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Dalla ricerca delle
evidenze alla loro

implementazione
nella pratica
professionale
CORSO 50 ECM
Angela Peghetti
EVIDENCE: Un manuale per l’EBP
"Dalla ricerca delle evidenze alla loro
implementazione nella pratica professionale"
©2022 Izeos Editore Rimini

I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di riproduzione e di adattamento totale o parziale con qualsiasi mezzo sono riservati per tutti i paesi
2

Indice
Background ....................................................................................................................................................... 9
Acronimi.......................................................................................................................................................... 10
Glossario ......................................................................................................................................................... 10
CAPITOLO 1 - DEFINIZIONE DI RICERCA E DIFFERENZA TRA LE DIVERSE TIPOLOGIE DI LETTERATURA .......... 13
1.1 – Definizione di ricerca.......................................................................................................................... 13
1.2 – Differenza tra le diverse tipologie di letteratura................................................................................ 15
1.3 – Ricerca quantitativa e ricerca qualitativa ........................................................................................... 16
CAPITOLO 2 - STORIA E DEFINIZIONE DELL’EVIDENCE BASED PRACTICE ........................................................ 24
2.1 – Quando è arrivata l’EBP in Italia? ....................................................................................................... 28
2.2 – Il processo dell’EBP ............................................................................................................................ 32
2.3 - Limiti dell’EBP ..................................................................................................................................... 35
CAPITOLO 3 - LA COSTRUZIONE DEL QUESITO................................................................................................ 42
3.1 – Quesiti di background e quesiti di foreground................................................................................... 44
3.1.1 – Quesiti di background ................................................................................................................. 44
3.1.2 – Quesiti di foreground .................................................................................................................. 45
3.2 La piramide delle evidenze ................................................................................................................... 49
CAPITOLO 4 - LA CONSULTAZIONE DELLE PRINCIPALI BANCHE DATI BIOMEDICHE ....................................... 58
4.1 La ricerca bibliografica. ......................................................................................................................... 58
4.2 PUBMED ................................................................................................................................................ 59
4.2.1 - La ricerca con i descrittori MESH (Medical Subject Headings)..................................................... 61
4.2.2 - Il nesting....................................................................................................................................... 67
4.2.3 - Ricerca con parole libere ............................................................................................................. 68
4.2.4 - Ricerca semplice per argomento ................................................................................................. 68
4.2.5 - Ricerca avanzata .......................................................................................................................... 69
4.2.6 - I Filtri ............................................................................................................................................ 70
4.2.7 - Clinical queries ............................................................................................................................. 71
4.2.8 - Ricerca mirate o ricerche esaustive? ........................................................................................... 72
4.2.9 - Gestione dei risultati .................................................................................................................... 73
4.3 - CINAHL ................................................................................................................................................ 73
4.3.1 - Ricerca di base e avanzata con termini liberi ............................................................................... 74
4.3.2 - Ricerca con descrittori ................................................................................................................. 75
3

4.3.3 - Gestione dei risultati .................................................................................................................... 76
4.4 - EMBASE............................................................................................................................................... 76
4.4.1 - Ricerca rapida e avanzata ............................................................................................................ 76
4.4.2 - Ricerche con descrittori Emtree .................................................................................................. 77
4.5 - Cochrane Library ................................................................................................................................. 79
4.5.1 - La ricerca dall’home page ............................................................................................................ 80
4.5.2 - La ricerca avanzata....................................................................................................................... 80
4.5.3 - I risultati della ricerca .................................................................................................................. 81
4.6 - La letteratura scientifica ..................................................................................................................... 82
CAPITOLO 5 - GLI STUDI PRIMARI: STUDI SPERIMENTALI ............................................................................... 87
5.1 - Studi sperimentali ............................................................................................................................... 87
5.2 - Trials clinici.......................................................................................................................................... 88
5.2.1 - Trial non controllato .................................................................................................................... 88
5.2.2 - Trial controllato non randomizzato ............................................................................................. 89
5.2.3 - Trial randomizzato e controllato (RCT) ........................................................................................ 89
CAPITOLO 6 - VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ METODOLOGIA DEGLI STUDI SPERIMENTALI ....................... 103
Premessa................................................................................................................................................... 103
6.1 - Bias degli RCT .................................................................................................................................... 104
6.1.1 Selection bias ............................................................................................................................... 104
6.1.2 - Performance bias ....................................................................................................................... 105
6.1.3 Detection bias .............................................................................................................................. 106
6.1.4 Attrition bias ................................................................................................................................ 106
6.1.5 Reporting bias .............................................................................................................................. 107
6.3 Critical appraisal.................................................................................................................................. 111
6.3.1 Validità interna............................................................................................................................. 111
6.4 - Rilevanza clinica ................................................................................................................................ 155
6.5 - Applicabilità ...................................................................................................................................... 157
CAPITOLO 7 - GLI STUDI PRIMARI: STUDI OSSERVAZIONALI ......................................................................... 185
7.1 - Tipologie di studi osservazionali ....................................................................................................... 186
7.2 - Studi osservazionali descrittivi .......................................................................................................... 188
7.2.1 Case Report e Serie di Casi ........................................................................................................... 188
7.2.2 Studi di prevalenza ....................................................................................................................... 190

