LO ZODIACO DEI PROBLEMI FARMACO-CORRELATI Inefficacia terapeutica o REFRATTARIETA

Spesso, ma non sempre, l'inefficacia dosecorrelata

1. Uso inappropriato del farmaco (assenza di compliance) 2. Difetti farmaceutici e contraffazioni 3. Resistenza 4. Tolleranza 5. Interazioni

USO INAPPROPRIATO DEL FARMACO MANCATA COMPLIANCE

Quando un farmaco non assunto in maniera appropriata, probabile che aumenti, sia in frequenza che in gravit, il rischio di effetti avversi
Uso inappropriato del farmaco Dose errata Durata errata Via di assunzione errata Indicazione errata Aspettativa errata Uso "non indicato" e assenza di compliance Insufficienza di informazione e di monitoraggio Precauzioni non ottemperate Errore medico di somministrazione Metodi di studio Segnalazione spontanea Monitoraggio di eventi connessi alle prescrizioni Questionario Studi crociati Studi di follow-up

Refrattariet

Perdita di efficacia terapeutica

Resistenza

Perdita di efficacia terapeutica degli antimicrobici

Aumento della degradazione metabolica Adattamento fisiologico Estrusione attiva dei farmaci dalla cellula

Alterazioni a carico dei recettori Perdita di recettori Esaurimento dei mediatori

Abitudine
Condizione risulatante dalla ripetuta somministrazione di un farmaco. Le caratteristiche dellabitudine farmaco. sono: sono: 1. Il desiderio, ma non la necessit compulsiva, di continuare luso del farmaco 2. Modesta dentenza ad aumentare la dose 3. Certo grado di dipendenza psichica e assenz adi dipendenza fisica e perci dei fenomeni di dipendenza

TRIADE sviluppo della tolleranza, dipendenza e sindrome di astinenza

Tolleranza Dipendenza

Sdr. dastinenza

Tolleranza o assuefazione
La tolleranza definita come adattamento biologico verso la ripetuta esposizione a una sostanza chimica, caratterizzato da una diminuita risposta per cui obbligatorio laumento progressivo della dose per ritrovare gli effetti della dose iniziale
lindividuo ha bisogno di una quantit sempre maggiore di sostanza per ottenere gli stessi effetti

TOLLERANZA

INNATA TOLLERANZA ACQUISITA FARMACODINAMICA 2) CRONICA

FARMACOMETABOLICA

1) ACUTA O TACHIFILASSI

Tolleranza acquisita
Definizione: La tolleranza acquisita un adattamento cellulare ad una

sostanza chimica estranea, caratterizzato da una risposta biologica diminuita

Da ci ne deriva che lindividuo ha bisogno di una quantit sempre maggiore di sostanza per ottenere lo stesso effetto iniziale

1) Tolleranza acuta o Tachifilassi (Desensibilizzazione)

E quella tolleranza che si verifica dopo una o poche somministrazioni della sostanza . Diminuzione graduale delleffetto farmacologico in seguito a somministrazioni continue o ripetute Si sviluppa in pochi minuti

2) Tolleranza cronica
Diminuzione pi graduale delleffetto farmacologico Richiede giorni o settimane per svilupparsi

2) Tolleranza acquisita cronica

E quella tolleranza che si verifica in molte tossicodipendenze dopo alcune somministrazioni della sostanza e si pu produrre con due meccanismi: a) Tolleranza farmacometabolica Pu dipendere da variazioni del metabolismo (assorbimento, distribuzione,metabolismo, eliminazione), ferma restando la sensibilit del recettore b) Tolleranza farmacodinamica Dipende dal cambiamento delle propriet e delle funzioni del recettore che reso meno sensibile dal continuo contatto con la sostanza assunta
Sostanza tolleranza acquisita cronica aumento della dose

effetto iniziale

3) Tolleranza crociata
Si ha tolleranza crociata tra due o piu sostanze quando ognuna produce tolleranza per s e per le altre es: tolleranza crociata tra LSD e composti LSD simili (mescalina, psilocibina). Non vi tolleranza crociata fra LSD e composti amfetamino-simili e THC

4) Tolleranza inversa Si raggiunge lo stesso leffetto desiderato con dosi pi basse di quelle iniziali (es. Allucinogeni).

Tolleranza
DROGHE DABUSO: COCAINA AMFETAMINE LSD EROINA MORFINA FARMACI: MORFINA BDZ BARBITURICI CODEINA AMFETAMINE (decongestionanti nasali) ALCOOL NICOTINA CAFFE

ALTRE SOSTANZA:

DIPENDENZA
Si parla di dipendenza quando il desiderio di assumere la sostanza diventa cos grande e non dominabile da condizionare lo stile di vita.

Mentre la dipendenza fisica si risolve sospendendo la somministrazione del farmaco e dopo aver superato la sindrome da astinenza, la dipendenza psicologica pu persistere per tutta la vita ed la principale responsabile delle ricadute.

