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Capitolo 20. Immunodeficienze congenite ed acquisite

Le immunodeficienze si dividono in due grandi categorie. Le immunodeficienze congenite o primitive sono il risultato di difetti genetici e conferiscono unaumentata sensibilit alle infezioni; queste
patologie si manifestano precocemente ma occasionalmente danno manifestazione clinica in et pi
avanzata. Le immunodeficienze secondarie o acquisite si sviluppano a seguito di malnutrizione,
cancro, uso di farmaci immunosoppressivi o infezioni delle cellule del sistema immunitario (da
HIV in primis). Le caratteristiche generali delle immunodeficienze sono:
Aumento della sensibilit alle infezioni. Difetti nellimmunit umorale espongono a rischio di
infezioni batteriche, mentre difetti in quella cellulo mediata espongono a rischio di infezioni virali
o da parte di batteri intracellulari.
Aumento del rischio di cancro. Molte delle neoplasie che insorgono in queste condizioni sono
dovute a virus oncogeni, ad esempio il virus di Epstein-Barr.
Le immunodeficienze possono insorgere sia per difetti nella maturazione/attivazione dei linfociti
che per difetti nei meccanismi effettori di immunit innata o adattativa.

1.1

Immunodeficienze congenite

In diverse immunodeficienze lanormalit principale pu trovarsi indiversi componenti del sistema immunitario innato, o a diversi stadi della maturazione dei linfociti, o nelle risposte dei linfociti maturi
alla stimolazione antigenica.
Le anormalit ereditarie dellimmunit innata affligono di solito i fagociti o il complemento.
Le anomalie dello sviluppo linfocitario possono derivare da mutazioni nei geni codificanti alcuni
degli enzimi fondamentali.
Le anormalit nello sviluppo e nella funzione dei linfociti B sfociano in carente produzione di
anticorpi e suscettibilit ai batteri extracellulari. Queste patologie sono identificate tramite (non
tutti i criteri valgono per ogni patologia):
bassi titoli di Ig nel siero
assenza di risposta alla vaccinazione
ridotto numero di linfociti B in circolo o nei tessuti linfoidi, assenza di plasmacellule
Le anormalit nella maturazione e nella funzione dei linfociti T portano a immunit cellulo-mediata
carente e aumento del rischio di infezioni intracellulari. Queste patologie sono identificate tramite:
Ridotto numero di linfociti T nel sangue periferico
Poca risposta proliferativa ad attivatori policlonali
Mancanza di risposte di ipersensibilit di tipo ritardato (IV) a antigeni microbici
1.1.1

