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INSEGNAMENTO DI IMMUNOLOGIA
Corso di Laurea in Med. e Chir. Anno Accademico 2009-2010 Dr.ssa Giovanna Tosi (0332-217606) Padiglione Biffi giovannatosi@yahoo.com

DOCENTE:

Il termine Immunit deriva dal latino "Immunitas" che indicava l'esenzione da alcuni obblighi civili e dalla perseguibilit legale, attribuita ai senatori romani in carica. Storicamente, immunit ha significato protezione dalle malattie infettive.

Testi di Immunologia consigliati: 1.IMMUNOBIOLOGIA Janeway, Travers, Walport, Shlornchik (Piccin-Vl Ed.inglese- VII Ed. it.) 2.IMMUNOLOGIA Abbas, Lichtman CELLULARE E MOLECOLARE

L'Immunologia nasce dall'osservazione che individui che avevano superato certe infezioni, successivamente erano protetti dalle medesime malattie.

3.l.J.\1MUNOLOGIA, INFEZIONE, IMMUNITA' Pier, Lyczak, Wetzler (Ed. Piccin) 4. IJvfMUNOLOGIA Kuby (Ed. UTET)

CENN1 STORICI
430 a.C.: riferendosi alla lebbra ad Atene, lo storico greco Tucidide scriveva che solo coloro che erano guariti dalla malattia potevano accudire i malati lebbrosi in quanto essi non avrebbero ricontratto la malattia XV sec.: le cronache riportano che in Cina e in Turchia le croste essiccate delle pustole del vaiolo venivano inalate o inserite in piccoli tagli sulla cute (vaiolizzazione)

Numero di 30 Paesi con uno o pi casi per mese 15

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1975

1980

Anno

Fig 1.2 L'eliminazione del vaiolo tramite il vaccino. Dopo un periodo di 3 anni nel quale non venne segnalato nessun caso di vaiolo. l'Organizzazione mondiale della Sanit fu in grado di annunciare nel 1979 che il vaiolo umano era stato eliminato.

1798: il medico inglese Edward Jenner osserv che le mungitrici che avevano contratto il vaiolo bovino (forma leggera) erano immuni al vaiolo umano (forma grave). Iniett il liquido di una pustola di vaiolo bovino in un bambino (VACCINAZIONE) e successivamente gli iniett il virus del vaiolo. Il bambino non svilupp la malattia. "eradicato" nel 1979. II vaiolo stato dichiarato completamente

19 secolo: Robert Koch dimostr che sono dei micrororganismi infettive

la causa delle malattie

1880: Louis Pasteur produsse dei ceppi attenuati di patogeni e li us come "vaccini". (colera del pollo, bacillo dell'antrace attenuato al calore iniettato nelle pecore, vaccino contro la rabbia iniettato in un bambino morso da un cane affetto da rabbia)

i:
1883: L'immunologo russo E. Metchnikoff osserv che le cellule contribuiscono direttamente alla difesa immune. Osserv che alcuni globuli bianchi del sangue erano in grado di inglobare microorganismi e li chiam fagociti

1MJvfUNOLOGIA
la scienza che si occupa dell'immunit
molecolari e cellulari che avvengono con agenti microbici o macrornolecole L'Immunologia fenomeni biochimici e degli eventi estranee. in cui i

(lMMUNITA ' CELLULO-MEDIATA)

1890: E. von Behring e S. Kitasato dimostrarono che il siero di animali immunizzati contro la difterite trasferiva l' "immunizzazione" ad animali non precedentemente immunizzati. Ipotizzarono si trattasse di diverse componenti seriche dette "antitossine" in grado di neutralizzare e precipitare le tossine batteriche e lisare i batteri. 1930: si dimostr che le antitossine sono in realt un unico tipo di molecola detta ANTICORPO. Poich l'immunit era mediata da anticorpi presenti nei fluidi corporei (detti umori) venne definita l1v1lvJUNITA'UMORALE.

in seguito all'incontro

moderna una scienza sperimentale sulla base di osservazioni sperimentali.