7.3 - Studi osservazionali analitici ............................................................................................................. 191
7.3.1 – Studi trasversali di prevalenza/incidenza .................................................................................. 192
7.3.2 – Studi di coorte ........................................................................................................................... 192
7.3.3 – Studi caso controllo................................................................................................................... 195
CAPITOLO 8 – VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ METODOLOGICA DEGLI STUDI OSSERVAZIONALI ................ 198
Premessa................................................................................................................................................... 198
8.1 – Valutazione critica degli studi trasversali analitici ........................................................................... 199
8.2 - I bias negli studi di coorte e negli studi caso-controllo ..................................................................... 202
8.2.1 - Bias di selezione ......................................................................................................................... 202
8.2.2 - Bias di informazione .................................................................................................................. 203
8.2.3 - Ascertainment bias (Bias di accertamento) ............................................................................... 204
8.2.4 - Attrition bias (bias di attrito) ..................................................................................................... 205
8.2.5 - Bias correlati ai fattori di confondimento .................................................................................. 205
CAPITOLO 9 - STATISTICA DI BASE PER LEGGERE GLI STUDI PRIMARI .......................................................... 230
9.1 - Definizione di statistica ..................................................................................................................... 230
9.2 - Caratteristiche generali degli studi ................................................................................................... 230
9.3 - Definizione di popolazione e campione ............................................................................................ 231
9.4 - La selezione del campione ................................................................................................................ 232
9.5 - Definizione di outcome ..................................................................................................................... 235
9.6 - Outcome primari/outcome clinicamente rilevanti .......................................................................... 238
9.7 - Outcome surrogate 123 ...................................................................................................................... 238
9.8 - Le misure di associazione.................................................................................................................. 239
9.8.1 - Misure continue ......................................................................................................................... 239
9.8.2 – Misure discrete ......................................................................................................................... 241
9.8.3 - Misure di effetto e di associazione ............................................................................................ 241
9.8.4 – Significatività statistica .............................................................................................................. 242
CAPITOLO 10 – STUDI PRIMARI: STUDI QUALITATIVI ................................................................................... 253
10.1 – Significati e obiettivi della ricerca qualitativa ................................................................................ 253
10.2 – Il progetto di ricerca qualitativa ..................................................................................................... 255
10.3 – Le modalità di campionamento in ricerca qualitativa .................................................................... 257
10.4 – Le tecniche di raccolta dati in ricerca qualitativa ........................................................................... 259
10.5 – I metodi della ricerca qualitativa.................................................................................................... 261

10.5.1 - Fenomenologia ........................................................................................................................ 261
10.5.2 - Grounded Theory ..................................................................................................................... 261
10.5.3 - Etnografia................................................................................................................................. 262
CAPITOLO 11 – VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ METODOLOGICA DELLA RICERCA QUALITATIVA ................ 264
11.1 – Il dibattito sulla qualità della ricerca qualitativa ............................................................................ 264
11.2 – L’attendibilità nella ricerca qualitativa: la prospettiva parallela di Lincoln e Guba ....................... 265
11.3 – Le strategie per promuovere l’attendibilità dei dati in ricerca qualitativa .................................... 266
11.4 – Valutazione della qualità metodologica degli studi qualitativi: COREQ ......................................... 269
CAPITOLO 12 - GLI STUDI SECONDARI: LE REVISIONI SISTEMATICHE/META-ANALISI .................................. 283
Premessa................................................................................................................................................... 283
12.1 - La realizzazione di una revisione sistematica: il protocollo ............................................................ 285
12.2 Struttura di una revisione sistematica .............................................................................................. 286
12.3 - Meta-analisi .................................................................................................................................... 293
12.3.1 - Eterogeneità ............................................................................................................................ 297
12.4 - Le network meta-analisi ................................................................................................................. 298
12.4.1 - Schema di una network meta-analisi ....................................................................................... 299
12.4.2 Valutazione dei risultati di una network meta-analisi ............................................................... 302
CAPITOLO 13 - VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ METODOLOGICA DELLE REVISIONI SISTEMATICHE ............ 304
13.1 - Quesito rilevante e ben definito ..................................................................................................... 305
13.2 - Strategia di ricerca .......................................................................................................................... 306
13.3 - Criteri di inclusione ......................................................................................................................... 306
13.4 - Valutazione critica .......................................................................................................................... 306
13.5 - Sintesi dei dati................................................................................................................................. 307
13.6 - Documentazione dei risultati e conclusioni .................................................................................... 307
13.7 - Il ricorso agli strumenti di valutazione: AMSTAR 2 ......................................................................... 308
CAPITOLO 14 - GLI STUDI SECONDARI: LE LINEE GUIDA ............................................................................... 319
Premessa................................................................................................................................................... 319
14.1 – Aspetti normativi ........................................................................................................................... 321
14.2 – Fasi dello sviluppo di una linea guida ............................................................................................. 322
14.2.1 - Identificazione dell’argomento ................................................................................................ 323
14.2.2 - Gruppo di sviluppo della linea guida (panel) ........................................................................... 323
14.2.3 - Revisione sistematica della letteratura.................................................................................... 323

14.2.4 – Il metodo GRADE ..................................................................................................................... 324
14.3 – Vantaggi e svantaggi correlati all’uso della linea guida ................................................................. 333
CAPITOLO 15 - VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ METODOLOGICA DELLE LINEE GUIDA................................. 335
Premessa................................................................................................................................................... 335
15.1 – AGREE II .......................................................................................................................................... 335
15.2 – Struttura e utilizzo dello strumento ............................................................................................... 338
15.2.1 - Calcolo dello score ................................................................................................................... 339
15.1.2 Applicazione pratica AGREE II .................................................................................................... 360
CAPITOLO 16 - INTRODUZIONE ALL’HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT (HTA) ......................................... 362
Premessa................................................................................................................................................... 362
16.1 – Tecnologie sanitarie (TS) ................................................................................................................ 363
16.2 – Perché valutare le tecnologie sanitarie? ........................................................................................ 366
16.3 – Valutazione delle tecnologie sanitarie ........................................................................................... 370
16.3.1 - Il processo di valutazione......................................................................................................... 372
16.3.2 – Modelli di valutazione HTA ..................................................................................................... 373
CAPITOLO 17 – INTRODUZIONE AL PROCESSO DI IMPLEMENTAZIONE ........................................................ 380
Premessa................................................................................................................................................... 380
17.1 Framework/modelli di implementazione ......................................................................................... 384
17.1.1 - Theoretical Domains Framework (TDF) .................................................................................. 384
17.1.2 - I-Change Model and the Diffusion of Innovations Theory ...................................................... 384
17.1.3 - Competing Values Framework (CVF) ...................................................................................... 385
17.1.4 - Cabana Framework ................................................................................................................. 386
17.1.5 Leading Change Toolkit™ .......................................................................................................... 388
17.1.6 - JBI Model for Evidence Implementation ................................................................................. 391
CAPITOLO 18 – BARRIERE E STRATEGIE PER L’IMPLEMENTAZIONE ............................................................. 394
18.1 – Le principali barriere al cambiamento ........................................................................................... 394
18.2 – I fattori facilitanti il cambiamento ................................................................................................. 398
18.3 – Strategie a supporto dell’implementazione................................................................................... 399
18.4 - Principali interventi (EPOC) ............................................................................................................ 400
18.4.1 - Interventi di provata efficacia .................................................................................................. 401
18.4.2 - Interventi di efficacia variabile................................................................................................. 403
18.4.3 - Interventi di scarsa efficacia .................................................................................................... 403

