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Capitolo 2. Immunit innata

Limmunit innata il meccanismo filogeneticamente pi antico di difesa dai microbi e si evoluta

con essi per difendere tutti i microorganismi pluricellulari. I ruoli di questo tipo di immunit sono
fondamentalmente due:
1. Iniziare le risposte ai microbi che prevengono, controllano ed eliminano le infezioni. Questo ruolo
fondamentale in quanto se viene eliminata limmunit innata e mantenuta la sola adattativa
lorganismo risulta comunque molto pi suscettibile alle infezioni.
2. Stimolare le risposte adattative e influenzarne meccanismi ed efficacia.
Alcune componenti dellimmunit innata sono sempre funzionanti, anche prima dellinfezione: queste
componenti sono le barriere fornite dalle superfici epiteliali della cute, del tratto GI e di quello respiratorio. Altre componenti sono inattive ma pronte a rispondere rapidamente ai microbi: queste includono
i fagociti e il sistema del complemento.

1.1

Caratteristiche generali

Limmunit innata riconosce strutture caratteristiche dei microbi patogeni e per questo non
presenti sulle cellule dei mammiferi: il numero di caratteristiche riconoscibili limitato. Le
sostanze microbiche che stimolano limmunit vengono definite PAMPs, acronimo di Pathogen
Associated Molecular Patterns, mentre i recettori che le legano sono definiti pattern recognition
receptors. Tra i PAMPs principali si includono:
Acidi nucleici esclusivamente non-self, tra cui ds-RNA o con sequenze non-self, tra cui
sequenze non metilate di CpG DNA.
Proteine che iniziano con N-formilmetionina
LPS, acidi teicoici e oligosaccaridi ricchi in mannosio
Grazie alla specificit per strutture microbiche limmunit innata non potr mai reagire contro
il self; per contrasto limmunit adattativa non reagisce contro il self solamente perch i linfociti
autoreattivi vengono eliminati: per questo motivo limmunit adattativa alla base delle malattie
autoimmuni mentre quella innata non presenta questo problema.
Limmunit innata riconosce strutture microbiche fondamentali alla sopravvivenza del patogeno,
in modo da evitare che questo possa disfarsene per evitare il controllo immunitario.
I recettori per i PAMPs includono sia molecole associate alla cellula sulle membrane cellulari che
proteine solubili nel sangue e nei fluidi extracellulari. In generale lattivazione di questi recettori
produce una trasduzione del segnale che attiva funzioni infiammatorie e antimicrobiche oppure
facilita lassorbimento del microbo allinterno delle cellule.
I recettori per i PAMPs sono codificati da DNA non riarrangiato somaticamente, quindi il numero
di combinazioni possibili basso: sono riconoscibili circa 1000 pattern molecolari. Limmunit
adattativa, sfruttando un riarrangiamento somatico dei geni, invece in grado di riconoscere
almeno 107 pattern molecolari diversi. In sostanza dunque limmunit innata riconosce classi di
microbi, mentre quella adattativa riconosce antigeni diversi dei diversi microbi e perfino antigeni
diversi dello stesso microbo.
Limmunit innata riconosce anche le cellule host danneggiate o stressate in quanto queste esprimono molecole normalmente rare nelle cellule sane. Tra queste molecole vanno inserite le HSP
(Heat Shock Protein), alcune molecole simil MHC-1 e alcuni fosfolipidi di membrana. In questo modo limmunit innata pu contribuire alleliminazione di cellule infette anche se i prodotti microbici
non sono esposti in superficie.
1.1.1

