Sei sulla pagina 1di 14

Questo

M
che
stabilmente.
Struttura
linattivazione
dove
ane
sisitrovano
neurotrasmettitore
vadel
a legare
Interazioni
GAT.
in
e aumentare
questa
il GABA.
idrofobiche
zona.
la
lacido
Quando
Cos
sua concentrazione
avviene
gamma-aminobuti
tradue
le catene
molecole
anche np di
eccanismo
er
laterali
A
ello
sGABA
rrico,
livello
altri
spazio
aminoacido
farmaci
aromatiche
si dei
legano
di
intersinaptico.
Tblocco:
antiepilettici.
(come
con
deiifunzione
residui
movimenti
succede
UnaInfatti
della
delle
inibitoria
perdiproteina
con
strategie
gating
la che port
anofarmaci
farmacologia
canale
M
dei
lacetilcolina
tetici
liberato
allapertura
generali
con
dalle
iantiepilettici
farmaci
sui
cellule
molecolare,
del
recettori
canale
spiegano
nervose
nicotinici)
laproprio
permettono
parte
nello
lazione
della
questa.
spazio
si terapeutica.
ai
apre
farmacologi
sinapti
il
afarmaci
Quali
S
Ovviamente
;canale
co
c
che
6dove
eun
7si
sono
ec
interessa
sito
di
trasmetter
il cloro
accedere
ili per
se
farmaci
trasporto
silpenetra
dellinterazione
danno
un
alche
loro
di
messaggio
allinterno.
dei
interagiscono
una
sito
farmaci
molecola
di dei
azione
inibitorio.
Ci
che
farmaci,
di
con
che
bloccano
allinte
GABA,
i ha
canali
ail ula
rno
livello
del
n
GAD,
complicato
etanolo
pi
atomo
Sodio?
abbondante
delenzima
molecolare,
canale,
di Ci
Sodio
la storia
sono
che
laffinit
neurotrasmettitore
edecarbossila
con
un
molti
delatomo
irecettore
con
siti
farmaci,
del
cui
di ilbersaglio
successivamente
glutammato
specie
inibitorio
che esiste
quando
moleco
del
un si
questi
lare,
il
Cloro.
in
,sito
stema
lalcool
canale
GABA,
definito
sinervoso
farmaci
Quindi
si
visto
che
si
trova
sito
blocca
introduciamo
che
ricaptare
antiepilettici
deiallo
benzodiazepinico.
imammiferi
farmaci
lastato
sintesi
il neurotrasmettitore
inattivato
con
eanestetici
anestetici
eesi
le
dei
ha
bevande
crostacei.
quindi
eSi
locali
bloccato
locali
alcolich
una
signi
aIl ri
umenta
:presentano
fica
duzione
scoperto
e;
35-40%
anche
quando
dellazione
delle
che
modificare
unalta
lesinapsi
benzodiazepine,
il canale
affinit
inibitoria
sono
gli passa
equilibri
per
GABAergiche:
del
lo
allo
sostanze
stato
GABA,
elettrochimici,
stato
inattivato
inattivato
sintetizza
quindi
questoun
un
. dal
che
carbamazepina
in
effetto
te
c
dato
quanto
un
dipende
importante
laboratorio
sito
eccitatorio
siper
trasportano
dallinterazione
i dal
di
tale
punto
Lada
Roche
ioni
indurre
di allinterno
con
vista
allaspecifici
convulsioni.
fine degli
della cel
Le
Ecco50
,aminoacidi.
lula.
sostanze
anni
neuro
neurofisiologico
perch
dalla
cheAd
si
bloccano
fantasia
dice
esempio
e neuro
chedi
GABA-T
ilquesti
farmacologico
un
meccanismo
chimico
sono
aumentano
gli
farmaceutico,
dazione
aminoacidi
in quantodiqd
uesti
el
fenitoina
M
lazione
savevano
chiaro
segmento
farmaci
che
del
unsomministrando
sito
GABA
S6
del
recettoriale
dominio
. Le sostanze
farmaci
che
III enon
IV:
cheche
sibloccano il tra
s
,Come
entre
sportatore
conosceva,
teroidi
agiscono
ilsitrasportatore
collega
sudel
che
questa
GABA
regola
la patologia
neurotrasmissione
del
ne
questo
reuptake
aumentano
con
recettore-canale.
lazione
ha la
12sitratti
pu
deiinterfe
trfarma
Il c
tato
ci,
topiramato
ansmembrana,
concentrazione.
eanale
rire
per
con
su
dipendente
gli
un
la
molto
anestetici
mancanza
granimportante
il
numero
trasportatore
generali
dellazione
di poich
sinapsi
a struttura
vescicolare,
dei
una
con
farmaci,
serie
steroide
di con
,leffetto
quello
In
capitoli
a.
conseguenze
cio
Ci
queste
sono
dipende
che
della
epilettogeno?
affermazioni
dei
dalsu
farmacologia
citoplasma
svariatiLo
sicircuiti
trovano
porta
sine
capisce
hanno
nel
neuronali.
i bersagli
lume
quando
a chevescicolar
fare.
moleco
ci son
dallo
o
elamotrigina
lari
C
neurosteroidi
Quando
ilmutazioni
neurotrasmettitore,
di
unstato
molti
sito
si identifica
in
allosterico
farmaci
genetiche
cui
chesisono
trova
antiepilettici.
unnon
di
metaboliti
neurotrasmettitore
composta
in
questi
catalitico
quelresidui
momento
della
dadel
10
che
sintesi
recetto
il
bisogna
cana
del
le. Si
,possono
domini
Una
re,
progesterone
isolare
ossia
volta
dice
iltrans
c
ad
neurotrasmettitore
che
anche
esempio
un
membrana.
che
ilsito
GABA
che
si recettoriale
chiamano
spiegare
lattivit
viene
Unainalcune
molecola
liberato
di
cos
quanto
chiamato
questi
perch
forme
tale,
esso
farmaci
disito
GABA
agisce
di resiste
sutrasp
recettori.
nza
valproato
ortata
dei
delle
vengono
bisogna
aibenzodiazepine
allintero
farmaci
identificare
sintetizzati
Bisogna
antiepilettici,
mentre
gli
nel
distinguere
perch
due
enzimi
sistema
ioni
perch
cos
biosintetici,
H+
nervoso
tre
isono
stato
tipi
residui
di
centrale
scoperto
si de e
frequenza-dipendente
,con
portati
recettori,
(non
hanno
ve
verificare
i perch
quali
come
allesterno,
alcuni
interagiscono
ci
sito
che
siano
didazione
quando
questi
come
benzodiazepine
accade
mutano.
si
hanno
questo
stimola
anche
per
bersaglio
una
lenel
catecolamin
deinostro
sottoti
I, ossia
zoni
e.
pi.
cervello,
molecolare.
terminazione
movimenti
Sono
dipende
:ma
GABAa,
Sono
di
sinervosa
pensa
dalla
gating
sostanze
GABAb
frequenza
che
si
(iltrova
gating
ciche
sia
e poi
GABAc.
aumentano
con
una
il
locui
sostanza
movimento
specifico
questi
Il GABAa
durante
che
cana
neur
dic laun
li si aprono
squesti
Dobbiamo
recettore
ome
gravidanza
otrasmettitore
quei
residui
ionotropico
farmaci
considerare
ee quindi
sidi
e chiudono
infine
aminoacidi)
possono
forse
poich
bisogna
chehanno
placare
quando
sono
deiidentificare
un
segmenti
recettori
lansia).
questo
ruolo IIIS6
trasmettitor
dei
canali:
e
perch
IVS6,
eamide
canali
Questo
fisiologico
sistemi
vieneche
ilaprendosi
di
sito
liberato
cui
ricaptazione
portano
nella
stato
capace
esso
sedazione.
di
e allapertura
chiudendosi
gating
viene
inche
maniera
rimosso
pu
rimuovano
del
essere
passano
allosterica
canale,
dallo
il dallo
neurotrasm
permetto
di rego
stato
inattivo
.no
spazio
modificato
lare
Abbiamo
ettitore
ailaffinit
farmaci
intersinaptico
dallo
e quindi
aumentando
daspazio
del
di
unaccedere
ilGABA
agonista,
sito
sinaptico.
anche
la
per
per
frequenza
alle
quindi
dalle
loro
ilbenzodiazepine,
suo
sito
cellule
anche
recettore
ci sono
gliali,
da farmaci,
e per
l g
pi
eIrecettoriale.
quindi
li
Le
farmaci
quali
quando
agonisti
aree
opportunit
di
possono
del
determinare
anticonvulsivanti
siinversi,
cervello
apreche
anche
lascia
quindi
ildove
farmaco
lapertura
sintetizzarlo
passare
abbiamo
sibloccano
trovano
si
degli
dileghi.
ilquesto
eisito
ioni.
lattivit
liberarlo.
neuroni
Questo
Lo
poro-can
GABA
ad
C
i
l concetto
In
alta
ione
ale
allosterico
ergici
effetti
efrequenza
che
far
sono
penetrare
fa
ildi
che
movimento
passare
: cervelletto,
stato-dipendenza
senza
regola
cloro.
questo
alterare
laffinit
diponte,
Questo
tali
tipo
lasegmenti
edi
del
normale
tronco
frequenzasito
recettore
GABA
viene
avviene
attivit
per
ionotr
ildu
s
dipendenza.
rante
neuronale.
quindi
opico
occupato
uo
dellencefalo,
recettore
lattivazione
del
unadalle
GABA,
Una
GAD2
che
telencefalo,
peculiarit
ossia
di
che
deltipo
canale
loilsintetizza
agonistico
GABAa,
bulbo
dellazione
cheolfattorio,
porta
nelle
con
il Cloro.
alla
che
le
cellule
i ovviam
nuc
Segli
il
Vedete
apertura
ente
ali,
canale
benzodiazepine
benzodiazepine.
lei
sottocorticali.
dove
questi
sinuovi
eil
apre
alla
GABA
farmaci
farmaci
ilsuccessiva
cloro
Cipu
non
sono
entra,
come
essere
devono
per
inattivazione
la
spinto
anche
anche
bloccare
dal
metabolizzato
gradiente
del canale
Lamotrigina
stesso
continuamente
da
,di
agoni
Questi
dalle
concentrazione
unacon
neuroni
GABA-transaminasi.
lesposizione
anche
sono
trainillattivit
realt
cloro
di catene
intraneuronale
interneuroni
normale
laterale
di di
questi
o neuron
etalil ca
, idisiti
nali
Alcuni
cloro
isbeta-carboline
connessione,
del
extracellulare.
difarmaci,
sodio
legami
poich
di
classificati
sono
questi
Quando
seneuroni
loantiepilettici
facessero
come
il brevi
canale
antiepilettici,
che
si
che
apre,
agi glic
scono
residui
bloccherebbero
ome
,ioni
ti
mettono
dai
inver
vanno
il aallinterno
in dalle
connessioni
ilconcentrazioni
potenziale
del poro.
altri La
sistemi
dazione
configurazione
pi alte
neuronali
e lazione
a quelle
eass
so
di
livello
unta
tutti
valproato
pi
sciclopirroloni
no
diffusi
basse
idalle
neuroni,
deieubiquitariamente.
regioni
canali
quindi
come
del
permette
il cloro
sodio.
se inducessero
entra
ai
I siti
farmaci
nella
si trovano
cellula.
un
di legarsi
coma.
a lQu
ivello
sUna
ieando
dalle
peculiarit
ildel
cloro
segmento
entra
di questi
nella
S6 del
cellula
farmaci,
dominio
si ha
che
IIIbloccano
e dominio
il IV
e fanno
canale
odico
iperpolarizzazione.
imidazopiridine
che
in maniera
lopposto
frequenza-dipendente
Questo
delle benzodiazepine,
meccanismo spiega
(quantoil mot
vedete
epi
.ivo
agendo
il per
frequente
icui
per
sitiildove
sempre
GABA
lapertura-chiusura
si va
sullo
un
a legare
neurotrasmettitore
stessoquesto
sito.
tanto
Sul
nuovo
pi
sitoagisc
farm
di l
aco antiepilettico
ono),
gamma-vinil-GABA
inibitorio.
Inoltre
egame
del
questo
cheGABA
nonsito
devono
ovvero
agiscono
pu essere
alterare
nellambito
invece
bloccato
la normale
glidel
antagonisti,
da un farma
cosiddetto
attivit
possono
C
co,
spiazzando
ilun altro
neuronale
bloccare
outer
ilrecettore
GABA.
pore
ilaltrimenti
catabolismo
ossia
scoperto
ilsiporo
silenzia
recentemente
delesterno
GABA
tuttadel
poich
lecan
pres blo
ale, lain
attivit
ccano
ente
flumazenil
Uno
dei
la
bocca
alcuni
neuronale
farmaci
GABA-transaminasi.
del
tessuti
canale
neurosteroidi
nelparticolari
cervello.
che guarda