Difetti dellimmunit innata

I disordini congeniti dei fagociti e del sistema del complemento sfociano in infezioni ricorrenti, in particolare da batteri Neisseriae, e spesso contribuiscono al rischio di patologie autoimmuni, soprattutto
lupus eritematoso sistemico.
Malattia granulomatosa cronica La malattia granulomatosa cronica una malattia rara [1 : 106 ]
della quale i due terzi dei casi presenta uno schema di ereditariet di tipo X-linked recessivo. La
patologia causata da mutazioni nei componenti del complesso enzimatico dellossidasi fagocitica.
La forma pi comune causata da una mutazione codificante la subunit alfa del citocromo b558 :
questa mutazione porta a difetti nella produzione di superossidi, cio i ROS responsabili dellattivit
microbicida del fagocita. La mancanza di superossidi rende i fagociti incapaci di uccidere i microbi
fagocitati: si hanno infezioni ricorrenti di funghi e batteri a partire dalla prima infanzia. Le infezioni non
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vengono controllate dai fagociti e quindi stimolano risposte immunitarie cellulomediate croniche
che portano a formazione di granulomi di macrofagi attivati. La patologia spesso fatale anche se
vengono adottate forti terapie antibiotiche. Linterferone gamma stimola la trascrizione del gene phox91 e di altri componenti del complesso dellossidasi: se la produzione viene ripristinata ad un valore di
circa il 10% del normale si ha gi un grande miglioramento nella resistenza alle infezioni; linterferone
gamma la terapia di elezione per questo tipo di patologia.
Deficienze nelladesione leucocitaria La sindrome da deficit di adesione leucocitaria di tipo
1 una patologia autosomica recessiva caratterizzata da frequenti infezioni batteriche e fungine e
carenza nella guarigione delle ferite. In questi pazienti le funzioni leucocitarie dipendenti dalladesione
sono anormali. La base molecolare lassenza o la carente espressione delle integrine 2 , tra le quali
LFA-1 e Mac-1; queste proteine partecipano alladesione dei leucociti alle altre cellule, soprattutto
cellule endoteliali ed APC.
La sindrome da deficit di adesione leucocitaria di tipo 2 clinicamente simile alla precedente
ma non si ha difetto nelle integrine. LAD-2 risulta invece dallassenza di SLEX, un ligando necessario
per il legame con le selectine E e P dellendotelio.
Sindrome di Chdiak-Higashi La sindrome di CH una patologia autosomica recessiva caratterizzata da ricorrenti infezioni di batteri piogeni, parziale albinismo oculocutaneo e infiltrazioni in vari
organi di linfociti non neoplastici. Neurtrofili, monociti e linfociti dei pazienti affetti contengono lisosomi giganti. La malattia causata da mutazioni nel gene che codifica la proteina LYST che gestisce il
traffico lisosomiale: la fusione fagosoma lisosoma diventa difettosa (da cui le ricorrenti infezioni), non si
forma il melanosoma nei melanociti (da cui lalbinismo) e si formano anormalit lisosomiali nelle cellule
nervose. I lisosomi giganti si formano durante la maturazione dai precursori mieloidi: queste cellule
possono presentare carenze negli enzimi lisosomiali microbicidi ma anche difetti nella chemotassi e
nella fagocitosi. Le cellule NK mostrano ridotta funzionalit, probabilmente a causa delle anormalit
nei granuli citoplasmatici che contengono gli enzimi per la loro citotossicit.
Difetti ereditari nei pathway del TLR e della segnalazione di NF-B Alcune immunodeficienze sono
causate da difetti nelle vie di segnalazione a valle dei TLR. Mutazioni nellinibitore della B chinasi
, detto anche NEMO, contribuiscono alla condizione X-linked recessiva detta displasia ectodermica
anidrotica con immunodeficienza (zumpap zumpap). NEMO fondamentale per lattivazione di
NF-B, se viene compromesso la differenziazione delle strutture di derivazione ectodermica anormale
e le funzioni immunitarie ne escono danneggiate. Questi pazienti soffrono di infezioni da parte di batteri
piogeni capsulati, cos come di patogeni intracellulari.
1.1.2

Immunodeficienze gravi combinate

I disordini che colpiscono sia limmunit cellulomediata che quella umorale sono detti immunodeficienze gravi combinate o SCID (Severe Combined ImmunoDeficiencies). Queste patologie sono
caratterizzate da carenze di linfociti T e B o solo dei linfociti T: nel secondo caso il danno allimmunit
umorale si ha per via dei linfociti T helper malfunzionanti. I bambini malati di SCID normalmente
hanno infezioni entro il primo anno di vita e muoiono se non trattati.
Difetti nei recettori per le citochine: X-linked Circa il 50% dei casi di SCID X-linked e dovuto
a mutazioni nel gene codificante la catena comune condivisa dai recettori per le interleuchine IL-2,
IL4, IL-7, IL-9 e IL-15. Queste condizioni sono caratterizzate da problemi alla maturazione dei linfociti
T e delle NK senza cali nel numero dei linfociti B: il problema allimmunit umorale dunque legato
solamente agli helper. La patologia dovuta allincapacit della citochina IL-7 di stimolare la crescita
dei timociti immaturi, e allincapacit della citochina IL-15 di far proliferare le cellule NK.
Difetti nei recettori per le citochine: autosomiche Alcuni pazienti con un quadro patologico uguale
alle SCID X-linked mostrano ereditariet autosomica recessiva. Le mutazioni si hanno a carico della
catena del recettore per IL-7.

