell’infiammazione dal
tessuto danneggiato che producono Calore (Calor)
un aumento della permeabilità
vascolare con formazione di un
Rossore (Rubor)
essudato e il passaggio di cellule del
sangue. L’effetto è tale per cui si
avverte calore nella parte lesa, che si Gonfiore (Tumor)
arrossa, si gonfia e diventa dolente.
La presenza di tutto questo fa sì che Dolore (Dolor)
sia difficile mantenere un adeguato
livello funzionale (si pensi, per Perdita della funzione
esempio, all’infiammazione di
(Functio laesa)
un’articolazione).
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 1

I MOLTI MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE

Un mediatore è una qualsiasi molecola generata in un focolaio infiammatorio che modula la

risposta flogistica. I mediatori possono essere di origine plasmatica o cellulare, si legano a
specifici recettori sulle cellule bersaglio e possono stimolare il rilascio di mediatori secondari.
I mediatori dell’infiammazione possono avere come bersaglio una, poche o molte cellule e
possono esercitare effetti diversi a seconda delle cellule o del tessuto coinvolto. Una volta
attivati, hanno una emivita breve, sono potenzialmente dannosi se la risposta non viene
rapidamente estinta. I nomi dei principali mediatori dell’infiammazione e la loro fonte
cellulare sono riportati nella immagine immediatamente successiva. Alcuni mediatori (p.es.
istamina, serotonina, enzimi lisosomiali) sono preformati e contenuti in granuli di secrezione.
Altri (p.es. prostaglandine, leucotrieni, citochine) vengono sintetizzati de novo. Un cenno a
parte meritano le citochine perché questo nome generico comprende diverse famiglie di
(glico) proteine solubili, che agiscono a concentrazioni nano-pico molari. Le citochine
modulano l’attività funzionale di cellule e tessuti, mediante legame a specifici recettori.
Differiscono dagli ormoni perché non sono prodotte da cellule specializzate e non sono
prodotte in un organo singolo. Ne esistono numerosissimi, alcune con attività pro-
infiammatoria (p.es. TNF-a, IL-2, IL-6, INF-g, ecc.) e altre con attività anti-infiammatoria
(p.es. IL-4, IL-10). La lezione è focalizzata soprattutto sulle prostaglandine come mediatori
dell’infiammazione perché sulla loro biosintesi agiscono i comuni farmaci antinfiammatori
non steroidei (FANS) usati da milioni di pazienti e disponibili anche come OTC.
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 1

NATURA E FONTI DEI PRINCIPALI MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE

Mediatori preformati presenti in granuli Mediatori sintetizzati de novo

di secrezione
a. Istamina a. Prostaglandine
b. Serotonina b. Leucotrieni
c. Enzimi lisosomiali c. Fattori attivanti le piastrine
d. Specie reattive dell’ossigeno
e. Monossido di azoto (NO)
f. Citochine

Fonte Fonte

a. Mastociti, basofili, piastrine a. Tutti i leucociti, piastrine

b. Piastrine b. Tutti i leucociti
c. Neutrofili, macrofagi c. Tutti i leucociti, endotelio
d. Tutti i Leucociti
e. Macrofagi
f. Linfociti, macrofagi, cellule
ematopoietiche
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 1
Per focalizzare ben il contesto, è
utile dare uno sguardo alla PANORAMICA SUI FARMACI ANTINFIAMMATORI
sommaria panoramica sui farmaci CON ALCUNI ESEMPI
antinfiammatori, riportata accanto,
che bene illustra come la scelta
FANS
drastica di focalizzare la lezione Acido acetilsalicilico, diclofenac, fenoprofene,
sui FANS abbia molto ristretto la ketoprofene, ibuprofene, indometacina,
presentazione del fenomeno nimesulide, piroxicam, sulindac, ecc.
infiammatorio e dei vari mediatori
coinvolti. Basti ricordare qui come INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2
per il trattamento dell’artrite Celecoxib, etoricoxib
reumatoide vengano utilizzati i
cosiddetti biologici tra cui anticorpi ALTRI ANALGESICI
monoclonali contro TNF-a. Inoltre
Paracetamolo
nella tabella non sono riportati gli
antinfiammatori steroidei e gli
antileucotrini, usati nella terapia
FARMACI PER IL TRATTAMENTO
dell’asma. D’altra parte la scelta è DELL’ARTRITE
giustificata sulla base Adalimumab, Infliximab, Etanecept,
dell’amplissimo uso che viene Leflunomide, Metrotressato, ecc.
fatto dei FANS, acquistabili anche
senza ricetta e pubblicizzabili sui FARMACI PER LA GOTTA
media. Allopurinolo, colchicina, ecc.
Stefano Govoni

