Sei sulla pagina 1di 5

Schema delle citochine

13 gennaio 2011

1 Risposta innata

• TNF - Tumor Necrosis Factor

– Fonti principali: fagociti attivati, NK e mastociti.


– Struttura e recettore: inizialmente proteina di membrana, poi tagliata per via proteolitica in
un peptide che forma omotrimeri riconosciuti dai recettori TNF-RI e TNF-RII.
– Meccanismo d’azione: reclutamento di fattori TRAF che attivano i fattori di trascrizione NF-κB
e AP-1; occasionalmente attivazione delle caspasi e apoptosi.
– Attività biologiche:
∗ Stimolazione delle cellule endoteliali a esprimere molecole di adesione
∗ Stimolazione delle cellule endoteliali e dei macrofagi a secernere chemochine per la mi-
grazione leucocitaria
∗ Stimolazione delle attività microbicide di macrofagi e neutrofili
– Attività collaterali:
∗ Induzione della febbre per via ipotalamica grazie ad aumento della sintesi delle prostaglan-
dine
∗ Aumento della produzione epatica di proteine della fase acuta
∗ Distruzione di cellule muscolari e adipose
∗ Inibizione della contrattilità miocardica e del tono vascolare
∗ Trombosi intravascolare per perdità delle proprietà anticoagulanti dell’endotelio
∗ Profondi disturbi metabolici con crollo della glicemia a livelli letali
∗ Shock settico

• Interleuchina 1

– Fonti principali: fagociti attivati, NK e mastociti.

1
– Struttura e recettore: due forme, IL-1α e IL-1β, con funzioni identiche ed entrambe secrete
come precursori. Il precursore della forma alfa è attivo, quello della forma beta lo diventa
dopo proteolisi.
– Meccanismo d’azione: reclutamento di MyD88 ai domini TIR del recettore che porta al reclu-
tamento di IRAK1,4 e di TRAF-6 che in vari passaggi attivano NF-κB.
– Attività biologiche:
∗ Stimolazione delle cellule endoteliali a esprimere molecole di adesione
– Attività collaterali:
∗ Induzione della febbre
∗ Aumento della produzione epatica di proteine della fase acuta
∗ Produzione di neutrofili e piastrine nel midollo direttamente o attraverso lo stimolo alla
produzione di IL-6

• Chemochine

– Fonti principali: leucociti, cellule endoteliali, epiteliali e fibroblasti. Stimolo da TNF e IL-1.
– Struttura e recettore: le due famiglie più importanti sono le chemochine CC (residui di cis-
teina consecutivi) e le chemochine CXC (residui di cisteina con un residuo interposto). I recet-
tori sono di tipo accoppiato a preoteina G: esistono dieci diversi recettori per le CC (CCR1-10)
e sei per le CXC (CXCR1-6).
– Meccanismo d’azione: attivazione di vari enzimi cellulari che mediano le configurazioni del
citoscheletro e l’affinità delle integrine.
– Attività biologiche:
∗ Reclutamento delle cellule immunitarie ai siti di infezione
∗ Regolazione del traffico linfocitario e leucocitario attraverso gli organi linfoidi periferici
∗ Promozione di angiogenesi e della guarigione delle ferite (soprattutto CXC)
∗ Sviluppo di vari organi non linfatici

• Interleuchina 12

– Fonti principali: cellule dendritiche attivate e macrofagi


– Struttura e recettore: Eterodimero delle subunità p35 e p40, recettore della famiglia dei
recettori di tipo I.
– Meccanismo d’azione: Il recettore segnala attraverso la via Jak-STAT, cioè le chinasi Jak si
portano ad attivare i fattori di trascrizione STAT.
– Attività biologiche:
∗ Stimolazione della produzione di IFN-γ da parte delle cellule NK e dei linfociti T
∗ Promozione della differenziazione dei CD4+ helper al sottogruppo TH 1 che produce l’IFN-γ
∗ Miglioramento delle funzioni citotossiche delle NK attive e dei linfociti CD8+
– Nota: IL-12 è prodotta da cellule dell’immunità innata ma attiva anche cellule dell’immunità
adattativa, quindi svolge ruolo di ponte tra i due sistemi.

• Interferoni di tipo I

– Fonti principali: cellule dendritiche e fagociti. Stimolo da acidi nucleici virali.


– Struttura e recettore: gli IFN-I includono IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ e IFN-ω, tutti codificati
da geni sul cromosoma 9. Tutti gli IFN-I si legano ad un recettore della famiglia dei recettori
di tipo II composto da due subunità: IFNAR1 e IFNAR2.
– Meccanismo d’azione: gli IFN-I stimolano la via Jak-STAT per indurre la trascrizione di vari
geni. Lo stesso recettore stimola anche la via delle MAP kinasi e delle PI-3 kinasi.
– Attività biologiche:

2
∗ Inibizione della replicazione virale (effetto paracrino, con induzione dello stato antivirale
nelle cellule vicine)
∗ Aumento dell’espressione di molecole MHC I
∗ Stimolo allo sviluppo di cellule TH 1
∗ Sequestro dei linfociti nei linfonodi
∗ Inibizione generica della proliferazione di molti tipi di cellula

• Interleuchina 10

– Fonti principali: macrofagi attivati e linfociti T regolatori


– Struttura e recettore: citochina dimerica che lega recettori di tipo II associati alle kinasi Jak1
e Jak2.
– Meccanismo d’azione: Attivazione della via Jak-STAT.
– Attività biologiche:
∗ Inibizione della produzione di IL-12 da parte di macrofagi attivati e cellule dendritiche
∗ Inibizione dell’espressione di costimolatori e di molecole MHC II su macrofagi e cellule
dendritiche
– Nota: citochina inibitoria, in coppia con il TGF.

