ANEMIA FALCIFORME (DREPANOCITOSI)

E dovuta a mutazioni puntiformi formanti emoglobine patologiche, che ne causano

laggregazione nelleritrocito:
HbS: la pi importante e ha una sostituzione nelle catene di una Cys con Val in
posizione 6; quando si riduce la pO2 precipita nel GR e forma dei cristalli che lo
deformano fino ad assumere una forma a falce. Tali GR sono rigidi e vengono captati
e distrutti dai macrofagi e si agglutinano a livello del microcircolo provocando dunque
anemia emolitica e ischemie. Pu essere presente in omozigosi (100% catene beta)
o in eterozigosi, con sintomatologia assente (30% catene beta)
HbC
Hb Georgetown
Hb Porto Alegre
Clinica
Anemia emolitica cronica, ritardato accrescimento, litiasi biliare, ulcere agli arti
inferiori, crisi aplastiche da carenza di folati o infezione da parvovirus B19
Fenomeni vaso-occlusivi
Piccoli vasi: ischemie e micro-infarti addominali, toracici o articolari,
accentuati da freddo o disidratazione; priapismo (interessamento corpi
cavernosi)
Grossi vasi: infarti polmonari, cerebrali, epatico, osteo-articolare, retinico,
miocardico e papille renali
Diagnosi
Falcizzazione delle emazie dimostrabile con
Incubazione in sostanze riducenti, metabisolfito di sodio
Elettroforesi o cromatografia dellemoglobina (migrazione HbS pi lenta di
HbA)
Terapia
Trattamento conservativo (analgesici, idratazione, ossigeno-terapia)
Trasfusioni (o eritrocitoaferesi) per prevenire o ridurre la sintomatologia, ma
comporta isoimmunizzazione, sovraccarico marziale e infezioni -> si usano solo se la
sintomatologia severa o in preparazione di interventi chirurgici, allo scopo di
portare lHbS al 30%
Farmaci citotossici (5-Azacitidina, Idrossi-urea) EPO e acidi grassi a catena corta
possono provocare un aumento di HbF, riducendo lentit dellemolisi (in realt solo
lidrossiurea efficace)
Trapianto di midollo osseo allogenico
MICRODREPANOCITOSI
E molto frequente in Africa centro-orientale e negli afro-americani (in Italia in Sicilia),
caratterizzata da doppia eterozigosi beta-talassemia/HbS, con sintomatologia simile
allanemia falciforme ma con anemia pi accentuata; HbS e HbF sono in proporzioni variabili
e se c una beta0 manca lHbA (perch un gene non produce beta-globine e laltro produce
HbS)

ANEMIE EMOLITICHE IMMUNI

Da alloanticorpi (malattia emolitica del neonato, reazioni emolitiche trasfusionali)
Da autoanticorpi (Caldi, freddi, misti)
Da farmaci
Anticorpi anti-eritrociti
Sono quasi sempre IgG o IgM diretti verso gli antigeni AB0, RH o P, oppure gli antigeni
comuni eritrocitari (I, i)
Agglutinine anti-A e anti-B: sono IgM naturali, emolizzanti e caldi che possiedono tutti
eccetto i soggetti AB
Iso-anticorpi anti-Rh o antigeni gruppo-specifici: sono prodotti
dalle donne in gravidanza portatrici di feto di gruppo differenti: causano per
passaggio transplacentare la malattia emolitica del neonato
da chi riceve trasfusioni -> reazioni trasfusionali e ridotta sopravvivenza GR
Autoanticorpi: Per modificazione da parte di agenti infettivi, fisici o farmaci degli
antigeni dei GR, che ne provocano il rigetto
Cross-reattivit da anticorpi anti-antigeni virali verso antigeni eritrocitari
comuni (I, i)
Iper-disreattivit in malattie autoimmunitarie (es. LES), con aumento della
produzione di anticorpi, anche contro emazie
Comparsa di cloni neoplastici (LLC, linfomi) in cui si possono formare
auto-anticorpi
Patogenesi
Gli anticorpi IgM distruggono le emazie sensibilizzate o ne favoriscono il sequestro
nel sistema monocito-macrofagico:
Emolisi extravasale: La frazione C1q del complemento viene fissata per
mezzo di una singola molecola di IgM anti A B oppure anti-I/i e
successivamente si attivano C2, C3 e C4; il frammento C3b aderisce
temporaneamente alla membrana e pu interagire con recettori di macrofagi,
PMN e linfociti; se non c la fagocitosi c il distacco della componente C3d
che protegge il GR dalla distruzione
Emolisi intravasale (di solito per incompatibilit AB0, emolisi infettive acute
(anticorpi freddi IgM) ed emolisine bifasiche (emoglobinuria parossistica a
frigore): un danno diretto della membrana complemento-mediato, causato
dalle frazioni C5-C9 che causano lisi cellulare
Anticorpi IgG anti-D (MEN), anti Rh (anemie emolitiche autoimmuni croniche):
rivestono le emazie che vengono riconosciute e fagocitate dai macrofagi, tramite
recettori Fc per IgG1 e IgG3, previa fissazione del complemento (frazione C3b).
Lemolisi extravasale avviene a livello del sistema reticolo-endoteliale
(principalmente milza e fegato);
A livello splenico c agglutinazione e sequestro di emazie, che
divengono sferociti per una prima aggressione macrofagica,
che vengono sequestrati e distrutti nella milza