I FARMACI E LA CURA DELLE MALATTIE

Arrestare l’infiammazione – Unit 2: I derivati dell’acido

arachidonico: focus sulle prostaglandine

Lezione n.
10

Parole chiave:
Farmaci antinfiammatori non steroidei – FANS, prostaglandine,
Citochine, COX-1, COX-2 .eu
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 2

I DERIVATI DELL’ACIDO ARACHIDONICO E BIOSINTESI DELLE

PROSTAGLANDINE
L’immagine che segue è molto complessa e illustra la biosintesi delle prostaglandine e
degli altri mediatori dell’infiammazione derivati dall’acido arachidonico. Eventi di natura
diversa, possono essere costituiti da mediatori o da un trauma cellulare attivano la
fosfolipasi A2 Che libera dai fosfolipidi di membrana l’acido arachidonico e liso-
glicerilfosforilcolina. Quest’ultima serve per la sintesi del fattore attivante le piastrine
(Platelet Activating Factor - PAF), un potente fattore aggregante. L’acido arachidonico
attraverso diverse lipossigenasi può dare origine a acido idrossieicosatetraenoico (12-
HETE), lipossine A e B e acido idroperossieicosatetraenoico (5-HPETE), precursore dei
leucotrieni. La via dei leucotrieni è coinvolta soprattutto nei processi infiammatori
associati all’asma. Alcuni farmaci che bloccano la sintesi dei leucotrieni o i loro recettori
saranno presentati nella lezione sulla farmacoterapia dell’asma. Infine, attraverso la
ciclossigenasi a partire dall’acido arachidonico vengono formati degli endoperossidi
ciclici che, attraverso le specifiche sintasi danno origine alla prostaciclina, al
trombossano A2 e alle diverse prostaglandine (D, E, F2a). Da un unico precursore
vengono quindi formati numerosi e diversi mediatori cellulari in funzione del tessuto e
dei tipi cellulari coinvolti (come illustrato in un’immagine successiva). Da ricordare infine
l’azione dei corticosteroidi, anch’essi potenti antinfiammatori che agiscono a monte
inducendo una proteina, la lipocortina, che inibisce la fosfolipasi A2.
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 2
Fosfolipidi
I DERIVATI DELL’ACIDO Glucocorticoidi
ARACHIDONICO E BIOSINTESI Fosfolipasi A2 - (inducono la
lipocortina)
DELLE PROSTAGLANDINE

Acido Arachidonico Liso-gliceril-

fosforilcolina

12-Lipossigenasi Ciclossigenasi - FANS 5-Lipossigenasi Antagonisti

del PAF

15-Lipossigenasi Endoperossidi ciclici - 5-HPETE -

PAF (vasodilata,
Glucocorticoidi
(inibiscono
- Inibitori
della TXA2
Inibitori della 5-
lipossigenasi
aumenta la
permeabilità
l’induzione) sintasi (p.es. zileutone) vascolare,
brococostringe,
12-HETE
(attrattore
Lipossine
AeB
PGI2
(vasodilata,
TXA2
(aggrega le - Antagonisti
TXA2
attrattore
chemiotattico)
chemiotattico) inibisce piastrine,
l’aggregazione bronco- LTA4
piastrinica) costringe)

