Comportamentale / systems / Cognitive Modelli di comunicazione bidirezionale tra Cortex e nei gangli basali durante il movimento in pazienti con

Malattia di Parkinson Elodie Lalo, 1 Ste 'phane Thobois, 2 Andrew Sharott, 4 Gustavo Polo, 3 Patrick Mertens, 3 Alek Pogosyan, 5 e Peter Brown 5 1 Laboratorio di attivit motoria e Ergonomia, Universit di Orle'ans, 45067 Orle 'ans Cedex 2, France, 2 Dipartimento di Neurologia C, Inserm, U864, e 3 Dipartimento di Neurochirurgia, Universit di Lione I, Hospital for Neurology Pier re Wertheimer, 69003 Lyon, Francia, 4 Dipartimento di Neurofisiologia e Fisiopatologia, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Amburgo, Germ ania, e 5 Sobell Dipartimento di Neuroscienze e Motor Disturbi del Movimento, Istituto di Neurologia, London WCIN 3BG, Regno Unito Cortico-gangli basali reti sono considerate in parallelo diverse e comprendono p rincipalmente anelli separati, in cui la segregazione realizzata in lo spazio attraverso la connettivit topografica. Recentemente, stato suggerito ch e la separazione funzionale pu essere ottenuta anche in frequenza dominio, per accoppiamento selettivo di attivit correlate a frequenze diverse. Fi nora, tuttavia, ogni accoppiamento attraverso frequenza nel umana solo stato modellato in termini di influenze unidirezionali, un'ipotesi fuori lu ogo data l'architettura ad anello dei gangli basali, ed stata considerata in termini statici. Qui, indaghiamo lo schema di accoppiame nto bidirezionale tra corticale mediale e laterale aree e il nucleo subtalamico (STN) a riposo e durante il movimento, con o senza ingresso farmacologica dopaminergica, in pazienti con malattia di Parkinson. Abbiamo contemporaneamente registrata l'atti vit elettroencefalografica cuoio capelluto e dei potenziali locali di campo elettrodi di profondit e modelli dedotti di coerenza diretta tra i livelli cortic ali e STN in tre bande di frequenza [sub-? (3-13 Hz),? (14 -35 Hz),? (65-90 Hz)] nei diversi stati. I nostri risultati mostrano ( 1) accoppiamento asimmetrico bidirezionale tra STN e sia aree corticali mediale e laterale, con maggiori unit dalla corteccia a STN a freq uenze? 35 Hz, (2) una goccia di? Giunto banda guidato da corteccia mesiale a STN durante il movimento, e (3) un aumento della simmetrici unit bidirezionali tra STN e la corteccia mediale e nel laterale unit corticale STN nel? band dopo terapia dopaminergica. I risultati con fermano un modello bidirezionale di cortico-gangli basali comunicazione che viene modellato in modo differenziale tra bande di frequenza e cambia con il movimento e l'ingresso dopaminergica. Parole chiave: funzione di trasferimento diretto; corteccia; nucleo subtalamico,

gangli basali, il morbo di Parkinson; oscillazioni Introduzione Come aree motorie corticali e subcorticali interagire dal momento al momento l'uomo poco conosciuta. L'attuale impiego di attraverso la stimolazione profonda del cervello elettrodi per il trattamento di movimento disturbi come il morbo di Parkinson (PD) fornisce una notevole possibilit di indagare subcortico-corticali interazioni a ad alta risoluzione temporale contemporaneamente registrando corticale elettroencefalografico (EEG) e dei gangli basali (BG) campo locale potenziali (LFP) attivit. LFPs BG, cos come i LFPs EEG, fornire un indice di sottosoglia sincronizzato e suprathreshold attivit in locali popolazioni neuronali (Hammond et al., 2007). Usando questo approccio, l'accoppiamento delle attivit stato dimodimostrato in termini di coerenza tra corticali LFPs EEG e BG nei pazienti a riposo (Williams et al, 2002;.. Fogelson et al, 2006). Questi studi hanno suggerito un accoppiamento differenziale di attivit a BG frequenze diverse. Attivit di BG a frequenze di 20 Hz -30 sono stati accoppiati con mesiali aree corticali come i suptario area motoria (SMA), ma le attivit con minore frequenza sono stati pi diffusamente accoppiato con corteccia, compresi corticale laterale motor aree come la corteccia sensomotoria. Inoltre, l'attivit EEG ha mostrato di condurre attivit di BG di oltre il 20 -30 Hz, magari attraverso cortico-striatali percorsi (Alexander e Crutcher, 1990; Parent e Hazrati, 1995), mentre l'attivit BG LFP potrebbe portare EEG attivit a frequenze pi basse. Insieme, queste osservazioni in posbile l'ipotesi che la frequenza di sincronizzazione pu essere sfruttata come mezzo di marcatura e segreganti trasformazione nel diverse sottoreti funzionali, al di sopra di ogni anatomica Segrepropagazione di flussi di trattamento (Fogelson et al., 2006). Tuttavia, questi studi di accoppiamento non riescono ad affrontare due important i questioni. In primo luogo, se diversi cicli funzionali (ad esempio, quelle tra l a BG e laterali e mesiale aree motorie corticali) sono effettivamente sintonizzati su differenti, o almeno in parte diversa, le frequenze, uno potrebbe prevedere un modello differenziale di modulazione di questi Segreattivit gated durante il movimento. In secondo luogo, le analisi fino ad oggi han no assunto flusso unidirezionale di informazioni circa BG-corticale loop, sia da o alla corteccia. Tuttavia, pi probabile l' possibilit di comunicazione bidirezionale in questo loop architura, come suggerito nei roditori anestetizzati (Sharott et al., 2005). Ricevuto 28 Agosto 2007; rivisto 10 Gennaio 2008; accettato 18 gen 2008. Questo lavoro stato sostenuto dal Medical Research Council del Regno Unito (PB), il Parkinson Francia Association (EL), e fu Bundesministerium r Bildung und Forschung e l'Unione euro pea Marie-Curie Program (A..). La corrispondenza deve essere indirizzata al Prof. Peter Brown, Sobell Dipartime nto di Neuroscienze e Sposta Motormento Disturbi, Istituto di Neurologia, Queen Square, London WCIN 3BG, Regno Uni to. E-mail: p.brown @ ion.ac.uk. