UNIVERSIT DEGLI STUDI DI PAVIA

FACOLT DI FARMACIA Master di II Livello in Progettazione e Sviluppo dei Farmaci Coordinatore: Prof.ssa Ornella Azzolina

Arilazione di olefine trisostituite mediante reazione di Heck con riscaldamento a microonde, per la preparazione di intermedi chiave di una libreria di ligandi

Relatore: Prof.ssa Simona Collina

Tesi Sperimentale di ANDREA MAGNANI Nr. Matricola: 278629/93

Anno Accademico 2003-2004

INDICE

1.1 I Recettori Sigma 2.1 Riscaldamento Mediante Microonde 2.2 Teoria delle Microonde 2.3 I Reattori a Microonde 3.1 La Reazione di Heck 3.2 Il motore Catalitico della Reazione 3.3 Catalizzatori a Trasferimento di Fase 4 Argomento della Tesi Parte Sperimentale

pag.1 pag.6 pag.7 pag.12 pag.16 pag. 17 pag. 24 pag. 26 pag.30

1.1 I recettori sigma I recettori sigma ( ), scoperti nel 1976, hanno unelevata affinit per i siti di legame di molti farmaci con attivit psicotropa 1. Inizialmente furono proposti come sottotipi recettoriali della famiglia dei recettori oppioidi 2 ( , , ). Per quanto riguarda la loro presunta appartenenza a tale famiglia, stato dimostrato che i recettori sigma hanno una farmacologia di tipo non oppioide. Le caratteristiche farmacologiche che li distinguono dai recettori degli oppioidi infatti sono numerose. Tra queste da evidenziare una diversa enantioselettivit nei confronti dei derivati delloppio: i recettori oppioidi classici (, e ) si legano preferenzialmente con i (-) isomeri, mentre i recettori sigma si legano preferenzialmente con i (+) isomeri; inoltre lattivit in vitro e in vivo non antagonizzata dal naloxone (figura 1).
CH3 CH2 H N CH C CH3

HO

HO

Figura 1. Successivamente furono confusi con i siti dinterazione della fenciclidina sul recettore canale NMDA (recettore del glutammato dellN-metil-D-aspartato, figura 2). Il recettore NMDA con i suoi neurotrasmettitori considerato di grande importanza per la trasmissione neuronale, lanalgesia e molte alterazioni neuronali che rientrano nella cosiddetta teoria della citotossicit del SNC.
1

Walzer J.M., Bowen W.D., Walzer F.O., Matsumoto R.R., de Costa B.R., Rice K.C., Sigma receptors: biology and function, Pharmacological Reviews, 1990, (42) 355-402.
2

Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E., The effects of morphine-and nalorphine like drugs in th nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1976, (197) 517-532.

Figura 2

Figura 2. Secondo tale teoria un sovrastimolo di tipo eccitatorio porterebbe a danni come epilessia, infarto e ipoglicemia. Inoltre, i recettori dell NMDA sono coinvolti nelleccitotossicit, ovvero la morte di una cellula nervosa dovuta a sovrastimolazione delle cellule. Studi successivi hanno dimostrato che i recettori sigma sono siti indipendenti per lazione di ligandi endogeni non ancora identificati E stata dimostrata lesistenza di due sottotipi recettoriali sigma: il sottotipo sottotipo
1

che

presenta una marcata stereospecificit per i (+) isomeri del benzomorfano (figura 3); il
2

che presenta una ridotta o assente stereospecificit. E stata invece

ampiamente dibattuta l'esistenza di un terzo sottotipo di recettori 3 che come rivelato da recenti ricerche, non esibiscono differenze significative di selettivit di ligandi e distribuzione a livello del sistema nervoso centrale con i recettori istaminergici H13.

Bucholtz, E.; Brown, R. L.; Tropsha, A.; Booth, R. G.; Wyrick, S. D.; J. Med. Chem. 1999, 42, 3041-3054..

R N

HO CH3 Figura 3

CH3

Dal punto di vista della distribuzione anatomica, i recettori sigma si trovano in elevate concentrazioni nel sistema nervoso centrale e in molti tessuti del sistema immunitario ed endocrino. I recettori si trovano anche in tessuti periferici come il tratto gastrointestinale e il fegato4. Unelevata densit (maggiore a qualsiasi altra area del SNC) dei recettori sigma si ha nella ghiandola pineale, ci lascia ipotizzare un loro ruolo fondamentale nella regolazione dellattivit della ghiandola e suggerisce che tale struttura possa essere considerata un modello per lo studio di questi recettori5.

I recettori

Come precedentemente detto, i siti dinterazione definiti oggi come sigma rappresentano una classe recettoriale a s, non appartenendo alla famiglia dei recettori oppioidi. La struttura dei recettori
1

non mostra analogie con quella dei suddetti recettori.

1

Dal punto di vista farmacologico possiamo dire che i recettori

fanno parte di un potente

sistema anti-oppioide6. E probabile che la grande perdita degli effetti euforici dovuti alla morfina ed alleroina possano essere correlati a cambiamenti causati dallattivit dei recettori sigma17.
4

Su, Tsu-Ping; Eur. J. Biochem. 1991, 633-642.

Esposito N.,Effetti della stimolazione dei recettori sigma sulla sintesi della melatonina nella pineale di ratto, sito internet: www.club.it/letizia/documenti/melatonina.html
6

Chien C-C., Bowen G., Pan Y.-X., Pasternak G.W., 1994; R7-8. King M., Pan Y.-X., Mei J., Chang A., Xu J., Pasternak G.W., Eur. J. Pharmacol., 1997; 331: R5-6.
7

Chien C.C., Pasternak G.W., Eur. J. Pharmacol., 1993, 250 (1) 27-R8.