Antagonisti LTB4 (attrattore Antagonisti

delle PG chemiotattico) dei recettori
dei leucotrieni
PGF2a PGD2 (inibisce PGE2 LTC4 Broncocostringono e (p.es.
l’aggregazione
- (broncocostringe,
contrae il piastrinica,
(vasodilatata,
produce LTD4
aumentano la
permeabilità
montelucast)

miometrio) vasodilatata) iperalgesia) LTE4 vascolare -

 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 2

LE NUMEROSE ATTIVITà DELLE PROSTAGLANDINE

Come la precedente, anche l’immagine che segue è molto complessa e illustra che cosa accade
dopo che è stata avviata la produzione di acido arachidonico in diversi tipi cellulari. Dallo schema
si può apprezzare come nei diversi tessuti/tipi cellulari possano essere generate prostaglandine
diverse che esercitano specifiche azioni. Da notare alcuni esempi nei quali diverse prostaglandine
hanno effetti funzionali diversi, anzi opponentesi sullo stesso tessuto. I recettori per le
prostaglandine che mediano tali effetti sono riportati nello schema nei piccoli cerchi. Nel caso della
PGE2 esistono tipi diversi di recettore collettivamente indicati con EPn. Ogni tipo recettoriale (si
tratta di recettori associati a G proteine) ha meccanismi di trasduzione differenti. Da notare gli
esempi di effetti funzionalmente opposti. A livello delle piastrine il trombossano A2 (TXA2, prodotto
dalle piastrine stesse) ha azione aggregante, mentre la prostaciclina (PGI2) ha azione
antiaggregante. Concettualmente simile il caso della cellula muscolare liscia vasale che viene
contratta da TXA2 e rilassata da PGI2. Nonostante l’azione indicata della PGD2 sulla cellula
epiteliale polmonare nell’asma sono coinvolti principalmente i leucotrieni e il blocco delle
ciclossigenasi in questa situazione potrebbe portare a prevalenza della via metabolica della
lipossigenasi e conseguente maggior formazione di leucotrieni. Da notare nello schema le molte
azioni della PGE2 e, in particolare, quelle a livello encefalico nel controllo della temperatura
corporea e a livello spinale nella iperalgesia. Va infine segnalato l’effetto della PGE2 a livello
gastrico che promuove la secrezione di muco e ha effetto protettivo contro l’ambiente acido
gastrico. Questo è il motivo per cui glie effetti collaterali gastrointestinali sono tanto frequenti
durante l’uso di FANS. A livello renale (non mostrato nello schema) la sintesi di PGE2 antagonizza
gli effetti intrarenali dei vasocostrittori perchè la PGE2 aumenta il flusso ematico renale, tale azione
può essere soppressa per inibizione della ciclossigenasi.
 .eu Arrestare l’infiammazione – Unit 2
Cellula muscolare vasocostrizione
TPb
Attivazione Piastrine liscia vasale vasodilatazione
cellulare da Trombossano TXA2 TPa aggregazione
mediatori o da sintasi Piastrina
disaggregazione
IP
danno
Cellula muscolare Contrazione,
Endotelio induzione parto
liscia uterina
Attivazione Prostaciclino PGI2
della sintasi FP
Linfocita Th2 Chemiotassi
fosfolipasi-A2 e
liberazione di Cellula Epiteliale
Utero
acido DP2
polmonare Asma allergico
Prostaglandina PGF2a
arachidonico
F sintasi DP1
Riassorbimento
Osteoclasto
osseo
Mastociti
Biosintesi di Neuroni in varie
Prostaglandina PGD2
prostaglandine aree ipotalamiche Febbre
D sintasi
e circumventricolari
Maturazione
Diversi tipi Cellule ovariche dell’ovulo e
cellulari fertilizzazione
PGE2 EPn
Prostaglandina Neuroni del midollo
Dolore
E sintasi spinale
Produzione di
Cellule epiteliali muco,
gastriche citoprotezione
 .eu Arrestare l’infiammazione – Unit 2

