Anticoagulanti

Anticoagulanti

a) ad effetto immediato - Eparina non frazionata(ENF) - Eparine a basso p.m.(EBPM) - Pentasaccaride (Fondaparinux) b) ad effetto ritardato - Anticoagulanti orali (warfarin, acenocumarolo) c) nuovi anticoagulanti orali (dabigatran, rivaroxaban, apixaban)

ANTICOAGULANTI TRADIZIONALI
WARF IX WARF TF VII a Xa X WARF ENF, EBPM IIa ENF, EBPM IXa ENF, EBPM WARF II Va VIIIa

FIBRINOGENO

FIBRIN

NUOVI ANTICOAGULANTI
VIIIa IX IXa TF VIIa X

Xa

II

Va

PENTASAC. RIVAROX. APIXABAN IIa

DABIGATRAN

FIBRINOGENO

FIBRINA

Anticoagulanti
Eparina EBPM Warfarin Pentasaccaride Dabigatran, rivaroxaban parenterale parenterale Orali parenterale Orali

Antitrombotici

Antitrombotici (antiaggreganti piastrinici)

Agenti farmacologici che inibiscono la funzione piastrinica

ASA Ticlopidina, Clopidogrel altri antiaggreganti Nuovi anti-aggreganti

EPARINA STANDARD O NON FRAZIONATA Polisaccaride (glicosaminoglicano) unit disaccaridiche acido uronico e glucosamina con numero variabile di solfati
H2COS O3 COO H2COSO
3

COO

H2COS O3

COO OH

NH COCH3

OH

HNSO3

OSO3

HNSO3

EPARINA
Sintetizzata da mast-cellule del connettivo; estratta da polmoni, intestino e fegato di mammiferi (oggi da intestino di maiale) Elevata eterogeneit strutturale Eparina commerciale: miscela di catene di varia lunghezza e struttura Peso Molecolare: 5,000 -30,000 D 15-100 monosaccaridi per catena

CLEARANCE DELLEPARINA
effetto dose-risposta non lineare: intensit e durata delleffetto anticoagulante aumenta con laumentare della dose t/2 da 30 a 150 a seconda della dose
dosi basse: -meccanismo rapido

saturabile Plasma t 1/2

(sistema reticoloendoteliale) dosi alte: -meccanismo lento non saturabile (renale) dosi terapeutiche: -lento+rapido

Dosi eparina: basse- terapeutiche- alte

MECCANISMO ANTITROMBOTICO DELLEPARINA meccanismo principale delleffetto anticoagulante: legame con antitrombina (AT) sequenza pentasaccaridica specifica in 1/3 catene
XIIa Eparina si lega ai residui di lisina su AT, potenziando velocit inibizione x1000. IXa AT si lega irreversibilmente a IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa eparina si stacca ed riutilizzata Fibrinogeno XIa AT/eparina Xa IIa Fibrina

FARMACOCINETICA DELLEPARINA Composto con carica elettronegativa legame non specifico ad altre proteine plasmatiche, cellule endoteliali, macrofagi

Proteine plasmatiche ATIII

eparina endotelio

macrofago

NECESSITA DEL MONITORAGGIO DELLEFFETTO ANTICOAGULANTE DELLEPARINA variabilit intra- ed inter-individuale delleffetto anticoagulante delleparina a dosi fisse (variabilit nella concentrazione di proteine che neutralizzano leparina) + finestra terapeutica ristretta ! ! " sovradosaggio sottodosaggio ! rischio emorragico ! rischio trombotico " stretto monitoraggio per mantenere effetto anticoagulante in range terapeutico

Activated partial thromboplastin time (aPTT)

citrated + activator + phospholipids +calcium plasma kaolin, silica, ellagic acid FXII FXI FIX FX II IIa FXIIa heparin - AT FXIa FIXa +
FVIII+Ca

FXa+V+Ca

MONITORAGGIO DELLEPARINA Routine clinica monitoraggio con aPTT (activated partial thromboplastin time) test semplice , poco costoso sensibile agli effetti inibitori di eparina su IIa, Xa, IXa range terapeutico: 1,5-2,5 x aPTT di controllo Corrisponde a 0.2-0.4 U/ml di eparina (in alcuni test) ACT ( activated clotting time) in cardiochirurgia ( alte dosi di eparina fino a 10 U/ml)

Scopi clinici dell'uso terapeutico di eparina (e derivati)

1) bassa dose = profilassi delle TEV 2) dose anticoagulante individualizzata = terapia della patologia trombembolica acuta 3) come anticoagulante diretto in CEC, dialisi ecc. (solo ENF)