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5295-07.2008 Copyright 2008 Society for Neuroscience 0270-6474/08/283008-09 $ 15.00 / 0 Qui, indaghiamo su queste problematiche, studiando pazienti avviso PD impiantati con stimolazione cerebrale profonda (DBS), mentre gli elettrodi riposavano o eseguito un movimento ripetitivo di una superiore

arto. Abbiamo poi applicata la funzione di trasferimento diretto (DTF) a identificare la comunicazione bidirezionale tra EEG corticale e BG LFPs (Kaminski e Blinowska, 1991; Cassidy e Brown, 2003). Le analisi si sono concentrate su come accoppiamento potrebbe cambiare durante l'elaborazione del motore e di come questo potrebbe essere influenzata d al relativa presenza o assenza di ingresso dopaminergica. Materiali e Metodi Pazienti e impianto elettrodo. Tutti i pazienti hanno informato scrittodieci consenso a partecipare a questo studio, che stato approvato con l'etica commissione del Hospital for Neurology Pierre Wertheimer (Lione, Francia), in conformit con il Codice Etico dell'Associazione Medica Mondiale Asso ciazione (Dichiarazione di Helsinki, 1967). Abbiamo studiato 12 pazienti (otto u omini e quattro donne, et media, 59? 6 anni, range 51 - 65) con il PD per 6 -25 anni (tutti idiopatica, tranne uno con la mutazione del gene Parkin). -Handed ness stata valutata utilizzando di Edimburgo, Oldfield, Inventory Chiralit (Oldfield, 1971), e tutti i pazienti, tranne uno, sono stati mano destra. I pazienti sottoposti ad impianto bilaterale del deep-elettrodi nel cervello il nucleo subtalamico (STN) per il trattamento di gravi PD (Tabella 1). Tutti i pazienti avevano una buona reattivit levodopa [riduzione media del Malattia di Parkinson United Rating Scale (UPDRS) Punteggio motore levodopa, 6 mesi prima dell'intervento: 76? 8%] e grave del motore complicanze zioni. I criteri di esclusione sono stati i seguenti: et 70 anni, cognitive declino (punteggio? 130 sulla Mattis Dementia Rating Scale), i grandi depression esione sulla Beck Depression Inventory (? punteggio 20), il cervello anormale risonanza magnetica (MRI), e la concomitante medica grave patologie. La procedura chirurgica stata descritta in una precedente pubblicazione (Thobois et al., 2002). In breve, STN si trovava da MRI e ventriculoggrafia. L'impianto stato fatto in anestesia locale. Microrecordings (System 3000A indirizzo; Molecular Devices, Foster City, CA) e macrostimulation stati eseguiti per determinare la migliore tra la traiettoria tre testate per ogni lato (Radionics, Burlington, MA). Poi, definitiva eletelettrodi sono stati impiantati bilateralmente (modello 3389-28, Medtronic, Minn eapolis, MN). La risonanza magnetica cerebrale stata effettuata dopo l'intervento per ver ificare l'elettrodo finale posizionamento ed escludere complicanze chirurgiche. Almeno un contatto era conderati si trovano nella dorsale STN dopo la risonanza magnetica post-operatoria. Sei giorni dopo, un sottocutanea generatore di impulsi programmabile (Itrell II o Kinetra; Medtronic) stato impiantato in anestesia generale e collegato impiantato elettrodi. Sette dei 12 pazienti hanno finora raggiunto il loro 1 ann o follow-up e sono stati valutati farmaci OFF / ON e OFF stimolazione. In questi, UPDRS punteggi motori mostrato un 54? Diminuzione rispetto al 16% OFF-me d icazione / OFF stimolazione (33,3? 10) ai farmaci OFF / ON stimolazione (16? 9). In tutti i 12 pazienti, levodopa farmaci equivalenti scesa dal 1125? 135 mg (SEM) prima dell'intervento a 350? 84 mg durante il post-operatorio follow-up (accoppiato test t: t (11) ? 5.10; p? 0,01). Queste osservazioni (Tabella 1) sono coerenti con il targeting adeguata. Registrazioni e paradigma. I dati sono stati raccolti 5 d postoperatorio nella intervallo tra impianto macroelectrode e successivo collegamento ad uno stimolatore sottocutanea. I soggetti sono stati comodamente seduti davant

