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FANS
Gruppo eterogeneo di composti, non chimicamente
correlati (anche acidi organici), condividono meccanismo
d’azione, azioni terapeutiche e effetti collaterali
Corteccia di salice: proprietà curative note da secoli
(febbri malariche)
Salicina: glucoside attivo isolato nel 1829 da Leroux
Per idrolisi: glucosio + alcol salicilico, che si può
convertire in vivo o chimicamente in acido salicilico
Salicilato di Na: per febbre reumatica, come
antipiretico, uricosurico ed antigottoso
Acido acetilsalicilico: sintetizzato da Hoffman (Bayer), in
terapia nel 1899 come aspirina, da Spirea, da cui fu
preparato inizialmente
Basi storiche
La storia dei farmaci antinfiammatori comincia 3500
anni fa con l’uso di decotti di piante (salice, mirto)
1500 a.C. Egiziani usano decotti di mirto per il dolore
1927-2004
INFIAMMAZIONE
Coinvolge molti eventi, innescata da stimoli vari (agenti
infettivi, ischemia, interazione antigene-anticorpo,
stimoli termici)
Ciascun tipo di stimolo provoca una risposta caratteristica
La risposta è accompagnata da eritema, edema, iperalgesia
e dolore
Tre fasi:
1. Fase acuta transitoria, vasodilatazione locale e
aumento permeabilità vascolare
2. Fase ritardata subacuta, infiltrazione di leucociti e
fagociti
3. Fase cronica proliferativa, degenerazione tessutale e
fibrosi
La risposta infiammatoria è essenziale per
sopravvivere ai patogeni e traumi, ma talvolta
può essere eccessiva e prolungata senza alcun
vantaggio
Leucociti: migrano fuori del microcircolo
La cellula endoteliale e le molecole di adesione
cellulare (selectine, ICAM,VCAM, integrine
leucocitarie) hanno importante il ruolo
Le cellule endoteliali attivate reclutano le cellule
circolanti al sito d’infiammazione (adesione dei
leucociti) per interazione con le molecole di
adesione cellulare
Reclutamento di cellule infiammatorie coinvolge anche
interazioni con mediatori solubili (PAF, leucotriene
B4)
Molte citochine modulano processo infiammatorio (IL-1
e TNF rilasciati da macrofagici e mononucleati),
inducono espressione di geni che promuovono la
sintesi di proteine che contribuiscono al processo
infiammatorio
Queste citochine inducono:
febbre, sonnolenza, anoressia,
mobilizzazione e attivazione dei leucociti
polimorfonucleati,
induzione di ciclossigenasi e lipossigenasi,
attivazione di cellule B, T e NK, altre citochine
DOLORE
Accompagna l’infiammazione e il danno tessutale, da
stimolazione locale delle fibre nocicettive e
abbassamento della soglia
- Bradichinina: prodotta da chininogeno plasmatico
- Citochine IL-1, IL-8 e TNF:
Tutti: inducono liberazione di prostaglandine
FEBBRE
Ipotalamo: il centro termoregolatore regola equilibrio fra
dispersione e produzione di calore
Febbre: da infezione, danno tessutale, infiammazione, ..
IL-1, IL-6, TNF, interferone: aumentano, con aumento di PG
in ipotalamo, l’AMPc che stimola l’ipotalamo all’ipertermia
Effetti farmacologici
Antinfiammatorio
Analgesico
Antipiretico
Usi terapeutici
Artrite reumatoide
Spondilite anchilosante
Osteoartrite
Dolori muscolo-scheletrici
Cefalea
Dolore postoperatorio
Dismenorrea primaria
Effetti farmacologici in relazione
alla inibizione della COX
Effetto antinfiammatorio:
inibizione della produzione di
PGE2 e PGI2 in siti specifici
Effetto analgesico: inibizione
della produzione di PGE2
Effetto antipiretico: inibizione
della produzione di PGE2 a livello
ipotalamico
Meccanismo d’azione:
Acido arachidonico
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
Prostaciclina Trombossano A2
Acido arachidonico
Formazione prostaglandine
Struttura degli enzimi cicloossigenasici
(PGH2 sintetasi o COX)
omodimeri ancorati a membrane di organuli interni di
cellule; la freccia indica il canale idrofobico attraverso cui
l’ac. arachidonico raggiunge il sito catalitico dell’enzima
(eme, Tyr 385)
Alcune caratteristiche COX-1 & COX-2
COX-1 • COX-2
71 kDa, ~600 a.a. • 71 kDa, ~600 a.a.