Recettori per PAMP

La classe pi importante, anche se non lunica, di recettori PAMPs quella dei TLRs.
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Toll-Like receptors Toll un gene identificato inizialmente nella Drosophila la cui proteina media
risposte antimicrobiche. Esistono undici diversi TLR nelluomo, chiamati TLR1-11, e tutti contengono un dominio TIR (Toll/Il-1 receptor) nel lato citoplasmatico che fondamentale per la trasduzione del segnale. Le pi importanti classi di cellule che esprimono i TLR sono i macrofagi, le
cellule dendritiche, i neutrofili, le cellule delle mucose epiteliali e le cellule endoteliali. I TLR si trovano
sulle membrane cellulari in genere, sia membrane plasmatiche che intracellulari: possono dunque riconoscere infezioni in varie posizioni. I TLR 3,7,8 e 9 si collocano sul RE e sulle membrane endosomiali
dove riconoscono acidi nucleici esogeni; le tipologie di acido nucleico riconosciute non sono esclusive
microbiche, ma la posizione lo : questi TLR riconoscono linfezione dunque non sulla base del prodotto
ma su quella della sua collocazione cellulare. Lattivazione di un TLR in genere attiva diversi pathway
di segnalazione che terminano nellattivazione di vari fattori di trascrizione. La segnalazione inizia
con il legame ligando-recettore che porta alla dimerizzazione dei TLR e il reclutamento di proteine adattatrici contenenti un secondo dominio TIR; questo reclutamento facilita quello di varie protein kinasi
che fosforilano diversi fattori di trascrizione, tra i quali i pi importanti sono:
B e AP-1, che stimolano la produzione di citochine infiammatorie, chemochine e molecole di
adesione endoteliale.
IRF-3 e IRF-7 che stimolano lespressione dei geni dellinterferone /.
Lectine tipo C Le lectine tipo C sono molecole Ca++ -dipendenti che legano carboidrati e che sono
espresse principalmente su macrofagi, cellule dendritiche ed altri leucociti. Queste molecole riconoscono
strutture di carboidrati non presenti sulle cellule di mammifero: tra di esse quella pi nota il
recettore per il mannosio.
Recettori scavenger Molecole con la caratteristica comune di mediare luptake di lipoproteine ossidate allinterno delle cellule.
Recettori per N-formil-met/leu/phe Questi recettori riconoscono piccoli peptidi contenenti residui
di N-formilmetionile che sono caratteristici delle proteine batteriche (ma anche delle proteine sintetizzate nel mitocondrio). Questi recettori sono espressi su neutrofili (FPR) e macrofagi (FPRL1): in entrambi i casi consentono ai fagociti di riconoscere e rispondere alle proteine batteriche. Il funzionamento di
questi recettori quello di un recettore associato a proteina G: si attiva la via del fosfatidilinositolo e si
promuovono riarrangiamenti del citoscheletro.
NLRs Sono una famiglia di molecole citoplasmatiche che fungono da sensori intracellulari di infezione
batterica. Molte NLRs riconoscono il peptidoglicano comunemente presente nelle pareti batteriche; a
seguito del riconoscimento si ha il reclutamento della protein kinasi RICK che inizia la cascata che
termina con lattivazione dei fattori di trascrizione B e AP-1 (gli stessi dei TLR, quindi produzione di
citochine e altri mediatori).
Proteine CARD Il dominio CARD (Caspase Activation and Recruitment Domain) contenuto in recettori citoplasmatici che legano RNA virale e che attivano cascate segnalatorie che terminano con
lattivazione dei fattori di trascrizione IRF-3 e B che stimolano lespressione di interferoni antivirali di
tipo I.

1.2

Componenti dellimmunit innata

Le principali cellule effettrici dellimmunit innata sono neutrofili, fagociti mononucleati e cellule
NK. Alcune di queste cellule, soprattutto macrofagi e NK, secernono citochine in grado di attivare i
fagociti e stimolare linfiammazione. Linfiammazione la reazione cellulare dellimmunit innata e
consiste nel reclutamento di leucociti e nelluscita dai vasi di molte proteine plasmatiche verso il sito
di infezione. Linfiammazione pu anche danneggiare tessuti normali. Le proteine circolanti legate
allimmunit innata sono invece quelle del complemento e altre che riconoscono strutture microbiche,
come le lectine leganti il mannosio.