I loro agonisti, come la (+) pentazocina (figura 4), riducono leffetto analgesico oppioide mentre gli antagonisti tonica dei recettori . Sebbene i I recettori
1 1

potenziano leffetto analgesico degli oppioidi eliminando lattivit

modulino leffetto analgesico mediato da tutti i recettori oppioidi, lattivit dei

8 1

ligandi dei recettori quella maggiormente influenzata dai ligandi

1

sono stati clonati per la prima volta dal fegato di un porcellino dindia9 (usato

come animale da laboratorio) e il loro studio e la loro caratterizzazione sono stati condotti sfruttando delle

CH2 N

CH

CH2

CH3

HO

CH3 Figura 4

tecniche di biologia molecolare. Grazie a questo si potuto studiare a fondo il frammento di cDNA (DNA complementare) 5-3 precedentemente isolato dal DNA dell animale da laboratorio. In questo frammento stata riconosciuta una sequenza di 223 aminoacidi che ha permesso di dimostrare un elevato grado di analogie tra i recettori 1 dellanimale da laboratorio9 e delluomo10. Inoltre questa sequenza aminoacidica ha suggerito la presenza di due domini transmembrana che sono unulteriore prova della mancata analogia tra questi recettori e

Mei J., Pasternak G.W., Molecular, Biochem. Pharmacol., 2001, (62) 349-355. Hanner M., Moebius F.F., Glossmann H., Prot. Natl. Acad. Sci USA, 1996, (93) 8072-7. Kekuda R., Prasad P.D., Fei Y.J., Leibach F.H., Ganapathy V., Biochem. Biophys. Res. Commun, 1996, (229) 553-8.

10

quelli degli oppioidi. La significativa concentrazione di siti dinterazione

1

nelle vie mesolimbiche, lascia

ipotizzare un loro coinvolgimento nella regolazione di alcuni comportamenti nelluomo e nellanimale da esperimento e una loro disfunzione in alcune patologie psichiatriche. E stata inoltre dimostrata la presenza di tali recettori nella placenta, a cui per altro si lega anche il progesterone. Questo suggerisce che anche altri ormoni steroidei potrebbero essere probabili ligandi endogeni stato del tutto chiarito. Tra le loro probabili funzioni fisiologiche si ritengono di rilevante importanza: 1) 2) 3) 4) 5) 6) la modulazione della sintesi e del rilascio di dopamina e acetilcolina12; la modulazione del recettore elettrofisiologico dellNMDA12; la modulazione della liberazione del neurotrasmettitore stimolata dallNMDA12; la modulazione del recettore muscarinico stimolata dal tournover del fosfoinisitide12; lattivit neuroprotettiva e anti-amnesica12; la modulazione dellattivit analgesica degli oppioidi e lalterazione dell attivit locomotrice e della tossicit indotta dalla cocaina12. E quindi rilevante linteresse verso agonisti specifici dei recettori sigma1, che potrebbero avere propriet nootropiche, anti-ischemiche e/o antidepressive e quindi risultare molto efficaci in pazienti con disordini mentali quali morbo di Alzheimer13, la schizofrenia14, la depressione15, oltre che per il trattamento delle sindromi da abuso di cocaina 16 e, in generale, delle patologie correlate al SNC17.
1

e quindi che alcuni degli effetti degli ormoni

1

sessuali11 siano mediati da questi recettori. Tuttavia il ruolo fisiologico dei

non ancora

11

N/A, Cocaine-sensitive sigma receptor and its interaction with hormones in the human placental syncytiotrophoblast and in chotriocarcinoma cells, Endocrinology, 1995, (136) 923-924.
12

Gonzalez-Alvear G.M., Werling L.L., Society for Neuroscience Abstract ,1995b, (21) 1867. (b) Monnet F.P., Debonnel G., Bergeron R., Gronier B, Br. J. Pharmacol., 1994, (112) 709-715
13

Matsuno K., Mita S., CNS Drug reviews, 1998, 1-24. Snyder Sh., Largent B.L., J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 1989, 1-7. Oshiro Y., Sakurai Y., Sato S., Tanaka T., Dottori K., Miwa T. J. Med. Chem., 2000, (43) 177 McCracken K.A., Bowen W.D., de Costa B.R., Matsumoto R.R., Eur. J. Pharmacol. 1999, (370) 225 Abou-Garbia M., Ablordeppey S.Y., Glennon R.A., Ann. Rep. Med. Chem. 1993, 28,1

14

15

16

17

2.1 Il riscaldamento mediante microonde in sintesi organica

Il riscaldamento delle reazioni mediante microonde si rivelata essere una tecnica molto conveniente in sintesi organica e negli ultimi anni la sua diffusione stata ampia con conseguente utilizzo18 (fig.5): aumento esponenziale delle pubblicazioni scientifiche riguardanti il suo

fig.5. Numero di pubblicazioni che implicano la sintesi organica ed inorganica mediante lutilizzo delle microonde. 1970-1999

Non solo il diretto riscaldamento tramite microonde in grado di ridurre drasticamente i tempi di reazione da ore a minuti, ma in alcuni casi nota la capacit di ridurre reazioni secondarie, aumentare le rese e la riproducibilit. Questo risponde alle moderne richieste della sintesi chimica in particolare quella organica di tipo farmaceutico volta alla scoperta di nuove e numerose entit chimiche in tempi brevi da poter valutare attraverso lhighthroughput screening.

18

La teoria sulle Microonde applicate alla chimica estratta ove non indicato da Lidstrm P. et. al. Tetrahedron , 2001, 57, 9225-9283

2.2 Teoria delle microonde Le microonde sono una radiazione elettromagnetica con una frequenza di oscillazione che si trova in un range fra 0.3 e i 300 GHz. Tutti i forni a microonde sia quelli domestici che quelli specifici per il laboratorio chimico hanno una frequenza di 2.45 GHz (che corrisponde ad una lunghezza donda di 12.24 cm), questo per evitare interferenza con altri apparecchi per telecomunicazioni come i cellulari. Una frequenza di 2.45 GHz corrispondono in termini energetici a 0.0016 eV. Questo significa (Tabella1) che la radiazione a microonde incapace di rompere i legami chimici.

Tipo di legame chimico H-OH H-CH3 H-NHCH3 H3C-CH3 PhCH2-COOH Legame a idrogeno

Energia del legame chimico (eV) 5.2 4.5 4.0 3.8 2.4 0.21

Tabella 1. Legami ed energie di legame. La chimica assistita dalle microonde basata sullefficiente riscaldamento di materiali capaci di assorbire radiazione a microonde e convertire lenergia acquisita in calore. La componente elettrica di un campo elettromagnetico causa il riscaldamento attraverso due meccanismi principali: polarizzazione dipolare e conduzione ionica.