si
La
come
chiaro
chiama
loro
verso
lainibizione
che
lo
spazio
bloccare
,retina,
pregnenolone
adessoil
extracellulare
largamente
midollo
farmacologicamente
spinale
usato
del neurone.
ein
lipofisi,
il catabolismo
C
chepoi
ilil GA
loop
del neur
P; poiAnche
uso-dipendente
otrasmettitore
BAc.
sterapia,
c
che
una
questo
un
sorta
significa
ovvero
antagonista.
di
un
imbuto
ilridurne
recettore
blocco
Ci
dove
sono
ionotropico.
pi
si degli
trova
marcato
altri
il filad el
troGABA
evata
Il
siti
olfato
di frequenza
altrifarmaci
capace
e durata
di
cheagire
hanno
di anche
depolarizzazione.
come
su bersaglio
un terzo recetto
uno
diCiselettivit,
Questo
re,
.dei
ilcostituenti
sono
GABAb,
logli
vedete
agonisti
ossia
molecolari
chedaquel
questo
un
inversi
recettore
diametro
digrafico
questo
comeaccoppiato
costituito
lecanale del
da
a clo
r
aggruppamenti
dove
proteina
ro
betacarboline
accoppiato
si osserva
Gi inibitoria
alcollaterali
come
recettore
che
la lamotrigina
inattiva
GABA:
di aminoacidi
ladenilato
cagisce
unche
sito
quando
cic
per
costituiscono
ci
,ilasi,
inibite
sono
la conduttanza
pi
dal frequenze.
flumazenil.
la proteina
al calcio
Da
canale
una
e attiva
parte
che condiziona
icicanali
sono de
gli il
lpassaggio
barbiturici
agonisti
deldiGABA
alcuni come
ioni e ilnon di altri in funzione
del
,potassio.
mu
cheraggio
sono atomico
sia farmaci
e delle
antiepilettici
cariche elettriche.
sia seditiviSi
identificato
In
sipnotici-ansiolitici;
sintesi il GABA
che il farmaco
per
c esercitare
un sito
Lamotrigina
perlagli
sua attivit
ha dellei
caratteristiche
nibitoria
cimolo
pu agire
di interazione
su tre canali,
chedue
rispondono
di essi sono
al co
ncetto
.ionotropici
C ladelleche
forze
portano
elettriche
allapertura
con gli aminoacidi
dei canali del
cloro associato al neurotrasmettitore e portano
bicucullina
allingresso
che
un farmaco
del cloro
epilettogeno
e alliperpolarizzazione;
perch un antagoni
il
terzo
sta
delrecettore,
GABA: se
GABAb, metabotropico e
attraverso
noi
rinforziamo
meccanismi
la trasmissione
trasduzionali
GABAergica
intracellulari
per otte
accoppiati
nere
unazione
a proteine
antiepilettica,
Gi, inibisce
quando
ladenilato
ciclasi, riduce il cA
M
P, diminuisce la conduttanza al calcio e attiva i c
anali del potassio, che portano
ad iperpolarizzazione.
Il recettore-canale GABAa costituito da un pentam
ero contente pi subunit che sono , , , ,
, (?). Queste sette subunit sono diverse a secon
da di dove si trova il canale. La forma pi diffusa
dei canali quella che contiene , e .