1.2.1

Barriere epiteliali

Le tre principali sedi di contatto con lambiente esterno sono la cute, il tratto GI e quello respiratorio.
Tutte e tre sono protette da un epitelio continuo: se questa continuit viene persa la suscettibilit alle
infezioni aumenta.
Gli epiteli, come alcuni leucociti, producono peptidi antimicrobici, soprattutto defensine e catelicidine.
Defensine Le defensine sono piccoli peptidi caratterizzati da tre ponti disolfuro; esistono tre famiglie
di defensine (, e ) distinte sulla base della posizione dei ponti. Grandi produttrici di defensine
sono le cellule del Paneth nellintestino, questo per limitare il numero di microbi nel lume. Alcune
defensine sono prodotte in modo costitutivo ma la loro secrezione pu essere stimolata da citochine o
prodotti microbici. In altre cellule le defensine sono invece prodotte solo in risposta ad uno stimolo.
Lazione protettiva delle defensine include sia tossicit diretta per i microbi che attivazione delle cellule
coinvolte nelle risposte infiammatorie.
Catelicidine Le catelicidine sono espresse dai neutrofili e dai vari epiteli. Un precursore di 18kD
viene trascritto e digerito proteoliticamente in due peptidi, entrambi protettivi. Il frammento C- terminale, detto LL-37, ha tossicit diretta per molti organismi e attiva diverse risposte leucocitarie,
oltre alla capacit di legare e neutralizzare LPS. Laltro frammento potrebbe anchesso avere attivit
antimicrobiche ma il suo ruolo meno chiaro.
Gli epiteli delle barriere e le cavit sierose contengono certi tipi di linfociti, tra i quali i linfociti Tintraepiteliali e il tipo B-1 delle cellule B che riconoscono e rispondono ai microbi comunemente incontrati. Alcune popolazioni dei linfociti T e B hanno bassa diversit perch c poca ricombinazione
genica: queste riconoscono strutture comunemente espresse dalle specie microbiche, in pratica riconoscono i PAMPs. I linfociti T-intraepiteliali sono presenti nellepidermide della cute e negli epiteli
delle mucose: queste cellule hanno ruolo immunitario in quanto secernono citochine, attivano i fagociti
e uccidono le cellule infette. La cavit peritoneale contiene invece la popolazione B-1 dei linfociti B,
i cui recettori antigenici sono immunoglobuline; molte cellule B-1 producono anticorpi specifici verso
antigeni polisaccaridici e lipidici, tipo LPS. Individui normali hanno infatti anticorpi verso questi batteri, spesso presenti nellintestino, senza avere alcun segno di infezione: questi anticorpi sono detti
anticorpi naturali e sono in gran parte prodotti dalle cellule B-1. Una terza popolazione di cellule
presente sotto molti epiteli quella dei mastociti che rispondono alle infezioni secernendo citochine e
mediatori lipidici dellinfiammazione.
1.2.2