Meccanismo di polarizzazione dipolare Una sostanza per generare calore quando irradiata con una radiazione a microonde deve possedere momento di dipolo. Un dipolo sensibile al campo elettrico esterno e tender ad allinearsi con esso durante la rotazione del campo elettrico stesso. (Fig. 6.) 9

Fig.6. Molecole dipolari che provano ad oscillare col campo elettrico Labilit delle molecole in un liquido ad allinearsi col campo elettrico applicato varier con le frequenze del campo e con la viscosit del liquido. Con basse frequenze di radiazione le molecole ruoteranno in fase col campo elettrico applicato; in questo caso le molecole guadagnano un po di energia ma il generale effetto riscaldante dovuto a questo totale allineamento basso. Al contrario, sotto linfluenza di alte frequenze di campo elettrico, i dipoli non hanno sufficientemente tempo per rispondere alle oscillazioni del campo e non ruotano. Dal momento che nessun moto stato indotto alle molecole, nessun trasferimento di energia ha luogo e perci nessun riscaldamento. Se viene applicato un campo nella regione delle microonde avviene un fenomeno intermedio fra questi 2 estremi. Nella regione delle microonde la frequenza bassa abbastanza per far si che i dipoli abbiano il tempo di ruotare con loscillazione del campo, ma allo stesso tempo la frequenza alta in modo da non permettere ai dipoli di ruotare e riallinearsi perfettamente col campo elettrico oscillante. Questa differenza di fase causa una perdita di energia dai dipoli per frizione molecolare e collisioni che danno luogo al riscaldamento del dielettrico. Meccanismo per Conduzione Ionica Se una soluzione contenente degli ioni viene irradiata con un campo elettromagnetico, gli ioni in essa contenuti tenderanno a muoversi sotto linfluenza del campo elettrico e ne risulter un aumento della temperatura dovuto ad un aumento di energia cinetica e un aumento delle collisioni molecolari (Fig.7).

10

Fig.7. Particelle cariche in una soluzione seguiranno il campo elettrico applicato Solventi comuni in cui si eseguono molte reazioni (toluene, DCM, THF, diossano) con basso momento dipolare assorbiranno poco la radiazione a microonde e quindi mostreranno bassa tendenza al riscaldamento. Il meccanismo per conduzione ha uninterazione pi forte rispetto al meccanismo dipolare riguardo alla capacit riscaldante quindi una strategia utilizzata quella di drogare i solventi non polari con liquidi ionici con un alta capacit di assorbire radiazione a microonde. Per quanto detto finora dovrebbe essere ragionevole credere che pi un solvente polare e pi rapidamente assorbir la radiazione a microonde e una pi alta temperatura sar cos raggiungibile. Se comunque si confrontano due solventi con costante dielettrica ( s) comparabile, come acetone ( s: 20.6) e etanolo ( s: 24..6) e si riscaldano attraverso le microonde per lo stesso periodo di tempo, la temperatura finale sar superiore per letanolo rispetto allacetone. Volendo essere in grado di comparare labilit dei solventi nellassorbire le microonde e trasformarle in calore bisogna introdurre un nuovo parametro tan chiamato fattore di dissipazione, espresso dallequazione tan = / , dove rappresenta la dissipazione dielettrica e quantifica lefficienza con cui lenergia elettromagnetica assorbita viene convertita in calore e la costante dielettrica e descrive labilit delle molecole ad essere polarizzate da un campo elettrico. Un solvente di reazione con un alto valore di tan richiesto per un efficiente assorbimento della radiazione e conseguente rapido riscaldamento. I solventi possono essere divisi in 3 gruppi in base al valore del fattore di dissipazione. Vedi tabella 2.19

19

Hayes, B. L. Microwave Synthesis 2002, CEM publishing .

11

ALTO (<0.5) Solvente Etilenglicole EtOH DMSO i-PrOH HCOOH MeOH

Nitrobenzene

MEDIO (0.1-0.5) Solvente 2-BuOH Diclorobenze ne NMP CH3COOH DMF DCE H2O Clorobenzene tan 0.447 0.280 0.275 0.174 0.161 0.127 0.123 0.101

BASSO (<0.1) Solvente Cloroformio MeCN EtOAc Acetone THF DCM Toluene Esano tan 0.091 0.062 0.059 0.054 0.047 0.042 0.040 0.020

tan 1.350 0.941 0.825 0.799 0.722 0.659 0.589 0.571

1-BuOH

Tabella 2. Solventi e valori di tan Da questa tabella possibile notare come acetone ed etanolo con s simile abbiano per una capacit di trasformare la radiazione assorbita in calore in modo totalmente differente. Tradizionalmente, il riscaldamento delle reazioni in sintesi organica condotto per via conduttiva, generalmente tramite bagno ad olio. Questo un metodo lento e inefficiente per trasferire energia dal momento che dipende dalla conducibilit termica di vari materiali che devono essere penetrati e come risultato si ha che la temperatura del recipiente di reazione notevolmente pi alta della miscela di reazione. Al contrario, con lutilizzo delle microonde si ha un processo efficiente perch si ha il riscaldamento interno della miscela di reazione per diretta interazione fra lenergia fornita e le molecole presenti. Dal momento che i recipienti utilizzati per le reazioni assistite da microonde sono costruiti con materiali microonde-trasparenti si ha un gradiente inverso di temperatura fra i due metodi di riscaldamento, com visibile dalla figura 8.20

20

Kappe, C. O. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6250-6284

12

figura 8. Gradienti di temperatura invertiti fra microonde (sinistra) e bagno ad olio (destra). Fin dai primi tempi della sintesi condotta tramite microonde losservazione di prodotti di reazione differenti rispetto alla medesima reazione condotta alla stessa temperatura ma tramite riscaldamento tradizionale ha portato ha delle ipotesi su un effetto specifico o non termico dovuto alla radiazione a microonde. Il maggior vantaggio delluso delle microonde in chimica organica laccorciamento dei tempi di reazione. La velocit di reazione pu essere descritta dallequazione di Arrhenius: k=Ae G/RT

Considerando questa equazione, ci sono due vie per aumentare la velocit di reazione (k). La prima quella di aumentare il fattore pre esponenziale A, il quale descrive la mobilit molecolare e dipende dalla frequenza di collisioni tra le molecole che abbiano la giusta simmetria per reagire; laltra e quella di indurre una modificazione nel fattore esponenziale e quindi una cambiamento nel G di reazione. Le microonde non variano i parametri chimico-fisici delle reazioni quindi la maggioranza degli autori concorde nel ritenere laumento di velocit delle reazioni dovuto al repentino trasferimento di energia alle molecole e ad un aumento delle collisioni efficaci fra di esse. Alcuni autori comunque hanno proposto che lirraggiamento tramite microonde produce una alterazione che affligge lenergia libera di attivazione G.21 La diatriba ancora aperta ma ultimamente si inclini a ritenere come leffetto non termico sia essenzialmente dovuto ad una diretta interazione del campo elettrico con molecole specifiche nellambiente di reazione. E stato sostenuto che la presenza di un campo elettrico conduce ad un effetto orientante del dipolo molecolare e quindi dei
21