i ad un tavolo durante un periodo di riposo e 100 s, mentre hanno fatto esternamente per corso unico rubinetti (estensione e flessione alternata al metocarpophalangeal prossimale comune) con il dito indice dominante su un dispositivo su misura toccando: rubinetti doveva essere eseguito circa ogni secondo, dopo un tono normale dato da un metronomo. Due sessioni di sette serie di 20 rubinetti separati da 20 periodi di riposo s sono stati registrati. Si noti che il metronomo stato ten uto durante la registrazione eseguito a riposo per evitare qualsiasi differenza udit ivo trasformazione tra le due condizioni. Ogni registrazione stata effettuata dopo ritiro durante la notte di farmaci antiparkinson (OFF farmaco) e 1 ora dopo la somministrazione di levodopa mattina abituale del paziente equiv dose di valente pi il 25% (sul farmaco). Elettroencefalogramma del cuoio capelluto stato registrato in base al 10:20 internazionale del sistema da una coppia di elettrodi sulla C3 e FC3 da destra pazienti mani o C4 e FC4 nel mancino del paziente. In aggiunta, abbiamo registrato da Cz e FCZ. Si noti che C3 / 4 e Cz circa sovrapporsi l'area mano della corteccia sensomotoria, compreso il motore primario corteccia (M1) e il SMA, rispettivamente, anche se qui non elettrodi solo pick-up le attivit da queste zone. Elettrodi EEG sono state utilizzate essere linkati orecchie, ma un'estrazione bipolare di C3/4-FC3/4 e Cz-FCZ era eseguito off-line per limitare conduzione volume tra aree candidati. La scarsit delle registrazioni EEG stata dettata da medicazioni chirurgiche. STN LFPs sono stati registrati dai quattro contatti di ogni DBS macroelecdell'elettrodo, riferito alle orecchie collegate. Successivamente, abbiamo effet tuato uno off-line estrazione zione dei segnali bipolari da coppie di contatti adiacenti 01, 12, e 23, in cui contatto coppia 01 la pi profonda. Questo stato anche eseguito per limitare il vo lume conduzione. I segnali sono stati amplificati, filtrati passa banda tra 0,5 e 90 Hz (6 dB per ottava; biopotenziale Analyser Diana, San Pietroburgo, Russia), e registrati su un personal computer con software scritto su misura (A. Pogosyan). Frequenze di campionamento sono stati 184 Hz per cinque pazienti, 100 0 Hz per una paziente, e 1200 Hz per sei pazienti. In questi ultimi due casi, i dati sono sta ti interpolati off-line ad una frequenza di campionamento di 184 Hz comune. Comples sivamente, il rischio di aliasing era molto piccola, dato che i tassi di campionamento sono stati appena sopra due o pi volte la ripida filtro passa-basso. Analisi dei dati. I dati sono stati analizzati utilizzando Spike2 software (Camb ridge Electronic Design, Cambridge, UK) e Matlab (Mathworks, Natick, MA). Segnali EEG e segnali LFP contemporaneamente registrati sono stati divisi in 10 segmenti s sia a riposo o durante la maschiatura, al termine del periodo tra 2 e 12 s dopo l'inizio di ogni serie di intercettazioni stato selezionato. N oi analizzati LFPs STN dalla coppia di contatti controlaterale alla dominante mano che ha mostrato la pi alta? banda di potenza a riposo OFF farmaci, sulla base di prove che questa attivit viene generato in dorsolaterale "motore" STN (Ku hn et al, 2005;. Chen et al, 2006;. Weinberger et al, 2006;. Trottenberg et al., 2007). Utilizzando un modello autoregressivo multipla (MAR), abbiamo calcolato il segna le

potenza a tre siti [l'area corticale laterale sensomotorio (C3/4-FC3/4, di seguito denominato "M1" unicamente per comodit), il motore centrale corticale area (Cz-FCZ, di seguito denominato "SMA" per comodit), e STN] e valutato le possibili asimmetrie DTF base dei flussi tra corticalesubcorticali coppie di siti (da M1 a STN, STN a M1, SMA a STN, STN a SMA) per entrambi gli stati del motore (riposo e durante il movimento) e sia dostati paminergic (ON e OFF farmaci). Una descrizione dettagliata dei la metodologia ei principi della DTF si possono trovare negli studi di Korzeniewska et al. (2003) e Cassidy and Brown (2003). Brevemente, l' DTF indaga eventuali asimmetrie nel flusso di attivit coerente tra i siti (Kaminski e Blinowska, 1991). A tal fine, il MAR modello che meglio descritto i segnali provenienti dai tre siti di interesse (M1, SMA, STN) stata determinata. Diversamente misure di potenza, la Metodologia MAR essenziale per calcolare la DTF, poich il DTF costruito direttamente dai coefficienti MAR. Potenza, tuttavia, pu anche essere calcolata dal modello per il confronto con la DTF. Dopo l' procedura descritta da Cassidy e Brown (2003), una metodologia bayesianagia stato applicato per stimare i parametri del modello autoregressivo. Questo approccio auspicabile che esso garantisca probabilistica distribuzione zioni per tutti i parametri del modello. I coefficienti autoregressivi possono essere utilizzato per costruire una limitata, misura normalizzata (il DTF) che fornisce informazioni sulla direzione effettiva di accoppiamento tra ciascun sito. In uno studio precedente (Sharott et al., 2005), una metodologia bayesiana stato anche utilizzato per calcolare l'ordine del modello. Sebbene il modello di ordine selezione importante di per s, diventato chiaro che all'interno di un intervallo ragi onevole che altera gli spettri relativamente poco (Schlo gl e Supp, 2006). Data l' onere computazionale di calcolare l'ordine di modello per ciascuno dei dati EPoch, abbiamo quindi scelto un ordine costante modello di 10, che ampia per il numero di componenti di frequenza, perseguiti (Schlo gl e Supp, 2006). L'analisi multivariata stata eseguita, che, in un dato frequenza, costituito diretto coerenza (dCoh) valori dando il corenza in ogni direzione tra i tre siti. Nei casi in cui mulgestire pi canali vengono analizzati multivariata, rispetto ai