Fagociti e risposte infiammatorie

I fagociti, cio neutrofili e macrofagi, sono cellule il cui ruolo primario identificare, ingerire e
distruggere i microbi. La loro risposta funzionale consiste in una serie di step:
1. Reclutamento al sito di infezione
2. Riconoscimento
3. Ingestione
4. Distruzione
In aggiunta a questo i fagociti producono citochine che svolgono importanti ruoli nelle risposte innate
ed adattative e nella riparazione dei tessuti.
Neutrofili I neutrofili, detti anche leucociti polimorfonucleati, sono la popolazione pi abbondante
dei globuli bianchi circolanti. Si tratta di cellule sferiche con diametro 1215m il cui nucleo si presenta
segmentato in tre/cinque lobuli. Il citoplasma contiene due tipi di granuli; il tipo pi abbondante
pieno di enzimi quali lisozima, collagenasi ed elastasi: questo granulo si colora molto poco e infatti i
neutrofili appaiono con citoplasma chiaro. Il resto dei granuli formato da lisosomi contenenti enzimi
microbicidi tra i quali defensine e catelicidine. I neutrofili vengono prodotti nel midollo osseo e
originano dalla stessa linea dei fagociti mononucleati. Un uomo adulto produce pi di 1011 neutrofili al
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giorno, ciascuno dei quali circola nel sangue per circa sei ore. Se un neutrofilo circolante non viene
reclutato entro queste sei ore va incontro ad apoptosi e viene fagocitato dai macrofagi residenti in milza
e fegato.
Fagociti mononucleati Queste cellule originano nel midollo osseo, circolano nel sangue e infine maturano e diventano attive nei vari tessuti. La prima cellula che entra nel sangue periferico dopo aver
lasciato il midollo indifferenziata e prende il nome di monocita. Una volta entrati nei tessuti i monociti maturano e diventano macrofagi, che assumono diverse forme dopo lattivazione da parte di stimoli
esterni quali i microbi. I macrofagi attivati si possono fondere tra loro a formare cellule giganti multinucleate. La nomenclatura dei macrofagi varia a seconda del tessuto per indicarne la posizione: nel SNC
si parla di cellule della microglia, nel fegato di cellule del Kupffer, nel polmone di macrofagi alveolari e
nellosso di osteoclasti. Le cellule di tipo macrofagico sono le pi antiche filogeneticamente nel mediare
limmunit innata: sono presenti ad esempio nella Drosophila e anche nelle piante. I macrofagi rispondono alle infezioni rapidamente quanto i neutrofili ma hanno un emivita molto pi lunga, grazie anche
al fatto che a differenza di questi ultimi possono dividersi al sito infiammatorio. Per questo motivo i
macrofagi sono le cellulle effettrici dominanti dopo uno o due giorni dallinfezione.
Cellule dendritiche Le cellule dendritiche presentano lunghe proiezioni membranose e capacit fagocitiche
e sono largamente distribuite nei tessuti linfoidi, nelle mucose e nel parenchima degli organi. Queste
cellule derivano da precursori nel midollo osseo e la maggior parte legata alla linea dei fagociti
mononucleati. Le cellule dendritiche esprimono recettori PAMPs e rispondono secernendo citochine.
Reclutamento dei leucociti ai siti di infezione Neutrofili e monociti vengono reclutati per legame
con molecole di adesione sulle cellule endoteliali e per chemotassi. Il reclutamento un processo a pi
step, ciascuno dei quali orchestrato da diverse molecole.