ANTIEPILETTICI
Il ricercatore americano Jeffrey Noebels diede
nel 96 sulla rivista Neuron (una delle migliori
riviste nel campo delle neuroscienze) una
definizione di Epilessia:
Lepilessia un disordine caratterizzato da
episodi ricorrenti e spontanei dovuto ad una
sincronizzazione anomala, aberrante, in reti
neuronali , che pu rimanere focale (quindi si
pu limitare ad un area ben distinta del
cervello) o pu diffondere ad altri siti o
coinvolgere ad altre regioni corticali nello
stesso tempo.
Dal punto di vista clinico un disturbo cronico
delle funzioni cerebrali caratterizzato dalla
insorgenza periodica ed imprevedibile di
convulsioni.
Le convulsioni sono alterazioni transienti del
comportamento ( perch le alterazioni elettriche
interessano anche aree che possono essere
coinvolte nella regolazione del comportamento
umano) causate da scariche disordinate e
ritmiche di una popolazione di neuroni
cerebrali.
Le convusioni possono essere distinte in due
gruppi:
epilettiche (quando sono spontanee,
imprevedibili, ossia non provocate);
non-epilettiche
ossia
provocate
(elettroshock). L elettroshock-terapia
usa delle scariche elettriche nei casi di
pazienti depressi che non rispondono
alle terapie farmacologiche
pi
convenzionali.
Incidenza dellepilessia : 0,5-1 % di tutta la
popolazione (quindi piuttosto elevata).
A livello elettroencefalografico si pu osservare:
una componente iniziale che si chiama
componente iniziale dello spike (la
prima onda che si vede sul grafico e
che si manifesta in maniera diversa a
seconda del tipo di registrazione);
una componente secondaria lenta
negativa
(parossismo
EEGrafico
interictale);
successivamente c un periodo
silente (fase di silenzio dal punto di
vista EEGrafico);
ci pu essere un'altra fase intermedia
la crisi epilettica vera e propria
caratterizzata da una fase tonica e una
fase clonica;
infine c una fase di depressione
elettrica postictale .

EZIOLOGIA
danni vascolari (infatti dopo lo stroke
si pu avere una crisi epilettica dovuta
alle lesioni) ;
traumi cerebrali;
malformazioni congenite;
disturbi metabolici in particolare del
sodio, della glicemia, della calcemia e
delluremia;
neoplasie (la prima cosa che si
sospetta in caso di epilessia) ;
infezioni
(meningiti,
encefaliti,
meningoencefaliti);
farmaci,
inclusa
lastinenza
da
barbiturici e da altri deprimenti del SNC;
ipertermia nei bambini;
cause genetiche;
forme idiopatiche (le pi frequenti).
CLASSIFICAZIONE
Ci sono tre tipologie di epilessia :
1. le epilessie parziali: costituiscono il
60% di tutti i fenomeni epilettici.
Lorigine in genere focale in un sito
corticale e, a loro volta, possono essere
classificate in :
a. semplici:
si
manifestano
clinicamente con conservazione
di coscienza;
b. complesse:comportano perdita
di coscienza e interessano in
genere il lobo temporale;
c. secondariamente
generalizzate : con convulsioni
tonico-cloniche.

2. le

epilessie
generalizzate:
costituiscono il 40% di tutti i fenomeni
epilettici e coinvolgono entrambi gli
emisferi diffusamente sin dallinizio. Si
dividono in :
a. assenze ( chiamate anche
piccolo male) ;
b. convulsioni miocloniche;
c. convulsioni atoniche (perdita
del tono muscolare) ;
d. convulsioni toniche ( il termine
tonico indica che il paziente
resta fermo );
e. convulsioni cloniche ( significa
che c una flessione a causa
della attivazione di questi circuiti
neuronali) ;
f. convulsioni tonico-cloniche (in
cui sono presenti sia convulsioni
cloniche che toniche e questo
viene anche chiamato grande
male).

3.

Lo stato epilettico: convulsioni


ripetute molto gravi ad elevata
frequenza senza recupero di coscienza
tra gli attacchi. Sono patologie che
richiedono ospedalizzazione continua
ed una malattia molto grave. Sede di
insorgenza : talamo, tronco cerebrale e
cervelletto.

Classificazioni chimica dei farmaci


antiepilettici:

E una malattia molto importante dal punto di


vista sociale, sanitario ed economico perch
innanzitutto una malattia che si manifesta
improvvisamente (episodi ricorrenti, improvvisi,
imprevedibili), pu colpire fin dallet pediatrica
e pu permanere per tutta la vita per cui un
intervento farmacologico ha un importanza
molto rilevante.
Un farmaco antiepilettico ideale un farmaco
che :
riduce la frequenza degli episodi
epilettici al minimo possibile;
riduce la severit delle convulsioni nei
pz epilettici;
riduce e quindi tratta i sintomi delle
convulsioni, ma non la condizione che
sottesa
allepilessia.
Quindi
gli
antiepilettici rientrano nella categoria di
farmaci
sintomatologici
e
non
patogenetici (come invece gli antibiotici,
antivirali, antifungini).
ha come obiettivo quello di ottimizzare
la qualit della vita, riducendo le
convulsioni e gli effetti collaterali.
Lobiettivo pi ambizioso quello di avere
un farmaco che elimina completamente e
non fa pi comparire questi fenomeni
epilettici, molto pericolosi per il paziente che
potrebbe avere un attacco improvvisamente
quando al lavoro, quando si trova in un
luogo pericoloso, pu cadere, si pu
infortunare..pu cadere in mare() .
Vediamo la classificazione di questi farmaci.
In farmacologia in genere oscillano tra le
classificazioni di carattere strutturalechimico, le classificazioni in base al
meccanismo dazione o in base alle
indicazioni terapeutiche.

Idantoinici (il cui prototipo la


fenitoina) ;
Barbiturici (con il fenobarbitale);
Deossibarbiturici (primidone);
Iminostilbeni (carbamazepina);
Succinimidici (etosuccimide);
Acido valproico
Oxazolodinedioni
Benzodiazepine
Analoghi strutturali del GABA
(gabapentina);
Feniltriazine (lamotrigina);
Pirrolidinici (levitiracetam);
DICARBAMATI (felbamato);
Monosaccaridi
sulfamatosostituiti (topiramato);
Derivati
acido
nifecotico
(tiagabina) .

Basi cellulari e molecolari dell epilessia.

Meccanismi neurochimici:
o attivit
sinaptica
inibitoria
(neurotrasmissione GABAergica)
o attivit
sinaptica
eccitatoria
(neurotrasmissione
glutammatergica)
Meccanismi ionici di regolazione della
soglia, della durata e della
propagazione degli eventi convulsivi:
canali voltaggio dipendenti del Na+,
Ca2+, K+;
Modelli animali in vivo (spontanei,
gene knock-out, )
Kindling response (risposta di tipo
epilettico che si pu ottenere in seguito
a stimoli epilettogeni evocati a livello
della corteccia temporale) ed LTP (long
term potentiation):
sono modelli in vitro di epilessia, dotati di
considerevole azione predittiva dellattivit
anticonvulsivante dei farmaci nelluomo.

Meccanismi d azione dei farmaci


antiepilettici

Ridotta attivit dei canali del Na+


voltaggio-dipendenti:
pu
essere
inibita lattivit di questi canali presenti
sui neuroni e coinvolti nel primum
movens per lo sviluppo del potenziale
dazione neuronale;
Predominio
della
trasmissione
neurotrasmettitoriale GABAergica su
quella Glutamatergica: infatti se si
rinforza
questa
neurotrasmissione
inibitoria ci si oppone ai fenomeni
epilettici;
Ridotta attivit del canale del Ca2+
voltaggio dipendenti di tipo T (LVA)
Questi canali si trovano spesso nelle
cellule pacemaker sia nel cuore che nel
cervello. I canali di tipo T si trovano
spesso nellambito di alcuni circuiti
(soprattutto nel talamo) dove svolgono
la funzione di dare il ritmo alle scariche
elettriche, per cui, riducendo lattivit di
questi canali, potremmo frenare questa
attivit pacemaker;
Riduzione
dell'attivit
neurotrasmissiva
eccitatoria
glutammatergica: infatti una delle
cause di questi episodi convulsivi
potrebbe essere proprio unaumentata
attivit dei neurotrasmettitori eccitatori
come il glutammato (neurotrasmettitore
eccitatorio per eccellenza).
Farmaci antiglutammatergici potrebbero
svolgere unattivit antiepilettica ma,
purtroppo, hanno un indice terapeutico
molto basso, cio sono molto efficaci
nellantagonizzare il glutammato ma la
dose tossica molto vicina alla dose
efficace, pericoloso nella pratica clinica.