Berlan, J.; Giboerau P.; Lefeuvre S.; Marchand C. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2363-2366

13

cambiamenti nel fattore pre esponenziale A o sullenergia di attivazione. Un simile effetto dovrebbe essere osservato per meccanismi di reazione polari, dove la polarit aumentata nellandare dallo stato stazionario a quello di transizione, cos si un aumento nella reattivit per labbassamento dellenergia di attivazione. 19

2.3 I reattori a microonde Le microonde sono state usate sporadicamente nella ricerca scientifica dalla comparsa dei primi forni per uso domestico negli anni cinquanta. E solamente negli anni ottanta che i chimici hanno cominciato ad utilizzarli per applicazioni sintetiche. Rispetto alla precisione che normalmente associata alla sintesi chimica, le tecniche utilizzate in questi primi esperimenti risultavano essere abbastanza grossolane. Gli incidenti erano frequenti per la mancanza di adeguate misure di sicurezza, ma i risultati erano molto positivi (solitamente un notevole aumento della velocit di reazione, e maggior grado di purezza dei prodotti). Non potendo misurare temperatura e pressione allinterno del forno, i risultati ottenuti erano molto variabili, a seconda del modello di forno usato, e le metodologie sintetiche erano difficilmente riproducibili. Lutilizzo del microonde domestico era quindi problematico per tutta una serie di svantaggi quali limpossibilit di controllare temperatura e pressione, la mancanza di agitazione, la disomogeneit del campo applicato nella cavit risonante, lirraggiamento pulsato e non continuo, la non riproducibilit dei risultati e, non da ultimo, la mancanza di sicurezza nei confronti di possibili incidenti. In seguito allidentificazione del riscaldamento con le microonde come potenziale da sviluppare per la ricerca chimica, sono stati messi a punto molti tipi di reattori, funzionanti secondo diverse tecnologie. I forni a microonde moderni, studiati per le necessit dei chimici, permettono un controllo accurato di temperatura e pressione e hanno caratteristiche strutturali tali da contenere eventuali esplosioni. I forni a microonde da laboratorio sono suddivisi in due classi, a seconda delle caratteristiche della cavit risonante che pu essere multi-modale o a modo singolo. Nei reattori a cavit multi-modale il magnetron genera le microonde e le invia in una cavit in cui vengono riflesse in tutte le direzioni e dove, sommandosi ed elidendosi, originano zone con diversa intensit del campo. Per ovviare alla disomogeneit del campo sempre presente un piatto su cui far ruotare il campione; in tal modo differenti campioni vengono esposti alle radiazioni diffuse in maniera quasi omogenea. 14

I vantaggi di questi reattori sono i seguenti: possiedono le caratteristiche di sicurezza ed impiego proprie della strumentazione da laboratorio, le dimensioni della cavit permettono di effettuare reazioni su volumi relativamente grandi o la realizzazione di sintesi in parallelo. Hanno come svantaggi la bassa densit di potenza allinterno della cavit che rende difficile effettuare reazioni in scala ridotta (Figura 9).

Figura 9. Reattore a microonde Milestone cavit multi-modale. Per superare i problemi dei reattori multi-modali la tecnologia ha costruito dei reattori a modo singolo. In essi la distribuzione dellintensit del campo elettromagnetico studiata e calibrata e porta ad una precisa focalizzazione delle microonde. Si riesce cos a concentrare esattamente il fascio di microonde sulla parte inferiore del recipiente di reazione, cio proprio dove si trovano i reagenti. I vantaggi sono molteplici: lenergia, essendo focalizzata, non viene dispersa e questo permette di avere una distribuzione di potenza pressoch uniforme allinterno della cavit e di migliorare la riproducibilit delle condizioni sperimentali. Il software del reattore controlla che i parametri impostati vengano rispettati e interrompe il riscaldamento qualora siano superate le condizioni di sicurezza. In questi apparecchi non possibile irraggiare contemporaneamente pi reazioni anche se lavvento dellautomazione ha permesso lo sviluppo di strumenti in grado di condurre esperimenti in sequenza (Figura 10). Al termine della reazione il raffreddamento viene ottenuto mediante gas compresso (aria o azoto) che viene introdotto nella cavit di reazione; espandendosi il gas raffredda molto velocemente la miscela di reazione riducendo cos la possibilit di reazioni collaterali e semplificando conseguentemente la successiva lavorazione della reazione. 15

Figura 10. Reattori a microonde CEM e Personal Chemistry con autocampionatore. E inoltre possibile somministrare unalta potenza alla miscela di reazione e contemporaneamente raffreddarla (tecnica nota come Cooling While Heating o il Powermax della CEM); questo fa si che le molecole di reagente possiedano energia sufficiente a reagire, mentre la miscela viene mantenuta relativamente fredda in modo da evitare reazioni secondarie o la degradazioni dei reagenti. Non possibile ottenere queste condizioni operando in modo tradizionale: lenergia classica fornita a una reazione di tipo termico, impossibile quindi mantenere fredda una miscela di reazione mentre la si scalda. Viceversa, tramite le microonde, si pu dare molta energia ad una miscela di reazione evitando di fare salire eccessivamente la temperatura. Negli ultimi anni la tecnica delle microonde combinata con luso di liquidi ionici22 e in reazioni solvent free23 ha permesso di ottenere ottimi risultati sintetici. Il liquido ionico 24 un sale costituito da un catione organico e da un appropriato anione con punto di fusione prossimo alla temperatura ambiente; la presenza di cariche vere e proprie sulla molecola aumenta notevolmente la capacit di assorbimento delle microonde. Per questo motivo laggiunta di liquido ionico, anche a piccole concentrazioni, in solventi con polarit bassa
22

Leadbeater, N.E.; Torenius, H.M. J. Org. Chem. 2002, 67, 3145-3148. Leadbeater, N.E.; Torenius, H.M.; Tye, H. Tetrahedron 2003, 59, 2253-2258. 23 Jin, Y.Z.; Yasuda; N.; Furuno, H.; Inanaga, J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8765-8768. 24 Bourbigou, H.O.; Magna L. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2002, 182, 419-437. Welton, T. Chem. Rev. 1999, 99, 2071-2083. Wassersheid, P.; Keim, W. Ang. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3772-3789.