bivariata, anallisi d un risultato potenzialmente pi accurato, perch tutti questi canali sono incorporate nello stesso modello Marzo Infatti, in questi casi, bivariato l'analisi pu dare risultati poco chiari (Kus et al., 2004). Per ogni coppia di si ti, se il dCoh significativamente maggiore in una direzione, il DTF pu essere in quella direzione. Viceversa, se la stima-dCoh considerato "asimmetrica" compagni non sono significativamente diverse, la DTF pu essere considerato "simmetrica "(Sharott et al., 2005). Statistiche. I dati di potenza sono stati registrati, e dati dCoh erano Fisher t ransformata per la successiva analisi statistica. Tutte le analisi statistiche sono state condotti utilizzando la versione 6 Statistica (StatSoft, Tulsa, OK). Power Log e i dati sono stati trasformati dCoh media tra tre frequenze diverse bande: sub-? (3-13 Hz),? (14 -35 Hz), e? (65-90 Hz). Questi disconbande di frequenza continue sono stati selezionati perch diversi studi precedenti hanno dimostrato che i picchi spettrali e potenza reattiva in LFP fisiologicamen te il STN sono visti sotto i 35 Hz e di nuovo dal? 65-90 Hz (Brown et al., 2001; Williams et al, 2002;. Priori et al, 2004;. Alegre et al, 2005;. Fogelson et al, 2005;. Alonso-Frech et al, 2006;. Devos e Defebvre, 2006; Ku et hn al, 2006a, b;. Androulidakis et al, 2007).. La gamma di frequenza precisa il? banda stata scelta per corrispondere (per quanto possibile, a causa delle di fferenze nei frequenza di campionamento), la band determinato da focalmente generato nel STN

negli ultimi intraoperatoria (Ku hn et al, 2005;.. Chen et al, 2006) e postoperativi (Ku hn et al., 2006a) registrazioni. Questa gamma di frequenza (14 -35 Hz) si estende un po 'pi alta nelle pubblicazioni precedenti, ma l'estensione della banda ulteriormente giustificata da due studi che comprendono la por tata dei picchi spettrali in singoli nuclei. In questi, STN LFP spettri in 5 di 16 (Ku hn et al., 2004) e 13 di 26 (Doyle et al., 2005) ha avuto picchi di nuclei che coinvolge o si estende nel 31-35 Hz. Allo stesso modo, anche se precedente p ubcazioni definito il? band che si estende a 80 Hz (Alonso-Frech et al., 2006) o 85 Hz (Williams et al, 2002;.. Silberstein et al, 2003), una pi recente rapporto ha dimostrato che i picchi spettrali nel LFP dei pazienti PD trattati con levodopa nell'intervallo 62,3-93 Hz (Trottenberg et al., 2006). La definizione di un ampio "sub-? band "(3-13 Hz) che include? e? bande stata motivata dalla necessit di preservare la potenza statistica. Per ogni sito cervello, abbiamo analizzato separatamente i dati di potenza di re gistro utilizzando un 3? 2? 2 ANOVA con misure ripetute su tutti i fattori: banda di frequenza (Sub-?,?,?) dopaminergico stato (ON OFF vs)? lo stato del motore (il resto vs movimento). Per quanto riguarda la DTF, abbiamo prima controllato se sperimentale dCoh in ogni direzione risultata significativamente diversa da quelle derivanti dalla mischiato dati. Questi insiemi di dati di controllo (in cui si prevede nessun flusso signi ficativo tra i tre regioni del cervello) risulta dalla randomizzazione di ciascun serie di STN e dei valori EEG registrato per ogni paziente, sia dopaminergic stati a riposo e durante il movimento. dCoh dati sono stati esami-first INED con sei 2? 2? 2? 2 ANOVA con misure ripetute su tutti i fattori: stato dopaminergica (vs ON OFF)? lo stato del motore (rest vs movimento mento)? direzione di flusso (corteccia: STN vs STN: corteccia)? mescolate Stato (Sperimentali o unshuffled dati di controllo vs o mescolate dati). All-ANO VA sono stati applicati separatamente per ciascuna delle tre bande di frequenza (sub-?, ?,?) E cortico-sottocorticali coppie di siti (M1/STN, SMA / STN). Queste ANOVA sono stati principalmente effettuati per stabilire se sperimentale dCoh superato il controllo (mescolate) dCoh, ma anche dimostrare se vi erano differenze tra le condizioni. In secondo luogo, abbiamo effettuato due tre? 2? 2 ANOVA con ripetuti meaSures su tutti i fattori: Banda di frequenza (sub-? vs vs?)? direzione del fluss o (Corteccia: STN vs STN: corteccia)? coppia di siti cerebrali (M1/STN, SMA / STN) a riposo per ogni stato dopaminergici (ON e OFF). Questi ANOVA alUfficio Studi un confronto tra gruppi e coppie di siti. Si noti che non abbiamo esplorare dCoh tra elettroencefalografia mesiale e laterale dal l'analisi multivariata, perch questa stata probabilmente influenzata in volume effetti di conduzione e in modo da non indebolire le analisi statistiche tramite l'inserimento di troppi fattori. I dati inseriti in ANOVA sono stati nonspherical (come determinato da Mauchly i test), cos abbiamo applicato Greenhouse-Geisser correzioni al risultante valori di p. Abbiamo usato Fisher meno hoctests differencepost signif icativi se del caso. Valori Correctedp? 0,05 sono stati considerati signifisopraelevazione, anche se questi 0,05 vicino devono essere interpretati con caut ela. Risultati Potenza Potenza a ogni sito stata colpita da frequenza (M1, p = 0,01;? SMA, p? 0,01; STN, p? 0,01), per cui il potere in? band era meno quello che nel sub-? e? bande (posta hoctest, p? 0,05) (Fig.

