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Le citochine sono proteine prodotte dalle cellule dell'immunit sia innata che specifica in risposta ad
antigeni.Uno specifico antigene(es intra o extracellulare)stimola la produzione di citochine specifiche che
attivano precise risposte difensive.
Le citochine nella fase di attivazione stimolano proliferazione e differenziazione,mentre nella fase effettrice
attivano le cellule deputate all'eliminazione del microrganismo. Alcune inoltre stimolano il processo di
ematopoiesi.Nonostante tra loro abbiamo moltissime differenze condividono alcune propriet biologiche.
La loro secrezione un evento di breve durata e generalmente autolimitante. Non vengono immagazzinate ma
prodotte ex-novo ogni volta mediante nuova sintesi o meccanismi di modifiche post-trascrizionali.
Le loro attivit sono pleiotropiche,ovvero una citochina agisce su diversi tipi cellulari e ridondanti ,ovvero lo
stesso effetto pu essere indotto da diverse citochine.
Le citochine possono influenzare la sintesi e le attvit di altre citochine agendo in sinergia o in antagonismo.
Le loro azioni possono essere locali o sistemiche a seconda che la secrezione sia autocrina ,paracrina o
endocrina.
Svolgono le loro azioni legandosi a specifici recettori sulla cellula bersaglio con elevata affinit cos che una
bassa espressione di recettori sia sufficiente.I livelli di espressione dei recettori possono variare in risposta a
segnali esterni. Nel caso dei linfociti ad esempio il riconoscimento dell'antigene ad aumentarne l'espressivit.
La risposta cellulare in seguito a legame con citochine consiste generalmente in modificazioni dell'espressione
genica spesso attivando geni silenti,inoltre specifiche citochine dette chemochine inducono modificazioni di
affinit di specifici recettori senza interagire con la trascrizione.La risposta cellulare a citochine fortemente
controllata da meccanismi a feedback -negativo come fosfatasi,molecole che bloccano chinasi,inibizione
dell'interazione dei fattori di trascrizione e attivazione di recettori inattivi che competono con le citochine.
Classificazione:
Citochine che regolano l'immunit innata:prodotte soprattutto dai macrofagi in risposta ad agenti infettivi che
si legano ai TLR(LPS,Rna virale ecc).Queste agiscono sulle cellule endoteliali e leucociti per richiamare e
attivare la risposta adattativa e mediano l'infiammazione. Sono responsabili dello shock settico. TNF,IFN-,IL-1
e IL-12 le principali.
Citochine che regolano l'immunit adattativa:sono prodotte soprattutto dai linfociti T e stimolano crescita e
differenziamento delle diverse popolazioni linfocitarie e l'attivazione delle cellule effettrici. Responsabili del
danno tissutale e infiammazione granulomatosa. IFN-,IL-2,IL-4 e IL-5 le principali.
Citochine che stimolano l'emopoiesi: prodotte da cellule stromali del midollo osseo e leucociti e stimolano
crescita e differenziazione dei leucociti immaturi.
12.1 Recettori
Tutti i recettori per le citochine sono composti da una o pi proteine transmembrana contenenti un dominio
extracellulare per il legame con la citochina e uno intracellulare per l'attivazione del segnale responsabile della
ridondanza delle citochine.I recettori sono classificati mediante omologia strutturale:
-Recettori di tipo 1:definiti anche dell'emopoietina legano citochine di tipo 1 ovvero che si ripiegani in quattro
catene ad elica.Questi recettori attivano la via del Jack-STAT.
-Recettori di tipi 2:condividono mole analogie con quelli di tipo 1 ma cambiano le citochine leganti. Importante
la famiglia delle IFN.
-Recettori della famiglia di IL-1:condividono una sequenza citoplasmatica detta TIR.
linfociti B e la proliferazione delle plasmacellule neoplastiche.Per questa propriet molto utile nella
produzione di ibridomi.
Riassumendo TNF e IL-1 e chemochine agiscono nelle infezioni extracellulari sull'endotelio e sui linfociti per
facilitare migrazione,Il-12 e IFN- in quelle intracellulari attivando i macrofagi e la produzione di IFN-.
fattore di trascrizione T-bet e inibisce quella dverso Th2.Questa promozione effettuata anche mediante
stimolazione dei fagociti a produrre IL-12.