immunologici

sono spiegati in termini strutturali e

Le cellule e le molecole coinvolte nell'immunit Si svilupp una controversia tra i sostenitori del concetto di immunit umorale e i sostenitori dell'immunit celluiare. Solo pi tardi si comprese che entrambe le attivit erano necessarie per avere una risposta immune efficace. costituiscono il

SISTEMA
la

IMMUNE
di sostanze

e la loro risposta organica all'introduzione estranee rappresenta

RISPOSTA IMMUNE

Esistono 2 tipi di Immunit: - IMMUNITA' INNATA O NATURALE (non specifica)

ANTIGENE: ANTIcorpo GENEratore Un antigene (Ag) una sostanza che, per definizione, determina la produzione di anticorpi in grado di riconoscere specificamente quella sostanza.

- IMMUNITA'

ACQUISITA

OADATTATIVA

(specifica) Non tutte le risposte immuni portano alla produzione di anticorpi e il termine duttile che

Il Sistema Immune Adattativo costituisce una rete di difesa particolarmente

si evoluta nei vertebrati per proteggerli da organismi patogeni invasi vi e dal cancro.

antigene viene oggi usato con un significato pi ampio per indicare ogni sostanza capace di essere riconosciuta dal Sistema Immune Adattativo.

Sia nella risposta immune adattati va che in quella innata entrano in gioco i GLOBULI BIANCHI del sangue o LEUCOCITI.

Le parti deIl'antigene o DETERMINANTI

che sono specificamente ANTIGENICI. \

riconosciute sono dette EPITOPI complesso pu contenere

Un antigene

diversi epitopi. - L'Immunit innata mediata in gran parte da cellule con attivit fagocitaria (granulocitL monociti, e macrofagi).

Anticorpi diversi riconoscono epitopi diversi all'antigene .

- Le risposte immuni di tipo adattativo dipendono invece dai linfociti che forniscono un' immunit di lunga durata a seguito dell'esposizione

3
"",.!b.n_ IMMUNITA' ACQUISITA O ADATTATIVA (specifica)
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A differenza dell'immunit

naturale, l'immunit acquisita presenta:

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Tutte le cellule del sangue derivano da cellule staminali ernopoietiche del midollo osseo
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1) SPECIFICITA':

il S.l. in grado di riconoscere sottili differenze chimiche che distinguono un patogeno da un altro.
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2) DIVERSITA':

il S.l. genera un'enorme variet di cellule e molecole capaci di riconoscere ed eliminare specificamente infinito di diverse strutture antigeniche. ellule NK un numero apparentemente {;:(':>.
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3) MEMORIA:

la risposta ad un antigene induce una memoria immunologica

grazie

alla quale un secondo incontro con lo stesso antigene induce una risposta immunitaria pi potente, che serve ad eliminare prontamente il patogeno e a prevenire la malattia. Tale risposta secondaria dovuta alla presenza di linfociti "della memoria" che sono rimasti nell 'individuo dopo la prima immunizzazione

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circolo. o nella milza

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Le cellule mieloidi nell'immunit innata ed acquisita

Antigen Presenting cells (APC)

Ci sono 2 tipi di linfociti

Linfociti B
(da B.one rnarrow) differenziano in

Cattura dell'
Agna.1I p<rif<rid . sresenreztone deil'Ag mi linfOllod

Linfociti T
(da Ihymus) comprendono i linfociti T citotossici e i linfociti T helper

Le deficienze ereditarie della funzione dei neutrofili si associano ad infezioni batteriche in grado di sopraffare le precarie difese immunitarie, con esito spesso fatale.
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plasmacellule secernenti anticorpi (o irnmunoglobuline)

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Itiluciodi granuli conttllenll istnmim

Risposta infiammatoria locale per rilascio di sostanze che agiscono sulla circolazione sanguigna

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I linfociti non hanno attivit funzionale fino a quando non incontrano l'antigene a livello dei tessuti linfoidi periferici. Sia i linfociti B che i linfociti T hanno in superficie dei recettori specifici per un dato antigene. Nel complesso i linfociti con i loro diversi recettori sono in grado di riconoscere un numero molto ampio di diversi antigeni.

Immunoglobulina (Ig)
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La stimolazione da parte dell'antigene induce il

T Cell Receptor (TCR)

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Iinfocita a trasformarsi in linfoblasto attivo, che va incontro ad espansione clonale in seguito a ripetute divisioni e si differenzia in cellula effettrice.