Rolling In risposta a microbi e citochine le cellule endoteliali delle venule postcapillari aumentano
lespressione superficiale di proteine chiamate selectine. I fattori di stimolo pi importanti sono
il TNF e linterleuchina1 (entrambi citochine). Due tipi di selectine sono espressi: la selectina P,
che gi pronta in granuli e viene distribuita rapidamente, e la selectina E, che viene sintetizzata
in risposta agli stimoli e viene resa disponibile entro un paio dore. Una terza selectina, chiamata
selectina L, viene espressa sui linfociti e altri leucociti e media invece il direzionamento dei linfociti
T naive verso i linfonodi. I leucociti esprimono i ligandi per le selectine sulle punte dei microvilli. Il
legame selectina-ligando a bassa affinit e presenta grande rapidit di distacco grazie alla spinta
del sangue: il risultato che i leucociti non si bloccano ma iniziano a rotolare sulla superficie
endoteliale rallentando la loro corsa.
Attivazione Le chemochine sono piccole citochine secrete dai macrofagi tissutali, dalle cellule endoteliali e da altre tipologie cellulari in risposta a TNF e IL-1. La loro funzione principale stimolare la chemotassi. Le chemochine prodotte al sito di infezione vengono trasportate sulla faccia
luminale delle venule postcapillari dove si accumulano in alte concentrazioni. In questa sede le
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chemochine legano specifici recettori espressi sulla superficie dei leucociti rotolanti. I leucociti esprimono una famiglia di molecole di adesione dette integrine che normalmente sono in uno stato
di bassa affinit. Lattivazione dei recettori per le chemochine produce due effetti: laumento dellaffinit delle integrine per i loro ligandi e il loro accumulo superficiale in modo da aumentare
lefficacia del legame del leucocita alla superficie endoteliale.
Adesione Le citochine (TNF e IL-1) oltre allattivazione delle integrine aumentano lespressione endoteliale dei loro ligandi, in particolare VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule, il ligando
dellintegrina VLA-4) e ICAM-1 (Intercellular Cell Adhesion Molecule, il ligando per le integrine LFA-1 e Mac- 1). Il risultato finale che i leucociti si attaccano saldamente allendotelio,
riorganizzano il loro citoscheletro e si allontanano dalla superficie endoteliale.
Trasmigrazione Le chemochine stimolano i leucociti adesi a migrare attraverso gli spazi endoteliali
lungo il gradiente chimico; altre proteine, tra cui CD31, giocano un ruolo in questo passaggio. I
leucociti presumibilmente producono enzimi che li aiutano nellattraversare la barriera.
Laccumulo di leucociti nei tessuti uno dei componenti fondamentali dellinfiammazione. Il processo
di trasmigrazione basato sullespressione di varie moleole di adesione e varie chemochine; ad esempio
la migrazione dei neutrofili si basa sul legame LFA-1/ICAM-1 e sui recettori per le chemochine CXCR1
e CXCR2, entrambi leganti CXCL8 mentre i monociti utilizzano il legame VLA-4/VCAM-1 e il recettore CCR2 legante CCL2. La progressione temporale di espressione di questi elementi garantisce che
vengano prima reclutati i neutrofili (ore/giorni) e poi i monociti (giorni/settimane).
Fagocitosi dei microbi La fagocitosi un processo attivo di inglobamento di grandi particelle (diametro oltre i 0.5m). Luccisione dei microbi avviene allinterno delle vescicole formate per fagocitosi,
in modo da proteggere il fagocita dai processi potenzialmente dannosi.
Il primo passo nella fagocitosi il riconoscimento del microbo. Neutrofili e macrofagi riconoscono
solo cellule non self perch esprimono recettori specifici per i microbi, recettori tra i quali si contano
quelli per i PAMPs, le lectine tipo C e gli scavenger. Un secondo gruppo di recettori riconosce proteine
dellhost che ricoprono i microbi: queste proteine sono dette opsonine e comprendono anticorpi, proteine del complemento e lectine. Il processo che porta alla copertura del microbo con opsonine detto
opsonizzazione. Uno dei metodi pi efficaci di opsonizzare i microbi ricoprirli di anticorpi; queste
molecole hanno da un lato una regione che lega lantigene e dallaltro una regione, detta regione Fc,
che interagisce con le cellule effettrici del sistema immunitario. I fagociti esprimono recettori ad alta
affinit (FcRI) per gli anticorpi IgG: poich gli anticorpi sono prodotti della difesa adattativa, si ha qui
un caso particolare in cui limmunit adattativa attiva quella innata.
Quando un microbo o una particella lega un recettore sul fagocita la membrana plasmatica si
redistribuisce e si estende intorno al microbo per poi chiudersi attorno ad esso formando una vescicola
detta fagosoma. Il fagosoma viene portato allinterno della cellula dove si svolger luccisione del
microbo da un lato e la presentazione ai linfociti T dallaltro.
Uccisione dei microbi fagocitati La fusione del fagosoma con i lisosomi crea un fagolisosoma dove
si concentrano quasi tutti i meccanismi microbicidi. I principali meccanismi sono:
Produzione di enzimi proteolitici nel fagolisosoma. Tra i pi importanti nei neutrofili lelastasi,
una serina proteasi. Un secondo enzima importante la catepsina G: topi KO mostrano incapacit
di uccidere i batteri se mancano queste molecole.
Conversione dellossigeno molecolare in ROS che distruggono i microbi. Il principale enzima coinvolto lossidasi fagocitica, un enzima indotto da molti stimoli tra cui interferone e segnali dai
TLRs. Questo enzima converte lossigeno in radicali liberi con NADPH come cofattore nel processo
chiamato burst respiratorio. Lossidasi agisce inoltre come pompa protonica generando un gradiente elettrochimico tra le membrane del vacuolo: questo crea il pH necessario per attivare elastasi
e catepsina G. La malattia granulomatosa cronica il risultato di una deficienza ereditata di
uno dei componenti del sistema dellossidasi.
Oltre ai ROS vengono prodotti intermedi reattivi dellazoto, in particolare ossido nitrico (NO)
grazie allazione della ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS). Nel fagolisosoma NO si combina con
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perossido o superossido di idrogeno per produrre molecole altamente reattive in grado di uccidere
i microbi.
Una forte attivazione di neutrofili e macrofagi pu danneggiare i tessuti normali dellospite per rilascio degli enzimi lisosomiali, di ROS e di NO: se questi prodotti entrano nellambiente extracellulare
diventano estremamente pericolosi.
Funzioni accessorie dei macrofagi attivati Oltre alluccisione fisica dei microbi i macrofagi attivati
servono molte altre funzioni di difesa. In aggiunta al TNF e allIL1 gi citate i macrofagi producono
IL-12 che stimola le cellule NK e le T a produrre interferone gamma. Alte concentrazioni di LPS inducono patologia sistemica caratterizzata da coagulazione disseminata, collasso vascolare e anormalit
metaboliche: tutti risultati di alti livelli di citochine secrete dai macrofagi attivati. I macrofagi attivati
producono infine fattori di crescita per fibroblasti e cellule endoteliali per aiutare il rimodellamento
tissutale che segue le infezioni o i danni in generale.
1.2.3