Eparina: effetti collaterali negativi

Emorragie: Se Profilassi = 0.3% Se Terapia = 0.3% al 5% di emorragie maggiori nei trials (sia e.v. che s.c.) Piastrinopenia indotta da eparina (specie se ENF) Osteoporosi (specie se ENF) per trattamenti prolungati

Limiti della ENF

Legame con proteine plasmatiche e a

cellule (porzione non attiva) Risposta anticoagulante non prevedibile Necessarie dosi diverse tra i soggetti e nello stesso soggetto nel tempo Necessario frequente controllo di laboratorio (APTT) Possibile insorgenza di piastrinopenia Osteoporosi

Eparine a basso p.m. (EBPM o LMWH) e fondaparinux (pentasaccaride)

ottenute dalla ENF, prodotti diversi con specifiche caratteristiche, uso sottocutaneo, sia per prevenzione che per terapia Nadroparina(Fraxiparina, Seleparina) Enoxaparina (Clexane) Dalteparina (Fragmin) Parnaparina (Fluxum) Reviparina (Clivarina) Bemiparina (Ivor) Pentasaccaride sintetico (Fondaparinux; Arixtra)

EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE Derivate da eparina standard per depolimerizzazione o frazionamento: PM 2000- 9000 D differenti propriet biochimiche e farmacologiche Frazioni con pentasaccaride e 18 o pi unit saccaridiche AT
Inibizione trombina

Frazioni con pentasaccaride e meno di 18 unit saccaridiche AT 5 IIa No inibizione trombina

IIa 5 13 Xa 5 13

AT

AT 5

Xa

MECCANISMO ANTITROMBOTICO DEL PENTASACCARIDE legame con antitrombina (AT) XIIa XIa

IXa Xa IIa

AT/pentasaccaride

Fibrinogeno

Fibrina

Vantaggi delle EBPM e fondaparinux

Ridotto legame con proteine e cellule Effetto anticoagulante stabile e

prevedibile Dosi in rapporto al peso Test di laboratorio non necessari Meno piastrinopenia e osteoporosi

Profilassi raccomandata: rischio moderato

ENF

5000 UI x 2 Efficacia non diversa da EBPM a dosi pi basse (0,3 ml x 1; 2000 U x 1)

Profilassi raccomandata: rischio alto

- EBPM a dosi pi alte (0,4 ml x 1 o anche di pi in rapporto ai giorni dallintervento e al peso; o 4000 U x 1) - Fondaparinux 2,5 mg x 1 s.c. Non sufficiente la ENF 5000 UI x 3

Terapia della TEV

ENF e.v (bolo 5000 UI seguito da infusione
continua per mantenere APTT 1,5-2,5) OPPURE EBPM s.c., 100 UI / kg / 12 ore o Fondaparinux s.c. 7,5 mg x 1 per almeno 5 giorni

Anticoagulanti orali (warfarin o acenocumarolo)

dal primo giorno, per almeno 3-6 mesi Sospendere ENF o EBPM dopo almeno 2 gg con INR > 2.0 (range terapeutico = 2.0-3.0)

Monitoraggio della terapia con EBPM

Non sensibile laPTT Dosaggio anti-Xa Monitoraggio non necessario in

generale (ma solo in casi particolari)

EBPM e Fondaparinux controindicati in

terapia se presente insuff. renale

Neutralizzazione della ENF: Protamina

Somministrazione e.v. lenta di protamina 50 mg di protamina neutralizzano 5.000 UI (1 mg per 100 UI) Bolo e.v. di ENF: calcolare 50% dopo 1 h; 25% dopo 2 h Infusione continua: calcolare le UI delle ultime 4 ore Somministrazione S.C.: calcolare il 25% dellultima dose, ripetere ogni 3 ore (massimo 4 volte)

Neutralizzazione di EBPM: Protamina

Somministrazione e.v. lenta di protamina, ma lattivit anti-Xa non mai neutralizzata completamente (massimo 60%)

1 mg di protamina per 100 UI anti-Xa

somministrate s.c. di EBPM

Piastrinopenia da eparina (HIT): patogenesi

Meccanismo immuno-mediato Il complesso eparina+PF4 funge da

neontigene Si generano IgG ed immunocomplessi che si legano sulle piastrine e le attivano Si formano aggregati piastrinici con occlusione vascolare Risultato: riduzione piastrine (>50%) e danno vascolare (venoso e/o arterioso)

HIT: precauzioni

Durante terapia eparinica controllare

piastrine ogni 3 gg Durante profilassi prolungata controllare piastrine 1 volta la sett. Se terapia o profilassi durante ricovero controllare piastrine prima di dimettere

La Terapia Anticoagulante Orale (TAO)