Verso i linfociti B IFN promuove lo scambio isotopico verso determinate sottoclassi di IgG come le IgG2 e
inibisce quello verso sottoclassi IL-4 dipendenti come le IgE.Le IgG indotte da IFN si legano ai recettori per
Fc espressi sui fagociti e attivano il complemento.IFN stimola infine le APC nell'espansione delle MHC di
classe 1, e 2 e di molecole costimolatorie.Complessivamente dunque promuove le reazioni infiammatorie in cui
l'azione macrofagica prevalente e inibisce quelle in cui prevale l'azione eosinofila.
TGF-:fattore di crescita trasformante.
Assieme a IL-10 il secondo importante inibitore del sistema immunitario.Possiede tuttavia anche capacit proinfiammatorie.Viene prodotto da linfociti T stimolati dall'antigene (in particolare da una sottopopolazione detta
Th3o regolazivi)e macrofagi attivati.Viene sintetizzato come precursore poi attivati proteoliticamente.Il suo
recettore costituito da 2 proteine ALK5 e TGF-R2 che trasducono il segnale attraverso una serina/treonina
chinasi che attiva dei fattori detti Smad .TGF- inibisce la proliferazione e differenziazione dei linfociti T e
l'attivazione dei macrofagi.In questo modo svolge l'importante ruolo di attenuare e terminare le risposte
immunitarie e infiammatorie.Pu bloccare la differenziazione in th1 e th2 promuovendo inoltre quella verso
th17 che sono linfociti porinfiammatori.Agendo sui linfociti B promuove lo scambio isotopico verso le IgA che
sono quelle coinvolte nelle risposte immunitarie a livello delle mucose.Regola infine il processo di riparo del
danno tissutale mediante stimolazione nei macrofagi e fibroblasi alla sintesi di collagene.Per tutte queste sue
capacit possiede capacit sia oncogeniche che antitumorali.
Altre citochine:
Lt prodotta dai linfociti T mostra omologia con TNF e interviene nella regolazione dell'infiammazione acuta
attivando cellule endoteliali e neutrofili fungendo da ponte tra l'infiammazione e l'attivazione dei linfociti
T.Tuttia questa non rilevabile in circolo e non dunque in grado di indurre danni a livello sistemico come
invece fa TNF.LT necessaria per lo sviluppo degli organi linfoidi.
BAFF e APRIL appartengono alla famiglia di TNF e sono strettamente correlati con la sopravvivenza dei
linfociti B
IL-17 prodotta da i linfociti Th17 e comprende 6 citochine con propriet di difensa nella infezioni batteriche
ma anche in grado di promuovere gravi danni tissutali durante reazioni di ipersensitivit.
Riassumendo microrganismi intracellulari stimolano i Th1 a produrre IFN che attiva i macrofagi
all'eliminazione dei batteri intracellulari e stimola la produzione di anticorpi.Tutto amplificato da IL-12.
Microrganismi extracellulare pluricellulari stimolano i Th2 a produrre IL-4 e IL-5 stimolando la produzione di
IgE.
Tutti i fattori di crescita inoltre sinergizzano le azioni di molte altre citochine, come IL-1, IL-4, IL-5, IL-6.
Viene prodotto da linfociti T, fibroblasti, cellule endoteliali,monociti e, come dimostrato recentemente, dai
linfociti B. Le sue principali funzioni si possono cos riassumere:
a- attivit sui precursori dei granulociti neutrofili;
b- attivazione dei neutrofili e loro attivit fagocitaria;
c- stimolazione dell'ADCC (nei neutrofili).