DIPENDENZA FISICA
La dipendenza fisica ha le seguenti caratteristiche: 2) sempre accompagnata da tolleranza

3) Nelle cellule che sviluppano dipendenza, leffetto che produce la sospensione della sostanza di solito opposto a quello derivante dallassunzione cronica della sostanza stessa

4) La dipendenza fisica peculiare di pochi farmaci: oppioidi, alcool etilico,antagonisti dei narcotici, ipnotici barbiturici e non, psicofarmaci.

DIPENDENZA PSICHICA
definita come uno stato di disagio prodotto dallacuta sottrazione di una sostanza chimica ad un soggetto che vi stato esposto cronicamente. Tale stato di disagio pu essere alleviato dalla rinnovata somministrazione della sostanza stessa o di unaltra con effetti farmacologici simili. 1) E comune a tutte le sostanze dabuso 2) E contemporanea alla dipendenza fisica 3) E sempre presente anche in assenza di dipendenza fisica

Il craving lespressione della dipendenza psichica

SOSTANZA HASHISH e MARIJUANA ALCOOL L.S.D. E MESCALINA OPPIO - MORFINA EROINA NICOTINA ANFETAMINA ECSTASY CRACK

DIPENDE NZA PSICHICA

TOLLERANZA SI NELLUSO CRONICO

FISICA E SI' PSICHICA PSICHICA SI FISICA E SI PSICHICA PSICHICA SI FISICA E SI PSICHICA PSICHICA SI PSICHICA SI

FATTORI CHE INFLUENZANO LABUSO DI, E LA DIPENDENZA DA SOSTANZE

Disturbi della personalit vere e proprie malattie psichiatriche Fattori genetici, ambientali Propriet farmacocinetiche e fisico-chimiche della

sostanza dabuso

STRUTTURE CEREBRALI COINVOLTE

Tegmento (tegmento mesencefalico-pontino)

-Tegmento ventrale (=area del tegmento ventrale, VTA): contiene i

pirenofori di neuroni dopaminergici che proiettano al nucleus accumbens septi -Tegmento pontino latero-dorsale: contiene neuroni colinergici che inviano proiezioni ai neuroni dopaminergici del tegmento ventrale

fascicolo prosencefalico mediale: fascio di fibre sia ascendenti che discendenti che collegano diverse strutture limbiche e olfattorie prosencefaliche con lipotalamo e con il tegmento mesencefalico Nucleo accumbens septi: struttura anatomicamente piccola e rudimentale, ma funzionalmente di importanza centrale nei fenomeni della dipendenza da sostanze.

ALTRE STRUTTURE

Pallido ventrale Corteccia olfattoria Corteccia limbica Corteccia prefrontale Corteccia frontale

Locus coeruleus Nuclei mediani e dorsali del rafe Nucleo peduncolo-pontino Talamo dorso-mediale Amigdala

NEUROMEDIATORI COINVOLTI

Dopamina Noradrenalina Acetilcolina GABA Serotonina Aminoacidi eccitatori Nitrossido

Sistema dopaminergico mesolimbico

Tutte le sostanze dabuso (cocaina, amfetamina; oppiacei; nicotina, etanolo, cannabinoli) stimolano la trasmissione dopaminergica nella shell dellaccumbens, con vari meccanismi. durante lastinenza da sostanze dabuso c una

drammatica riduzione della trasmissione dopaminergica nella shell dellaccumbens

Gli

stimoli

gratificanti

(appetitivi)

primari nella

fanno shell

aumentare la trasmissione dopaminergica dellaccumbens e nella corteccia prefrontale.

Gli stimoli aversivi primari fanno aumentare la trasmissione dopaminergica nella corteccia prefrontale, ma non modificano, o riducono, la trasmissione dopaminergica nella shell dellaccumbens (aumenta dopo la cessazione dello stimolo aversivo)

Sistema glutammatergico

(in particolare lattivit legata ai recettori ionotropi NMDA) ruolo di questo sistema nello sviluppo di dipendenza e nelle sindromi da astinenza, anche per il suo coinvolgimento nei processi di apprendimento e memoria. di particolare interesse gli antagonisti non competitivi (dizocilpina, memantina, destrometorfano, ibogaina, amantadina), gli antagonisti e gli agonisti parziali del sito per le poliamine (ifenprodil, eliprodil, acamprosato), gli inibitori presinaptici del rilascio di glutammato (lamotrigina, riluzolo).

Sistemi GABAergici
Per gli effetti rinforzante e tossicomanigeno della nicotina, particolarmente importante un sistema GABAergico nel nucleo del tegmento peduncolo-pontino.

