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Aminoglicosidi
Di Brian J. Werth , PharmD, University of Washington School of Pharmacy
Revisionato/Rivisto mag 2022
Gli aminoglicosidi mostrano un'attività battericida concentrazione-
dipendente. Questi antibiotici si legano alla subunità 30S dei ribosomi,
Meccanismi di azione: inibitori
inibendo la sintesi proteica dei batteri. La spectinomicina è un antibiotico
della sintesi delle proteine
batteriostatico chimicamente correlato agli aminoglicosidi.

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INC., RAHWAY, NJ, USA AND ITS
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TABELLA

Aminoglicosidi

Amikacina

Gentamicina

Kanamycin

Neomicina*

Plazomicina

S i i

Farmacocinetica
Gli aminoglicosidi vengono scarsamente assorbiti per via orale ma vengono ben assorbiti dal peritoneo, dalla cavità
pleurica, dalle articolazioni e dalla cute lesionata.

Gli aminoglicosidi vengono di solito somministrati EV ma possono essere dati IM se l'accesso EV non è disponibile.
Gli aminoglicosidi si distribuiscono bene nei compartimenti extracellulari tranne che nell'umor vitreo, nel liquido
cerebrospinale, nelle secrezioni respiratorie, e nella bile (specie nei pazienti con ostruzione biliare). L'iniezione
intravitreale è necessaria per trattare l'endoftalmite. L'iniezione intraventricolare è spesso necessaria per
raggiungere livelli di liquido cerebrospinale intraventricolare abbastanza elevati per trattare la meningite.

Gli aminoglicosidi vengono eliminati per filtrazione glomerulare e hanno un'emivita sierica di 2-3 h; l'emivita
aumenta in modo esponenziale man mano che la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce (p. es.,
nell'insufficienza renale, nell'anziano).

Indicazioni per gli aminoglicosidi

Gli aminoglicosidi sono utilizzati per

Gravi infezioni da germi Gram-negativi (in particolare da Pseudomonas aeruginosa)

Gli aminoglicosidi sono attivi contro la maggior parte dei bacilli aerobi Gram-negativi e anaerobi facoltativi, ma sono
inefficaci nei confronti degli anaerobi e della quasi totalità dei batteri Gram-positivi eccetto che per la maggior parte
degli stafilococchi; tuttavia, alcuni bacilli Gram-negativi e gli stafilococchi risultano resistenti.

Gli aminoglicosidi attivi contro che P. aeruginosa comprendono tobramicina (particolarmente attiva), gentamicina e
amikacina. Streptomicina, neomicina, kanamicina non sono attivi contro P. aeruginosa. La gentamicina e la
tobramicina hanno uno spettro antimicrobico simile contro i bacilli Gram-negativi, ma la tobramicina è più efficace
contro P. aeruginosa, e la gentamicina è più attiva su Serratia marcescens. L'amikacina è spesso attiva nei confronti
dei patogeni resistenti alla gentamicina e alla tobramicina.

Gli aminoglicosidi vengono raramente usati da soli, tranne se usati in caso di peste e tularemia. Essi vengono
abitualmente utilizzati insieme a un beta-lattamico ad ampio spettro nelle infezioni gravi in cui si sospetti la
presenza di specie bacillari Gram-negative. Tuttavia, a causa dell'aumento della resistenza agli aminoglicosidi, un
fluorochinolonico può sostituire gli aminoglicosidi nei protocolli empirici iniziali a seconda dei modelli di
suscettibilità ai fluorochinoloni nella comunità. Se il patogeno risulta sensibile all'antibiotico associato,
l'aminoglicoside può essere sospeso dopo 2-3 giorni a meno che non venga identificata una P. aeruginosa
suscettibile agli aminoglocosidi.

La gentamicina o, meno comunemente, la streptomicina possono essere utilizzate insieme ad altri antibiotici per
trattare l' endocardite da streptococchi o da enterococchi. La resistenza degli enterococchi agli aminoglicosidi è
diventata un problema comune. Siccome il trattamento dell'endocardite da enterococco richiede l'uso prolungato di
una dose potenzialmente nefrotossica e ototossica di aminoglicoside associata a un farmaco attivo sulla parete
cellulare (p. es., penicillina, vancomicina) per ottenere una sinergia battericida, la scelta dell'aminoglicoside deve
basarsi su specifici test di sensibilità in vitro. La sensibilità solo ad alte concentrazioni di aminoglicosidi in vitro è un
predittore di sinergia quando in terapia si associano aminoglicosidi a basse dosi con un farmaco attivo sulla parete
cellulare. Se il ceppo è sensibile ad alte concentrazioni di gentamicina e streptomicina, viene preferita la gentamicina
perché le sue concentrazioni sieriche possono essere rapidamente determinate e ha una minore tossicità. La
resistenza enterococcica ad alte concentrazioni di gentamicina in vitro di fatto non permette di escludere la
sensibilità di questi ceppi ad alti livelli di streptomicina; in tali casi, deve essere utilizzata la streptomicina se questi
ceppi sono sensibili a livelli elevati di streptomicina.