18.5 - Strategie di nuova introduzione ..................................................................................................... 404
BIBLIOGRAFIA & SITOGRAFIA ..................................................................................................................... 405

Background
I professionisti sanitari, nell’esercizio professionale, sono chiamati ad applicare le conoscenze
acquisite nel percorso di studi, integrandole con le migliori pratiche, consapevoli che queste sono in
continua evoluzione a causa dell’avanzamento della tecnologia e allo sviluppo di nuove conoscenze
derivate dalla ricerca.
L’aggiornamento professionale evidence based catalizza il passaggio delle informazioni man mano
che le nuove ricerche integrano le conoscenze apportando nuovi contributi. Questo fa sì che possano
rendersi necessarie modifiche nell’approccio alla prevenzione, cura e riabilitazione delle persone.
Questi presupposti, però, richiedono specifiche competenze che si devono sommare all’applicazione
del pensiero critico in quanto oltre ad affidarsi alla propria esperienza, i professionisti, la devono
integrare con il metodo scientifico per valutare e, se del caso, utilizzare le informazioni, derivate dalla
ricerca.
È infatti loro responsabilità garantire alla persona un approccio in cui il professionista giusto, nel
momento giusto, eroga la prestazione giusta con gli strumenti giusti, nel setting giusto.
Il corso viene sviluppato anche in ottemperanza alle indicazioni contenute nella legge n. 24/2017
(Gelli-Bianco) in materia di responsabilità sanitaria per la parte relativa all’utilizzo delle Linee Guida
quali strumento di valutazione della responsabilità penale.
L’obiettivo del presente testo è quello di fornire le conoscenze e gli strumenti per acquisire
famigliarità e dimestichezza con i termini, i metodi e l’applicazione del processo dell’evidence based
practice e delle idonee strategie di implementazione.

Acronimi
• AGENAS - Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali
• ARI – Absolute Risk Increase
• CI – Confidence Inteval
• EBHC – Evidence Based Healthcare
• EBM – Evidence Based Medicine
• EBN – Evidence Based Nursing
• EBP – Evidence Based Practice
• ETD - Evidence To Decision
• ERT - Evidence Review Team
• GIMBE - Gruppo Italiano della Medicina Basata sulle Evidenze
• GRADE - Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation
• HTA - Health Technology Assessment
• ISS – Istituto Superiore di Sanità
• ITT – Intention To Treat
• LEA - Livelli Essenziali ed uniformi di Assistenza
• LG – Linea Guida
• MeSH - Medical Subject Headings
• NNT – Number Need to Treat
• NNH - Number Need to Harm
• OMS – Organizzazione Mondiale della Sanità
• RBI – Relative Benefit Increase
• ROC – Receiver operating characteristic
• RRI – Relative Risk Increase
• RRR – Relative Risk Reduction
• SNLG – Sistema Nazionale Linee Guida
• SSN – Servizio Sanitario Nazionale
• SSR – Servizio Sanitario Regionale
Glossario
Allocation concealment – Corrisponde all’occultamento della randomizzazione, viene attuata
quando ad esempio in uno studio sperimentale, la randomizzazione è gestita esternamente e non
dai ricercatori, per esempio, attraverso l’uso di buste numerate, opache, sigillate.
Bias - Qualsiasi deviazione dei risultati o inferenze dalla verità o processi che portano a tale
deviazione. La distorsione può derivare da diverse fonti: variazioni unilaterali o sistematiche nella
misurazione dal valore reale (errore sistematico); difetti nella progettazione dello
studio; deviazione di inferenze, interpretazioni o analisi basate su dati o raccolte di dati errati; ecc.
10

Cecità (mascheramento) – Un metodo per garantire la qualità dei dati raccolti in uno studio
sperimentale in cui sia i soggetti studiati che ricercatori, prestatori di cura, statistici ecc. sono tenuti
all'oscuro di chi sta effettivamente ricevendo quale trattamento specifico.
Editoria Predatoria (predatory publishing) – Un modello di business che prevede la pubblicazione,
generalmente open access, di articoli scientifici dietro compenso e senza fornire i servizi e il
controllo (peer review) tipici di un editore scientifico legittimo. Le caratteristiche tipiche delle
pubblicazioni predatorie sono l'accettazione rapida e senza peer review degli articoli, l'accettazione
di bufale e articoli senza senso, la presentazione dei costi di pubblicazione solo dopo l'accettazione
degli articoli, ecc.
Effectiveness – Efficacia dimostrata in una situazione/contesto reale.
Efficacy – Efficacia dimostrata in una situazione/contesto ideale.
Eterogeneità - Il grado in cui le stime degli effetti dei singoli studi in una Meta-Analisi differiscono
in modo significativo, viene misurata con Chi-quadro, P e I2.
Impact Factor - Nell'editoria accademica è un indice sintetico che misura il numero medio di
citazioni ricevute in un particolare anno da articoli pubblicati in una rivista scientifica nei due anni
precedenti.
Intention To Treat (ITT) – Presupposto metodologico degli studi sperimentali in cui tutti i pazienti
vengono analizzati nei gruppi in cui sono stati randomizzati, anche se non hanno completato
l'intervento o hanno ricevuto un intervento diverso da quanto previsto nel protocollo.
Intervallo di confidenza (CI – Confidence Interval) - Quantifica l'incertezza nella misura dei risultati,
di solito viene riportato come IC al 95%, quando i ricercatori vogliono quantificare una stima più
precisa, viene riportato come IC al 99%. Rappresenta l'intervallo di valori entro il quale possiamo
essere sicuri al 95% o al 99%, che sia collocato il valore vero per l'intera popolazione.
Meta-Analisi - Metodo statistico per combinare i risultati di diversi studi indipendenti omogenei
per poter calcolare i dati in maniera complessiva.
Number Need to Harm (NNH) - Numero di pazienti che, se ricevessero il trattamento
sperimentale/di controllo, svilupperebbero un danno.
Number Need to Treat (NNT) - Numero di pazienti che devono essere trattati per prevenire un
evento negativo o per promuovere un evento positivo.
Riduzione del Rischio Relativo (RRR) - Riduzione proporzionale dei tassi di eventi negativi tra
partecipanti sperimentali o di controllo; è riportato in percentuale (%).
Saturazione dei dati (saturazione, ridondanza) - Processo in cui la raccolta dei dati in uno studio di
ricerca di tipo qualitativo, si conclude nel momento in cui non vengono generati nuovi temi.
Stratificazione -
11