Cellule NK

Le cellule NK fanno parte di una linea di cellule legata ai linfociti e riconoscono le cellule infette o
stressate rispondendo con uccisione diretta o con la secrezione di citochine infiammatorie. Queste
cellule costituiscono fino al 20% delle cellule mononucleate di sangue e milza e sono rare negli altri tessuti linfoidi. Oltre alluccisione diretta queste sono una grande fonte di interferone gamma che attiva
i macrofagi per far uccider loro i microbi ingeriti. Le cellule NK sono derivate da precursori midollari e
appaiono come grandi linfociti pieni di granuli citoplasmatici; queste cellule non sono linfociti T o B e
non subiscono riarrangiamento somatico: usano recettori codificati nel DNA germinale.
Attivazione Lattivazione delle cellule NK regolata dal bilancio tra i segnali in arrivo dai recettori
attivanti e da quelli inibenti. In generale i segnali attivanti devono essere bloccati da quelli inibitori per
evitare lattivazione della NK e lattacco a cellule normali. Molti dei recettori sulle cellule NK riconoscono
molecole MHC-1; queste molecole espongono vari peptidi tra cui quelli derivanti dai microbi per il
riconoscimento da parte dei linfociti T CD8+ (le cellule NK usano per recettori di tipo diverso dai
linfociti T per il riconoscimento).
I recettori attivanti rilevano un vasto gruppo di molecole espresse da cellule stressate, infette o
trasformate. Uno dei recettori pi studiati NKG2D che lega una famiglia di proteine simil MHC
che si trovano nelle cellule infettate da virus e in quelle tumorali. Un altro tipo di recettore, CD16,
lega le porzioni Fc di alcune classi di IgG e pertanto porta la cellula NK ad uccidere cellule ricoperte
di anticorpi (opsonizzate). Quando la segnalazione ha inizio si attivano cascate kinasi-dipendenti che
portano allavvio dellattivit citotossica verso le cellule portanti il ligando e alla produzione di citochine.
I recettori inibitori si legano a molecole MHC-1 normalmente espresse nelle cellule sane. Lavvio di
questi pathway porta allattivazione di fosfatasi che competono con le kinasi stimolate dalle vie attivanti:
in questo modo le cellule sane sono protette dalluccisione NK-mediata. Il pi vasto gruppo di recettori
inibitori quello dei KIRs (Killer cell Immunoglobulin-like Receptor) che legano appunto molecole MHC.
Un secondo importante recettore CD94/NKG2A che lega una molecola MHC detta HLA-E.
Lo sviluppo e le attivit delle NK sono stimolate anche da citochine, in particolare IL-15 e IL-12
prodotte dai macrofagi sono fattori di crescita per queste cellule.
Citotossicit Il meccanismo di uccisione delle NK praticamente lo stesso dei linfociti T-Citotossici.
Quando vengono attivate si ha esocitosi di proteine nelle vicinanze delle cellule bersaglio; una proteina,
detta perforina, facilita lingresso delle altre, dette granzimi, allinterno del citoplasma della cellula.
I granzimi sono enzimi in grado di iniziare lapoptosi nella cellula bersaglio. Le cellule NK possono
uccidere cellule infette prima che i linfociti T-Citotossici specifici diventino completamente attivi, quindi
nei primi giorni di infezione. Durante le prime fasi infettive le NK vengono stimolate dalle citochine
dellimmunit innata, quali IL-12 e IL-15, inoltre linterferone da esse secreto attiva i macrofagi per la
digestione dei microbi.