Difetti nel riciclo delle purine Circa il 50% dei casi di SCID mostra eredit autosomica recessiva, e
molti di questi casi sono legati a difetti nellenzima adenosina deaminasi (ADA), che ha ruolo nel riciclo
delle purine. Lenzima catalizza la deaminazione delladenosina a 2-deossiadenosina e dellinosina a
2-deossiadenosina. Il difetto porta allaccumulo di deossiadenosina e dei suoi precursori che hanno
molti effetti tossici, tra i quali linibizione della sintesi di DNA. I linfociti in fase di sviluppo sono
meno efficienti delle altre cellule nel degradare dATP a 2-deossiadenosina e quindi sono particolarmente
sensibili alla carenza di ADA. Una forma pi rara di SCID dovuta alla carenza di un altro enzima, la
purina nucleoside fosforilasi (PNP), anchesso coinvolto nel catabolismo delle purine. PNP catalizza
la conversione dellinosina in ipoxantina e della guanosina a guanina: il difetto porta ad accumulo di
deossiguanosina e deossiguanina con effetti tossici sui linfociti immaturi, soprattutto i T.
Difetti nella ricombinazione V(D)J Mutazioni nei geni RAG1, RAG2 o ARTEMIS rappresentano la
causa di un gran numero di forme autosomiche recessive di SCID. Mutazioni ipomorfiche in questi geni
portano a condizioni di ristretta generazione di linfociti B e T, immunodeficienze e autoimmunit, come
nella sindrome di Omenn.
Difetti nel checkpoint pre-TCR Rare forme di SCID sono state collegate a mutazioni nei geni codificanti CD45 e le catene o di CD3. Unaltra forma rara causata dalla mutazione del gene Orai1,
componente dei canali CRAC. Lattivazione dei recettori per lantigene, cos come dei recettori preantigenici porta allattivazione dellisoforma della fosfolipasi C (PLC)e al rilascio IP3 dipendente
di calcio dal RE e dai mitocondri. Il rilascio di calcio compensato dai canali CRAC che facilitano il
flusso di calcio dal pool extracellulare e questo processo cruciale per lattivazione linfocitaria.
Difetti nello sviluppo del timo: sindrome di DiGeorge Il difetto congenito si mostra come ipoplasia
o agenesi del timo e porta a difetti nella maturazione dei linfociti T, ad assenza delle ghiandole
paratiroidi (quindi anormale omeostasi del calcio e tetania) e sviluppo anomalo di volto e grandi
vasi. La patologia causata da una delezione nel cromosoma 22q11.2. Limmunodeficienza pu
essere spiegata a causa della delezione del gene TBX1 che mappa in quella regione. In questa sindrome
i linfociti T nel sangue periferico sono assenti o molto ridotti e le cellule non rispondono agli attivatori
policlonali. Limmunodeficienza pu essere corretta con trapianto di timo fetale o di midollo osseo
ma normalmente non necessaria perch la funzionalit immunitaria tende a migliorare con gli anni.
Le ragioni del miglioramento spontaneo possono essere la presenza di tessuto timico ectopico o
lesistenza di una sede extratimica di maturazione linfocitaria ancora non scoperta.
1.1.3

Deficienze anticorpali: difetti nello sviluppo e nellattivazione dei linfociti B

Agammaglobulinemia X-linked La patologia caratterizzata dallassenza di gammaglobuline nel