COX-1 e COX-2 A CONFRONTO

COX-1
È costitutiva, ha un ruolo importante nella
formazione fisiologica delle
prostaglandine coinvolte in meccanismo
omeostatici, p.es. nella produzione di
muco e acido a livello dello stomaco e
nell’aggregazione piastrinica
È presente soprattutto a livello di mucosa
gastrica, rene, piastrine, endotelio
vascolare
La tabella riporta alcune caratteristiche salienti di COX-1 e COX-2 ed è
completata dalla immagine successiva
COX-2
È una rapidamente indotta ai siti di
infiammazione da stimoli pro-infiammatori
e dai numerosi mediatori
dell’infiammazione in diversi tipi cellulari.
È presente in vari tessuti, a livello di
cervello e di rene
Nel rene la COX-2 è espressa
costitutivamente e viene regolata in
risposta a variazioni del volume
intravascolare. Anche nel cervello vi è
una espressione costitutiva della COX-2
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 2

COX-1 e COX-2 A CONFRONTO

Tasca idrofobica Tasca idrofilica Tasca idrofobica
interna laterale interna

COX-1 COX-2

Sito attivo

Ibuprofene inibitore delle Celecoxib inibitore

COX (non selettivo) selettivo delle COX-2
Stefano Govoni

I FARMACI E LA CURA DELLE MALATTIE

Arrestare l’infiammazione – Unit 3: FANS E COXIB

Lezione n.
10

Parole chiave:
Farmaci antinfiammatori non steroidei – FANS, prostaglandine,
Citochine, COX-1, COX-2 .eu
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 3

I FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI

EFFETTI
I processi biologici illustrati nelle due precedenti FARMACOLOGICI DEI
unità sono bersagli di molti farmaci, come anticipato FANS
nella unità uno, ma l’attenzione viene qui
concentrata solo sugli inibitori della ciclossigenasi Antinfiammatorio
che collettivamente costituiscono la classe dei Analgesico
farmaci antinfiammatori non steroidei o FANS Antipiretico
(NSAID – nonsteroidal anti- inflammatory drugs-
nella abbreviazione anglosassone). La maggior USI TERAPEUTICI DEI
parte di essi sono inibitori non selettivi delle COX, FANS
ma a partire dalla fine degli anni ‘90 sono stati
introdotti gli inibitori selettivi della COX-2 come il
celecoxib. Gli effetti farmacologici e gli usi Artrite reumatoide
terapeutici dei FANS sono quelli indicati nel Spondilite anchilosante
riquadro. L’effetto antinfiammatorio dipende dalla Osteoartrite
inibizione della produzione di prostaglandine ai siti Dolori muscolo-scheletrici
dell’infiammazione, quello analgesico a livello di Cefalea
questi stessi e spinale e quello antipiretico per Dolore post-operatorio
inibizione della produzione di PGE2 a livello Dismenorrea
ipotalamico. Febbre
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 3

I FARMACI ANTINFIAMMATORI CLASSIFICAZIONE (CHIMICA) Di alcuni

NON STEROIDEI COMUNI FANS (ESCLUSI I COXIB)
Dal punto di vista farmacologico si Derivati dell’acido Acido acetilsalicilico,
possono distinguere farmaci, come salicilico acido salicilico
il paracetamolo, con scarsa azione
antinfiammatoria, ma dotati di Derivati dell’anilina Paracetamolo
effetto analgesico e antipiretico,
rispetto a molecole che hanno più
Derivati dell’acido Indometacina
spiccata attività antinfiammatoria,
p.es. l’indometacina. I FANS sono
indolacetico
numerosissimi appartenenti a Derivati dell’acido Diclofenac
diverse classi chimiche, come fenillacetico
illustrato nell’immagine a lato. Si è
scelto, dopo un cenno agli effetti Derivati dell’acido Nabumetone
collaterali comuni a questa classe di naftilacetico
molecole, di commentare Derivati dell’acido Acido niflumico
brevemente solo due molecole per
antranilico
diversi aspetti emblematiche, l’acido
acetilsalicilico e il paracetamolo. Per Derivati dell’acido Ibuprofene, naproxene,
quanto riguarda maggiori dettagli su propionico ketoprofene,flurbiprofene
questi stessi e su tutti gli altri
composti è possibile trovare
Derivati dell’acido Piroxicam, tanoxicam,
rimandi nel materiale di enolico meloxicam
approfondimento. Sulfonanilidi Nimesulide
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 3