1, Tabella 2). Sorprendentemente, non vi erano effetti di dopaminergica Stato, ma nei casi di SMA e STN, c'erano interazioni tra banda di frequenza e lo stato del motore (SMA, p = 0,03;? STN, p? 0,03). Questi erano attribuibili alla maggiore potenza nel? banda durante il movimento che a riposo (p? 0,05). dCoh Caratteristiche di rilievo del modello di dCoh (Fig. 2; tabelle 3, 4) sono riassunti nello schema illustrato in figura 3, che mostra che tutti i cortico-sottocorticali flussi erano superiori a quelle mescolate dati, w hatmai la direzione, dCoh potrebbe essere maggiore a riposo che durante la movimento nel? band, e dCoh tra SMA e STN e dalla M1 a STN stata maggiore rispetto ai farmaci ON OFF nel? band. Tutti ANOVA risultati sono riassunti nelle Tabelle 3 e 4, e quelli che erano signifirere ad ingenti sono illustrati qui di seguito insieme alle relative prove posthoc. Le differenze di dCoh da dati di controllo e tra le condizioni Il dCoh tra la corteccia e STN nel sub-? banda dipendeva se i dati sono stati mescolati e non, con sperimentale dCoh superiore mescolate dCoh, qualunque sia il cortico-sottocorticale coppia considerato (M1/STN, p = 0,03;? SMA / STN, p = 0,01) (Tabella 3). Nel? banda (Fig. 2 A), il dCoh tra M1 e STN era colpiti in modo casuale (p? 0,01), sperimentale dCoh stato superiore oltre mescolate dCoh, e c'era una tendenza per un effetto del motore stato (p? 0,07). Il dCoh tra SMA e il STN stata colpita dal motore stato (p? 0,04), direzione del flusso (p? 0,01), e SHUFFling (p? 0,01) con interazioni tra motore Stato e SHUFfling (p? 0,04) e tra direzione del flusso e rimescolamento (p? 0,01). Il dCoh era maggiore a riposo che durante il movimento e in i dati sperimentali confrontati con i dati mescolate. Post hoc risultati hanno rivelato che dCoh sperimentale era superiore da SMA a STN che nella direzione opposta (p? 0,05). Nel? banda (Fig. 2 B), il dCoh tra M1 e STN era colpiti in modo casuale (p? 0,01), con dCoh pi alta nel compecondizione imental rispetto al mescolate uno. C'era anche un'interazione tra Stato dopaminergico, direzione del flusso, e rimescolamento (p? 0,05), che attribuibile al fatto che, quando sperimentale, il dCoh da M1 a STN una posizione dominante nel stato di ON (p? 0,05). Il dCoh tra SMA e STN stata colpita da dopaminergica stato (p? 0,03) e rimescolamento (p? 0,01), e c'era una interazione tra questi due fattori (P? 0,02). Complessivamente, hoctests postali dimostrato che dCoh essereTween SMA e STN era pi alta, quando sperimentale, nel ON stato confrontato con lo stato OFF, qualunque sia la direzione del flusso e lo stato del motore (p? 0,05). Le differenze di dCoh tra bande e le coppie dei siti del cervello I dati dCoh in stato OFF al REST hanno evidenziato una tendenza per un effetto della banda di frequenza (p? 0,06) e le interazioni tra direzione del flusso e un paio di siti (p? 0,01) e tra la frequenza band, direzione del flusso, e un paio di siti cerebrali (p? 0.04) (Fig. 2 C, Tabella 4). Hocanalyses post ha rivelato che nel sub-? band, dCoh era superiore da corteccia di STN che nella direzione opposta (P? 0,05). Tuttavia, non vi era alcuna differenza tra dCoh ogni coppia di siti. Nel? band, i flussi di corteccia erano maggiori rispetto ai flussi provenienti da STN e, anche se non c'era alcuna differenza in dCoh per il flusso che va da STN sia per M1 o SMA, scorre andando da SMA a STN dominato i flussi che vanno da M1 a STN (p? 0,05). Non c'era differenza tale nella? band. Inoltre, scorre

passando da corteccia di STN sono stati pi pronunciati nel sub-? e? bande rispetto al? band (p? 0,05), e quando originario in SMA, erano pi alta nel? banda rispetto al sub-? banda (P? 0,05). Al contrario, non c'era alcuna differenza in dCoh attribbuibile a banda di frequenza dei flussi che vanno da STN a corteccia. Nello stato di ON a riposo (Fig. 2C), dCoh stata colpita da frebanda di frequenza (p? 0,01). Inoltre, vi erano interazioni tra banda di frequenza e la direzione del flusso (p? 0,04), tra direzione del flusso e sito coppia (p? 0,04), nonch tra frequenza banda di frequenza, direzione del flusso, e il sito coppia (p? 0,01). Complessiv amente, hoctests postali (p? 0,05) ha mostrato che nel sub-? band, dCoh era dominante quando il flusso veniva da SMA, piuttosto che in la direzione opposta, ma tale differenza non stato rilevato per la M1/STN coppia. Nel? band, dCoh risultato superiore per il flusso proveniente da anzich andare corteccia, e come nello stato OFF, dCoh stata maggiore per i flussi provenienti da SMA di quelli provenienti da M1. Anche in questo caso, non vi era alcuna differenza nel? band. Infine, dCoh dalla corteccia di STN nel? band era superiore a quella? banda, qualunque sia la coppia considerato, mentre dCoh nel sub-? band era inferiore a quello? banda e superiore a quella? banda per la SMA / STN unico paio. Nessuna differenza attribuibile a frebanda di frequenza stata trovata per i flussi provenienti da STN. Infine, dCOH dalla corteccia a STN ottenuto nel? band era superiore a quello trovato nel? band, qualunque sia la