16

che si riscaldano difficilmente alle microonde permette di aumentare lefficacia del riscaldamento. E possibile condurre la reazione in un liquido ionico puro: essendo non miscibile a freddo con un solvente organico si recupera facilmente il campione con unestrazione; inoltre anche il liquido ionico pu essere recuperato e riutilizzato. Lampia diffusione delluso dei liquidi ionici inoltre dovuta alla loro bassissima tensione di vapore e ad una tossicit quasi nulla. Il riscaldamento con le microonde permette di effettuare reazioni senza solvente: in questo caso sono le molecole dei reagenti che si riscaldano. Solitamente questi tipi di reazioni vengono condotte disperdendo i reagenti su un supporto solido inerte, di natura inorganica come silice, clay o allumina.25 Il tipo di supporto condiziona il riscaldamento: i supporti citati sono trasparenti alle microonde, cio non le assorbono e non si riscaldano in loro presenza; tale caratteristica pu servire in caso di reazioni fortemente esotermiche poich in questo modo il calore di reazione viene disperso pi agevolmente. Viceversa se si utilizza la grafite si ha un supporto capace di assorbire le microonde, e quindi, anchesso partecipa al riscaldamento della miscela di reazione.

25

Kidwai, M. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 147-151. Varma, R.S. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 193-198.

17

3.1 LA REAZIONE DI HECK

3.1.1 Introduzione La reazione palladio catalizzata fra alogenuri arilici o vinilici e olefine divenuta ormai un metodo molto utilizzato per la formazione del legame carbonio-carbonio nella sintesi organica. Tale reazione (schema 1), nota come reazione di Heck26 o Mizoroki27-Heck, si presta ad un alto numero di variazioni e procedure e risulta difficile tracciarne una linea generale applicabile su unampia tipologia di substrati organici questo perch spesso una variazione nella struttura del substrato, nel tipo di solvente, nella base, nel ligando, nella temperatura o nella pressione portano a risultati imprevedibili. Inoltre alcuni ligandi che sembrano miracolosi per determinati substrati complessi falliscono poi se utilizzati in casi sinteticamente pi semplici.
R' R' R

R-X +

Pd cat. Base

X: Cl,Br, I, OTf R: Ar, Alchil

Schema 1. La reattivit della reazione di Heck legata al ciclo catalitico del palladio, quindi, la reazione guidata dallabilit della specie Pd(0) a dare inserzione ossidativa in vari legami C-X e dalla capacit della specie intermedia formata, RPdX, di sommarsi al legame insaturo dellolefina. Questa reazione pu essere catalizzata da complessi col palladio sia in presenza che in assenza di leganti fosfinici. Un primo ruolo dei leganti fosfinici quello di supportare il metallo nella suo stato di ossidazione zero e renderlo cos una specie (PdL 3 o PdL4) pi stabile. Questo approccio quello classico, ben ottimizzato e permette di ottenere buoni risultati nella maggior parte dei casi. Per per ragioni sia economiche che chimiche si continua a cercare una strada alternativa alluso dei leganti fosfinici. Infatti tali leganti sono costosi, tossici e non riciclabili. Per applicazioni in larga scala o per scopi industriali, le fosfine possono essere un problema economico serio, pi del palladio stesso che riciclabile ad ogni stadio della
26 27

Heck, R.F.; Nolley J.P. J. Org. Chem. 1972, 14, 2320 Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581.

18

produzione. Le ragioni chimiche invece sono da attribuire ad un abbassamento della reattivit del metallo completamente complessato e, come conseguenza, per ottenere una appropriata velocit di reazione necessario alzare il loading del catalizzatore con conseguente aumento dei costi di reazione; unulteriore ragione chimica dovuta ai problemi in fase di work-up della reazione, legati principalmente alla presenza di fosfinossido. Per capire maggiormente quale sia il meccanismo della reazione di Heck e quali parametri chimico-fisici possono essere considerati al fine di una migliore comprensione dellandamento della reazione necessario schematizzare il motore catalitico della reazione e spiegare i suoi step nel dettaglio.

3.2 Il motore catalitico della reazione di Heck Lo schema 2 una estrema sintesi degli step principali coinvolti nella coupling di Heck e non riflette tutte le rilevanti varianti che questa chimica comporta.

Schema 2 19

- Preattivazione Lentrata nel ciclo catalitico include la riduzione del Pd(II) a Pd(0) e la generazione di una specie attiva attraverso un equilibrio di scambio di leganti. La primaria riduzione del Pd(II) a Pd(0) molto probabilmente dovuta alle fosfine nel ciclo catalitico fosfino-assistito28. La riduzione assistita da nucleofili hard come idrossidi, alcossidi, acqua, ioni acetato e in alcuni casi anche gli ioni fluoruri possono giocare un ruolo chiave29. Molto probabilmente il nucleofilo attacca la fosfina coordinata in un modo che pu essere semplicisticamente visto come una sostituzione nucleofila allatomo di fosforo. Il fosfonio intermedio che si libera trasformato al corrispondente fosfinossido dallintervento dellacqua (presente come solvente o durante il quench della reazione). (schema 3)

Schema 3.

Nei sistemi liberi dalle fosfine, la primaria riduzione del Pd(II) pu essere effettuata dalle ammine (se esse sono presenti come base) o dallolefina stessa. E interessante

28

Ozawa, F.; Kubo, A.; Hayashi, T. Chem. Lett. 1992, 11, 2177. Amatore, C.; Carre, E.; Jutand, A.; MBarki, M. Organometallics 1995, 14, 1818.
29

Ioele, M.; Ortaggi, G.; Scarsella, M.; Sleiter, G. Polyhedron 1991,10, 2475. Grushin, V. V. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5831. Roffia, P.; Gregorio, G.; Conti, F.; Pregaglia, G. F. J. Mol. Catal.1977, 2, 191. Amatore, C.; Jutand, A.; Medeiros, M. J. New J. Chem. 1996,20, 1143. McLaughlin, P. A.; Verkade, J. G. Organometallics 1998, 17, 5937.

20

notare che n le ammine, n le olefine hanno influenza sulla velocit di riduzione in presenza di fosfine28. Evidenze sperimentali ci dicono che la riduzione del Pd pu anche essere effettuata da sali dammonio o fosfonio30. Per entrare nel ciclo catalitico attraverso laddizione ossidativa, il Pd(0), deve avere una propria sfera di coordinazione, la quale prevede non pi di due ligandi fortemente legati ad esso. Questo pone una seria restrizione sulla scelta dei ligandi e la loro concentrazione nella miscela di reazione.