sangue ed tra le immunodeficienze congenite pi comuni. Il difetto il fallimento dei linfociti B di
maturare oltre lo stadio di cellula pre-B a causa di mutazioni nel gene codificante la tirosin chinasi di
Bruton (Btk). Btk coinvolta nella trasduzione del segnale dal pre-BCR, segnale richiesto per la sopravvivenza e la differenziazione delle cellule pre-B. I pazienti affetti normalmente hanno Ig sieriche basse
o assenti, pochi linfociti B nel sangue periferico e nei tessuti linfoidi, mancano di centri germinativi nei
linfonodi e di plasmacellule nei tessuti. Le complicazioni infettive dellagammaglobulinemia x-linked
sono molto ridotte dalle iniezioni periodiche di preparati di gamma globuline: questi preparati
contengono anticorpi preformati contro patogeni comuni e quindi forniscono unefficace immunit
passiva.
Agammaglobulinemie autosomiche Forme autosomiche recessive di agammaglobulinemia sono
state descritte. I geni mutanti comprendono il gene della catena pesante delle IgM, il gene Ig che
codifica un componente segnalatorio sia del pre-BCR che del BCR, e il gene BLNK che codifica una
proteina adattatrice importante.
Deficienze selettive di isotipi di Ig La pi comune la deficienza selettiva di IgA [1 : 700] che
inoltre la pi comune immunodeficienza primaria conosciuta. Le caratteristiche cliniche sono variabili.
Molti pazienti sono normali, altri hanno infezioni occasionali e diarrea, altri hanno gravi infezioni con

danno permanente ad intestino e vie aeree. Il difetto in questi pazienti il blocco nella differenziazione
delle cellule B a plasmacellule secernenti IgA. I geni delle catene pesanti alfa e lespressione delle IgA
di membrana sono normali. In una piccola porzione di pazienti le mutazioni sono state individuate in
TACI, uno dei tre tipi di recettore per le citochine BAFF ed APRIL.
Le deficienze selettive delle sottoclassi di IgG sono patologie in cui il titolo delle IgG normale
ma le concentrazioni di una o pi sottoclassi sono sotto la norma. La deficienza delle IgG3 la pi
comune negli adulti, delle IgG2 nei bambini. Alcuni individui presentano infezioni batteriche ricorrenti
ma la maggior parte non ha problemi clinici.
Difetti nella differenziazione: immunodeficienze variabili comuni Le immunodeficienze variabili
comuni sono un gruppo eterogeneo di disordini definito dalla riduzione dei livelli di Ig nel siero: la diagnosi viene fatta per esclusione. Linfociti T maturi sono presenti in questi pazienti ma le plasmacellule
mancano e questo suggerisce un blocco nella differenziazione. Una piccola porzione di pazienti affetti
condivide una delezione del gene ICOS, mentre una causa pi comune la presenza di mutazioni in
TACI.
Sindromi iper-IgM La sindrome iper-IgM X-Linked un raro disordine associato con il difetto
dello switch verso gli isotipi IgA ed IgG; questi isotipi sono dunque carenti nel sangue e si ha
compensazione da parte delle IgM. Il difetto causato da mutazioni nel gene che codifica CD40L: le
forme mutate non stimolano i linfociti B a subire lo switch. I pazienti affetti mostrano anche difetti
nellimmunit cellulo mediata e unenorme sensibilit alle infezioni da parte del fungo Pneumocystis
jiroveci.
Rari casi di sindrome iper-IgM mostrano ereditariet autosomica dominante. In questi casi il
difetto pu essere in CD40 o in AID, lenzima coinvolto nello switching della catena pesante.
1.1.4