12

CAPITOLO 1 - DEFINIZIONE DI RICERCA E DIFFERENZA TRA LE DIVERSE TIPOLOGIE DI
LETTERATURA
Obiettivi di apprendimento
Al termine di questo capitolo, il professionista sarà in grado di:
• Fornire la definizione di ricerca

• Descrivere le differenze tra la ricerca di base da quella applicata
• Fornire la definizione di ricerca clinica e ricerca traslazionale
• Distinguere tra fonti primarie, secondarie e terziarie
• Descrivere le differenze tra ricerca quantitativa, qualitativa e triangolazione
I professionisti della salute sono chiamati fornire prestazioni di massima qualità ai cittadini in
generale e ai pazienti in particolare.1 Per fare ciò è necessario in primis rimanere al passo con le
nuove informazioni derivate dalla ricerca e uscire dalla propria "zona di comfort" andando oltre al
leitmotiv che ancora oggi guida le scelte professionali e che porta tanti ad affermare “abbiamo
sempre fatto così”. Questo obiettivo rappresenta una sfida a tutti i livelli: per professionisti “sul
campo” che si trovano quotidianamente ad assistere, riabilitare o gestire i pazienti/cittadini;
per il middle management che deve coordinare/gestire l’organizzazione di unità operative e/o
strutture più o meno complesse; per il top management che deve programmare le scelte e
l’organizzazione con metodi innovativi che facciano la differenza per lo stato di salute dei cittadini.
Questa sfida può essere affrontata al meglio solo integrando i risultati della ricerca con le proprie
conoscenze utilizzando il paradigma dell’Evidence Based Practice (EBP) e dell’Evidence Based
Health Care (EBHC) che verranno illustrate successivamente.
1.1 – Definizione di ricerca

La ricerca può essere definita come un'indagine sistematica, rigorosa e critica che mira a rispondere
ai quesiti mettendo in relazione l’ipotesi del ricercatore con i risultati.2 Corrisponde quindi a un
processo scientifico rigoroso che può convalidare e perfezionare le conoscenze esistenti o che può
generare nuove conoscenze al fine di influenzare direttamente e indirettamente l’erogazione di una
pratica basata sulle evidenze.
A seconda dell’ambito in cui viene sviluppata, si differenziano diverse tipologie di ricerca:
• La ricerca di base, conosciuta anche come ricerca pura o fondamentale.
1
Laine, Christine, Darren B. Taichman, and Cynthia Mulrow. "Trustworthy clinical guidelines." Annals of internal
medicine 154.11 (2011): 774-775.
2
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/MeSH/?term=research
13

La ricerca di base si sviluppa generalmente nei laboratori di ricerca e si pone l’obiettivo primario di
sviluppare ed avanzare la conoscenza e la comprensione teorica delle relazioni tra le diverse variabili
in gioco in uno specifico processo. Nell’ambito della medicina, ad esempio si pone l’obiettivo di
scoprire i meccanismi di insorgenza delle patologie, piuttosto che dei meccanismi di azione di nuove
molecole farmaceutiche. È un tipo di ricerca definito anche esplorativo e può essere stimolata e
conseguente all'interesse e/o all'intuizione del ricercatore. In molti casi viene condotta senza
definirne a priori le eventuali ricadute o eventuali risultati anche se questi, nei casi più fortunati,
possono avere ricadute applicative inaspettate. L'espressione "ricerca di base" indica che, attraverso
la generazione di nuove teorie, fornisce le fondamenta per ulteriori ricerche che possono sviluppare
ricadute applicative nel medio-lungo termine. Spesso la ricerca di base viene condotta partendo dalla
conoscenza dello stato dell'arte nel relativo campo di indagine, ossia il più alto livello
di conoscenza disponibile fino a quel momento.
• La ricerca applicata viene condotta definendo gli obiettivi a priori e allo scopo di trovare soluzioni
pratiche e specifiche correlandole alle ipotesi iniziali.
Il suo obiettivo primario non è l'avanzamento della conoscenza teorica, bensì lo sfruttamento
della conoscenza teorica già acquisita a fini pratici cioè essenzialmente per lo sviluppo, per
esempio, di nuove tecnologie (es. nel campo medico può essere finalizzata allo sviluppo di nuove
tecnologie diagnostiche, chirurgiche ecc.). Può essere sia di tipo descrittivo che sperimentale e
generalmente si fonda su precedenti ricerche di base.
Il filosofo e pedagogista statunitense John Dewey, ha sviluppato una teoria definita
“strumentalismo”, basandola sulla concezione dell'esperienza come rapporto tra uomo e
ambiente, dove l'uomo non è uno spettatore passivo, ma interagisce con ciò che lo circonda. Il
pensiero dell'individuo nasce quindi dall’esperienza. Dewey si è soffermato anche sul problema
della differenziazione tra scienza pura o ricerca di base e scienza applicata o ricerca applicata. Il
suo ragionamento può essere sintetizzato così:3
1. Le conoscenze e le idee sono il risultato di un metodo che è stato seguito in modo
intelligente dagli uomini che hanno interagito con l'ambiente;
2. La scienza in senso tecnico è una elaborazione formalizzata di operazioni quotidiane. Il
suo significato può essere compreso solo tenendo presente la sua relazione con
atteggiamenti e procedimenti che possono essere usati da tutte le persone nate con la
capacità di agire in modo intelligente.
3. Il senso comune comprende sia atteggiamenti scientifici sia atteggiamenti non scientifici.
• La ricerca clinica è una scienza che vede l’applicazione del metodo scientifico in ambito sanitario
e farmaceutico, avente per oggetto di studio il cittadino o il paziente e per obiettivo la conferma
della validità di interventi volti a salvaguardare lo stato di salute della popolazione individuando
le migliori strategie di prevenzione e migliorare la diagnosi, la cura e la riabilitazione negli individui
malati. La ricerca può permettere di trovare risposte a cose, patologie e situazioni sconosciute,
3 Unity of Science as a social problem, in International Encyclopedia of Unified Science, University of Chicago Press, 1938
14