- Addizione Ossidativa

Laddizione ossidativa dei complessi dei metalli di transizione bassovalenti al legame C-X una delle basi della chimica organometallica. Laddizione ossidativa procede con un meccanismo concertato nel quale la rottura del legame C-X allincirca sincronizzata alla formazione del legame M-C e M-X. Linserzione del metallo sensibile ai sostituenti sul sistema insaturo, ma pi sensibile alla natura chimica del gruppo X e di conseguenza alla forza del legame C-X. Lordine di reattivit : I >> OTf > Br >> Cl31. Nella catalisi assistita dalle fosfine, il legame C-P pu competere per il Pd(0) se sono presenti substrati poco reattivi, con conseguente deattivazione del catalizzatore32.

- Inserzione Migratoria Linserzione migratoria lo step del ciclo catalitico dove viene formato un nuovo legame C-C. E in questo fondamentale step che si ha la regioselezione nonch la selettivit verso il substrato. Di conseguenza, capire come ci avviene di fondamentale importanza. Sono proposte tre generali possibilit.
30

Reetz, M. T.; Lohmer, G.; Schwickardi, R. Angew. Chem., Int.Ed. Engl. 1998, 37, 481. Dupont, J.; Fischer, J.; De Cian, A. Organometallics 1998, 17, 815. Herrmann, W. A.; et. al.. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2371.
31

Jutand, A.; Mosleh, A. Organometallics 1995, 14, 1810. Herrmann, W. A.; et. al.. J. Organomet. Chem. 1995, 491, C1.

32

21

a.) Lintermedio RPdX si comporta come i derivati organometallici dei metalli di non transizione, quindi come un carbanione e linserzione una addizione nucleofila simile a quella trovata per il meccanismo di sostituzione nucleofila vinilica33. La ben nota reattivit tipica dei donatori di Michael (acrilati, acrilonitrile ecc.) nella reazione di Heck la sola evidenza in favore di questo meccanismo. b.) RPdX e in particolare RPd+ sono degli elettrofili centrati sul metallo e si comportano attaccando il doppio legame come in una addizione elettrofila. Questo meccanismo molto pi supportato da evidenze sperimentali. c.) RPdX e RPd+ si sommano al doppio legame in un processo concertato. Lo stato di transizione variabile di questo meccanismo adattabile alla domanda elettronica delle specie coinvolte in maniera flessibile e simile ad altri meccanismi concertati ben noti in chimica organica (SN2, ecc.). La reazione del prodotto di addizione ossidativa con lolefina richiede che il palladio liberi un sito di coordinazione per lalchene perdendo un ligando. Per la catalisi assistita dalle fosfine sono state proposte due differenti vie. Una via non polare che prevede il distaccamento di un ligando neutro (fosfina) e uno polare, iniziato dal distacco di un ligando anionico34. Schema 4.

Schema 4. Anche senza dati sperimentali si pu dire che per sistemi liberi dalle fosfine la strada nonpolare difficilmente percorribile. Questo pu spiegare perch la maggior parte delle

33

Rappoport, Z. Acc. Chem. Res. 1981, 14, 7. Crampton, M. R. In Organic Reaction Mechanisms 1995.
34

Ozawa, F.; Kubo, A.; Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1417. Cabri, W.; et. al J. Org. Chem. 1991, 56, 5796. Sato, Y.; Sodeoka, M.; Shibasaki, M. Chem. Lett. 1990, 10, 1953.

22

reazioni fosfino-libere siano realizzate in solventi polari o con lausilio di additivi che facilitino il distacco del ligando anionico. Linserzione dellintermedio cationico del palladio , a volte, vista come unaddizione elettrofila al doppio legame e quindi, la regiochimica della reazione, regolata dalla stabilit del carbocatione formato; quando invece gli effetti elettronici dei sostituenti sono troppo piccoli per una vera addizione elettrofila o la polarit del solvente bassa, le ragioni steriche sono quelle che prevalgono e guidano la migrazione del gruppo arilico35. In estrema sintesi, dai dati pubblicati sulla regioselettivit delle arilazioni 36 con complessi aril-palladio (sia neutri che polari) nelle reazioni con olefine elettron ricche si pu dire che tali complessi attaccano il doppio legame in modo tale che il palladio preferisce legarsi allatomo con una pi alta densit elettronica; questa preferenza per molto pi debole di quella che ci si potrebbe aspettare se lattacco assomigliasse ad una addizione elettrofila canonica, infatti, a volte le preferenze elettroniche sono facilmente superate da quelle entropiche (steriche).

- Terminazione: Eliminazione riduttiva. Dopo linserzione migratoria avviene lo step nel quale il Pd(0) deve venir rilasciato cosicch un nuovo ciclo possa incominciare. Ci sono alcune possibilit per attuare la terminazione, le principali verranno qui di seguito riassunte. (i) Viene rilasciato idruro di palladio con formazione del doppio legame. (schema 5). Questa la pi comune delle terminazioni per la reazione di Heck. (ii) Eliminazione di un altro Pd-M complesso che

35

Kawataka, F.; Shimizu, I.; Yamamoto, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 654.

36

Ludwig, M.; Stromberg, S.; Svensson, M.; A kermark, B. Organometallics 1999, 18, 970. Brase, S.; et. al.. Eur. J. Org. Chem. 1998, 671, 1. Albeniz, A. C.; Espinet, P.; Lin, Y.-S. Organometallics 1995, 14, 2977. Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Santi, R. J. Org. Chem. 1993, 58, 7421. Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Santi, R. J. Org. Chem. 1990, 55, 3654. Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Santi, R. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1753. Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Santi, R. J. Org. Chem. 1992, 57, 3558. Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Penco, S.; Santi, R. J. Org.Chem. 1992, 57, 1481. Olofsson, K.; Larhed, M.; Hallberg, A. J. Org. Chem. 1998, 63,5076. Larhed, M.; Andersson, C.-M.; Hallberg, A. Tetrahedron 1994,50, 285.

23

avviene col medesimo risultato di (i). La miglior alternativa alluscita di PdH Pd-SiR 337. (schema 5).

Schema 5. (iii) Pu avvenire uno shift Palladotropico generando un nuovo intermedio con una sua propria chimica. C evidenza di questo specialmente nellarilazione di enoni che portano al prodotto di Michael invece dellarilazione di Heck. (Schema 6) (v) Leliminazione del PdH non pu avvenire per ragioni stereochimiche oppure lenta. La terminazione allora avviene per attacco nucleofilico al Pd il quale, sia per sostituzione nucleofila o per eliminazione riduttiva del nucloefilo coordinato da luogo al Pd(0).