Packaging originale del Warfarin

INDICAZIONI AL TRATTAMENTO CON ANTICOAGULANTI ORALI (Hirsh et al. , Chest, 2004) ! Livello evidenza: studi clinici randomizzati
! prevenzione e trattamento di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare ! prevenzione embolia sistemica in: fibrillazione atriale e protesi valvolari cardiache ! prevenzione ictus, re-IMA e morte in IMA ! prevenzione IMA in arteriopatia periferica

Effetto antitrombotico degli anticoagulanti orali

inibizione della generazione di trombina

Meccanismo dazione degli anticoagulanti orali

prozimogeno inattivo (II,VII,IX,X) acido glutamico zimogeno carbossilasi carbossilato vit.K dipendente ac. ! carbossi glutamico O2 CO2 warfarin inibisce vit.K reduttasi vitamina K (vit.K) vit. epossido K vit.K epossido reduttasi

vit.KH2

Conseguenze di azione di anticoagulanti orali

Ridotta produzione di vit KH2 ! ridotta carbossilazione dei seguenti: 1- fattori II, VII, IX e X

produzione di PIVKA (Proteins Induced by Vitamin K Antagonists) = ridotta attivit biologica

< 6 Gla domains: perdita di pi del 95% dellattivit coagulante

Gla domains: Ioni Ca fungono da ponte tra Gla e superfici fosfolipidiche e membrane

2 - proteina C ed S

Gli AO (AVK) - impediscono lattivazione di nuovi fattori coagulativi vit. Kdipendenti - non effetto su quelli gi attivi

Riduzione dei fattori vitamina K-dipendenti allinizio del trattamento con anticoagulanti orali

effetto anticoagulante (precoce): riduzione FVII (emivita: 6 ore) effetto antitrombotico (tardivo): riduzione dei livelli di protrombina FII (emivita: 60-72 ore) riduzione dei livelli di FX (emivita: 36 ore)

Principali farmaci anticoagulanti orali in uso Warfarin (emivita 32 - 46 ore)

(Coumadin, 5 mg)

Acenocumarolo (emivita 12 ore)

(Sintrom, 4 e 1 mg)

Fenprocumone (emivita 60 ore)*

(Marcumar)
* non disponibile in Italia

AO: stretta finestra terapeutica

PROBLEMI NELLA GESTIONE DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE (TAO)

ristretta finestra terapeutica elevata variabilit intra- ed inter-individuale del rapporto dose-effetto Interazione con farmaci e dieta necessit di accurato controllo clinico e di laboratorio sorveglianza richiede convergenza di diverse competenze Centri per la Sorveglianza dei Pazienti Anticoagulati (Anticoagulation Clinics) in Italia dal 1989 FCSA: Federazione Centri Sorveglianza Pazienti Anticoagulati

Monitoraggio della TAO = INR

Tempo di protrombina (PT) responsivo a depressione di 3 dei 4 fattori vit. K dipendenti : II, VII e X sensibile anche a carenza di FV e fibrinogeno nei primi gg. riflette depressione FVII dopo 3-4 gg. riflette depressione FII e FX PT semplice ed economico ma influenzato da numerose variabili preanalitiche ed analitiche problematica la comparabilit tra test eseguiti in laboratori diversi e anche nello stesso laboratorio

VARIABILITA DELLA SENSIBILITA DELLE TROMBOPLASTINE

Per lo stesso livello di riduzione di fattori vit.K dipendenti tromboplastina poco sensibile minore prolungamento del TP tromboplastina sensibile o molto sensibile maggiore prolungamento del TP

importanti differenze dal punto di vista clinico nel dosaggio di anticoagulanti orali

Monitoraggio della TAO = INR

ISI PT del paziente INR = Valore medio normale del PT

INR = International Normalized Ratio INR = International Normalized Ratio ISI = International Sensitivity Index ISI = International Sensitivity Index

(Range terapeutici = 2,0-3,0 INR (TEV, FA) oppure = 2,5-3,5 INR (Protesi mitraliche)

MECHANISM OF ACTION OF ANTIPLATELET AGENTS

Ticlopidine and clopidogrel: inhibit ADP binding to rec. on platelets

ADP receptor

ADP COX GPIIb/IIIa

ASA:blocks synthesis of TxA2

TXA2

GPIIb-IIIa Inhibitors: inhibit platelet aggregation by blocking fibrinogen binding to activated GP IIb-IIIa rec.