Il recettore per l'Ag dei linfociti B I'immunoglobulina o anticorpo di superficie.

Il recettore per l'Ag dei linfociti T chiamato Recettore delle Cellule ToTCR.

lInJs.au.wilprCPW'nluitfpnerall'l o numtro dllhlodll, tlpmo con diflrutptciflc:

Ipotesi della selezione clonale

Il Sistema Immunitario per poter riconoscere molecole e organismi
solo i linfociti che incontrano l'antigene riconosciuto specificamente dal loro recettore proliferano e differenziano in cellule effettrioi in grado di eliminare l'antigene.
POSlulatl deR'1po1es1della selezioni clonal. Ogni linlocila ha un solo tipo di recellore con una unica specificilh

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estranei (non-self) deve prima imparare a riconoscere i costituenti propri dell' organismo (sell).

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I linfociti sono in genere non re attivi contro antigeni propri (autologhi) dell'individuo. Questa non responsivit immunologica viene detta

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l.lnerezione Ira una molecola estranea e ilreceuore linlotilario capace ci legore quello molecola con una elevata ollinil1lporto all'allivaziolle dellinlocil" Le cenute ellellricidillerenziole derivole do un linlocik1ollivnloovmnn i recettori con In stessa specilicit di quelli delln cellula parentele do cui sono derivali Ililllociti che hanno receue specifici per molecole sell vengono deleli nei primislndi del loro sviluppo e quindi non sono presemi nel repertono dei linlocilimaturi

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Alterazioni nei processi di induzione o di mantenimento della tolleranza al self possono portare a risposte verso componenti autologhe e a gravi malattie dette malattie autoimmuni.

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ORGANI LINFOIDI
Differenze nel riconoscimento antigenico tra linfociti B e T
Negli organi linfoidi i linfociti incontrano cellule non linfoidi che sono importanti per la loro maturazione e per l'innesco della risposta immune adattativa. Si distinguono in: l) ORGANI LINFOIDI PRIMARI O CENTRALI 2) ORGANI LINFOIDI SECONDARI O PERIFERICI

I linfociti B, mediante le Ig, riconoscono antigeni solubili di diversa natura (proteica, polisaccaridica o lipidica)

ORGANI LINFOIDI CENTRALI I linfociti T, mediante il TCR, riconoscono solo antigeni peptidici che si trovano sulla superficie di altre cellule. Tali peptidi sono presentati ai linfociti T nel contesto di speciali molecole dette molecole MHC (Major Histocompatibility Complex).
Sono gli organi dove maturano i linfociti e comprendono il MIDOLLO OSSEO e il TIMO. Entrambi i linfociti T e B originano dal midollo osseo, ma solo i linfociti B vi maturano. I linfociti T migrano dal midollo al timo dove maturano. Completata la loro maturazione i linfociti raggiungono gli organi linfoidi periferici attraverso la circolazione ematica.

Timociti = linfociti T che maturano nel timo Stroma timico = rete di cellule epiteliali

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Fig. 7.8 Le cellule eplteliali del timo formano un reticolo che circonda i tlmocitI In vIa di maturazlone. In questa fotografia del limo, al microscopio elettronico a scansione, i timocili in via di rnaturazione (le cellule sferiche) occupano gli interstizi di un esteso reticolo costituito di cellule epitellall. Fotografia di W, van Ewijk.

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Lo stroma timico prodotto precocemente durante lo sviluppo embrionale, dagli strati endodermico ed ectodermico della III e IV tasca faringea o branchiale. Questo timo embrionale viene colonizzato da cellule di origine ematopoietica (precursori dei linfociti T, rnacrofagi, cellule dendritiche) distribuite in maniera non uniforme. Nell'uomo alla nascita il timo completamente sviluppato e fino alla pubert produce un numero elevato di linfociti T maturi. Poi va incontro ad un processo di involuzione e la produzione di nuovi linfociti T diminuisce, anche se continua per tutta la vita.