Difetti nellattivazione e nella funzione dei linfociti T

Difetti nellespressione di MHC II: sindrome del linfocita nudo La sindrome del linfocita nudo un
gruppo di patologie autosomiche recessive in cui i pazienti esprimono bassi livelli (o non esprimono
affatto) HLA-DP, HLA-DQ o HLA-DR su linfociti B, macrofagi e cellule dendritiche. Lespressione delle
molecole di MHC I normale. Nella maggior parte dei casi le sindromi sono dovute a mutazioni nei geni
che codificano proteine regolanti la trascrizione dellMHC II. Ad esempio mutazioni nel fattore RFX5
o in CIITA portano a ridotta espressione di MHC II e quindi allimpossibilit di attivare i linfociti
CD4+ . La mancata presentazione dellantigene pu portare a problemi nella selezione positiva nel timo
o a difetti nellattivazione delle cellule in periferia. La patologia appare entro il primo anno di vita ed
tipicamente fatale se non trattata con trapianto di midollo osseo.
Difetti nellespressione di MHC I Sono state descritte anche deficienze autosomiche recessive di
MHC I associate a riduzione di funzionalit e numero di linfociti T CD8+ . In alcuni casi la patologia
dovuta a mtuazioni nei geni codificanti le subunit TAP-1 e TAP2 del complesso TAP responsabile del
traffico di peptidi dal citosol al RE. I pazienti privi di TAP mostrano poche molecole MHC I e soffrono
soprattutto di infezioni del tratto respiratorio ma non di infezioni virali, dato discordante considerato
che la principale funzione dei linfociti citotossici la difesa dai virus.
Difetti nella trasduzione del TCR Esempi comprendono la limitata espressione o funzionalit del
complesso TCR a causa di mutazioni nei geni CD3 e , oppure la segnalazione difettosa a causa di
mutazioni nel gene ZAP-70 o ancora la mancata espressione dei recettori IL-2. I pazienti affetti possono
avere deficienze soprattutto nella funzione delle cellule T o avere immunodeficienze miste T e B.
Sindrome di Wiskott-Aldrich La sindrome di Wiskott-Aldrich una patologia X-linked caratterizzata
da eczema, trombocitopenia e aumentata suscettibilit alle infezioni batteriche. Alcune delle anormalit
possono essere ricondotte a difetti nellattivazione dei linfociti T. Nelle fasi iniziali della malattia il
numero di linfociti normale e il principale difetto lincapacit di produrre anticorpi verso antigeni Tindipendenti. Lavanzare dellet porta a una riduzione del numero di linfociti e ad unimmunodeficienza

pi grave. Il gene difettoso codifica la proteina WASP che interagisce con parecchie altre proteine,
incluse quelle adattatrici a valle del recettore antigenico.
Sindrome linfoproliferativa X-linked La sindrome linfoproliferativa X-linked un disordine legato
allincapacit di eliminare il virus di Epstein-Barr e porta a mononucleosi fulminante e a sviluppo
di tumori ai linfociti B e ipogammaglobulinemia associata. Nell80% dei casi il problema dovuto
ad una mutazione nel gene che codifica la proteina SAP, che lega una famiglia di proteine superficiali
coinvolta nellattivazione di NK e linfociti B e T (tra le quali la molecola SLAM). SAP collega le proteine
SLAM e 2B4 alla kinasi FynT: se manca si ha attenuazione del processo di attivazione. Nel restante
20% dei casi il difetto risiede invece nel gene che codifica XIAP: il risultato un aumento del processo
apoptotico dei linfociti T e delle cellule NK-T che porta a una evidente riduzione del numero di queste
cellule nel paziente.
Sindromi della linfoistiocitosi emofagocitica La famiglia delle sindromi di linfoistiocitosi emofagocitica sono caratterizzate da attivazione incontrollata di linfociti citotossici e macrofagi in cui la secrezione
granulare da parte dei CD8+ e delle NK difettosa. Una caratteristica tardiva ma sorprendente
lingestione dei globuli rossi da parte dei macrofagi attivati (emofagocitosi). Mutazioni nei geni RAB27A e
MUNC13-14 sono alla base della compromissione della fusione dei granuli con la membrana plasmatica
e contribuiscono a varie forme di queste patologie.
1.1.5

Disordini multisistemici con immunodeficienza: atassia telangectasia

Latassia telangectasia una patologia autosomica recessiva caratterizzata da anomalie nella deambulazione (atassia), malformazioni vascolari (telangectasie), deficin neurologici, aumentata incidenza
tumorale e immunodeficienza. I pi comuni difetti umorali sono carenze di IgA ed IgG2. I difetti nei
linfociti T sono associati ad ipoplasia del timo. I pazienti subiscono infezioni batteriche alle vie aeree
superiori ed inferiori, fenomeni autoimmuni multipli e neoplasie sempre pi frequenti con lavanzare
dellet. Il gene responsabile della malattia si trova sul cromosoma 11 e codifica la proteina ATM
che in grado di attivare i checkpoint del ciclo cellulare e lapoptosi in risposta a rotture del doppio
filamento del DNA.