ASPIRIN Acetylates serine 529 of platelet COX-1 resulting in conformational change of enzyme thus preventing it from binding to arachidonic acid Inhibits formation of Thromboxane A2 (TXA2) thereby limiting thrombosis In the normal state, TXA2 is responsible for platelet aggregation and vasoconstriction Responsible for antithrombotic effect

ASPIRIN Acetylates serine 516 of endothelial cell COX-2 resulting in altered function of the enzyme thus metabolizing arachidonic acid to a nonusable byproduct Inhibits formation of prostaglandin I2 (PGI2, prostacyclin) thereby favoring thrombus formation In the normal state, PGI2 inhibits platelet aggregation and causes vasodilatation Effects counter those of TXA2 inhibition Responsible for anti-inflammatory effects Aspirin inhibitory effect is ~170 fold greater on COX-1 than on COX-2 Aspirins effect is irreversible and for the life of a platelet

CLINICAL PHARMACOLOGY OF THE ANTIPLATELET EFFECT OF ASPIRIN

!Single

oral doses of 50-100 mg ! dose-dependent suppression of platelet COX-1 ! rapid effect , COX acetylation in portal circulation ! permanent defect in life-span of affected platelets ! 30-50 mg daily administration: cumulative effect ! inactivation of COX-1: suppression of TXA2 dependent platelet activation !TXA2 inhibition accounts for ASA antithrombotic effect

ASA: EFFETTI AVVERSI

Tossicit gastro-enterica dose-dipendente, inibizione della COX delle cellule della mucosa gastrica. Rischio relativo di ospedalizzazione per emorragie e/o perforazioni gastro-enteriche da ASA (100-300 mg/die) 2.3 volte quello della popolazione generale simile a quello di altri agenti anti-piastrinici e anticoagulanti (Garcia Rodriguez et al. 1998).

QUALE DOSE OTTIMALE DI ASA A SCOPO ANTITROMBOTICO?

La dose pi bassa dimostratasi efficace in ciascuna situazione clinica (Patrono et al.1998): 1) 50 mg/die nei pazienti con pregresso TIA 2) 75-100 mg/die nellangina instabile e stabile e nellipertensione 3) 160 mg/die nellIMA ed ictus acuto 4) 325 mg/die dopo ictus ischemico.

 A) Prevenzione secondaria di eventi vascolari maggiori (infarto miocardico acuto IMA, ictus, morte vascolare) 1. IMA in atto: ASA (acido acetilsalicilico) 2. Ictus cerebrale ischemico in atto :ASA 3. Pregresso IMA: ASA 4. Pregressi episodi di TIA o ictus ischemico o stenosi carotidea asintomatica : ASA, ticlopidina clopidogrel ASA+dipiridamolo 5. Angina stabile da sforzo: ASA 6. Angina instabile o IMA non Q: ASA, ticlopidina, clopidogrel, inibitori della GPIIb/IIIa (glicoproteina IIb/IIIa)

 A) Prevenzione secondaria di eventi vascolari maggiori (infarto miocardico acuto IMA, ictus, morte vascolare) 7. Arteriopatia obliterante periferica : ASA, ticlopidina, clopidogrel 8. Pregresso intervento endovascolare come angioplastica coronaria o periferica con o senza stent, aterectomie: ASA, ticlopidina o clopidogrel +ASA, inibitori della GPIIb/IIIa 9. Pregresso intervento di by-pass aortocoronarico o periferico: ASA, ASA+dipiridamolo, ticlopidina, indobufene

 B) Prevenzione primaria di eventi vascolari in coorti di soggetti a rischio quali: 1 . soggetti sani giudicati ad alto rischio : ASA 2 . soggetti con ipertensione arteriosa: ASA a basse dosi in associazione alla terapia anti-ipertensiva

Tienopiridine: ticlopidina e clopidogrel

inibiscono laggregazione piastrinica ADPdipendente senza esercitare alcun effetto sul metabolismo dellacido arachidonico. alterazione irreversibile del recettore che modula linibizione dellattivit adenilciclasica dipendente dallADP. un effetto cumulativo sullaggregazione piastrinica dopo sospensione del trattamento, leffetto antiaggregante di entrambi i farmaci persiste per 5-7 giorni.

Mechanism of Action of P2Y12 Antagonists

ANTAGONISTI DEL RECETTORE GPIIb/IIIA

inibizione massimale dellaggregazione piastrinica, rapida ma breve durata in quanto tende a scomparire alcune ore dopo il termine dellinfusione o assunzione orale valutati in condizioni in cui necessario ottenere un effetto rapido e marcato, come nei pazienti sottoposti a PTCA (con e senza stenting) con effetto significativo sulla riduzione di morte o IMA a 30 giorni. valutati anche in pazienti con sindromi coronariche acute come angina instabile o IMA non Q, con riduzione significativa del rischio di morte o IMA a 30 giorni, rispetto al placebo (Topol et al 1999).