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Anticorpi ed antigeni
Gli anticorpi sono proteine circolanti prodotte nei vertebrati in risposta all’esposizione a strutture
estranee. Queste molecole possono esistere in due forme:
• legate alla membrana dei linfociti B con funzione di recettori
• secrete in circolo dove agiscono neutralizzando tossine e prevenendo l’ingresso di agenti patogeni
Assieme al complesso maggiore di istocompatibilità e ai recettori per l’antigene dei linfociti T, costituis-
cono le tre classi di molecole coinvolte nel riconoscimento dell’antigene. Le funzioni effettrici anticorpo
mediate mirano all’eliminazione dell’antigene mediante processi diversi tra i quali l’opsonizzazione, la
citotossicità diretta, l’attivazione del complemento e l’ipersensibilità immediata che attiva i mastociti.
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catene sono costituite dai cosiddetti domini Ig costituiti da una serie di circa 110 amminoacidi disposti
a “sandwich”. Ogni dominio è costituito da due β foglietti costituiti da 5 nastri polipeptidici uniti da α
eliche e ponti di solfuro. Molte proteine nel nostro organismo che mediano processi di riconoscimento
sfruttano i domini Ig e tali proteine vengono classificate come appartenenti alla superfamiglia delle
immunoglobuline.
Sia le catene pesanti che quelle leggere posseggono una regione variabile V amino terminale e una
regione costante C carbossiterminale. Nelle catene pesanti la regione V è composta da un dominio Ig
e la regione C da tre domini Ig. Nelle catene leggere sia la V che la C da un dominio Ig. Le estremita
C delle catene pesanti sono legate covalentemente tra di loro nella regione CH2 tra due cisteine vicino
alla regione “hinge” o cerniera. Queste regioni C sono quelle che tengono ancorate le Ig ai linfociti B
e sono le responsabili della maggior parte delle interazioni con le cellule effettrici. Le interazioni con le
cellule effettrici (es linfociti citotossici) sono ristrette a queste regioni che non hanno niente a che fare
con il riconoscimento dell’antigene, evento legato alle regioni V. Le regioni C delle catene leggere sono
legate alle regioni C delle catene pesanti ma non interagiscono né all’ancoraggio né alle interazioni con
altre cellule.
Se si tratta un Ig con la papaina questa viene tagliata a livello della cerniera e si formano tre
pezzi separati: due pezzi identici detti Fab sono costituiti ciascuno da una catena leggera legata a una
catena pesante; tali segmenti hanno mantenuto la capacità di legare l’antigene. Il terzo pezzo detto Fc è
costuito da due segmenti identici di catena pesante Ch2 e Ch3 legati da ponti di solfuro; tale segmento
non ha capacita di legare antigeni.
Regioni variabili V Ogni anticorpo ha due catene leggere e due pesanti che vanno a delimitare due
siti di legame per due antigeni. La maggior parte delle differenze tra due anticorpi risiede in tre piccoli
segmenti delle due regioni variabili: questi tre segmenti detti regioni ipervariabili sono situati nelle
anse che connettono i β foglietti adiacenti nel dominio Ig e hanno una lunghezza di circa 10 amminoaci-
di. Le tre regioni ipervariabili dette CDR1, CDR2, CDR3, della catena pesante si associano a quelle
della catena leggera per formare quella struttura tridimensionale che costituisce il sito di legame per
l’antigene. Le sequenza adiacenti a tali regioni sono altamente conservate e mantengono la forma dei
domini Ig pressochè identica nei diversi anticorpi.
Regioni costanti C Gli anticorpi sono divisi in classi e sottoclassi in base alle differenze nella strut-
tura presenti nelle regioni costanti delle catene pesanti. Le diverse classi anticorporali, dette isotipi,
sono IgA, IgE, IgM, IgG e IgD. IgA e IgG sono ulteriormente divise in IgA 1 e 2 e IgG 1, 2, 3 e 4.
Le catene pesanti di uno stessi isotipo hanno la medesima sequenza amminoacidica e tali catene
vengono nominate con la lettere greca corrispondente al loro isotipo (α, ε, γ, µ, δ). Isotipi diversi
svolgono funzioni diverse, infatti abbiamo visto essere le regioni C delle catene pesanti a determinare
il tipo di interazione e quindi di risposta delle cellule effettrici. Gli anticorpi sono capaci nonostante
la loro forma a Y di legare antigeni situati a 180 gradi tra loro grazie alla loro flessibilità dovuta a due
fattori:
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• capacità dei domini Vh (v delle catene pesanti) di ruotare attorno al corrispondente dominio Ch
• flessibilità della regione cerniera tra Ch1 e Ch2
Esistono due tipi di catene leggere, una κ e una λ. Ciascun anticorpo è omogeneo per le due catene,
ovvero non contiene mai una catena κ e una λ ma sempre due catene dello stesso tipo. Nell’uomo il
60% delle Ig è formato da catene κ. In pazienti con tumori delle cellule B ovviamente questo rapporto
varia e dunque si usa questo dato per valutare la presenza di eventuali neoplasie. Abbiamo detto che le
catene pesanti sono costituite da tre domini Ig, e che gli anticorpi esistono in forma secreta o in forma
di membrana; la sequenza amminoacidica C terminale dell’ultimo dominio Ig delle catene pesanti è
quella che determina se un anticorpo sarà di secrezione o di membrana. La porzione carbossiterminale
è idrofila, negli anticorpi di membrana in aggiunta vi è una regione transmembrana idrofobica seguita
da una regione intracellulare carica positvamente che la ancora alla membrana. Le IgG e IgE secrete
sono semplici monomeri ovvero due catene leggere e due pesanti. Le IgD non esistono in forma
secreta, mentre le IgA sono spesso dimeri (4e4)e IgM sono o pentameri o esameri dotate di un
peptide addizionale detto catena j deputato a stabilizzare il complesso.
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1.2.2 Riconoscimento dell’antigene
Gli anticorpi riconoscono una ampia varietà di antigeni e la loro efficienza è possibile grazie alle
proprietà delle loro regioni V:
• Specificità: Gli anticorpi sono estremamente specifici essendo in grado di distinguere minime
differenze nella struttura chimica degli Ag, addirittura la variazione di un singolo residuo am-
minoacidico. Tuttavia alcuni possono legarsi anche a un Ag normalmente non correlati a causa
della cosiddetta cross-reattività, tale fenomeno può essere la cause dell’insorgenza di malattie
immunitarie.
• Diversificazione: Un individuo è in grado di generare un numero enorme di anticorpi differenti e
l’insieme complessivo dei diversi isotipi è detto repertorio anticorpale.
• Maturazione dell’affinità: In seguito a stimolazione dall’antigene i linfociti B sono in grado di
produrre anticorpi con maggiore affinità di quelli che erano già in circolo per lo stesso antigene.
Abbiamo detto che è la porzione Fc a determinare la funzione effettrice. Tuttavia si è visto che i
sistemi effettori sono attivati dalla porzione Fc solo se l’anticorpo è contemporaneamente legato nella
porzione Fab, inoltre per attivare i recettori Fc (FcR) delle cellule effettrici servono almeno due molecole
anticorporali legate a “ponte”per ciascuna cellula. Nelle cellule B sono normalmente espressi le IgM
e IgD, queste una volta legato l’antigene possono andare incontro a una modificazione della Fc detta
switching isotopico che fa variare la regione C ma non la V, quindi varia l’effetto ma non il ligando.