Farmaci che
Na+:
o
o
o
o
o
o
o

riducono lattivita dei canali del


Fenitoina,
Carbamazepina
Lamotrigina
Felbamato
Topiramato
Valproato
Zonisamide

Sono caratterizzati da uso-dipendenza e da


stato-dipendenza (lazione di questi farmaci
dipende dallo stato in cui si trova il canale e
dalla frequenza con cui si apre e si chiude; la
frequenza e lo stato del canale facilitano
lingresso del farmaco nel canale e il legame
con siti specifici). I movimenti di gating che
portano allapertura del canale permettono ai
farmaci di accedere al loro sito di azione
allinterno del canale, laffinit con cui
successivamente gli antiepilettici e gli anestetici
locali aumenta quando il canale passa allo
stato inattivato.
Si dice anche che lattivit di questi
farmaci frequenza-dipendente, ossia
dipende dalla frequenza con cui questi
canali si aprono e si chiudono perch
aprendosi e chiudendosi passano dallo
stato inattivo e aumentando la
frequenza ci sono pi opportunit che il
farmaco si leghi.
I canali del Na+ voltaggio-dipendenti
sono tra i bersagli pi importanti degli
antiepilettici. Sono caratterizzati da
unattivazione
voltaggio-dipendente,
rapida inattivazione e selettivit per un
singolo catione ossia il Na+.
Tutti hanno la denominazione SCN cio sodium
channels. Ci sono diversi tipi di SNC (1 A, 2 A,
3 A) e i geni che codificano per questi canali
sono su cromosomi diversi.
Questi canali sono presenti nel SNC e ci
interessano per lazione antiepilettica
dei farmaci mentre solo il canale SCN8A
si trova anche nel SNP e nelle cellule
gliali
.

Funzioni dei canali del sodio voltaggio


dipendenti:
Sono responsabili delle correnti che
determinano la fase di ascesa del
potenziale
dazione
nelle
cellule
nervose, endocrine e muscolari;
Sono fortemente voltaggio-dipendenti:
la loro probabilit di apertura
bassissima al potenziale di riposo ed
aumenta drammaticamente in seguito a
depolarizzazione;
Sono costituiti da una subunit
principale (260kDa), responsabile
della voltaggio dipendenza, della
selettivit per il Na+ e del legame dei
farmaci e tossine, e da due cosiddette
subunit ausiliarie (33-36 kDa) che
sembrano assolvere un ruolo di
modulazione dell'espressione od attivit
delle subunit .
Strutturalmente
ogni
subunit
si
compone di quattro domini (I, II, III e IV)
ognuno dei quali costituito da sei
segmenti transmembrana (S1-S6)
Un
canale
passa
ciclicamente
attraverso tre diversi stati elettrici:
Stato chiuso in cui la membrana
polarizzata.
C un gate che la porta di ingresso
del canale che consente agli ioni
specifici per quel canale di entrare ma
quando il canale chiuso questa parte
del canale (costituita da sequenze di
aminoacidi) si trova in uno stato chiuso.
Se c uno stimolo come una variazione
del potenziale di membrana, attraverso
una modificazione delle catene laterali
degli aminoacidi carichi elettricamente,
cambia la sua conformazione in seguito
a questa depolarizzazione e il canale si
apre;
Stato aperto: Na+ entra attraverso il
canale. Dopo questa fase non c il
passaggio diretto nello stato chiuso ma
c uno stato intermedio detto stato
inattivato;
Stato inattivato: segue allo stato di
apertura e rappresenta lo stadio
intermedio in cui il canale resta aperto
ma non fa passare ioni Na+ .
Poi c la fase di recupero in cui il
canale torna allo stato iniziale.
I farmaci anestetici locali e i
farmaci
antiepilettici presentano unalta affinit per lo
stato inattivo del canale del sodio.
Quindi lo stato di modificazione biochimica e
biofisica del canale, per quanto concerne la
relazione con lazione dei farmaci antiepilettici
si concentra sullo stato inattivo del canale.

Il meccanismo d'azione della Lamotrigina, un


nuovo antiepilettico, si basa sull'azione a livello
di specifici siti nei canali del sodio, a livello del
segmento S6 del dominio III e dominio IV,
nellambito del cosiddetto outer pore ossia il
poro esterno del canale, che guarda verso lo
spazio extracellulare del neurone.
C poi il loop P; c una sorta di imbuto dove si
trova il filtro di selettivit, ossia quel diametro
costituito da raggruppamenti collaterali di
aminoacidi che costituiscono la proteina canale
che condiziona il passaggio di alcuni ioni e non
di altri in funzione del raggio atomico e delle
cariche elettriche.
Si identificato che il farmaco Lamotrigina
abbia delle caratteristiche di interazione che
rispondono al concetto delle forze elettriche con
gli aminoacidi che si trovano in questa zona.
Cos avviene anche per altri farmaci
antiepilettici: infatti con la farmacologia
molecolare, si visto che i farmaci anestetici
locali presentano unalta affinit per lo stato
inattivato che dipende dallinterazione con
specifici aminoacidi.
Come si collega la patologia con lazione dei
farmaci, con la mancanza dellazione dei
farmaci, con leffetto epilettogeno? Lo si
capisce quando ci sono mutazioni genetiche di
questi residui che possono ad esempio
spiegare alcune forme di resistenza ai farmaci
antiepilettici, perch i residui con i quali
interagiscono mutano.
I movimenti di gating (il gating il movimento di
questi residui di aminoacidi) dei segmenti IIIS6
e IVS6, che portano allapertura del canale,
permettono ai farmaci di accedere al loro sito
recettoriale.
Il movimento di tali segmenti avviene durante
lattivazione del canale che porta all'apertura e
alla successiva inattivazione del canale stesso
con lesposizione di catene laterale di tali
residui allinterno del poro.
La configurazione assunta dalle regioni
permette ai farmaci di legarsi stabilmente.
Interazioni idrofobiche tra le catene laterali
aromatiche dei residui della proteina-canale
con i farmaci spiegano lazione terapeutica.
I farmaci anticonvulsivanti bloccano lattivit ad
alta frequenza senza alterare la normale attivit
neuronale.
Una peculiarit di questi farmaci, che bloccano
il canale in maniera frequenza-dipendente
(quanto pi frequente lapertura-chiusura
tanto pi agiscono), che non devono alterare
la normale attivit neuronale altrimenti si
silenzia tutta l attivit neuronale nel cervello.
La loro inibizione inoltre uso-dipendente
ovvero il blocco pi marcato ad elevata
frequenza e durata di depolarizzazione.

FARMACI CHE AGISCONO SUI CANALI DEL


CALCIO
etosuccimide
gabapentina
zonisamide
I canali del calcio sono formati da ununit
fondamentale che quella che costituisce il
poro e si chiama 1, poi ci sono subunit
accessorie, 2, , , , dove ci sono diversi siti
di fosforilazione. Ci che caratterizza i canali
del calcio la sub unit 1 poich forma il poro
del canale attraverso cui passa il calcio.
Strutturalmente sono composti da quattro
subunit con diverse funzioni:
regione del poro (1)
(solo nei canali L) subunit alfa2 legata
a una subunit delta
subunit beta
subunit gamma
I canali si classificano in
HVA (High Voltage Activated, ovvero
attivati da depolarizzazioni superiori a
-40 mV) che si dividono ulteriormente
per le peculiarit biochimiche della
subunit 1.
Tra questi ci sono 1a, 1b, 1e, ed una serie
di canali presenti nel SNC non coinvolti
nell'epilettogenesi i tipi P/Q, N, L.
Sono implicati nella liberazione presinaptica di
neurotrasmettitori
LVA (canali T), (che si aprono a
depolarizzazioni < -50 mV) dei quali
esistono tre tipi:
Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3 che differiscono a
livello della subunit 1.
Questo tipo di canali si trova anche a livello
delle cellule pacemaker del tessuto di
conduzione cardiaco. I canali del calcio di tipo T
regolano il firing neuronale partecipando al
controllo dellattivit oscillatoria intrinseca delle
reti neuronali.
Sono come direttori dorchestra che danno il
ritmo a tutti gli altri componenti.
Le evidenze che hanno suggerito la loro
importanza nella patogenesi dellepilessia
derivano da topi knockout per il gene dell1g
che sono resistenti allagente epilettogeno,
oppure topi GAERS ( Genetic Absence
Seizures from Strasbourg) che hanno
unaumentata espressione di canali di tipo T;
mutazioni della subunit 1h, una di quelle dei
canali T, sono state ritrovate in alcuni pazienti
che avevano assenze epilettiche nellinfanzia.
Il canale di tipo T viene bloccato da
etosuccimide e zonisamide che sono i due
principali farmaci che agiscono su questo
canale. La gabapentina un altro di questi
farmaci che agisce su questo canale.