EFFETTI COLLATERALI DEI FANS: EFFETTI COLLATERALI DEI FANS IN

UNA CONSEGUENZA DEL LORO
MODO D’AZIONE. RELAZIONE ALLA INIBIZIONE DELLE
COX
Gli effetti collaterali dei FANS derivano in
misura significativa dal loro stesso
SISTEMA EFFETTO AZIONE SULLA
meccanismo d’azione e cioè dal blocco SINTESI DI
della sintesi di prostaglandine. Nella PROSTAGLANDINE
tabella sono riportati, appunto, gli effetti
Gastro- Gastrite erosiva, Inibizione di PGE2
collaterali dei FANS in relazione alla
inibizione delle COX. Tali effetti saranno intestinale ulcera peptica e PGI2
quindi in misura maggiore o minore Piastrine* Inibizione Inibizione del TXA2
comuni a tutti i farmaci di questa dell’aggregazione
categoria. Per gli effetti collaterali più
specifici per ogni molecola, per le dosi e Renale Ritenzione di liquidi, Inibizione della
ogni altro dettaglio si rimanda alla ridotta escrezione di PGE2 renale
sitografia di approfondimento. sodio
*

Uterino Ritardato travaglio Inibizione della

* Si noti che l’effetto antiaggregante può PGE2 e della
essere voluto, come con l’acido
PGF2a
acetilsalicilico a piccole dosi. Qui ci si
riferisce al caso nel quale l’azione Bronchiale Broncospasmo Prevalenza dei
antiaggregante non è desiderata e prodotti della LPX
comporta il rischio di eccessivo
sanguinamento
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 3

VANTAGGI E SVANTAGGI DI ALCUNI FANS

SVANTAGGI FARMACO VANTAGGI

I disturbi gastrointestinali sono Acido acetilsalicilico Basso costo, lunga storia di uso e
frequenti conoscenza degli effetti collaterali.
È un antinfiammatorio molto potente, Indometacina
da utilizzare come seconda linea
dopo che altri hanno fallito. I disturbi
gastrointestinali sono frequenti.
Sono comuni anche effetti collaterali a
carico del SNC, mal di testa,
accompagnato talvolta da vertigine o
stordimenti.

Ibuprofene, naproxene, Molto diffusi e conosciuti dai pazienti,

ketoprofene, flurbiprofene generalmente sicuri alle dosi e per i
tempi appropriati
Piroxicam, tanoxicam, Le lunghe emivite permettono una
meloxicam minore frequenza di
somministrazione
Aumento del rischio cardiovascolare Celecoxib Minori effetti collaterali gastrici
(si veda anche quanto riportato nel
materiale di approfondimento)
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 3

Come premesso, sarebbe qui troppo lungo e DUE MOLECOLE

inutile riportare una descrizione dettagliata
di tutti i FANS, che sono ampiamente trattati EMBLEMATICHE:
nella bibliografia e sitografia di ACIDO
approfondimento, vengono solo riportati ACETILSALICILICO
alcuni aspetti relativi a acido acetilsalicilico E PARACETAMOLO
(noto anche come aspirina) e paracetamolo.
La scelta è giustificata dalla diffusione di
questi due farmaci, uno dei quali, l’acido
acetilsalicilico, entrambi conosciuti da più di
cento anni. La familiarità può far dimenticare,
a volte, che di farmaci si tratta e che il rischio
di effetti avversi è sempre esistente. Il
paracetamolo, oltre a una tossicità epatica
caratteristica ha una pressoché nulla attività
antinfiammatoria e viene impiegato come
analgesico e antipiretico anche nell’infanzia.
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 3