Lemolisi epatica tanto pi significativa quanto maggiore la

quantit di IgG adesa alle emazie

DIAGNOSI
Test di Coombs: un test allantiglobulina che serve per la dimostrazione degli
anticorpi antieritrocitari e frazioni del complemento
Diretto: si fanno reagire le emazie del paziente con il siero di Coombs,
derivato da immunizzazione di conigli verso Ig e/o frazioni del complemento
umane, contenente anticorpi IgM completi anti-anticorpi eritrocitari, che
causano lagglutinazione (e quindi la positivit del test)
Allo-immunizzazione materno-fetale
Formazione di iso-anticorpi anti-antigeni eritrocitari del donatore
Formazione di auto-anticorpi anti-antigeni eritrocitari con o senza
malattia emolitica
Anticorpi anti-farmaci
Alterazione della membrana eritrocitaria
Meccanismi sconosciuti
Indiretto: serve a dimostrare la presenza di anticorpi IgG incompleti nel siero
il siero del paziente messo in contatto con emazie di diversi fenotipi
antigenici, e dopo lavaggi gli eritrociti sono messi in contatto con il siero di
Coombs, che se agglutina le emazie (test positivo) segno di
sensibilizzazione delle emazie da parte di Ig sieriche

ANEMIE EMOLITICHE ALLOIMMUNI

MEN
E una condizione in cui c la riduzione della vita media dei GR fetali per passaggio
transplacentare di anticorpi materni al feto che pu portare alla morte.
Lantigene pi coinvolto D (del sistema Rh); altri (C/c, E/e, Kell, Duffy, ecc) sono meno
coinvolti nella MEN
Gli anticorpi anti-A e anti-B causano una sintomatologia differente (MEN AB0)
Durante il parto o durante manovre diagnostiche (villocentesi, amniocentesi) c un elevato
passaggio di eritrociti fetali alla circolazione materna, che evocano la formazione di anticorpi,
ma solo quando le IgG entrano nel circolo fetale in quantit significative causano la
sintomatologia per lisi eritrocitaria fetale.
La clinica caratterizzata da quadri variabili: anemia modesta fino ad anemie molto gravi
(2-3 g/dl) e morte intrauterina; dopo la nascita c ittero lieve e anemia tardiva, ittero
ingravescente che richiede trattamento tempestivo ed exsanguino-trasfusioni e monitoraggio
della bilirubinemia indiretta per prevenire il kernittero.
La terapia si basa su:
forme moderate: induzione del parto precoce, fototerapia, trasfusione in utero
forme severe: exsanguinotrasfusione dalla 21ma settimana (per eliminare RBC ricoperti di
anticorpi e sostituirli con RBC privi); plasma exchange
La profilassi consiste nella somministrazione di IgG anti-D (100-300 mg) durante il parto o
prima di manovre diagnostiche e terapeutiche.
ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI
DA ANTICORPI CALDI
Sono le pi frequenti ( di tutte le anemie emolitiche autoimmuni)
Primitive ()
Associate a
Sindromi linfo-immunoproliferative
Sindromi mieloproliferative
Connettiviti
Infezioni (epatopatie croniche)
Tumori solidi maligni
RCU, Crohn, Anemia perniciosa
Sono causate da anticorpi IgG, incompleti, diretti contro gli antigeni-Rh, e hanno
temperatura dazione ottimale a 34-37 C
Clinicamente colpiscono perlopi i maschi e dopo i 45-50 anni (pi raramente in et
pediatrica) e c
Anemia moderata-severa (con astenia, dispnea da sforzo, cardiopalmo) con segni di
emolisi extravasale (subittero o ittero lieve a livello delle sclere, con feci ipocoliche e
urine ipercromiche) ed emoglobinuria nei casi pi gravi
Splenomegalia (sospetto di malattia proliferativa)