GM-CSF:E'
E' il fattore stimolante le colonie macrofagiche-granulocitarie.Prodotto prevalentemente da linfociti T
attivati, fibroblasti, cellule endoteliali e linfociti B, in grado di stimolare la produzione sia di granulociti che
di macrofagi, nonch la loro attivit. Eccone di seguito le principali funzioni:
a- proliferazione delle colonie granulocitiche e macrofagiche;
b- incremento dell'attivit di neutrofili,eosinofili, basofili e macrofagi;
c- stimolazione dell'ADCC(con varie cellule effettrici).
d- azione sulla linea megacariocitica e sulla produzione di piastrine;
e- azione sulle cellule del Langerhans(in quanto cellule processanti l'antigene a livello cutaneo.
Vengono utilizzate per il recupero delle funzionalit midollari in pazienti sottoposti a chemio o trapianto di
midollo.
Eritropoietina(Epo)
Promuove la produzione di globuli rossi ed prodotta dal rene in seguito a ipossia.
funzioni effettrici.
Sottopopolazioni Th1 e TH2.
Le sottopopolazioni meglio definite sono le Th1 e Th2:IFN- contraddistignue i TH1 mentre IL-4 e IL-5 i
TH2.Queste citochine determinano le funzioni effettrici delle due sottopopolazioni ,inoltre partecipano
attivamente al loro sviluppo ed espansione.Queste citochine fanno si che la risposta sia polarizzata verso una
sola delle due sottopopolazioni favorendone lo sviluppo e attivazione della propria e inibendo quello dell'altra.
Entrambe le popolazioni originano da precursori comuni e sono proprio queste citochine a rappresentare lo
stimolo che determina in quale popolazione si differenzieranno:
-Th1:la differenziazione a Th1 stimolata dalla presenza di batteri intracellulari.Queste infezioni vanno attivare
le risposte immunitarie innate e la consequente produzione di citochine come IL-12 ,IL 18 e interferoni di tipo
1.Il principale segnale determinante il riconoscimento dell'antigene associato a IL-12 e IFN-.
Alcuni microrganismi legano i TLR macrofagici e attivano direttamente la secrezione di queste citochine.
Altri stimolano le Nk a produrre IFN- che poi stimola i macrofagi a produrre IL12.
I linfociti possono ulteriormente potenziare la produzione di citochine da parte dei macrofagi e attivare risposte
supplementari mediante l'interazione CD40-CD40.Il fine ultimo delle cellule TH1 quello di attivare i
macrofagi all'eliminazione del microrganismo mediante secrezione di IFN- e legame CD40l-CD40.
Il riconoscimento dell'antigene(quindi stimolo del complesso TCR=tcr+CD28) e la contemporanea
stimolazione di IFN- attiva il fattore di trascrizione STAT1 che ativa il fattore T-bet che induce la produzione
di IFN-.La stimolazione con IL-2 indispensabile per innescare la risposta attiva il fattore STAT4 che anch'
esso andr a indurre T-bet e quindi la produzione di IFN-.
-Th2:la differenziazione avviene in risposta ad elminti.Il fattore scatenante IL-4 che attiva STAT6 che
assieme al segnale inviato dal TCR in seguito al ricoscimento dell'antigene mi va ad attivare il fattore di
trascrizione GATA-3 quale attiva l'esspressione di geni per IL-4,IL-5,IL13,inoltre rende la differenziazione
unidirezionale andando a inibire la sintesi della catena per il recettore di IL-12.Le prime molecole di IL-4
necessarie per dare via all'attivazione si presume siano secrete dal linfocita a partire dalla loro iniziale
attivazione e se poi l'antigene stimolante persiste la concentrazione di IL-4 aumenta e innesca il processo di
differenziazione.Quindi alte concentrazioni di antigene anche senza adiuvanti riescono a portare la
differenziazione verso Th2.