FARMACI CHE AGISCONO SULLA


TRASMISSIONE GABAERGICA

Barbiturici
Benzodiazepine che potenziano lattivit
del GABA a livello del GABAa
Progabine che un agonista del
recettore gaba A
Gabapentina che forse potenzia la
sintesi e la liberazione del gaba.
Vigabatrin probabilmente agisce sulla
gaba transaminasi,
Tiagabina
e
acido
valproico
bloccherebbero la gat, ovvero il
trasportatore neuronale,
Bromuri
Topiramato
Acido valproico

Questo neurotrasmettitore lacido gammaaminobutirrico, aminoacido con funzione


inibitoria liberato dalle cellule nervose nello
spazio
sinaptico
dove
trasmetter
un
messaggio inibitorio.
il pi abbondante neurotrasmettitore inibitorio
del sistema nervoso dei mammiferi e dei
crostacei.
Il 35-40% delle sinapsi sono GABAergiche:
somministrando farmaci che agiscono su
questa neurotrasmissione si pu interferire su
un gran numero di sinapsi con conseguenze su
svariati circuiti neuronali.
Le aree del cervello dove si trovano i neuroni
GABAergici sono :
cervelletto
ponte,
tronco dellencefalo,
telencefalo,
bulbo olfattorio
nuclei sottocorticali
Questi neuroni sono in realt interneuroni o
neuroni di connessione, sono neuroni brevi che
mettono in connessioni altri sistemi neuronali e
sono diffusi ubiquitariamente.
Il GABA presente in alte concentrazioni anche
negli organi periferici quali rene, ovaio,
pancreas, dove per la sua funzione ancora
poco chiara.
SINTESI
La sintesi avviene dalla decarbossilazione di un
altro neurotrasmettitore importante di tipo
eccitatorio, il glutammato. Lacido glutammico,
ad opera della GAD (Glutamic Acid
Decarboxilase), viene decarbossilato.
Il cofattore dellenzima il piridossalfosfato.
I composti idrazinici, tra cui lisoniazide
(antitubercolare), inibiscono tale cofattore.
Lisoniazide infatti pu dare fenomeni

epilettogeni.
IMMAGAZZINAMENTO NELLE VESCICOLE
Dopo la sintesi il GABA viene trasportato
allinterno del neurone e, come abbiamo visto
per le amine biogene, viene captato dalla
membrana delle vescicole e poi concentrato al
loro interno.
Recentemente si osservato che le cellule
gliali (microglia, astrociti, oligodentrociti),
ritenute in passato solo deputate al supporto
neurotrofico e metabolico del neurone, in effetti
possono captare, sintetizzare e talvolta liberare
questo
neurotrasmettitore:
Acido
Glutammicoviene decarbossilato dalla GAD
formando GABA.
CATABOLISMO
Il GABA viene catabolizzato ad opera di una
GABA-transaminasi, situata in prossimit dei
mitocondri, che d luogo ad una semialdeide
succinica,
la quale,
ad opera
della
semialdeidesuccinica-deidrogenasi,
viene
trasformata in acido succinico dal quale si
forma acido fumarico.
RICAPTAZIONE
Una volta liberato, il GABA viene ricaptato
attraverso un trasportatore di membrana GAT. I
sistemi di ricaptazione sono cotrasportatori:
quando il neurotrasmettitore portato dentro la
cellula vengono cotrasportati anche sodio e
cloro.
Il trasportatore neuronale inibito da sostanze
come acido nipecotico e guvacina, alcune di
queste sono farmaci antiepilettici.
Il trasportatore gliale bloccato da un altro
farmaco, acido omonipecotico.
Esistono quindi due trasportatori del GABA,
uno sui neuroni e uno sulle cellule gliali.
A livello dei TMS 6 e 7 c il trasporto di una
molecola di GABA, un atomo di Sodio e un
atomo di Cloro.
Quindi ricaptare il neurotrasmettitore significa
anche modificare gli equilibri elettrochimici,
in quanto si trasportano ioni allinterno della
cellula.
Mentre il trasportatore del reuptake ha 12 tratti
transmembrana, il trasportatore vescicolare,
quello che dal citoplasma porta nel lume
vescicolare il neurotrasmettitore, composta
da 10 domini trans membrana. Una molecola di
GABA trasportata allintero mentre due ioni
H+ sono portati allesterno, come accade per le
catecolamine.
Dobbiamo considerare che quando questo
trasmettitore viene liberato esso viene rimosso
dallo spazio intersinaptico anche dalle cellule
gliali, le quali possono anche sintetizzarlo e
liberarlo. C quindi una GAD2 che lo sintetizza
nelle cellule gliali, dove il GABA pu essere
anche
metabolizzato
da
una
GABA-

transaminasi.
Alcuni farmaci, classificati come antiepilettici,
come il valproato sodico e il gamma-vinilGABA, possono bloccare il catabolismo del
GABA poich bloccano la GABA-transaminasi.
chiaro che bloccare farmacologicamente il
catabolismo del neurotrasmettitore significa
ridurne linattivazione e aumentare la sua
concentrazione nello spazio intersinaptico. Una
delle strategie dei farmaci antiepilettici proprio
questa.
Se si danno dei farmaci che bloccano la GAD,
enzima che decarbossila il glutammato in
GABA, si blocca la sintesi e si ha quindi una
riduzione dellazione inibitoria del GABA, quindi
un effetto eccitatorio tale da indurre convulsioni.
Le sostanze che bloccano GABA-T aumentano
lazione del GABA . Le sostanze che bloccano il
trasportatore del GABA ne aumentano la
concentrazione.

RECETTORI DEL GABA


Una volta che il GABA viene liberato esso
agisce su dei recettori. Bisogna distinguere tre
tipi di recettori, alcuni di questi hanno anche dei
sottotipi.
Sono:
GABAA,
GABAB
GABAC.

Il GABAA un recettore ionotropico


poich sono recettori canali: canali il cui
stato di gating pu essere modificato da
un agonista, quindi anche da farmaci, e
quando si apre lascia passare degli ioni.
Lo ione che fa passare questo tipo di recettore
ionotropico del GABA, ossia il GABAA, il
Cloro. Se il canale si apre il cloro entra, spinto
dal gradiente di concentrazione tra il cloro
intraneuronale e il cloro extracellulare. Quando
il canale si apre, gli ioni vanno dalle
concentrazioni pi alte a quelle pi basse e
quindi il cloro entra nella cellula. Quando il cloro
entra nella cellula si ha iperpolarizzazione.
Questo meccanismo spiega il motivo per cui il
GABA un neurotrasmettitore inibitorio.
C un altro recettore scoperto
recentemente e presente in alcuni
tessuti particolari come la retina, il
midollo spinale e lipofisi, che il
GABAC, anch'esso ionotropico.
Il GABA capace di agire anche su un
terzo recettore, il GABAB, che un
recettore accoppiato a proteina Gi
inibitoria che inattiva ladenilato ciclasi,
la conduttanza al calcio e attiva i canali
del potassio.
I
STRUTTURA RECETTORE GABAa

ll recettore-canale GABAA costituito da un


pentamero contente pi subunit che sono , ,
, , , (?).
Queste sette subunit sono diverse a seconda
di dove si trova il canale.
La forma pi diffusa dei canali quella che
contiene , e .
Molto spesso il canale formato da due
subunit , due subunit e una subunit .
Ognuna di queste subunit ulteriormente
suddivisibile in isoforme:
1 ne ha 6,
ne ha 3,
ne ha 4,
2 ha una long form e una short form.
Questi pentameri si uniscono a formare la
bocca del poro attraverso cui deve passare il
cloro.
Nel sistema nervoso centrale ci sono molte
forme del canale: queste subunit, oltre a
formare il poro, hanno dei siti di ricognizione
per agonisti endogeni.
Ci sono due siti tra le subunit e le dove si
va a legare il GABA: quando due molecole di
GABA si legano (come succede per
lacetilcolina sui recettori nicotinici) si apre il
canale e il cloro penetra allinterno.
Esiste
un
sito
definito
sito
benzodiazepinico: Si scoperto infatti
che le benzodiazepine avevano un sito
recettoriale che non si conosceva, che
regola questo recettore-canale.
C un sito allosterico non catalitico del
recettore, ossia c un sito recettoriale chiamato
sito delle benzodiazepine. Questo sito
capace in maniera allosterica di regolare
laffinit del GABA per il suo recettore e quindi
di determinare lapertura di questo poro-canale
e far penetrare cloro. Le benzodiazepine infatti
potenziano la trasmissione GABAergica
facilitando linterazione del GABA con i suoi siti
recettoriali. Questo sito viene occupato oltre
che dalle benzodiazepine, dalle beta-carboline,
dai ciclopirroloni e dalle imidazopiridine. Inoltre
pu essere bloccato da un farmaco, il
flumazenil, adesso largamente usato in terapia,
che un antagonista.
Ci sono degli altri siti di altri farmaci che hanno
come bersaglio uno dei costituenti molecolari di
questo canale del cloro accoppiato al recettore
GABA:
sito per i barbiturici, che sono sia
farmaci antiepilettici sia sedativi-ipnoticiansiolitici;
sito per gli anestetici generali;
sito
per
letanolo,
lalcool
che
introduciamo con le bevande alcoliche;
sito per i neurosteroidi, uno dei quali si
chiama pregnenolone solfato: sono

metaboliti della sintesi del progesterone


che si chiamano cos perch vengono
sintetizzati nel sistema nervoso centrale
e hanno come sito dazione questo
bersaglio
molecolare;
aumentano
durante la gravidanza e quindi hanno
forse un ruolo fisiologico nella
sedazione.
un altro per gli anestetici generali