coppia conconsiderata, mentre dCoh nel sub-? band era tra quelli in? e? bande per la SMA / STN unico paio. Nessuna differenza attribuibile grado di banda di frequenza stato trovato per flussi provenienti da STN. Discussione Il BG sono anatomicamente situato al centro di cicli tra la corteccia e il talamo. Nonostante questo, l'interazione tra corteccia e BG, che probabilmente alla base sia fisiologico e ruoli patologici di queste reti, spesso ignorato in eletstudi trophysiological. I dati presentati qui forniscono la prima indagine interazioni direzionali tra l'umano corteccia e STN con diversi livelli di dopamina e dinamica movimento. I risultati suggeriscono alcuni principi organizzativi in STN-circuiti corticali. In primo luogo, sperimentale dCoh superato il controllo mischiato i dati, qualunque sia la banda di frequenza e la coppia di siti cerebrali consiLuin. Questo suggerisce una connettivit bidirezionale con significativa, piuttosto che unidirezionale, i flussi di informazioni tra molto vasta gamma di frequenze entro sottoreti STN che coinvolgono laterale e mesiali aree motorie corticali. In secondo luogo, queste sottoreti non sono identici nella loro modello preciso di flusso di informazioni. Nel? band, maggiori informazioni fluiva da SMA a STN che da M1 a STN, indipendentemente dallo stato di droga. In terzo luogo, vi una certa freq uenza, modulazione dipendente del flusso di informazioni secondo la dopaStato minergic e la presenza di movimenti volontari. Inforflussi informativi tra la SMA e STN sono stati maggiori rispetto a riposo durante il movimento in? band. Inoltre, flussi informativi tra SMA e STN e da M1 a STN erano pi alti ON di Drugs Off in? band. Questi effetti non poteva essere exspiegato con le variazioni del potere EEG o LFP. Le limitazioni generiche di questo tipo di studio sono stati discussed in precedenza, compresa la localizzazione presunta del contatti analizzati in STN e lontano dalla localizzazione perfetta di generatori corticali (Williams et al, 2002;.. Fogelson et al, 2006). Un risultato sorprendente contraddizione con le precedenti relazioni era il fail

Figura 1. Potenza Group significa modulata dallo stato del motore e banda di fre quenza. Medie in tutti i pazienti (n? 12) di potenza Log misurato nei tre siti considerati cer vello (M1, SMA, e STN) a riposo e durante il movimento nelle tre bande di frequenza (nera c ontinua line, sub-;? linea grigia,;? linea tratteggiata nera,) sono mostrati?. Le tre ba nde di frequenza? dopaStato minergic? motore ANOVA statali effettuati per ogni sito cervello (M1, SMA, STN) ha mostrato che anche se c'era solo una differenza di potenza attribuibile alla banda di fre quenza M1 (P? 0,01), con potenza nella? fascia inferiore rispetto a quelli in basso a band e di frequenza, il stato del motore interagito con questo fattore a SMA e STN (p 0,05?): nei due ul timi casi, potenza stata aumentata dal riposo al movimento (p? 0,05) nel? unica band. C' sta ta anche una aumento del potere come frequenza di caduta (p? 0,05). L'asterisco indica un eff etto significativo del stato del motore sul potere. Inaspettatamente, il potere non stata influenzata d allo stato dopaminergica. Si noti che qui e nel conseguente figure, M1 e SMA vengono utilizzati per indicare laterale e mesiale motore corticale siti come rilevato con elettroencefalografia da C3/4-FC3/4 e Cz-FCZ, rispettivam ente. Lalo et al. Cortex-Basal Ganglia Accoppiamento in pazienti affetti da PD J. Neur osci 19 marzo 2008 28 (12):. 3008 -3016 3011 ure per dimostrare un cambiamento di potere in la LFP STN a causa dello stato di droga. Questo suggerisce che gli effetti della levodopa sfida sfide avrebbe potuto essere com-sub-ottimale confrontato con gli studi precedenti in cui un suppressione di? LFP fascia di potenza (Priori et al., 2004; Alonso-Frech et al, 2006;. Ku et hn al., 2006b) e un aumento? banda LFP Potenza (Williams et al, 2002;.. Alegre et al, 2005; Fogelson et al, 2005;. Alonso-Frech et al, 2006;. Devos e Defebvre, 2006) Sono stati riportati. Le registrazioni sono state LFP costantemente eseguito il quinto giorno postoperatorio, ed possibile che levoEffetti dopa sono attenuate dal microleeffetti professionali, soprattutto post-operatorie edema, in questo momento. Insensibilit del nostro Modello MAR ai cambiamenti di potenza sembra un spiegazione improbabile per la mancata demstrare un cambiamento di potere in LFP STN a causa dello stato farmaco, perch questo negativo risultato stato confermato da analisi di Fourier del nostro set di dati (risultati non mostrati). Regardmeno, l'assenza di un effetto di farmaco il potere LFP suggerisce che questo studio potrebbero sottostimare variazioni di informazione del flusso tra la corteccia e STN attribattribuibile all'ingresso dopaminergica. Le conseguenze possibili anche dCoh meritano un commento. dCoh implica che co-