colmare le lacune nelle conoscenze e cambiare il modo in cui lavorano gli operatori
sanitari. Alcuni dei principali obiettivi per condurre studi di ricerca in campo sanitario sono:
o Prevenire lo sviluppo o il ripetersi di malattie e ridurre il numero di persone che si
ammalano promuovendo la salute.
o Conoscenza il meccanismo e la storia naturale della malattia.
o Diagnosticare malattie e problemi di salute.
o Trattare la malattia per migliorare i tassi di sopravvivenza o aumentare il numero di
persone che vengono curate.
o Migliorare la qualità della vita delle persone che convivono con la malattia.
o La ricerca clinica rappresenta quindi il ramo dell'attività scientifica che si occupa della
valutazione degli individui, sani o malati al fine di ricavare i risultati sanitari associati:
l’analisi di questi risultati, permette di identificare potenziali aree di modifica dei
comportamenti del professionista e/o del paziente al fine di ottenere i risultati migliori.
o Pertanto, la ricerca clinica rappresenta da sempre un prerequisito indispensabile e
necessario per il progresso nella medicina.
• La ricerca traslazionale è spesso chiamata anche "medicina traslazionale",4,5 ed è definita dalla
Società Europea di Medicina Traslazionale (EUSTM) come "un ramo interdisciplinare del campo
biomedico sostenuto da tre pilastri principali: benchside, bedside e community",6 cioè, dagli
esperimenti di laboratorio (benchside), i risultati delle ricerche vengono confermati nelle
sperimentazioni cliniche, dalle sperimentazioni cliniche (bedside e community), i risultati
vengono applicati ai pazienti o alla comunità. La ricerca traslazionale può quindi essere suddivisa
in 3 tempi (T), dove T0 corrisponde alla ricerca di laboratorio. In T1 le nuove scoperte di
laboratorio vengono tradotte nell'applicazione umana, che include studi clinici di fase I, II e III (la
descrizione delle diverse fasi è descritta nel capitolo trial randomizzati e controllati). Nel T2, le
evidenze generate dagli studi clinici, costituiscono la base delle prove che vengono utilizzate per
elaborare le linee guida di pratica clinica e i conseguenti progetti di implementazione che
corrispondono al T3.7,8
1.2 – Differenza tra le diverse tipologie di letteratura

La ricerca in campo sanitario, a seconda della modalità di conduzione e del disegno di ricerca utilizzato,
può fare riferimento a fonti primarie o fonti secondarie.
Il disegno di ricerca corrisponde alla progettazione preliminare dell’intero studio seguendo un modello
4
Agency for Healthcare Research and Quality (2017). "Translating Research Into Practice". www.ahrq.gov
5
Akarowhe K (2018) Translational Research: Definitions and Relevance. J Biol Med Res Vol.2 No.2:13
6
Cohrs RJ, Martin T, Ghahramani P, Bidaut L, Higgins PJ, Shahzad A (2014). "Translational Medicine definition by the
European Society for Translational Medicine". New Horizons in Translational Medicine. 2 (3): 86–
88. doi:10.1016/j.nhtm.2014.12.002
7
Woolf SH (January 2008). "The meaning of translational research and why it matters". JAMA. 299 (2): 211–
3. doi:10.1001/jama.2007.26. PMID 18182604.
8
Austin C. P. (2018). Translating translation. Nature reviews. Drug discovery, 17(7), 455–456.
https://doi.org/10.1038/nrd.2018.27
15

predefinito, diventando così imprescindibile, qualunque sia la tipologia di indagine condotta.
Infatti, ciò che distingue una raccolta ed elaborazione di informazioni che ciascuno di noi può mettere
in campo per comprendere e capire argomenti di cui è interessato dalla raccolta ed elaborazione di
informazioni e dati di studio, è il carattere rigoroso, metodico e sistematico di quest’ultimo.
sulla base dei criteri precedentemente descritti, uno studio può essere primario e generare fonti
primarie o secondario e generare fonti secondarie.
Esistono poi le fonti terziarie che devono essere distinte dalle prime due in quanto NON corrispondono
a nessun disegno di ricerca.
Le fonti primarie forniscono risultati diretti o di “prima mano” ricavandoli direttamente dall’ambito
indagato. Corrispondono ai report degli studi clinici condotti “sul campo” da parte dei ricercatori che
osservano o modificano i fenomeni che hanno studiato. Comprendono ad esempio trial randomizzati
e controllati, studi di coorte, studi caso controllo ecc.
Le fonti secondarie sono fonti informative che derivano dalla elaborazione di fonti primarie.
Comprendono ad esempio le revisioni sistematiche, le Meta-Analisi, le linee guida ecc.
Sia le fonti primarie che secondarie, si distinguono per il disegno di ricerca adottato, che permette,
attraverso l’uso di specifiche check list (spiegate successivamente), di applicare la valutazione della
qualità metodologica delle fonti stesse, al fine di poter utilizzare i risultati nella pratica professionale.
Le fonti terziarie, invece, corrispondo ad esempio ad articoli quali gli editoriali, gli articoli che si trovano
in riviste che commentano ricerche originali effettuate da altri, i capitoli di libri non evidencebased o
tesi compilative. Si differenziano dalle due precedenti in quanto l’autore o gli autori non utilizzano un
disegno di ricerca per dimostrare le conclusioni e di conseguenza possono riflettere esclusivamente il
pensiero degli autori stessi. Il problema principale delle fonti terziarie è che queste ultime non possono
essere sottoposte ad un processo di valutazione della qualità metodologica e pertanto i risultati non
possono essere oggetto di implementazione nella pratica professionale, possono essere comunque
utilizzati per elaborare un progetto rigoroso di ricerca e/o per costruire il background della ricerca
stessa. Le fonti terziarie sono definite anche “letteratura grigia”.9
La ricerca “sul campo” può poi essere di tipo quantitativo, di tipo qualitativo o, mescolando le due
tipologie precedenti, è possibile condurre una triangolazione.
1.3 – Ricerca quantitativa e ricerca qualitativa