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SINDROME DI DiGEORGE
E' malattia genetica recessiva (delezione ql1.2 nel cromosoma 22,) che si manifesta come una grave malformazione congenita a carico delle strutture che originano dalla III e IV tasca branchiale. - Difettoso sviluppo del timo (l'individuo affetto produce un numero normale di linfociti B, ma pochissimi linfociti T). Grave forma di immunodeficienza: suscettibilit a infezioni virali, micobatteriche e fungine. (Come nei topi con la mutazione "nude") - Irregolare sviluppo dei grossi vasi

ORGANI LINFOIDI PERIFERICI

Comprendono: LINFONODI, MILZA, TESSUTO LINFOIDE-mucosale (MALT), TL-associato all'intestino (GAL T), TL-associato ai bronchi (BAL T), TL-associato alla cute.

I linfociti ricircolano continuamente attraverso questi tessuti dove

- Assenza delle ghiandole paratiroidi: alterazioni del metabolosmo del calcio, anomala contrattilit muscolare (tetania) - Deformit facciali

l'antigene viene veicolato dal sito di infezione intrappolato da cellule specializzate. Qui i linfociti incontrano l'antigene ed ha inizio la risposta immune adattativa.

DISTRIBUZIONE

DEL TESSUTO LINF ATICO

I vasi linfatici drenano il fluido extracellulare (linfa) dai tessuti attraverso i linfonodi fino al dotto toracico che riversa la linfa nel sangue a livello della vena subclavia sinistra. I linfociti, che entrano nei tessuti linfatici periferici attraverso il sangue, sono l'iportati alla circolazione ematica attraverso la linfa e il dotto toracico. Attraverso la linfa arrivano ai tessuti linfatici periferici anche le cellule che hanno captato l'antigene nel sito di infezione.

I linfociti circolanti incontrano l' antigene nei tessuti linfoidi periferici

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Negli organi linfoidi periferici ha inizio la risposta immune adattativa e qui si ritrovano le tre componenti essenziali per il suo innesco: l) Linfociti

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2) Antigene 3) Cellule presentanti l'antigene.

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Le cellule di Langerhans della cute
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catturano e processano l'Ag. Poi migrano, attraverso il sistema Iinfatico, nelle aree T dei linfonodi regionali dove presentano l'Ag ai linfociti T circolanti. aorta ~
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I linfociti T che riconoscono l' Ag rimangono intrappolati, vengono attivati e proliferano. I linfociti T differenziati diventano cellule effettrici e lasciano i linfonodi attraverso i vasi Iinfatici efferenti.

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Indipendentemente dalla via di ingresso nell 'organismo, il virus si va a localizzare negli organi Iinfoidi, in particolare nei linfonodi,

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Non sono strutture rapporto statiche, ma variano

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Are. pnroclll1icoi. (provalenlemenle ,~Iulen

Cellule c!endritiche

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I centri genninativi
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si sviluppano

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all'antigene

e regrediscono

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dopo che lo stimolo

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seno maJ9JnNe

nico stato eliminato.

Zona corticale: comprende i follicoli linfoidi I e II COli centri germinativi contenenti in prevalenza linfociti B. ZOllaparucorticale: contiene soprattutto linfociti T e cellule dendritiche. Zona midollare: comprende icordoni midollari contenenti macrofagi e plasmacellule.
L1 linfa che arriva ai linfonodi attraverso i vasi Iinfatici afferenti e trasporta gli antigeni catturati dalle cellule dendritiche e dai macrofagi, viene poi lasciata dai vasi Iinfatici nella midollare. I linfociti naive entrano nei linfonodi attraverso venule capiIlari specializzate (HEV) ed escono tramite i vasi linfatici efferenti.

Mentre

l'architettura

de1linfonodo

varia in maniera

ben definita,

con un

ingrossamento dei linfociti diffuso

della ghiandola,

a seguito della massiccia immune,

proliferazione linfoide

nel corso della risposta

il tessuto mucosale

appare o scompare

in risposta

alle infezioni.

8
GALT (gut associated lymphoid tissues)
Nella mucosa del tratto gastrointestinale, i linfociti si trovano a livello del! 'epitelio, disseminati nella lamina propria e in stazioni organizzate della lamina propria dette placche di Peyer. In ciascuna di queste sedi, le cellule hanno fenotipo e funzioni diverse.