Schema 6. Il prodotto pu essere formalmente visto come un syn addotto al doppio legame da parte di R-Nu38. Schema 7.

Schema 7. - Eliminazione del Palladio Idruro Dopo leliminazione il PdH coordinato allalchene. Se non velocemente catturato da una base, pu avvenire la riaddizione al doppio legame. Questo processo ben noto e conduce alla isomerizzazione degli alcheni e come risultato porta ad un arricchimento del
37

Tietze, L. F.; Schimpf, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994,33, 1089. Karabelas, K.; Hallberg, A. Acta Chem. Scand. 1990, 44, 257. Jeffery, T. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1673.
38

Trost, B. M. Science 1991, 254, 1471. Trost, B. M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 259.

24

prodotto con stereochimica sbagliata rispetto a quello aspettato dalla reazione di Heck 39. Schema 8.

Schema 8. Una vasta quantit di dati sulla selettivit della reazione di Heck e la teoria computazionale40 portano a pensare che leliminazione del PdH avvenga attraverso una syn eliminazione. Quindi leliminazione syn definisce la stereoselettivit della reazione di Heck e nella maggioranza dei casi si ha lobbedienza al principio del controllo cinetico di Curtin-Hammett41 e la frazione degli isomeri E e Z riflette le energie relative dei rispettivi stati di transizione. Schema 9. A meno che R sia molto piccolo, lisomero E predominante e la reazione in genere altamente stereospecifica.

Schema 9.

39

Spencer, A. J. Organomet. Chem. 1982, 240, 209.

40

Albert, K.; Gisdakis, P.; Roesch, N. Organometallics 1998, 17, 1608. Deeth, R. J.; Smith, A.; Hii, K. K.; Brown, J. M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3229.
41

Carey, F.A.; Sundberg, R.J.; Advanced Organic Chemistry part A, 1990, Plenum Press, New York

25

Un rapporto E/Z non soddisfacente pu nascere da: a) isomerizzazione post reazione dei prodotti. b) isomerizzazione del complesso PdH prima delleliminazione. c) differente meccanismo di eliminazione. Lultimo caso il pi intrigante e lascerebbe pensare ad un possibile meccanismo base catalizzato di eliminazione via meccanismo E2. Nonostante alcuni casi di studio abbastanza recenti42, il dibattito rimane comunque ancora aperto.

3.3 Catalizzatori a Trasferimento di Fase nella Reazione di Heck Come ogni altra reazione base catalizzata la reazione di Heck sensibile al

fenomeno del trasferimento di fase. Il benefico effetto dei sali dammonio quaternari fu studiato per primo da Jeffery43. A dispetto dellunificante categoria in cui i sali dammonio quaternari vengono racchiusi, ci sono alcune procedure secondo cui questi sali possono giocare i seguenti ruoli. A) Possono agire come agente trasferitore di fase solido-liquido nelle reazioni catalizzate da sali solidi come sodio o potassio acetati, carbonati, fosfati, ecc. Basi che sono praticamente dei sali insolubili nei solventi utilizzati per la Heck. (Ovviamente tranne lambiente acquoso.) B) Possono servire come agenti trasferitori di fase liquido-liquido nelle reazioni in solventi acquosi dove la base solubile mentre non lo il substrato. I trasferitori di fase sono utili per tutti i metodi in cui condurre la Heck, sia con fosfine, che senza. C) Alogenuri, acetati a alcuni altri anioni (F - in casi particolari) possono servire come promotori per aumentare la velocit di alcuni step del ciclo catalitico del palladio come a d esempio laddizione ossidativa, in quanto, aumentano la densit elettronica sullatomo di palladio formando una specie Pd(0) pi elettronricca44. Non solo sali di tetralchilammonio, ma anche altri alogenuri solubili come LiCl possono essere utilizzati con successo45. D) Possono essere utilizzati come additivi per stabilizzare la specie Pd(0) non completamente complessata e aumentare la velocit di addizione ossidativa verso i substrati meno reattivi. Questo effetto legato soprattutto agli ioni
42

Beller, M.; Riermeier, T. H. Eur. J. Inorg. Chem. 1998, 29. Brown, J. M.; Hii, K. K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 657. Grushin, V. V. Chem. Rev. 1996, 96, 2011.
43

Jeffery, T. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2667. Jeffery, T. Synthesis 1987, 1, 70.
44

Amatore, C.; Jutand, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 254. Larock, R. C.; Yum, E. K.; Refvik, M. D. J. Org. Chem. 1998, 63, 7652.

45

26

cloruro e bromuro che probabilmente entrano nel guscio di coordinazione della specie Pd(0) e formano una specie anionica o neutra pi stabile creando una barriera Coulombiana contro le collisioni e la formazione dei cluster metallici 46. Questo effetto molto importante per i sistemi operanti in assenza di fosfine. E) Possono agire come scambiatori ionici ed particolarmente importante nelle reazioni con ioduri. Lo scambio dello ioduro col cloruro nella sfera di coordinazione del palladio pu far passare dal meccanismo nonpolare (pi lento) al meccanismo ionico (pi veloce). In molti casi lesatta natura dellinfluenza dei sali quaternari sulla velocit e sulla selettivit della reazione non possono essere legati ad un singolo effetto ma piuttosto alla sovrapposizione degli effetti sopra citati47.

46

Herrmann, W. A.; et. al. Angew. Chem., Int. Ed.Engl. 1995, 34, 1844. Dehmlow, E. V.; Dehmlow, S. S. Phase Transfer Catalysis, 3rd ed.; VCH: New York, 1993.

47

27

4. ARGOMENTO DELLA TESI

Attraverso studi di Drug Design stata progettata la sintesi di una libreria di molecole al fine di ottenere nuovi ligandi pi selettivi e potenti di quelli fino ad ora noti in letteratura verso il sottotipo recettoriale 1. La struttura del ligando pu essere riassunta nella figura 11.

Spaziatore
R1 R2

Ar

N
R3

Porzione Aromatica
Figura 11.

Porzione Amminica

Lo scheletro della molecola pu essere suddiviso in tre settori principali. Una porzione Aromatica, una amminica e uno spaziatore. Tenendo fisso lo spaziatore possibile costruire una libreria di composti andando ad incrociare substrati aromatici con altrettanti substrati amminici, attraverso una strategia di sintesi proposta nel seguente schema retrosintetico.