La ricerca viene classificata in due categorie principali: qualitativa e quantitativa. Il ricercatore sceglie
tra queste categorie in base alla domanda che si pone. In altre parole, un ricercatore può voler verificare
una relazione di causa-effetto e valutare se le variabili sono correlate, oppure può voler scoprire e
comprendere il significato di un'esperienza. In ogni caso, le due tipologie, ricerca quantitativa e ricerca
qualitativa si completano a vicenda perché generano diversi tipi di conoscenza utili nella pratica
professionale. Il tipo di ricerca da condurre viene scelto in base allo scopo dello studio e al problema da
studiare e, parallelamente, la conoscenza di entrambi i tipi di ricerca da parte del ricercatore. I metodi
9
Farace, Dominic J. and Schöpfel, Joachim, "Grey Literature in Library and Information Studies" (2010). Copyright, Fair
Use, Scholarly Communication, etc. 162. https://digitalcommons.unl.edu/scholcom/162
16

di ricerca quantitativa e qualitativa presentano alcuni aspetti in comune, in quanto, entrambi,
richiedono una buona esperienza da parte del ricercatore, implicano il rigore metodologico
nell'attuazione e generano nuove di conoscenze scientifiche. Alcune delle differenze tra le due
metodologie sono presentate nella Tabella 1. Alcuni ricercatori utilizzano nei loro studi metodologie di
ricerca sia quantitative che qualitative, generando un approccio definito triangolazione o ricerca con
mixed method.
La ricerca quantitativa, si sviluppa quando il ricercatore formula una ipotesi e verifica, attraverso la
raccolta di dati numerici, se questa ipotesi viene confermata oppure no analizzando i risultati con
specifici calcoli statistici. I dati quantitativi quindi si basano sulla misura della quantità, i
processi/osservazioni sono descritte in termini di una o più quantità. I dati derivati dalla ricerca sono
un insieme di numeri statistici o analisi matematiche che sono spesso presentati in tabelle e/o grafici.
Le indagini quantitative possono derivare da diverse tipologie di studi:
• Osservazionali.
• Sperimentali.
Gli studi osservazionali sono quelli in cui il ricercatore si limita ad osservare un fenomeno senza
intervenire in alcun modo. Esempio, studiare la correlazione tra fumo di sigaretta e cancro al polmone,
verificare la sopravvivenza dopo la diagnosi di una patologia oncologica, studiare i fattori di rischio
ambientali, ergonomici ecc. per i professionisti che lavorano in laboratorio, radiologia ecc.
Gli studi sperimentali sono quelli in cui il ricercatore introduce un intervento (in termini tecnici
“manipola una variabile”), andando a modificare i fenomeni oggetto di studio. Esempio utilizzo di
scarpe da lavoro chiuse di tipo A invece di scarpe da lavoro chiuse di tipo B nella prevenzione degli
infortuni durante il lavoro in sanità.
A questo punto da entrambe le tipologie di studi (osservazionali/sperimentali), possiamo ricavare 2
tipologie di risultati:
• L’ipotesi del ricercatore non viene confermata e in questo caso siamo di fronte all’“ipotesi nulla”,
cioè non esiste alcuna connessione tra quanto da lui supposto e quanto evidenziato dallo studio
condotto.
• L’”ipotesi nulla” viene confutata dai risultati i quali confermano l’ipotesi del ricercatore che in
questo caso viene definita come “ipotesi alternativa”, cioè i risultati evidenziano che l’ipotesi del
ricercatore era giusta.
I vantaggi derivanti dalla ricerca quantitativa riguardano la riproducibilità della ricerca condotta e
delle procedure utilizzate nella conduzione dello studio, ovviamente in ragione del rigore
metodologico applicato dal ricercatore. Di conseguenza, i risultati rappresentano un riscontro
oggettivo di quanto osservato, che dopo essere stato misurato diventa riproducibile e replicabile
anche da chi non ha partecipato direttamente alla raccolta dei dati.
In alcuni casi, però, il ricercatore può orientare i risultati ottenuti attraverso il metodo
quantitativo al fine di ottenere delle conferme su quanto ipotizzato in partenza (ipotesi di ricerca)
o per convinzione personale o in alcuni casi perché la ricerca è sponsorizzata e lo sponsor effettua
17

delle pressioni in questo senso. Questo, è un bias (errore) che in determinati ambiti può
rappresentare un rischio sia per la salute dei pazienti che per esempio ricevono un trattamento
non efficace, che per i prestatori di cure in quanto utilizzano un approccio non corretto (per
ovviare a questi aspetti, si rimanda ai capitoli successivi nei quali verranno fornite informazioni
dettagliate sulla metodologia di valutazione critica degli studi). Un altro aspetto da considerare
riguarda il fatto che i dati quantitativi non contengono le sfumature della variabilità umana, di
conseguenza accomunano i soggetti in macrocategorie predefinite come ad esempio l’età, la
patologia di base ecc. Tutto questo facilita e semplifica il processo di conoscenza, ma può
depauperare la natura umana riducendola ai minimi termini.
La ricerca qualitativa viene scelta dal ricercatore se la domanda che si pone, riguarda la comprensione
di un'esperienza personale come, ad esempio, il vissuto del dolore, della speranza o di un lutto. Il
significato di un'esperienza si basa sull'idea che il significato varia tra persona e persona, tra un
retroterra culturale e un altro e che sia molto soggettivo. Anche il contesto dell'esperienza gioca un
ruolo nella ricerca qualitativa. Ad esempio, l'esperienza della perdita a seguito di un aborto spontaneo
può essere diversa dall'esperienza di una perdita a seguito di un aborto terapeutico piuttosto che
dall’esperienza della perdita di un amico o di un genitore.
La ricerca qualitativa è generalmente condotta in contesti naturali e utilizza dati che sono parole o
testi piuttosto che i numeri per descrivere le esperienze studiate. Gli studi qualitativi sono guidati da
domande di ricerca e i dati sono raccolti da un numero ridotto di soggetti, consentendo un'analisi
approfondita delle esperienze che questi ultimi hanno vissuto.
In generale la ricerca qualitativa presenta il vantaggio di essere meno rigida di
quella quantitativa, per questo può permettere di individuare le sfumature di un determinato
comportamento, sentimento o vissuto che non potrebbero essere colti diversamente.
Parallelamente, i limiti della ricerca qualitativa, possono essere l’estrema individualità e
soggettività con cui si raccolgono le esperienze soprattutto se il ricercatore “pilota” le interviste.
Per questo motivo, spesso, risulta difficile replicare il processo inferenziale che induce alla
generalizzazione del dato alla popolazione generale anche se, oggi, a differenza del passato,
alcuni network producono letteratura secondaria di buona qualità metodologica ricavandola da
ricerche qualitative.
La differenza principale tra studi quantitativi e studi qualitativi è che uno studio qualitativo cerca di
interpretare il significato e i fenomeni, mentre la ricerca quantitativa cerca di verificare un'ipotesi o di
rispondere a domande di ricerca utilizzando metodi statistici.
Esiste poi il modello di ricerca definito triangolazione o mixed method (modello misto) in cui il
ricercatore combina nello stesso studio sia componenti quantitative e che componenti qualitative.
Questa tipologia di approccio permette di acquisire informazioni e conoscenze che non sarebbero
accessibili utilizzando un solo tipo di ricerca. Questa tipologia di ricerca viene scelta in ragione
dell’importanza di integrare la forza e l’inequivocabilità dei numeri con la profondità e il mare di
informazioni derivate dell'esperienza delle persone e permettere così al ricercatore di fornire una
18