Abbiamo quindi il sito per le benzodiazepine e


per gli agonisti inversi, quindi il sito allosterico
che regola laffinit del GABA per il suo
recettore che di tipo agonistico con le
benzodiazepine.
Ci sono per anche agonisti inversi che fanno
lopposto delle benzodiazepine, agendo per
sempre sullo stesso sito.
Sul sito di legame del GABA agiscono invece
gli antagonisti, spiazzando il GABA.

Ci sono gli agonisti inversi come le


betacarboline, inibite dal flumazenil,
Il flumazenil, molto utilizzato in
anestesiologia
quando
c
un
sovradosaggio,
unassunzione
accidentale o a scopo suicida di
benzodiazepine, proprio perch capace
di spiazzarle.
utilizzato anche in pazienti epatopatici,
portatori di processi di epatite cronica o cirrosi
che quando vengono anestetizzati con
benzodiazepine hanno problemi a riprendersi
dallanestesia poich non metabolizzandole
adeguatamente raggiungono livelli pi elevati.
Il flumazenil quindi utilizzato per facilitare il
risveglio, antagonizzando le benzodiazepine,
che si legano alla subunit riducendo
linterazione del GABA con il suo recettore .
Da una parte ci sono gli agonisti del
GABA come il muscimolo, selettivo per il
recettore GABAa
La bicucullina un farmaco epilettogeno
in quanto un antagonista competitivo
del GABA, quindi lo spiazza quando in
concentrazioni
maggiori
del
neurotrasmettitore

Questi sono farmaci che vengono utilizzati


sperimentalmente per indurre epilessia negli
animali da laboratorio.
La classe dei barbiturici agisce su un
altro sito.
Quindi abbiamo due classi di farmaci: le
benzodiazepine, che quando si legano al loro

recettore facilitano linterazione del GABA;


sostanze che agiscono sullo stesso recettore, a
livello dello stesso sito recettoriale, ma fungono
da agonisti inversi con unazione dal + al e
ovviamente riducono laffinit del GABA al
recettore; antagonisti competitivi che sono
capaci
di
bloccare
linterazione
delle
benzodiazepine e degli agonisti inversi, il
flumazenil, che non agisce sul GABA ma solo
sul sito delle benzodiazepine, antagonizzando
sia gli agonisti inversi che le stesse
benzodiazepine.
Il fenazepam che agisce sul sito delle
benzodiazepine viene usato quando c un
assunzione eccessiva a scopo suicida di
benzodiazepine
perch
spiazza
le
benzodiazepine oppure nei pazienti con
processi di epatite cronica quando vengono
anestetizzati con benzodiazepine si svegliano
pi tardi perch non metabolizzano bene questi
farmaci in questo caso si da il fenazepam per
far uscire il paziente prima dallanestesia.
Lantagonista pu giungere sia nel sito
dellagonista inverso sia del sito delle
benzodiazepine.
Quindi i barbiturici agiscono sul canale HCN
dello ione senza esercitare un meccanismo
allosterico nei confronti del GABA.
La piridossina un antagonista del GABA come
altri coniugati organofosforici come la
butildigitofosforopionato.
Ugualmente i neurosteroidi, gli anestetici come
lafazolone e letanolo.
Laffinit di legame del GABA a membrane
che ne esprimono il recettore aumenta quando
date benzodiazepine,
In conclusione esse non fanno altro che
rinforzare l'iperpolarizzazione.
Ancora, la sedazione da bromuro: il Br migliora
le correnti del GABAa perch vi permea meglio
del Cl.
Ci sono poi GABA B legato a proteine Gi ed il
GABAC.
GABAB presente a livello post e presinaptico;
questi ultimi come autorecettori deputati al
controllo della liberazione di GABA ed
eterorecettori di altri neurotrasmettitori:
cAMP = PKA= Ach:
E' dunque importante nel controllo della
liberazione neurotrasmettitori.
GABAB ha due tipi principali, B1 e B2 che
possono azionare anche i canali del K.
GABAB soggetto allazione del vigabatrin e,
come visto in topi GABA B knock out, coinvolto
nellepilessia.
Tra i farmaci che attivano GABAB ci sono
il baclofen, agonista selettivo che
interagisce coi recettori presinaptici ed

inibisce il rilascio di GABA;


il faclofen, antagonista che induce
miorilassamento,
utile
nella
neuroriabilitazione di pazienti con
spasmi da lesioni midollari e cerebrali
come agonista del baclofen.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Le interazioni degli antiepilettici hanno una
particolare rilevanza perch questi sono
farmaci che si assumono cronicamente. Si
distinguono 2 tipi:
le interazioni tra antiepilettici ed altri
medicinali
le interazioni tra farmaci antiepilettici.
Le
interazioni
farmacocinetiche
(che
costituiscono la maggioranza) avvengono
a livello dellassorbimento,
delle proteine plasmatiche
del metabolismo epatico
a livello della farmacoinduzione
a livello della farmacoinibizione
I farmaci che danno farmacoinduzione sono:
carbamazepina
fenitoina
fenobarbital
felbamato
topiramato
vigabatrin
Quelli che inducono farmacoinibizione (e
possono aumentare i livelli di valproato e
lamotrigina) sono:
felbamato
fenelzina
topiramato
valproato
Gli antibiotici aumentano le concentrazioni di
fenitoina, fenobarbital e carbamazepina
Alcuni antiepilettici (fenitoina e fenobarbital)
aumentano il metabolismo del warfarin
Gli antiepilettici possono aumentare il
metabolismo, e quindi il rischio di gravidanza in
donne che assumono contraccettivi orali
Le interazioni farmacodinamiche pi importanti
sono:
carbamazepina + litio (con aumento
della tossicit)
benzodiazepine + alcol
Valproato + etosuccimide/lamotrigina
(associazioni favorevoli)
PRINCIPI
GENERALI
ANTIEPILETTICA

DI

TERAPIA

Prima di iniziare la terapia antiepilettica


bisogna eliminare ogni fattore che
possa
causare
linsorgenza

dellepilessia:
- Alterazioni metaboliche
- Ipossia
- Processi organici
- Farmaci

Si formula quindi una diagnosi precisa.


Si valuta a questo punto lopportunit di
iniziare il trattamento antiepilettico.
Inizialmente in MONOTERAPIA, con
inizio a dosi minime (TITOLATION)
importante soprattutto per terapie
piuttosto pericolose per tossicit o
eventi avversi in particolare per pazienti
anziani o pazienti a rischio perch affetti
da malattie renali, malattie epatiche. Si
fanno quindi incrementi progressivi,
consentendo ai livelli plasmatici di
raggiungere lo steady state (circa 5
emivite) ossia uno stato di equilibrio
farmacocinetico
tra
la
dose
somministrata e quella che viene
eliminata. Questo garantisce al paziente
delle
concentrazioni
plasmatiche
costanti del farmaco.
Dopo linizio del trattamento bisogna:
- Monitorare landamento clinico del
paziente
- Monitorare i livelli plasmatici di
antiepilettici (perch bisogna essere
sicuri
di
raggiungere
delle
concentrazioni plasmatiche che
equivalgano alle dosi terapeutiche e
inoltre perch non si devono far
salire le concentrazioni del farmaco
al di sopra di quelle tollerate dal
paziente che divengono tossiche.)
- Infine evitare la sospensione brusca
del farmaco, che aumenterebbe il
rischio di stato epilettico perch
sono
farmaci
che
causano
dipendenza.