varianza avviene in fase e ampiezza-essere tween due segnali e che accoppiato ad attivit viene "guidata" da uno dei segnali all'altra. Nella misura in cui la coerenza pu essere visto in termini di connettivit funzionale (Thatcher et al, 1986;. Rappelsberger e Petsche, 1988; Shen et al, 1999;. Buzsa'ki e Draguhn, 2004; Magill et al, 2006), l'. dCoh misura pu essere pensato come deincisione possibili percorsi di flusso di informazioni alla base di questa connettivit. Tuttavia, se questi percorsi sono plausibili depende la connettivit anatomica e adeguato campionamento dei siti coinvolti in qualsiasi interazione dato. Certo, ci sono dirette e indiretti input corticali a STN e proiezioni indirette da STN a corteccia che potrebbero essere alla base del giunto descritto qui (Alexander e Crutcher, 1990; Capogruppo e Hazrati, 1995; Maurice et al, 1998;.. MacKinnon et al, 2005), ma il campionamento delle strutture stato inevitabilmente limitato, date le nostre registrazioni nei pazienti. Tuttavia, A causa di questo, non possiamo escludere che dCoh si sarebbe potuta verificare uno Figura 2. asimmetrie dCoh modulati dal motore Stato e Stato dopaminergici. Medie in tutti i pazienti (n? 12) di dCoh tra SMA e STN o tra M1 e STN in base alla direzione del flusso (linee nere, cort eccia di STN, linee grigie, STN alla corteccia), lo stato del motore (a riposo o durante il movimento), e lo stato dopaminergici (ON o OFF) sono mostrati. A, A? banda, vi un calo flussi passando da SMA a STN con il movimento (ANOVA con misure ripetute, * p? 0,05). B , scorre nella? banda di aumento tra il SMA e STN e da M1 a STN durante il trattamento dopaminergico (ANOVA con misure r ipetute, * p? 0,05). C, Flow asimmetrie a riposo nella posizione OFF ed ON stati secondo la banda di frequenz a e la coppia di siti cerebrali considerate. Esistono maggiori flussi dalla corteccia a STN (linea nera) che in direzione opposta (lin ea grigia), in particolare per il flusso proveniente dalla SMA. ANOVA con misure ripetute, * p? 0,05 per il confronto tra le bande di frequenza e le coppie dei siti del cervello. risultato di input comune a corteccia e STN da un terzo arresto al struttura, senza alcuna influenza causale tra i due campionata siti (Sharott et al., 2005). Date le limitazioni sopra, importante considerare presenti risultati nel contesto di relativi risultati. Ad oggi, pi profondit registrazioni in pazienti affetti da PD hanno esaminato il potere di oscillaattivit di Tory in LFP STN. Ci rappresenta la sincronizzazione tra popolazioni locali di neuroni piuttosto che la sincronizzazione tra strutture (Hammond et al., 2007). In questo studio, non abbiamo osservato una soppressione della sincronizzazione nel? band con movimento o farmaci dopaminergici, come menzionato sopra, n un aumento potere in? band con levodopa. Tuttavia, abbiamo osservato una chiaramente aumentare nel? potere con il movimento, come riportato in precedenza (Cassidy et al, 2002;. Alonso-Frech et al, 2006;. Devos e Defebvre, 2006; Androulidakis et al., 2007). Nel caso di subcortico-corticale accoppiamento, i nostri risultati relativi alla DTF tra la corteccia e STN sono sostanzialmente concoerente con quelli di studi precedenti che hanno indagato rapporti di coerenza e di fase tra STN e la corteccia in pazienti affetti da PD a riposo. Entrambi i set di dati indicano una maggiore co unel campionamento? banda tra STN e mesiale, piuttosto che laterale aree motorie corticali (Fogelson et al., 2006), con un incremento di

accoppiamento nel? band dopo levodopa (Williams et al., 2002), e una guida di attivit STN nel? banda da corteccia (Brown et al, 2001;. Marsden et al, 2001;. Williams et al, 2002;. Fogelson et al., 2006). Tuttavia, a differenza dei nostri risultati DTF, fase di stima hanno avuto la tendenza a mostrare corteccia STN leader nel? banda (WilLiams et al., 2002) e relazioni miste in sub-? banda (Williams et al, 2002;.. Fogelson et al, 2006). A questo proposito, essa importante notare che le stime di fase pu essere ambiguo sistemi con accoppiamento bidirezionale, come il BG-corticali loops (Cassidy e Brown, 2003). Al contrario, l'uno studio invetigating dCoh tra STN e la corteccia, anche se in anestesia Tabella 4. I risultati statistici di dCoh: Banda di frequenza? direzione del flu sso? coppia di siti ANOVA Dopaminergico Stato ON OFF df F Corretto p df F rettificato p Banda di frequenza (F1) 2 3,98 0,06 2 8,37 0,01 Error 22 22 Direzione del flusso (F2) 1 1,92 0,19 1 3,41 0,09 Error 11 11 Coppia di siti (F3) 1 0,58 0,46 1 1,66 0,22 Error 11 11 F1 * F2 2 2,33 0,15 2 4,88 0,04 Error 22 22 F1 F3 * 2 4,07 0,05 2 2,64 0,11 Error 22 22 F2 F3 * 1 8,74 0,01 1 5,15 0,04 Error 11 11 * F1 F2 F3 * 2 4,72 0,04 2 6,00 0,01 Error 22 22 Originali gradi di libert (df), i valori di F, e Greenhouse-Geisser corretti valo ri di p sono indicati per ogni ANOVA eseguita sul potere connesso o dati dCoh. Risultati significativi con probabilit strettamente inferiori a 0,05 sono presentati sottolineato. Per chiarezza, i risultati vengono presentati con i gradi original i dei valori della libert e p arrotondato a due decimali luoghi. zato, roditori sani, ha dimostrato una guida al netto corticale Attivit STN a frequenze inferiori a 60 Hz, piuttosto simile a quella risultati