Purificato nel 1976, clonato nel • Identificato e clonato intorno al
1988 1991
Substrato: acido arachidonico • Substrato: acido arachidonico ed
altri acidi grassi
100
Indomethacin
Inhibition (%)
80
Aspirin
60
40 Salicyclic acid
20
Digiuno/malnutrizione Digiuno/malnutrizione
PARACETAMOLO
(4-6%)
Diabete, induzione enzimatica
Digiuno/malnutrizione CYP2E1
(es. alcool o isoniazide)
Glutatione
Digiuno/malnutrizione
NAPQI
(N-acetil-benzochinone imina)
Cisteina +
Necrosi epatica ac. mercapturico
Epatotossicità da paracetamolo
In Inghilterra questo farmaco è la più
comune causa di avvelenamento intenzionale
(circa 70.000 casi all'anno) e di
insufficienza epatica acuta
Nel settembre del 1998, a fronte di tale
problema, le autorità sanitarie inglesi hanno
limitato il numero di compresse che si
possono acquistare in farmacia (32 per
confezione) o al di fuori (16 per confezione)
Negli USA il paracetamolo è associato a più
di 100.000 chiamate/anno a centri
antiveleno, a 56.000 accessi a Pronto
Soccorso, 26.000 ricoveri ospedalieri e 450
morti
Il paracetamolo
• Sembra inibire l’enzima COX-3,
presente soprattutto a livello
centrale
Inibitori selettivi
COX-3
COX-2
COX-1
COX-3
COX-2
COX-1
COX-3
COX-1 COX-2
Tyr 385 Tyr 385
Side
pocke
Arg Arg t
Isoleu
120 120
523
Tyr 385
Val 523
Side
pocket
Arg 120
Basi molecolari
Struttura molecolare delle COX
COX-1 COX-2
La vicenda dei COX-2 inibitori
I COX-2 inibitori (rofecoxib, celecoxib, ecc.) sono
stati sviluppati per ottenere FANS meno
gastrolesivi rispetto a quelli classici con + attività
sulla COX-1
I dati degli studi pre-marketing sembravano
confermare questa idea
Gli studi osservazionali post-marketing e la
segnalazione di reazioni avverse hanno evidenziato
che anche i COX-2 provocano gravi effetti g.i.,
anche se forse con un’incidenza inferiore
L’aspetto preoccupante, che ha portato al ritiro dal
mercato del rofecoxib, valdecoxib e parecoxib, è la
possibilità di incrementare eventi avversi
cardiovascolari come l’IMA
Posologia e parametri farmacocinetici di
alcuni FANS
Dose Assorbimento legame volume % t/2 Elimin
(mg/die) p.os % proteine distr. Metabol (h)
ASA 2000/4000 90 50 0.15 100 1 rene(80)
Allergie: con l’aspirina ma con tutti i FANS (anche per via topica). I
sintomi vanno dall’orticaria generalizzata, alla broncocostrizione
all’edema angioneurotico. Raro lo shock anafilattico
TRATTO GASTROINTESTINALE
Anche se in misura diversa sono tutti gastrolesivi,
massimamente se somministrati per os
a) distruzione di muco protettivo gastrico e intestinale
(eff. diretto)
b) danni a membrana plasmatica di cellule, determinati
dal farmaco che, nello stomaco, dall'acido secreto dallo
stomaco (eff. diretto).
c) accumulo di farmaco nelle cellule che provoca:
effetti citotossici (produzione di radicali liberi);
inibizione della sintesi di PG cui segue ischemia,
aumento di secrezione acida, diminuzione di secrezione
di bicarbonati e di muco
Effetti avversi
TRATTO GASTROINTESTINALE
Gli effetti dell'accumulo sono:
- dose dipendenti;
- spesso proporzionali alla potenza del farmaco come
inibitore della COX;
- osservabili anche dopo somministrazione parenterale
1. Gastralgia e pirosi
2. Nausea, vomito, diarrea
3. Erosioni alla mucosa con possibile gastrite
4. Emorragie gastrointestinali
5. Esacerbazione della sintomatologia legata alla
presenza di gastrite cronica o ulcera peptica
6. Ulcere gastriche e intestinali
7. Perforazione di ulcere e diverticoli
Emorragie Digestive Superiori (EDS) da FANS
4,1 + 1,1 = 15
ANTICOAGULANTI e FANS
FUNZIONALITA' EPATICA
Danni epatici reversibili e non gravi
evidenziati da un aumento delle
aminotransferasi sieriche possono
manifestarsi con tutti i FANS specie se
assunti in modo cronico a dosi
antiinfiammatorie
Rischio di epatopatie da FANS per età e sesso
< 45 11 7.3 1
45-54 14 11.0 1.5 (0.7-1.3)
55-64 41 26.3 3.6 (1.9-7.4)
65-74 45 23.3 3.2 (1.6-6.1)
74 65 44.4 5.7 (3.0-11.0)
Sesso
Femmine 88 19.0 1
Conclusioni sulle epatopatie da FANS
FUNZIONALITA' RENALE
a) effetto citotossico diretto sulle cellule del tubulo
renale, che può evolvere in necrosi papillare
b) inibizione della sintesi di PG, che determina:
* diminuzione dell'effetto antagonista esercitato
dalle PG sull’azione vasocostrittitrice di AG II e NA
(ischemia, diminuzione della filtrazione glomerulare);
* riduzione dell'inibizione delle PG sul riassorbimento
del Cl e sull'attività dell‘ADH (ritenzione di sodio e
acqua)
c) tossicità tubolare immunomediata o da precipitazione
di cristalli di acido urico
Reazioni renali da FANS
Rinite vasomotoria
Manifestazioni cutanee: orticaria, angioedema
Asma bronchiale con broncospasmo
Shock con collasso vasomotorio e respiratorio
GESTAZIONE E PARTO
Prolungano la gestazione e la durata del travaglio
Rischio di effetti teratogeni
I FANS e i loro metaboliti possono passare nel
latte materno
TOSSICITA' EMATICA
Anemia emolitica (anche su base autoimmune),
disordini ematologici da tossicità midollare
(agranulocitosi, anemia aplastica, trombocitopenia),
sono rari ma possono essere molto gravi
Conclusioni finali sui FANS