28

R1 R2

Amminazione riduttiva

R1

H H N

Ar

N R3

Ar

R2

R3

Riduzione

Reazione di Heck OEt Ar X Ar

R1

OEt

R1

Punto fondamentale di questa sintesi il primo intermedio (i), ottenibile attraverso la reazione di Heck. Si quindi reso necessario uno studio di questa reazione, applicata sul substrato di nostro interesse, al fine di ottenere delle buone rese e una elevata stereoselettivit in tempi decisamente ridotti. Come gi descritto precedentemente (sez. 3) molte condizioni sperimentali possono essere impiegate per questa reazione. In particolare per olefine 1,2 disostituite, stato messo a punto da S.L. Buchwald un protocollo sperimentale libero da fosfine48. In questa procedura previsto lutilizzo di Pd(AcOEt)2 come catalizzatore, Cy2MeN (dicicloesil metil ammina) come base, tetraetilammonio cloruro come catalizzatore a trasferimento di fase e DMA come solvente. La reazione richiede un riscaldamento a 100 C in atmosfera inerte per 18-22 ore. Anche se questo protocollo fornisce buone rese e alta stereoselettivit i lunghi tempi di reazione non soddisfano le richieste di una libreria di sintesi. Questo problema pu essere evitato utilizzando il riscaldamento a microonde. Con lo scopo di trovare le migliori condizioni sperimentali per lattuazione di questa reazione mediante lausilio delle microonde, stata scelta una appropriata reazione test scegliendo il bromobifen-4-yl . Schema 10.
COOMe Ar-Br + 5 COOMe Ar 1,2,3,4

1) Pd(OAc)2/TBAC Base, solvente, MW

schema 10.
48

Gurtler C.; Buchwald S.L. Chem Eur. J. 1999, 5, 3107

29

Sono state provate inizialmente le condizioni pi energiche (150-120 C 300 watt) utilizzando il sistema catalitico di Buchwald. La reazione in queste condizioni non da buoni risultati, probabilmente a causa del collasso del sistema catalitico49. Anche utilizzando temperature e potenze di irraggiamento minori le rese non erano soddisfacenti. Quindi si sono provate differenti basi (AcONa, K2CO3), la DMF come solvente e tetrabutil ammonio cloruro come co-catalizzatore. I risultati sono riassunti nella tabella 3. Tabella 3 Prov a 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Ar Olefina 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 3 4 Solvent e DMF DMF DMF DMF DMA DMA DMA DMF DMF DMF DMF DMF DMA DMF DMF DMF Base T (oC) (Watt) 70 (30) 100 (30) 100 (60) 100 (60) 70 (30) 100 (30) 100 (60) 100 (60) 100 (60) 70 (30) 100 (30) 100 (60) 100 (60) 100 (60) 100 (60) 100 (60) Tempo %conv.c (min) 10 10 10 15 10 10 10 10 10 10 10 15 10 10 10 10 35.1 54.9 55.2 42.9 20.3 52.2 31.8 62.1 66.1 52.8 50.9 65.4 62.8 58.0 98.5 90.8

biphen-4-yl biphen-4-yl biphen-4-yl biphen-4-yl biphen-4-yl biphen-4-yl biphen-4-yl biphen-4-yl biphen-4-yl biphen-4-yl biphen-4-yl biphen-4-yl biphen-4-yl naphth-2-yl 4-methoxyphen-1-yl 6-methoxynaphth-2-yl

Cy2MeN Cy2MeN Cy2MeN Cy2MeN Cy2MeN Cy2MeN Cy2MeN K2CO3 AcONa AcONa AcONa AcONa AcONa AcONa AcONa AcONa

49

Larhed, M.; Hallberg, A. J.Org.Chem 1996, 61, 9582

30

Quando come base utilizzata la Cy2MeN le migliori condizioni trovate sono lutilizzo di DMF come solvente e un riscaldamento a 100C per 10 minuti. Se si paragonano le prove 3 e 4 si pu notare come un prolungato riscaldamento (15 minuti) comporti una diminuzione della conversione con aumento dei sottoprodotti. Sostituendo la Cy2MeN con K2CO3 e AcONa si sono ottenuti dei risultati migliori (prove 8 e 9). Il miglior risultato in assoluto si ottenuto utilizzando AcONa come base, riscaldando per 10 minuti a 100C e utilizzando la DMF come solvente (66.1%, prova 9). Inversamente utilizzando DMA come solvente (prova 13) e aumentando i tempi di reazione (prova 15) si hanno degli effetti negativi. Dopo aver ottimizzato le condizioni di reazione si provato ad estendere la procedure ad altri substrati (prove 14-16), ottenendo dei risultati sorprendenti sul 4-methoxyphen-1-yl (98.5%, prova 15). In conclusione, abbiamo messo a punto un veloce (10 minuti contro 16-18 ore), efficiente (60%-98.5%), regio e stereoselettivo metodo (ottenuto tramite esperimenti NOE) per la sintesi di olefine trisostituite con stereochimica E, attraverso il coupling di Heck, attuabile sia per substrati elettron ricchi che elettron poveri.

31

PARTE SPERIMENTALE

COOMe Ar-Br +

1) Pd(OAc)2/TBAC Base, solvente, MW

COOMe Ar

La reazione viene condotta nello stesso modo per ogni substrato aromatico. Le reazioni vengono eseguite su circa 100 mg di alogenuri. In un vials per microonde si introduce lalogenuro (1 eq), lolefina (1.5 eq.), il Pd(AcOEt) 2 (5%, 0.1 eq), TBAC (2 eq.) e la base (2 eq). Si introducono 3 cc di solvente e si tappa il vials con lapposito setto. Con un ago sottile si gorgoglia N2 per 3 minuti dopodich si riscalda a microonde. Terminata la reazione si aggiungono 10 cc di H 2O e si estrae con Et2O. la fase organica viene anidrificata con Na 2SO4 e dopo filtrazione il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Il grezzo viene purificato tramite colonna flash su silice utilizzando Esano-AcOEt in rapporto 9-1.

Dati spettroscopici.
COOMe

32

H-NMR (400 MHz, CDCl3, TMS come riferimento interno) =7.7 (m, 4H, aromatico), = 7.6

(m, 2H, aromatico), = 7.5 (m, 2H, aromatico), =7.4 (m, 1H, aromatico), =6.1 (s, 1H, CH), =3.8 (s, 3H, -OCH3), =2.6 (s, 3H, CH3). Analisi Elementare. Calcolata per C17H16O2: C, 80.93; H, 6.39; O, 12.68. Trovata: C, 80.94; H, 6.41; O, 12.65.

33