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lymphocytes InleGUnal lume" Organlzed 'ymphoid

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Contiene il 50-70% di tutti i linfociti e comprende:

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- placche del Peyer dell'intestino tenue - tonsille

(= folli coli linfoidi simili alle Placche del Peyer),

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Placche del Peyer MILZA

E' la sede principale in cui ha inizio la risposta immune contro antigeni presenti nel sangue. E' irrorata dall'arteria splenica che si ramifica in arterie di calibro via via inferiore. Comprende una

polpa rossa

e aree di

polpa bianca.

A livello della polpa rossa vengono eliminati i globuli rossi senescenti. Inoltre i macrofagi presenti nella polpa rossa depurano il sangue dai microbi poich hanno una grande capacit di fagocitare i batteri opsonizzati (= ricoperti di anticorpi). Gli antigeni che si trovano nel lume intestinale sono catturati da cellule epiteliali specializzate dette cellule M o cellule multi-fenestrate, che hanno attivit pinocitica La rimozione della milza favorisce l'insorgenza capsulati (meningococchi, pneumococchi). di infezioni da parte di batteri e trasferiscono gli Ag all'interno delle placche del Peyer. Il tessuto linfoide costituito soprattutto da cellule B, organizzate in follicoli di notevoli dimensioni ed altamente attivi. Ilinfociti T occupano l'area tra i follicoli,

.5
Organizzazione del tessuto linfoide nella milza (polpa bianca)
Il sangue con i linfociti e gli antigeni affluisce dalle arterie trabecolari e macrofagi, all' arteriola centrale. Cellule e antigeni passano e drenano, passando attraverso i sinusoidi
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quindi nel seno marginale, circondato da una zona di linfociti vascolari nella vena trabecolare che confluisce nella vena splenica. Internamente al seno marginale si trovan.,....------.:========::!...-----, i manicotti linfoidi periarteriolari circondano cellule B. l'arteriola centro germinativo circondato (cells T) che da una corona di

Arteriola

centrale. Nei follicoli II il Germinal

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Corona di linfociti

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Arteriola centrale

Manicotto periarteriolare (linfociti 1)

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Sistema immune cutaneo

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Immunit cellulo-mediata

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Tipo do palogeno Bateri exlrace"tan. parassiti, lunghi Esempi Slfeprococcus p/leUmoll/a8 C/osrrldium reralll Tlypa/lOSOmfl bmcel Pllelllllocysrls car/IIII MycobilcrerilJlrr /eprae Leishnh1/JM C/O/JOV.1IrI P/as/IIorliulI/ In/cqJarulII Vmiola Inlluenza Varicella Ascaris Schlsrosomn Malattie Polmonile Tetano Malallia dei sonno Polmonile PC tebbra leishmJnio~i Malaria Vaiolo InllllenZll Varicella Ascaridiosi Schlslosornlasi
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Batteri extra-cellulari

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Microbi intra-cellulari (virus) che replicano dentro la cellula

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Vermi perassti (exuacellulari)

Eliminazione dei batteri

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Attivazione macrofagica I uccisione dei microbi Linfociti

Lisi della cellula infetta Iinfociti

Trasferito da

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La risposta anticorpale efficace contro i patogeni extracellulari e le loro tossine. Gli anticorpi mediano reazioni di: - Neutralizzazione
-Opsonizzazione

Meccanismi di difesa dell' ospite contro le infezioni intracellulari causate da micobatteri

Cellule infettate da virus sono riconosciute e ammazzate da cellule T specializzate dette cellule T citotossiche

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- Attivazione del Complemento

I micobatteri che infettano imacrofagi vivono

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in vescicole citoplasmatiche che resistono alla fusione con i lisosomi e quindi alla degradazione dei batteri. La cellula Th che riconosce il macrafago infettato rilascia citochine che inducono la fusione lisosomiale e l'attivazione delle attivit battericide del macrofago,
Particelle del virus dell' influenza che gemmano da una cellula infetta

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Il\I11vfUNITA'ATTIVA E Il\I11vfUNITA' PASSIVA
Specificit Memoria

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Immunit attiva

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