comprensione più completa del problema della ricerca. Ad esempio, i ricercatori potrebbero
esaminare l'efficacia di un intervento utilizzando una ricerca quantitativa e poi condurre una ricerca
qualitativa per scoprire la soddisfazione dei partecipanti rispetto all'intervento stesso. È chiaro che
questa tipologia di approccio è molto più complessa e il motivo per cui non sempre viene adottata è
spesso legato alla fattibilità, alle competenze dei ricercatori e alle risorse di cui gli stessi dispongono.
Tabella 1 – Differenze tra studi quantitativi e studi qualitativi10
Caratteristica Ricerca quantitativa Ricerca qualitativa

Fasi di ricerca e rapporto Circolarità geometrica: esposizione, teoria, Non vi è una netta separazione fra teoria e
con la teoria formulazione della teoria in forma risultati empirici, relazione interattiva.
empiricamente controllabile, pianificazione, Procedimento induttivo: la teoria emerge dai
ricerca, rilevazione dati, analisi dati, ritorno alla dati. Formulazione precedente della teoria
teoria. potrebbe
Paradigma neopositivista, impostazione ostacolare la capacità di cogliere la realtà
deduttiva: giustificazione della teoria col studiata, il punto di vista del soggetto.
sostegno dei dati empirici.
Uso dei concetti Permettono il controllo empirico della teoria Non vengono tradotti fin dall’inizio in variabili,
mediante la loro “operativizzazione” (o ma utilizzati come “sensitizing concepts”:
operazionalizzazione), cioè la loro concetti
trasformazione in variabili osservabili e orientativi che predispongono alla percezione,
misurabili. ancora da definire – non solo in termini
Questo avviene prima di iniziare la ricerca. operativi, ma anche teorici – nel corso della
ricerca stessa.
Rapporto ricercatore-realtà Ritiene ammissibile un certo margine di Approccio naturalistico: astinenza da qualsiasi
studiata Manipolazione controllata (es. esperimento). manipolazione, stimolazione o interferenza con
la
realtà studiata (es. osservazione partecipante).
Rapporto ricercatore- Obiettivo ricerca: validazione empirica delle Obiettivo ricerca: scoprire il punto di vista
soggetti studiati ipotesi, il ricercatore assume un punto di vista dell’attore sociale “vedere la realtà con gli occhi
esterno e distaccato, inoltre osserva solo ciò che dei soggetti studiati”, relazione di
gli interessa e che a lui sembra importante. immedesimazione empatica.
Distanza e separazione. Soggetto passivo. Prossimità e contatto. Soggetto attivo.
Disegno di ricerca Impostato a tavolino prima della rilevazione Destrutturato, aperto, adatto a catturare
dati, rigidamente strutturato e chiuso. l’imprevisto, modellato durante la rilevazione.
Rappresentatività dei Campione statisticamente rappresentativo per Non interessa la rappresentatività statistica, ma
soggetti garantire la generalizzabilità dei risultati. la comprensione: scelta dei casi da approfondire
non
in base a criteri di diffusione nella popolazione,
ma per l’interesse che sembrano esprimere.
Uniformità dello strumento Tutti i soggetti ricevono lo stesso trattamento: Il ricercatore assume informazioni diverse a
di rilevazione strumento uniforme per tutti i casi, oppure seconda dei casi, con diverso grado di
uniformante (es. scheda di codifica per approfondimento.
uniformare risposte aperte).
Obiettivo: costruire una matrice di dati.
Natura dei dati Ci si aspetta che siano affidabili, precisi, rigorosi, Ci si preoccupa della ricchezza e della profondità
univoci hard: oggettivi e standardizzati. dei dati soft.
Analisi dei dati Strumentazione matematica e statistica. Sobrietà, non vengono utilizzati strumenti
Oggetto di analisi: le variabili (variable based). statistici, l’apporto di strumenti informatici è
Obiettivo dell’analisi: spiegare la modifica delle limitato all’ausilio all’organizzazione del
variabili. materiale empirico. Oggetto di analisi:
l’individuo nella sua interezza (case based).
Obiettivo dell’analisi:
comprendere le persone, i processi di
costruzione del significato.
10
Adattata da: Corbetta, P. (1999). Metodologia e tecniche della ricerca sociale. Il Mulino
19

Tipo di risultati Tabelle e grafici. Sintesi dei risultati dello studio, Narrazioni. Sintesi dei risultati
delle relazioni tra le variabili: correlazioni, nell’individuazione di “tipi”, estrazione di
relazioni causali, formulazione di “leggi”. caratteristiche essenziali per creare un modello
Ci si interroga generalmente sul perché e si da usare come “concetto-limite” per
formula la spiegazione. interpretare la realtà. Ci si interroga
generalmente sul come formulare
l’interpretazione.
Portata dei risultati In genere: ampia, generalizzabile, (molti In genere: scarsa generalizzabilità, (pochi
soggetti), poca profondità. soggetti), molta profondità.
20