Per l'endocardite da enterococchi resistenti ad alti livelli di gentamicina e streptomicina sono disponibili poche
opzioni terapeutiche; non esiste nessuna combinazione sinergica di farmaco attivo contro la parete
cellulare/aminoglicosidi per l'endocardite causata da tali ceppi, ma la combinazione dei farmaci attivi contro la
parete cellulare ampicillina e ceftriaxone recentemente si è dimostrata efficace e riduce al minimo il rischio di
nefrotossicità. Molti clinici hanno iniziato a usare ampicillina più ceftriaxone piuttosto che ampicillina più
gentamicina per l'endocardite da Enterococcus faecalis, anche per i ceppi senza resistenza agli aminoglicosidi, perché
l'efficacia è simile e la tossicità è inferiore.

La streptomicina ha un uso limitato a causa della resistenza e della tossicità. Viene utilizzata per trattare la tularemia
e la peste e, con altri antibiotici, nel trattamento della tubercolosi. La kanamicina può ancora svolgere un ruolo nel
trattamento di alcuni casi di tubercolosi multiresistente in combinazione con altri antibiotici.

A causa della loro tossicità, la neomicina è limitata all'uso topico in piccole dosi. La neomicina è disponibile per uso
oftalmico, auricolare, orale e rettale e come preparato per irrigazione vescicale. La neomicina per via orale viene
utilizzata per il suo effetto topico sul microbiota intestinale nella preparazione intestinale prima di un intervento
chirurgico e per la terapia del coma epatico.

Controindicazioni agli aminoglicosidi

Gli aminoglicosidi sono controindicati nei pazienti allergici a essi.
Uso in gravidanza e allattamento
Con gli aminoglicosidi, vi è evidenza di rischio per il feto (p. es., tossicità uditiva), ma i benefici clinici possono
superare il rischio. Se un aminoglicoside viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre
assume un aminoglicoside, deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.

Gli aminoglicosidi passano nel latte materno, ma non vengono ben assorbiti per via orale. Il loro utilizzo è pertanto
ritenuto compatibile con l'allattamento.

Effetti avversi degli aminoglicosidi

Tutti gli aminoglicosidi causano

Tossicità renale (spesso reversibile)

Tossicità vestibolare e uditiva (spesso irreversibile)

Prolungamento degli effetti dei bloccanti neuromuscolari

I sintomi e i segni di danno vestibolare sono vertigini, e atassia.

I fattori di rischio per la tossicità renale, vestibolare e uditiva sono

Dosi frequenti o molto alte

Livelli ematici del farmaco molto elevati

Lunga durata della terapia (in particolare > 3 giorni)

Età avanzata

Malattia renale preesistente

Co-somministrazione di vancomicina, ciclosporina, amfotericina B, agenti di contrasto iodati o altre

nefrotossine

Per la tossicità uditiva, una predisposizione genetica, preesistenti problemi di udito e di somministrazione
concomitante di diuretici dell'ansa

Alte dosi somministrate nel corso di un lungo periodo di tempo in genere causano più preoccupazione per la
tossicità renale, ma anche dosi basse date per un breve periodo di tempo possono peggiorare la funzione renale.

I pazienti che ricevono un aminoglicoside per > 2 settimane e quelli a rischio di tossicità vestibolare e uditiva devono
essere tenuti sotto controllo mediante esami audiometrici ripetuti. Al primo segno di tossicità, il farmaco deve
essere sospeso (se possibile) o il suo dosaggio deve essere aggiustato.

Gli aminoglicosidi possono prolungare l'effetto dei bloccanti neuromuscolari (p. es., succinilcolina, curarici) e
peggiorare la debolezza nei disturbi che coinvolgono i meccanismi di trasmissione neuromuscolare (p. es., miastenia
grave). Questi effetti sono maggiormente probabili se il farmaco viene somministrato troppo rapidamente o livelli
sierici sono troppo elevati. Tali effetti scompaiono più rapidamente se ai pazienti viene somministrata neostigmina o
calcio EV. Altri effetti neurologici sono parestesie e neuropatia periferica.

Le reazioni di ipersensibilità sono rare eccetto la dermatite da contatto dovuta alla neomicina topica. Alte dosi orali
di neomicina possono provocare malassorbimento.

Considerazioni sul dosaggio per gli aminoglicosidi

Siccome la tossicità dipende più dalla durata dei livelli terapeutici piuttosto che dai livelli di picco e siccome l'efficacia
è concentrazione-dipendente piuttosto che tempo-dipendente, le dosi frequenti devono essere evitate. La
somministrazione 1 volta/die EV è preferibile alla somministrazione intermittente tradizionale per la maggior parte
delle indicazioni. Il dosaggio 1 volta/die può non essere preferito quando usato per una sinergia Gram-positiva (p.
es., endocardite enterococcica) o in pazienti in gravidanza, che hanno ustioni significative (> 20% della superficie
corporea) o che hanno insufficienza renale (clearance della creatinina < 40 mL/min) Gli aminoglicosidi EV sono in
corporea), o che hanno insufficienza renale (clearance della creatinina < 40 mL/min). Gli aminoglicosidi EV sono in
genere infusi in 30-60 minuti.