Sistemi Neuropeptidergici coinvolti

Opiomelanocortinergico Ossitocinergico Colecistochininergico Tiroliberinergico Galaninergico CRFergico NPYergico

Altri mediatori e sistemi coinvolti

GHB (ac. Gamma-idrossibutirrico) Sistemi purinergici Sistema ODC-poliamine Neurosteroidi

TOSSICOMANIA
stato di intossicazione periodica o cronica, prodotto dalluso ripetuto naturale o sintetico di un farmaco

Le caratteristiche della tossicomania sono: sono: 1. Deseiderio irrefrenabile o la necessit compilsiva di continuare luso del farmaco e di procurarselo con ogni mezzo 2. Tendenza ad aumentare la dose 3. Dipendenza fisica e psichica e fenomeni di astinenza alla sospensione del farmaco

TOSSICODIPENDENZA
Malattia cronica con ricadute nella quale la compulsiva ricerca ed autosomministrazione di una sostanza persiste nonostante gravi conseguenze negative
(New Engl. J. Medicine, sett. 2003)

Si parla di dipendenza quando il desiderio di assumere la sostanza diventa cos grande e non dominabile da condizionare lo stile di vita.

TOSSICODIPENDENZA La tossicodipendenza deve essere considerata una malattia sociale cronica a carattere ed andamento recidivanti

Tossicodipendente o tossicomane si definisce un individuo che, come risultato di ripetute somministrazioni di una sostanza dabuso, diventa:

1) Dipendente dagli effetti della sostanza assunta 2) Ha un desiderio incontrollabile di continuare ad assumerla (CRAVING) 3) Mostra una marcata tendenza ad aumentarne la dose

Perch si possa parlare di tossicodipendenza devono essere soddisfatti almeno tre dei seguenti sette criteri: sintomi di tolleranza sintomi di astinenza uso della sostanza in quantit maggiori o per periodi pi lunghi di quanto si dovrebbe desiderio persistente della sostanza, o tentativi senza successo di ridurne o tenerne sotto controllo luso molto tempo dedicato agli sforzi per ottenere la sostanza riduzione di importanti attivit sociali, lavorative o ricreative a causa del consumo della sostanza persistente uso della sostanza nonostante ci comporti problemi di salute, sociali, od economici. (DSM-IV, Text rev., 2000)

Sindrome da astinenza

La dipendenza fisica la conseguenza dello sviluppo di tolleranza, e comporta la comparsa di segni di astinenza quando la somministrazione del farmaco viene interrotta bruscamente. I sintomi I sintomi da astinenza tendono ad essere di segno opposto agli effetti prodotti dal farmaco.

La dipendenza da tabacco si sviluppa in seguito al legame della nicotina ai recettori nicotinici 42 per lacetilcolina nel sistema cerebrale di gratificazione, e precisamente sulle membrane somatodendritiche dei neuroni dopaminergici del tegmento ventrale.

Sintomi di astinenza da nicotina: Disforia, insonnia, irritabilit, litigiosit, ansia, difficolt di concentrazione, agitazione, bradicardia, aumento dellappetito

Dipendenza da ALCOOL: meccanismi dazione

(analogie con tutti i depressori generali del SNC,

tipicamente con gli anestetici generali volatili) aumentata fluidit delle membrane neuronali potenziamento dellazione del GABA sui recettori GABAA (effetto ansiolitico) inibizione del rilascio di neurotrasmettitori eccitatori, per inibizione dellapertura dei canali VOC per il Ca++ inibizione dellattivazione dei recettori NMDA aumento dei livelli di endorfine i recettori oppioidi e delta sono coinvolti nelleffetto rinforzante dellalcool (il naltrexone inibisce lassunzione di alcool)

Sindrome da astinenza da alcol

Desiderio incoercibile di alcol Tremore, irritabilit Nausea Disturbi del sonno Tachicardia Ipertensione Sudorazione Distorsione percettiva Attacchi convulsivi (da 12 a 48 ore dopo lultima assunzione) Delirium tremens (raro caso di astinenza senza complicazioni)
Grave agitazione Confusione Allucinazioni visive Febbre, sudorazione abbondante Tachicardia Nausea, diarrea Pupille dilatate

Overdose o Intossicazione acuta

Dalla dipendenza, che associata alla tendenza del paziente ad assumere dosi sempre maggiori, c' un piccolo scalino da salire per raggiungere l'overdose o l'avvelenamento. Overdose o
Intossicazione acuta
L'overdose pu capitare a chi usa eroina.

Dipendenza Tolleranza

Il sovradosaggio tale quando lassunzione supera la soglia di tossicit, allora lorganismo manifesta una serie di sintomi che variano a seconda della droga assunta. Se non viene affrontata immediatamente, loverdose porta alla morte.

TOSSICODIPENDENZA: Libera scelta o conseguenza di alterazioni morfologiche e funzionali di precise aree cerebrali?

(Volkow N.D. et al.: J. Clin. Invest. 111, 1444; 2003)

Quindi

la propensione alla tossicodipendenza

sarebbe la conseguenza di anomalie a livello di certe aree cerebrali