• Altre citochine dell’immunità innata

– IL-6, prodotta da fagociti, cellule endoteliali e fibroblasti, stimola la sintesi delle proteine
di fase acuta e la produzione di neutrofili. Ha ruolo anche nell’immunità adattativa poichè
stimola la crescita dei linfociti B.
– IL-15, prodotta soprattutto dai fagociti, è un importante fattore di crescita e sopravvivenza
per linfociti T e cellule NK.
– IL-18, strutturalmente legata a IL-1, stimola la produzione di IFN-γ da parte dei linfociti
promuovendone il differenziamento a TH 1.
– IL-23 e IL-27 fanno da ponte tra le due immunità.

2 Risposta adattativa

• Interleuchina 2

– Fonti principali: linfociti CD4+


– Struttura e recettore: recettore indotto da attivazione in naive ed effettori, sempre presente in
linfociti T regolatori.

3
– Meccanismo d’azione: via Jak-STAT
– Attività biologiche:
∗ Sopravvivenza e funzionalità delle cellule T regolatrici
∗ Stimolo alla sopravvivenza, proliferazione e differenziazione dei linfociti T attivati dall’anti-
gene
∗ Promozione alla proliferazione e differenziazione delle cellule NK

• Interleuchina 4

– Fonti principali: linfociti T CD4+ attivati e mastociti


– Meccanismo d’azione: via Jak-STAT
– Attività biologiche:
∗ Stimolo allo switching verso l’isotipo IgE
∗ Stimolo allo sviluppo di cellule TH 2 a partire da CD4+ naive
∗ Fattore di crescita per cellule TH 2 differenziate
∗ Inibizione dello sviluppo di cellule TH 1 e TH 17

• Interleuchina 5

– Fonti principali: cellule TH 2 e mastociti


– Meccanismo d’azione: via Jak-STAT
– Attività biologiche:
∗ Attivazione degli eosinofili
∗ Stimolo alla crescita e alla differenziazione degli eosinofili

• Interleuchina 13

– Fonti principali: soprattutto CD4+ TH 2 ma anche CD8+ e NK-T durante le allergie


– Meccanismo d’azione: via Jak-STAT
– Attività biologiche:
∗ Promozione della fibrosi nella riparazione tissutale degli stati infiammatori cronici
∗ Stimolo alla produzione di muco nel polmone
∗ Stimolo allo switching a IgE
∗ Promozione dell’infiammazione per espressione di molecole di adesione endoteliale e cito-
chine

• Interferone γ

– Fonti principali: cellule NK, linfociti TH 1 e CD8+ . Stimolo di IL-12 o diretto dai microbi.
– Meccanismo d’azione: via Jak-STAT
– Attività biologiche:
∗ Attivazione dei macrofagi per l’uccisione dei microbi fagocitati (insieme a CD40L)
∗ Promozione della differenziazione a TH 1
∗ Inibizione della differenziazione a TH 2
∗ Promozione dello switch a certi isotipi IgG
∗ Inibizione dello switch a IgE
∗ Stimolo dell’espressione di molecole MHC I e MHC II

• TGF-β

– Fonti principali: linfociti T antigene-stimolati, fagociti LPS-attivati.

4
– Attività biologiche:
∗ Inibizione della proliferazione e delle funzioni effettrici dei linfociti T e dell’attivazione dei
macrofagi.
∗ Regolazione della differenziazione verso alcuni sottogruppi di linfociti T e blocco dello
sviluppo sia di TH 1 che di TH 2.
∗ Stimolazione della produzione di anticorpi IgA tramite switching.
∗ Regolazione della riparazione tissutale

• Altre citochine

– Linfotossina: praticamente fa le funzioni del TNF.


– IL-17: promuove il danno tissutale nelle patologie da ipersensibilità. I ruoli fisiologici sono
stimolo ai macrofagi a produrre IL-1 e TNF e altre chemochine.
– IL-21 gli effetti sono di solito sinergistici con altre citochine e non hanno grande ruolo da soli.

3 Citochine ematopoietiche
• Stem Cell Factor

– Prodotto dalle cellule stromali del midollo, probabilmente serve a rendere le cellule staminali
attive nel ricevere altri stimoli: non promuove la formazione di colonie da solo.

• Interleuchina 7

– Secreta dalle cellule stromali di molti tessuti, stimola la sopravvivenza e l’espansione dei
precursori immaturi delle linee B e T. La mutazione dei geni correlati porta alla patologia
dell’immunodeficienza grave combinata X-Linked (SCID X-linked)

• Interleuchina 3

– Secreta dai linfociti CD4+ agisce sui progenitori midollari promuovendone l’espansione e la
differenziazione in tutti i tipi di cellula.