Tra questi c' la Fenitoina


La fenitoina strutturalmente correlata ai
barbiturici, inibisce l'elettroshock nella fase
tonica ed inefficace nelle convulsioni da
pentametiltetrazolo.
stabilisce

FARMACOCINETICA
Assorbimento:
avviene
a
livello
duodenale ( una base debole) in
maniera lenta e incompleta
Legame farmacoproteico 90%
L'emivita varia dalle 6-24 h
Metabolismo epatico a carico di
CYP2C9/10: ha una cinetica di ordine 0
(infatti c' la saturazione dei sistemi
enzimatici, e aumentando la dose c' un
notevole aumento della concentrazione
plasmatica che richiede monitoraggio)
E' inoltre un potente induttore farmacometabolico e induce sviluppo di
tolleranza (anche a livello di CYP3A4)
Cimetidina,
isoniazide, warfarin,
CAF
L'ASA e la tolbutamide, avendo un
elevato LFP ne aumenta i livelli
plasmatici
Fenobarbital
Carbamazepina
Fenitoina
USI
Epilessie parziali e tonico-cloniche
Non efficace nel piccolo male
Si usa anche nella nevralgia trigeminale, nelle
aritmie da digitalici
TOSSICITA'
SNC: atassia, nistagmo, diplopia, iperreattivit,
confusione
Iperplasia gengivale (pi frequente)
Nausea vomito dolore epigastrico
Inibizione del rilascio di ADH, iperglicemia,
osteomalacia
Irsutismo
Mielosoppressione
Deficit di folati con anemia megaloblastica e di
vitamina K e ipoprotrombinemia
Aritmie e ipotensione (per infusione venosa)

IMINOSTILBENICI

IDANTOINICI

Essa

neuronale bloccando i canali Nav in maniera


uso e stato dipendente e dunque fa in modo
che la cellula rimanga per pi tempo nello stato
refrattario e incapace di generare dei potenziali
d'azione ad alte frequenze e quindi di eccitarsi
in maniera anomala. Gli effetti si esercitano
sulla sequenza S6 del dominio IV e a
concentrazioni 10 volte superiori agisce sulla
trasmissione GABA-ergica

la

membrana

plasmatica

Carbamazepina
Oxcarbazepina

Sono simili strutturalmente agli antidepressivi


triciclici e il gruppo carbamilico importante per
l'attivit antiepilettica
Ha un meccanismo d'azione simile a quello
della fenitoina, con cui compete per il sito

bersaglio: tuttavia differisce per un'attivit


antipsicotica nei pazienti maniaco-depressi non
responsivi al litio
FARMACOCINETICA E INTERAZIONI
Ha un assorbimento lento ed erratico, con
legame farmacoproteico del 75%; viene
metabolizzato da CYP3A4 a 10,11-epossido;
emivita di 10-20 ore (ridotta nel trattamento
cronico per induzione farmaco-metabolica)
La fenitoina e altri induttori riducono la
concentrazione ematica di CBZ
L'eritromicina ne aumenta i livelli
plasmatici
USI
Tutte le forme di epilessia (eccetto le assenze)
Nevralgia trigeminale
Disordini bipolari
Miotonie distonie astinenza da alcol
TOSSICITA'
Acuta: sonnolenza (di entit inferiore
alla fenitoina) confusione vertigini
atassia diplopia depressione
respiratoria
Reazioni
ematologiche:
anemia
aplastica agranulocitosi leucopenia
transitoria
Tossicit epatica e pancreatica
L'oxcarbazepina simile alla CBZ ma ha una
ridotta capacit di induzione farmacometabolica
Ha un'emivita di 1-2 h; viene metabolizzata per
idrossilazione e glucuronoconiugazione e
interagisce con i contraccettivi orali

la massima attivit anticonvulsivante.


Potenzia la neurotrasmissione GABAergica
mediante il legame a un sito allosterico di
GABAA , rendendo il recettore maggiormente
sensibile: aumenta dunque la conduttanza del
Cloro e quindi inducendo iperpolarizzazione
aumenta la soglia epilettogena: ad alte
concentrazioni ha invece un'attivit GABAmimetica
FARMACOCINETICA
Si assume per os e l'assorbimento completo
ma lento: il LFP intermedio, e la quota libera
eliminabile per un meccanismo pH
dipendente ( una base forte)
Ha un metabolismo epatico (per il 75%) per
ossidazione (da parte di CYP2C9/19) e per
glucuronazione/solfatazione; l'emivita di 100 h
Dopo trattamenti prolungati provoca farmaco
induzione e quindi tolleranza e dipendenza.
USI
Tutte le forme di epilessia, tranne le assenze
(tuttavia il suo uso limitato dagli effetti sedativi
e sui processi cognitivi)
TOSSICITA'
SNC: sonnolenza (con tolleranza dopo tempo)
e iperreattivit
Rash cutanei
Deficit folati e vitamina K
Osteomalacia
INTERAZIONI:
fenitoina
valproato
Il primidone molto simile ai barbiturici (viene
infatti metabolizzato a fenobarbital): attivo
nelle epilessie parziali e secondariamente
generalizzate, nonch nlelle forme tonicocloniche semplici e nelle forme giovanili, ma
non di I scelta

BARBITURICI

Fenobarbital
Primidone

Il fenobarbital tra i barbiturici quello che


induce maggior
attivit antiepilettica a dosi non sedative.
L'atomo di zolfo in posizione 2 ne diminuisce la
latenza e la durata d'azione e in posizione 5 d

SUCCINIMIDI (ETOSUCCIMIDE)
L'etosuccimide l'unico tra gli antiepilettici a
poter essere utilizzato in monoterapia nelle
assenze.
Blocca i canali T del Calcio responsabili della
comparsa di complessi punta-onda (3 Hz) nei
neuroni pacemaker coinvolti in circuiti
riverberanti.
A concentrazioni pi elevate potenzia la

trasmissione GABAergica inibendo la GABAtransaminasi e blocca anche la pompa NA/K


FARMACOCINETICA
E'
completamente
assorbito
dopo
somministrazione orale: ha una distribuzione
ampia: metabolizzato per metaboliti idrossilati
e glucuronoconiugati con emivita di 30-40 h
(non induce n inibisce i sistemi enzimatici
epatici)
USI

Piccolo male (in monoterapia)


Altre forme in combinazioni con altri
antiepilettici

EFFETTI COLLATERALI
Gastrointestinali (pi comuni): nausea,
vomito, diarrea, anoressia
Disturbi sensoriali: letargia, euforia,
singhiozzo, mal di testa
Rash cutanei, orticaria, LES iatrogeno
Mielosoppressione (rara)

ACIDO VALPROICO
E'
un
acido
carbossilico
ramificato
completamente ionizzato a pH fisiologico.
Inattiva nei neuroni talamici sia:
i canali del Nav
i canali del Cav (a dosi superiori)
Potenzia inoltre la trasmissione GABAergica
forse inibendo la GABA-transaminasi e la
succinato semialdeide-deidrogenasi

FARMACOCINETICA
E' completamente assorbita dopo assunzione
per os, anche se il cibo ne ritarda
l'assorbimento; ha un legame farmacoproteico
del 90% (che causa lo spiazzamento dalle
proteine plasmatiche e l'aumento della quota
libera di farmaco); viene metabolizzato per il
95% a livello epatico per ossidazione e
glucurono-coniugazione per un'emivita di 15 h e
clearance dose-dipendente.
Inibisce inoltre CYP2C9 e UGT (infatti inibisce il
metabolismo
di
fenitoina,
fenobarbital,
lamotrigina e lorazepam)
USI

Tutte le epilessie (INCLUSE le assenze)


Crisi miocloniche non epilettiche
Profilassi emicrania e manie
Disturbo bipolare

EFFETTI COLLATERALI
Nausea, vomito e anoressia
Sedazione, anoressia, tremori
Epatotossicit con aumento delle transaminasi
e rischio di epatite fulminante nei pazienti al di
sotto dei 2 anni
Piastrinopenia e riduzione della sintesi di
fibrinogeno
Pancreatite acuta