Come analgesico (da 300 a 650 mg anche più volte al

giorno) l’acido acetilsalicilico è attivo sul dolore di lieve-
ACIDO
media entità, di origine non viscerale, riduce l’iperpiressia ACETILSALICILICO
senza alterare la normale temperatura e alle dosi più
elevate (p.es. 3 g/die come dose iniziale nell’osteoartrite)
ha una potente azione infiammatoria. A piccole dosi
(usualmente 75/125 mg/die) ha effetto antiaggregante e
viene utilizzato in prevenzione cardiovascolare
secondaria. Quest’azione diventa controindicazione nei
pazienti con difetti della coagulazione.
L’acido acetilsalicilico ha numerosi effetti collaterali a
livello gastrico, della respirazione ed equilibrio acido-base,
neurologici, ecc. reperibili in dettaglio nel materiale di
approfondimento. L’aspetto peculiare che vale la pena di
sottolineare è una rara, ma potenzialmente fatale,
reazione avversa: la sindrome di Reye. Tale sindrome è
stata osservata in bambini con malattie virali acute trattati
con acido acetilsalicilico come antipiretico Si tratta di una
insufficienza epatica acuta con encefalopatia dall’esito
potenzialmente fatale. Secondo scheda tecnica l’acido
acetilsalicilico non deve essere assunto da bambini e
ragazzi di età inferiore ai 16 anni.
 .eu
Arrestare l’infiammazione – Unit 3

Il paracetamolo è analgesico e antipiretico, ma non

ha attività antinfiammatoria, non modifica la PARACETAMOLO
respirazione e l’equilibrio acido-base, non influenza
l’aggregazione piastrinica, è scarsamente
gastrolesivo. Da segnalare che un metabolita
minore (N-acetil-p-benzochinone) è importante per
la tossicità epatica e renale. In condizioni normali
questo composto è neutralizzato dal glutatione, in
caso di sovradosaggio il metabolita si accumula e
provoca epatotossicità. Le dosi in gioco sono
elevate (diversi grammi) ma l’effetto può essere
fatale. La morte è causata da grave epatotossicità
con necrosi lobulare centrale. I sintomi del danno
epatico sono nausea, vomito , diarrea, dolori
addominali. Il trattamento consiste nel ripristino dei
livelli epatici di glutatione attraverso la
somministrazione di N-acetilcisteina. Da notare
che differenze nel corso dello sviluppo e differenze
genetiche nel metabolismo del farmaco o
interazioni con altri farmaci possono aumentare il
rischio di tossicità epatica.
 .eu

SAPERNE DI PIÙ: BIBLIOGRAFIA E SITOGRAFIA DI APPROFONDIMENTO.

Aspetti del metabolismo dell’acido arachidonico

Lezione su Federica.eu della professoressa Franca Esposito sugli eicosanoidi (in lingua italiana)
http://www.federica.unina.it/medicina-e-chirurgia/biochimica-umana/eicosanoidi/

I premi Nobel per la scoperta delle prostaglandine a Sune K. Bergström,

Bengt I. Samuelsson e John R. Vane (in lingua inglese)
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1982/summary

Sito di drugs.com, pagina sui FANS (in lingua inglese). Vengono presentati gli aspetti generali della classe e in
dettaglio le caratteristiche di tutti i diversi principi attivi compresi gli specifici effetti collaterali. La ricerca può
essere effettuata per nome di principio attivo
https://www.drugs.com/drug-class/nonsteroidal-anti-inflammatory-
agents.html?condition_id=&generic=1&sort=rating&order=desc