1.2.4

Proteine circolanti

Sistema del complemento

Il sistema del complemento consiste in parecchie proteine plasmatiche che vengono attivate dai
microbi e il cui ruolo distruggere il patogeno e generare infiammazione. Il riconoscimento avviene
secondo tre vie: classica, alternativa e lectina dipendente. La via classica sfrutta una proteina, detta
C1, che riconosce gli anticorpi IgM, IgG1 e IgG3 legati alla superficie di un microbo. La via alternativa,
filogeneticamente pi antica ma scoperta dopo, innescata dal riconoscimento diretto delle strutture microbiche ed dunque parte dellimmunit innata. La via lectino-dipendente innescata da
una proteina detta MBL (Mannose-Binding Protein) che riconosce i residui di questo zucchero: una
volta avvenuto il riconoscimento si porta ad attivare una delle proteine della via classica in assenza di
anticorpi grazie ad una serina proteasi associata.
Il riconoscimento risulta nel reclutamento sequenziale di altre proteine in complessi di proteasi. La
proteina centrale del complemento, C3, viene spezzata e il suo segmento maggiore, C3b, viene depositato sul microbo riconosciuto: questo serve da opsonina per promuovere la fagocitosi. Il segmento
minore, C3a, viene rilasciato e promuove linfiammazione agendo da chemoattrattore per i neutrofili.
C3b lega altre proteine del complemento per formare una proteasi che spezza la proteina C5 in C5a
e C5b. C5a stimola lafflusso di neutrofili al sito di infezione mentre C5b inizia la formazione di un
complesso delle proteine C6, C7, C8 e C9 che vengono assemblate in un poro di membrana che causa
la lisi della cellula bersaglio.
Pentrassine Molte delle proteine che riconoscono i microbi fanno parte della famiglia delle pentrassine, allinterno della quale si include la proteina C reattiva (CRP), lamiloide P serico (SAP) e la
pentrassi-na PTX3. Le concentrazioni plasmatiche di CRP sono molto basse negli individui sani ma
possono aumentare di mille volte durante le infezioni: questo aumento dovuto allazione stimolante di
IL-6 ed IL-1 sul fegato. In generale la sintesi delle pentrassine aumentata da queste interleuchine e si
parla di reattivi di fase acuta. Sia CRP che SAP si legano a diverse specie differenti di batteri e funghi.
CRP un opsonina e pu anche attivare il complemento lungo la via classica.
Collectine e ficoline Le collectine sono una famiglia di proteine allinterno della quale tre riconoscono
pattern molecolari nel sistema immunitario innato: si tratta di MBL, SP-A ed SP-D. MBL un opsonina
che attiva il complemento lungo la via della lectina oltre che media una fagocitosi diretta. Le proteine
surfactanti A e D si trovano negli alveoli del polmone e agiscono anchesse come opsonine per facilitare
la fagocitosi da parte dei macrofagi alveolari. Le ficoline sono proteine plasmatiche simili alle collectine
ma con la differenza che non possiedono un dominio lectina tipo C (calcio dipendente).