attuali (Sharott et al., 2005). Infine, i nostri risultati sono in accordo con gli unici due stuzioni che hanno commentato sui cambiamenti in coerenza tra STN LFP e mesiale elettroencefalografia corticale durante fasica movimento (Cassidy et al, 2002;.. Ku hn et al, 2006a). Questi studi ha riferito che la coerenza nel? band era attenuata rispetto con il riposo, in linea con il calo dei flussi tra SMA e in STN il presente lavoro. Interessante, uno di questi studi anche trovato? coerenza banda da soppresso durante l'immaginazione del movimento zione, suggerendo che questa soppressione legato alla trasformazione comune all'immaginazione movimento e motore e non attribuibile in grado di reazione periferica (Ku hn et al., 2006a). Abbiamo trovato relativamente forte dCoh bidirezionale tra STN e EEG. Non c' modo di attualmente stabilire se questo accoppiamento fisiologico o relativi alla fisiopatologia del PD. Tuttavia, i risultati degli studi non umani e di-pharmacolog studi iCal in pazienti suggerisce che la coerenza tra l' STN EEG e nel sub-? e? banda rappresentato, per lo almeno, una esagerazione patologica di attivit fisiologica (per

rassegna, si veda Brown e Williams, 2005;. Hammond et al, 2007). Il quadro meno chiaro per il dCoh nel? band. Questo era , aumentato, anzich soppresso da farmaci dopaminergici e altrove, questa attivit oscillatoria ha dimostrato di essere lateralized in linea con attivit simile spettrale nel nonparkinsoniano soggetto (Androulidakis et al., 2007). stato affermato in precedenza che la sincronizzazione all'interno della BG-corticale nel ciclo? band essenzialmente antikinetic, favorendo controllo posturale pi trattamenti connessi al movimento, mentre che nel? band promosso da dopamina e procinetico, facilitare il movimento relativo alla trasformazione (Brown, 2003; Gilbertson et al., 2005). Sebbene questo schema probabile che sia un grave omologia semplificazione, che assume in particolare in acvit di frequenze diverse all'interno di una determinata banda larga, lo fa cogliere i cambiamenti nel flusso di informazioni generali osservati nel presente studio. Interessante notare che questi cambiamenti nella sincronizzazio ne attraverso strutture si verificato in assenza di cambiamenti significativi potere nel set di dati presente. Durante il movimento, vi un suppressione di accoppiamento bidirezionale tra le aree corticali e STN nel? band. Poich non vi era alcun cambiamento significativo nella potere in? banda, la riduzione di accoppiamento probabile rappresenta ritiro effettivo del numero di neuroni accoppiati attraverso l' due livelli (Fig. 4). Al contrario, c' stato un aumento dei flussi tra le aree corticali e mesiali STN e da M1 a STN in il? band dopo il trattamento con levodopa, anche se il potere in questo band non cambiato con il trattamento. Pertanto, ci implica un aumento del numero di neuroni accoppiati tra i due livelli. In pratica, questo aumento possa essere maggiore durante il movimento rispetto a riposo a livello subtalamico, perch? STN LFP Potenza stata aumentata durante il movimento (Fig. 4). In sintesi, si pu essere cambiamenti reciproche nel numero di elementi neuronali coupled nel? e? bande di frequenza durante il movimento, paralleli MOZIONE reciprocit nei cambiamenti nella sincronizzazione evidente a livello locale (Fogelson et al., 2006) e coerente con il generale ipotesi che la sincronizzazione in? e? bande all'interno e tra strutture del BG-corticale ciclo impedisce e favorisce proelaborazione in relazione al movimento, rispettivamente. Lo studio attuale importante per dimostrare bidirezionale flusso di informazioni tra la corteccia e il BG in pazienti con PD, che varia a seconda delle bande di frequenza in funzione dopaminergica e il motore dello Stato. I risultati arricchire il modello di molteplici funzion i cicli tradizionali tra corteccia cerebrale e STN tuned a diversi frequenze (Fogelson et al., 2006) ed evidenziare la dinamica natura della connettivit funzionale attraverso la creazione e deestablishment di gruppi estesi di sincronizzato neuroni. Figura 3. Riassunto schematico delle differenze di dCohs. Risultati di base sono tratte da ANOVA di (banda di frequenza)? (Direzione del flusso)? (Coppia di siti cerebrali) eseg uita separatamente per ON e Drugs Off a riposo. Asimmetrie significative sono riportate dallo spessore relat iva delle linee. AddiANOVA internazionali di droga (stato)? (Motore stato)? (Direzione del flusso)? ( Mescolate stato) sono stati effettuato separatamente per ciascuna banda di frequenza e un paio di siti. Ques ti dimostrato che tutti flussi di frecce all'ins erano superiori a quelle mescolate dati, che dCoh tra SM A e STN sono stati maggiori

a riposo che durante il movimento in? banda (14 -35 Hz, con un trend non signifi cativo per un simile effetto di stato del motore tra M1 e STN), e che dCoh tra SMA e STN e che da M1 a STN erano pi alti dei farmaci di ON OFF nel? band (65-90 Hz). 3014 J. Neurosci 19 marzo 2008 28 (12):. 3.008 -3.016 Lalo et al. Cortex-Basal G anglia accoppiamento nei pazienti con PD