Un breve, ma ben costruito, commento del 2013 su sicurezza cardiovascolare e effetti gastrointestinali dei FANS
e dei coxib (in lingua italiana)
https://www.farmacovigilanza.eu/content/sicurezza-cardiovascolare-dei-fans-epidemiologia-e-farmacologia

Una prospettiva storica: 100 anni di aspirina (in lingua inglese)

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(97)07087-6/abstract?code=lancet-site

Tossicità epatica da paracetamolo e farmacogenetica

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196544/pdf/fgene-05-00314.pdf
 .eu

TEST DI AUTOVALUTAZIONE
La lezione presenta l’esistenza di due ciclossigenasi: COX-1, costitutiva, e COX-2, indotta, durante i processi
infiammatori. Gli inibitori della COX-2 hanno minori, anche se non nulli, effetti gastrici e possono presentare un
rischio cardiovascolare in alcuni pazienti. Riconosci le affermazioni corrette relative ad essi (due risposte).
• I Coxib (inibitori della COX-2) hanno il vantaggio sui FANS classici perchè alle dosi terapeutiche oltre ad inibire la COX-2,
inibiscono anche la lipossigenasi, per cui il loro profilo antinfiammatorio è più potente.
• Alla luce dei recenti dubbi sul profilo di sicurezza cardiovascolare, gli inibitori selettivi della COX-2 dovrebbero essere preferiti
ai FANS non selettivi solo se vi è un’indicazione specifica (per esempio in caso di rischio molto elevato di ulcera, perforazione o
sanguinamento gastrointestinale) e comunque soltanto dopo un’attenta valutazione del rischio cardiovascolare.*
• La differenza di attività dei vari FANS riflette la selettività nell’inibizione dei diversi tipi di ciclossigenasi; l’inibizione selettiva
della ciclossigenasi-2 può migliorare la tollerabilità gastrica*
• Studi sia randomizzati sia osservazionali, nonché numerose metanalisi, o revisioni sistematiche, non hanno affatto confermato
la potenziale tossicità cardiovascolare dei COXIB, per cui è in atto una revisione del loro profilo di rischio

Perché i farmaci antinfiammatori non steroidei producono disturbi gastrointestinali (indica la risposta che meglio
risponde alla domanda, una risposta)?
• Perché oltre alla sintesi delle prostaglandine bloccano direttamente la produzione di ormoni gastroprotettivi
• Perché il blocco della sintesi di prostaglandine comporta una riduzione della produzione di muco*
• Per via dei loro effetti diretti necrotizzanti sulla parete gastrica, azione particolarmente pronunciata con alcuni FANS.
• Perché essendo acidi forti abbassano ulteriormente il pH gastrico e producono un danno diretto della mucosa gastrica
• Perché il blocco delle COX-2 comporta una maggiore protezione gastrica.

L’acido acetilsalicilico, comunemente aspirina, ha compiuto da poco I 100 anni dalla scoperta. e I 40 dal Nobel di
Sir John Vane per la scoperta del suo meccanismo d’azione. Oggi si sa che l’aspirina è un inibitore non selettivo
delle COX-1 e COX-2. Gli impieghi terapeutici dell’aspirina sono diversi e in qualche caso unici per questo composto,
non condivisi da altri FANS. Riconosci tra le affermazioni seguenti relative all’aspirina quella sbagliata (1 risposta).
• L’aspirina inibisce l’aggregazione delle piastrine a piccole dosi attorno ai 100 mg/die e in tale modo viene usata in
prevenzione cardiovascolare secondaria.
• L’aspirina può essere impiegata per ridurre l’incidenza di trombosi perioperatoria nel corso di interventi di by-pass*
• Gli effetti antiaggreganti di aspirina possono facilitare il sanguinamento, motivo per cui è controindicata in pazienti con
ipoprotrombinemia o con deficit della vitamina K
• La dose usuale di aspirina come antipiretico-antinfiammatorio nell’adulto è di 1 o 2 compresse da 325 mg ripetute, se
necessario, a intervalli di qualche ora fino a 2-3 volte al giorno.