Sottopopolazione Th17:
Recentemente identificata la sottopopolazione Th17 distinta dalle due sopracitate tant' che le citochine
prodotte da Th1 e Th2 vanno a inibire la differenziazione in Th17.Questa popolazione produce IL-17,IL22.Si
differenziano a partire dagli stessi progenitori di TH1e2 in seguito a stimolazione dell'antigene e in presenza di
TGF-,IL-6 e IL-1.Si ipotizzato che IL-6 sia prodotta precocemente dal tessuto danneggiato che sia da sola
sufficiente ad innescare la differenziazione mediata dai fattori di trascrizione RORt e STAT3.La citochina
IL-23 favorisce il mantenimento e la sopravvivenza dei TH17 e dunque in mancanza di T regolatori si instaura
una risposta infiammatoria la cui durata dipende da Il-6 e Il-23.Lo scopo principale dei Th17 di proteggere
contro infezioni batteriche extracellulari e fungine.Si scoperto essere la causa della sclerosi multipla(anche se
proprio il Prof Zamboni a Ferrara avrebbe confutato tale ipotesi trovandovi la cura) in cui ondate di Th17
danneggiavano la mielina cerebrale.
in grado di riconoscere i recettori di homing espressi sui linfociti T. Durante la maturazione i Th1 acqistano
capacit di esprimere i recettori per E e P selettina,inoltre solo i Th1 esprimono recettori per le chemochine
CXCR3 e CXCR5 che assicurano loro la corretta migrazione verso il focolaio infettivo. Una volta migrati e
attivati dall'antigene loro stessi producono grandi quantita di citochine e chemochine per facilitare il
complessivo processo di migrazione.Il passaggio dal circolo al focolaio indipendente dalla specificit per
l'antigene e assicura la massima possibilit di avere linfociti utili.I linfociti che riconoscono l'antigene
ricevono segnai che aumentano l'affinit per le integrine soprattutto VLA-4 e VLA-5 rimanendo trattenuti in
sede extravascolare mentre gli altri ritornano in circolo.In sede i linfociti Th1 attivano i macrofagi per mezzo
sia di segnali provenienti dall'interazione con IFN- sia dall'interazione CD40L-CD40(CD40L espresso solo
dopo l'attivazione).L' IFN- attiva STAT-1 e IRF-1 metre CD40 attiva i fattori AP-1 e NK-B.Questi fattori di
trascrizione vanno ad attivare enzimi che creano intermedi reattivi dell'ossigeno come ossido di azoto ed enzimi
lisosomiali che uccidono i microrganismi.Tali intermedi tuttavia creano un certo danno tissutale che viene per
riparato mediante rimozione delle componenti danneggiate,formazione di nuovi capillari e sintesi di
collagene.Tutti effettuati dai macrofagi attivati.I macrofagi attivati innescano inoltre un processo infiammatorio
mediante secrezione di TNF e IL-1,chemochine e mediatori lipidici finalizzato a richiamare neutrofili e
monociti.
DTH:il danno tissutale e l'infiammazione causati dai Th1 e macrofagi attivati sono i segni caratteristici delle
cosiddette reazioni di ipersensibilit di tipo ritardato o DTH.Queste appartengono alle malattie
infiammatorie immuno-mediate.Una volta attivato il sistema cellulo -mediato nel caso lo stesso antigene si
ripresenti detto richiamo questo stimoler la risposta immunitaria in modo massiccio e andr a provocare
appunto una reazione DTH.La caratteristica risposta DTH evolve nell'arco di 24-48 ore.Dopo 4 ore dal contatto
con l'antigene i neutrofili si raccolgono attorno alle venule post-capillare;dopo 2 ore anche linfociti T e
macrofagi.Le cellule endoteliali diventano permeabili alle macromolecole plasmatiche. L'accumulo di fibrina e
linfociti T a livello extravascolare determina un rigonfiamento della zona e successivo indurimento evidenti a
circa 18 ore dal richiamo e raggiungono la massima entit nelle 24-48 ore successive. La rezione DTH
utilizzata per diagnosticare eventuali infezioni pregresse a determinati antigeni.Nel caso si sfruttino antigeni
ubiquitari normale la reazione DTH e dunque una sua assenza evidenzia un deficit immunologico noto come
anergia.Nel caso in cui i macrofagi attivati non riescano comunque a eliminare i microrganismi fagocitati in
quel caso pu instaurarsi una reazione DTH cronica causando oltre al danno tissutale anche deposito di tessuto
connettivo(fibrosi)come ad esempio nella tubercolosi;si aggiunge la formazione di noduli di tessuto
infiammatorio formato dai macrofagi che circondano l'antigene detti granulomi.