BENZODIAZEPINE
Poche tra queste vengono utilizzate in terapia
antiepilettica
diazepam
lorazepam
clonazepam
clobazam
La loro attivit riconducibile all'aumento della
trasmissione GABA-ergica: hanno un sito
allosterico che aumenta l'affinit di legame per

il GABA, e non sono attive invece in sua


assenza (a differenza dei Barbiturici che ad
elevate concentrazioni sono GABA-mimetici);
va dunque ad aumentare la conduttanza al Cl
iperpolarizzando la cellula
FARMACOCINETICA
Vengono ben assorbite dopo somministrazione
per os (possono essere assunte anche per via
endovenosa): differiscono per liposolubilit e
LFP (il diazepam si lega per il 99%).
A livello epatico vengono metabolizzate per
demetilazione in metaboliti attivi e inattivi (vedi
il clonazepam) e (il lorazepam) per
glucuronoconiugazione
USI

DIAZEPAM e LORAZEPAM(per i.v. o via


rettale): convulsioni da male epilettico,
anche se uso limitato da breve durata
d'azione associazione con fenitoina
e.v.
CLONAZEPAM: assenze, convulsioni
miocloniche e spasmi infantili (uso
limitato dalla sedazione)
CLOBAZAM (vedi altre)

TOSSICITA'
SNC: confusione e letargie
Nei
bambini:
iperaggressivit,
confusione, difficolt di concentrazione,
irritabilit
Anoressia/iperfagia
Aumento secrezioni salivari/bronchiali
In 1-6 mesi di terapia si sviluppa
tolleranza (eccetto il clonazepam)

E' ben assorbibile per os e non subisce


metabolismo epatico con eliminazione renale
immodificata.
E' complessivamente ben tollerata e gli effetti
collaterali consistono nell'aumento delle crisi
miocloniche, sonnolenza, vertigini

LAMOTRIGINA
Fu sintetizzata con la convinzione erronea che
bloccando la sintesi dei folati si potesse
contribuire a potenziare l'attivit antiepilettica di
altri farmaci.
Come fenitoina e CBZ blocca in modo uso- e
stato-dipendente i canali del Nav, ma ha anche
altri meccanismi.
E' ben assorbita per os e presenta cinetiche
lineari dose-dipendenti influenzate da farmaci
che inibiscono l'UGT (con aumento della
concentrazione libera di lamotrigina) o che la
inducono (fenitoina, CBZ) che invece
diminuiscono la conc.plasmatica.
E' efficace nelle epilessie parziali e
generalizzate e nelle epilessie miocloniche (va
evitata nell'infanzia)
Pur avendo un buon indice terapeutico pu
provocare
severe
reazioni
cutanee
e
manifestazioni cerebellari (atassia, nistagmo,
vomito.

TOPIRAMATO
E' un monosaccaride sostituito, che causa sia
l'inibizione dei canali NaV e dei recettori AMPA
sia il potenziamento della trasmissione GABAergica, e sembra anche inibire debolmente
l'anidrasi carbonica e il canali CaV di tipo T
Viene ben assorbito per os ed scarsamente
legato
alle
proteine
plasmatiche
e
metabolizzato (a composti inattivi)
E' efficace nelle crisi parziali e tonico-cloniche
generalizzate e nelle assenze (sia in adulti sia
nei bambini)
E' ben tollerato ma pu causare sonnolenza,
astenia, parestesie e irritabilit, con perdita di
peso nei bambini; rara nefrolitiasi

GABAPENTINA

TIAGABINA

Fu sintetizzato nel tentativo di aumentare la


lipofilia del GABA per permettere il passaggio
attraverso la barriera-ematoencefalica ( infatti
una molecola di GABA legata a un cicloesano)
Tuttavia l'attivit antiepilettica non ascrivibile
ad un'interferenza con l'attivit GABAergica
Si utilizza in associazione nelle epilessie
parziali dell'adulto (in monoterapia meno
efficace della CBZ), nel dolore neuropatico,
nella profilassi dell'emicrania e come ansiolitico.

E' un inibitore selettivo del trasportatore GAT-1,


e dunque aumenta i livelli intracellulari di
GABA, potenziandone l'attivit.
Ha una buona biodisponibilit per os, ed
elevato LFP, con emivita breve (che richiede
somministrazioni frequenti), metabolismo a
carico di CYP3A4 ed eliminazione biliare
Si usa nelle epilessie parziali in associazione,
ma l'elevata frequenza di effetti collaterali
(nervosismo, agitazione, depressione, psicosi)

ne limita l'utilizzo.

VIGABATRIN
E' un analogo del GABA che inibisce la GABAT, aumentandone le concentrazioni a livello
sinaptico.
Ha una buona biodisponibilit e scarsi LFP e
metabolismo
E' efficace nelle epilessie parziali e
generalizzate secondarie nel 30% dei pazienti
che resistono ad altri farmaci.
Gli effetti collaterali sono la sonnolenza,
l'astenia e la perdita di peso, nonch il deficit
del visus.

ZONISAMIDE
Ha meccanismi d'azione multipli:
Inibizione dei canali NaV
Inibizione dei canali CaV di tipo T
Ha inoltre un'azione neuroprotettiva per le sue
capacit antiossidanti
Ha un buona biodisponibilit orale e basso
LFP; viene parzialmente metabolizzata dal
CYP3A4 e glucuronoconiugata, eliminzazione
renale.
Si usa nelle epilessie parziali e generalizzate e
in alcune forme miocloniche e spastiche
resistenti al trattamento con altri farmaci
Gli effetti collaterali sono poco frequenti e
includono sonnolenza, anoressia, astenia e
nausea.

FELBAMATO
E' un farmaco che fu introdotto contro le
epilessie parziali e generalizzate, ma ha subito
una restrizione all'utilizzo a causa di gravi
reazioni
ematologiche
ed
epatiche
idiosincrasiche.
E' limitato a casi di resistenza delle epilessie
parziali.
Agisce sia a livello dei canali NaV sia della
trasmissione GABAergica sia NMDA.
E' ben assorbito e scarsamente legato alle
proteine plasmatiche, metabolizzato per
idrossilazione
glucuronoconiugazione;
interagisce con fenitoina e valproato (ne
aumenta i livelli plasmatici) e CBZ (riduzione
concentrazioni)

LEVETIRACETAM
E' un farmaco pirrolidinico che ha un
meccanismo d'azione differente rispetto agli
altri antiepilettici: sono stati individuati siti di
legame nel SNC, con cui il l. ha un'elevata
affinit, ovvero la proteina di membrana SV2A,
che sembra interagire con la sinaptotagmina,
regolatore Ca-dipendente dell'esocitosi
Ha un assorbimento completo per os, scarso
legame farmaco-proteico ed assenza di

metabolismo
epatico
e
di
interazioni
significative (solo il 25% metabolizzatro)
E' indicato come terapia addizionale nelle
epilessie parziali dell'adulto farmaco-resistenti e
nel dolore neuropatico e le mioclonie.
Gli effetti collaterali sono minimi: astenia e
vertigini

RESISTENZA
Avviene nel 30% dei pazienti sia al primo
utilizzo, sia a pazienti precedentemente
responsivi ad altri epilettici (nel 5-8% dei casi
invece avviene la sensibilizzazione)
Sono state avanzate due ipotesi:
resistenza a livello dei trasportatori nella
BEE e BEL (per le molecole polari) e
rimozione delle molecole lipofiliche da
parte della glicoproteina P, la MDR e
altre
Modifica del sito bersaglio che lo
renderebbe
il
farmaco
inefficace
(soprattutto nei pazienti con epilessia
del lobo temporale), specie i canali NaV

USO IN GRAVIDANZA
Gli antiepilettici vanno usati con cautela in
gravidanza:
Non ci sono evidenze secondo cui la
gravidanza aumenti il rischio di epilessie
o di riattivazioni, ma molti composti
hanno un rischio teratogenico (del 6% in
nati da madri che assumevano
antiepilettici in gravidanza, e aumenta al
25% in caso di politerapia): tra questi ci
sono la fenitoina, la carbamazepina, il
valproato e il fenobarbital, e la
combinazione
pi
pericolosa

valproato+carbamazepina/fenobarbital,
poich viene prodotto un metabolita
altamente
teratogeno
a
causa
dell'induzione farmacometabolica della
carbamazepina
e
l'inibizione
dell'epossido idrolasi da parte del
valproato.
Le malformazioni pi comuni sono: spina bifida,
labio-palatoschisi e ipossia fetale
L'efficacia dei contraccettivi orali
diminuita di 4 volte a causa
dell'induzione farmaco-metabolica e
inoltre c' ipovitaminosi K