Se un paziente è al di sotto del proprio peso corporeo ideale, il suo peso corporeo totale deve essere utilizzato per
calcolare le dosi. Se il peso corporeo totale è maggiore del peso corporeo ideale, ma inferiore al 120% del peso
corporeo ideale, il dosaggio deve essere basato sul peso corporeo ideale. Se il peso corporeo totale è maggiore del
120% del peso corporeo ideale, si deve utilizzare il peso corporeo corretto per calcolare le dosi:

Peso corporeo ideale in kg (maschi): 50 + (2,3 × pollici oltre i 60 pollici)

Peso corporeo ideale in kg (femmine): 45,5 + (2,3 × pollici sopra 60 pollici)

ABW (peso corporeo corretto) in kg: IBW (peso corporeo ideale) + [0,4 × (TBW (peso corporeo totale) - IBW
[peso corporeo ideale])]

Nei pazienti con funzionalità renale normale, la somministrazione 1 volta/die è

Gentamicina o tobramicina: 5 mg/kg (7 mg/kg se i pazienti sono gravemente malati) ogni 24 h

Amikacina: 15 mg/kg ogni 24 h

Se i pazienti rispondono clinicamente alla dose di 7 mg/kg di gentamicina o tobramicina e la funzione renale
continua a essere normale, la dose giornaliera singola può essere ridotta alla dose di 5 mg/kg dopo i primi giorni di
trattamento.

Nei pazienti critici, i livelli di picco sierico devono essere determinati dopo la prima dose. In tutti i pazienti, i livelli di
picco e quelli minimi sono misurati dopo la 2a o 3a dose (quando la dose giornaliera è frazionata) o quando la
terapia dura > 3 giorni, come pure dopo che la dose viene modificata. La creatinina sierica viene misurata ogni 2-3
giorni, e se stabile, non deve essere ripetuta la misurazione delle concentrazioni sieriche degli aminoglicosidi. La
concentrazione di picco è il livello raggiunto 60 minuti dopo un'iniezione IM o 30 minuti dopo la fine di un'infusione
EV di 30 min. I livelli minimi vanno misurati nei 30 minuti che precedono la dose successiva.

Con il dosaggio 1 volta/die, sono desiderabili livelli di picco nel siero di almeno 10 volte la concentrazione minima
inibitoria (CMI). Questo livello di picco desiderato è tipicamente da 15 a 20 mcg/mL per la gentamicina (31,35-41,80
micromol/L) e la tobramicina (32,08-42,78 micromol/L). Il dosaggio viene aggiustato per assicurare una
concentrazione sierica massima terapeutica (per facilitare l'attività concentrazione-dipendente) e una
concentrazione minima non tossica. Nei pazienti critici, che possono avere volumi di distribuzione aumentati e a cui
vengono somministrate dosi iniziali più elevate, i valori target per i livelli sierici di picco sono 16-24 mcg/mL per
gentamicina (33,44-50,16 micromol/L) e tobramicina (34,22-51,34 micromol/L) e 56-64 mcg/mL (95,65-109,31
micromol/L) per l'amikacina. Per gentamicina e tobramicina, i livelli minimi devono essere < 1 mcg/mL (< 2,09
micromol/L per la gentamicina e < 2,14 micromol/L per la tobramicina) da 18 a 24 h dopo la prima dose con
dosaggio 1 volta/die e tra 1 e 2 mcg/mL (tra 2,09 e 4,18 micromol/L per la gentamicina e tra 2,14 e 4,28 micromol/L
per la tobramicina) con dosaggio intermittente tradizionale.

Nei pazienti con insufficienza renale sulla somministrazione intermittente tradizionale, la dose di carico iniziale è la
stessa dei pazienti con funzionalità renale normale; di solito piuttosto che ridurre la dose, viene allungato l'intervallo
tra le somministrazioni. Sono disponibili linee guida per il calcolo delle dosi di mantenimento basate sui valori della
creatinina sierica o della clearance della creatinina (vedi tabella Dosaggio per aminoglicosidi negli adulti), ma non
sono molto precisi, e viene quindi preferita la misurazione delle concentrazioni plasmatiche.

Se i pazienti assumono una dose elevata di beta-lattamico e aminoglicoside, gli elevati livelli sierici di beta-lattamico
possono inattivare in vitro l'aminoglicoside nei campioni di siero ottenuti per determinare i livelli di farmaco a meno
che il campione non venga analizzato immediatamente o congelato. Nei pazienti con insufficienza renale che
ricevono contemporaneamente un aminoglicoside e una beta-lattamico ad alte dosi, il livello sierico di
aminoglicoside può risultare inferiore a causa di una prolungata interazione in vivo.
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