Laboratorio

Anemia severa (40%) o moderata (30%)

Anemia lieve o assente con iperemolisi meno accentuata (30%)
Reticolociti aumentati (forme idiopatiche) e anemia macrocitica (aumento
MCV) o normali/ridotti nel 10% per autoaggressione verso eritroblasti e
reticolociti midollari
Presenza di schistociti
Leucociti e piastrine solitamente normali o aumentati nelle crisi emolitiche
acute, o diminuiti (15% casi)

Esami ematochimici: iperbilirubinemia indiretta, aumento LDH, aptoglobina sierica

ridotta/assente
Mielobiopsia: iperplasia eritroblastica con curva di maturazione accelerata
Test di Coombs diretto:
Anticorpi caldi IgG
Anticorpi caldi IgG + complemento
Complemento (fissato sulla superficie da autoanticorpi a basso titolo non
visualizzabili)
La sensibilit bassa e richiede almeno 100 molecole di anticorpo per cellula
e ci pu essere negativit
Ci possono essere anche anticorpi a bassa affinit che vengono allontanati
durante i lavaggi necessari

Il decorso acuto e autolimitante o cronico ad andamento continuo-remittente e la prognosi

legata nelle forme secondarie alla patologia di base
Terapia
Trattamento iniziale con CCS (predisone 1-1,5 mg/kg per oltre un mese con
riduzione in 3-4 mesi fino alla sospensione
Splenectomia laparoscopica se terapia steroidea non efficace o ci sono effetti
collaterali
Rituximab (anti-CD20) associato a CCS
Immunosoppressori riservati ai fallimenti di I e II linea
Alemtuzumab (anti-CD52): come salvavita

MEA DA ANTICORPI FREDDI (20% MEA)

Gli anticorpi freddi sono di 3 tipi
IgM monoclonali anti-Rh, completi -> malattia da agglutinine fredde primitiva (malattie
linfoproliferative)
IgM policlonali anti I-i, completi -> malattia da agglutinine fredde da infezioni
(polmonite atipica e mononucleosi
IgG anti-P -> emoagglutinina parossistica a frigore

La sintomatologia legata a crisi emolitiche intravascolari acute dopo esposizione a basse

temperature con sintomi come brividi, febbre, cefalea, astenia, dolore ai fianchi,
emoglobinuria e ittero, a cui si associano disturbi circolatori (fenomeno di Raynaud,
alterazioni visus, ronzii auricolari)
Lanemia normocromica-normo/macrocitica (con reticolocitosi proporzionale al grado di
anemia)
Il test di Coombs diretto positivo solo per il complemento (perch gli IgM vengono lavati
via) e ci sono agglutinine fredde IgM policlonali (nelle forme infettive) e monoclonali (nelle
forme linfoproliferative)
Il paziente va rimosso dalle basse temperature, e la terapia farmacologica necessaria solo
nel 50% dei casi, poich CCS e splenectomia sono inefficaci: solo il rituximab efficace.
Nelle forme pi severe ci usano immunosoppressori e plasma-aferesi o terapia anti-linfoma
Nelle forme acute post-infettive la malattia a risoluzione spontanea