Esercitazione n. 1 elencare tra i 15 articoli proposti quali sono gli studi qualitativi, quali sono gli studi
quantitativi e quali sono gli studi di triangolazione. Si ricorda che la differenza basilare consiste nel
reporting dei risultati: nel primo caso abbiamo i dati statistici, nel secondo caso no. (tempo 60 minuti).
Titolo ricerca Titolo ricerca Titolo ricerca di

N° quantitativa qualitativa triangolazione
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Soluzione
Titolo ricerca Titolo ricerca Titolo ricerca di

N° quantitativa qualitativa triangolazione
Effects of Structured Supervised
1 Exercise Training or Motivational
Counseling on Pregnant Women’s
Physical Activity Level: FitMum -
Randomized Controlled Trial
Changing attitudes towards female
2 genital mutilation. From conflicts of
loyalty to reconciliation with self and
21

the community: The role of emotion
regulation
Nutritional status and out-of-
3 hospital mortality in vascular
surgery patients
Acceptance, Barriers, and Facilitators
4 to Implementing Artificial Intelligence-
Based Decision Support Systems in
Emergency Departments: Quantitative
and Qualitative Evaluation
Effects of an mHealth
5 Intervention for Pulmonary
Tuberculosis Self-
Management Based on the
Integrated Theory of Health
Behavior Change:
Randomized Controlled Trial
Grounded Theory and Social
6 Psychology Approach to Investigating
the Formation of Construction
Workers' Unsafe Behaviour
Human-Centered Design of a Digital
7 Health Tool to Promote Effective Self-
care in Patients With Heart Failure:
Mixed Methods Study
The effect of a pharmacist
8 consultation on pregnant
women’s quality of life with a
special focus on nausea and
vomiting: an intervention
study
Lower mortality in distal
9 femoral fractures in the
presence of a knee
arthroplasty: an observational
study on 2,725 fractures from
the Swedish Fracture Register
The lived experiences of
10 women exploring a healthy
lifestyle, gestational weight
gain and physical activity
throughout pregnancy
Management in the care of
11 people with HIV in primary
health care in times of the
new coronavirus
Effects of a SMART Goal
12 Setting and 12-Week Core
Strength Training Intervention
on Physical Fitness and
Exercise Attitudes in
Adolescents: A Randomized
Controlled Trial
Cancer risk in persons with
13 new-onset anaemia: a
population-based cohort
study in Denmark
Understanding no-show
14 behaviour for cervical cancer
screening appointments
among hard-to-reach women
in Bogotá, Colombia: A mixed-
methods approach
Prospective observational
15 study to evaluate the clinical
and biological safety profile of
22

pyronaridine–artesunate in a
rural health district in Burkina
Faso
23

CAPITOLO 2 - STORIA E DEFINIZIONE DELL’EVIDENCE BASED PRACTICE
• Fornire la definizione di Evidence-Based Medicine
• Fornire la definizione di Evidence-Based Nursing
• Fornire la definizione di Evidence-Based Practice
• Fornire la definizione di Evidence-Based Health Care
• Descrivere le tappe temporali dello sviluppo del movimento dell’Evidence-Based Practice
• Descrivere il processo dell’Evidence-Based Practice
Sebbene la pratica basata sull'evidenza (EBP) sia sempre più riconosciuta come il paradigma di
riferimento per l'attuazione del processo decisionale clinico/assistenziale, al fine di erogare un
approccio professionale di alta qualità, ancora oggi, solo una piccola percentuale di professionisti
sanitari utilizza questo metodo nel proprio lavoro quotidiano.
Diversi studi di riferimento, indicano ancora oggi, ad oltre trent’anni dalla prima definizione di “evidence
based medicine” (EBM), che il passaggio ad un approccio evidencebased, è ancora difficoltoso e
misconosciuto. Ciò è attribuibile a molteplici fattori, i professionisti generalmente ne indicano alcuni
quali ad esempio la mancanza di tempo, la mancanza di un supporto metodologico e una inadeguata
capacità di ricerca e valutazione critica della letteratura. Un altro grande ostacolo è insito nel fatto che
gli educatori continuano molto spesso ad insegnare nel modo tradizionale focalizzandosi principalmente
ad esempio sulle strategie necessarie per generare nuove evidenze invece di condurre il ragionamento
dei discenti lungo la strada che dalle evidenze stesse porta alla modifica dei comportamenti attraverso
l’uso di appropriate strategie di implementazione. Per fare questo è necessario indurre i professionisti
ad interrogarsi sul proprio operato, utilizzando uno spirito di autocritica e di dubbio rispetto il proprio
agire. Solo in questo modo sarà possibile ottenere la svolta verso la pratica professionale di alta qualità
citata in apertura del paragrafo.
Il professionista sanitario, antesignano del movimento per la pratica sanitaria basata sulle evidenze è
Archibald (Archie) Leman Cochrane, un medico scozzese noto per aver dato il nome alla Cochrane
Library11 per il suo libro “Effectiveness and Efficiency: Random Reflections on Health Services”
pubblicato all’inizio degli anni ‘70.12 Il suo testo, sosteneva che i risultati della ricerca avevano un
impatto molto limitato sulla pratica clinica affermando che: "È causa di grande preoccupazione
11
https://www.cochranelibrary.com/
12
Cochrane, Archie (1972). "Effectiveness and Efficiency: Random Reflections on Health Services". The Nuffield
Provincial Hospital Trust. Retrieved 1 February 2014. https://www.nuffieldtrust.org.uk/files/2017-01/effectiveness-
and-efficiency-web-final.pdf
24

constatare come la professione medica non abbia saputo organizzare un sistema in grado di
rendere disponibili, e costantemente aggiornate, delle revisioni critiche sugli effetti dell'assistenza
sanitaria".13 In altre parole, Cochrane, consapevole della limitatezza delle risorse economiche,
suggeriva di rendere disponibili a tutti i pazienti solo gli interventi sanitari di documentata efficacia.
Nel corso della sua carriera professionale, a seguito della sua esperienza nei campi di prigionia
tedeschi,14 Cochrane ha sviluppato uno specifico interesse per gli studi epidemiologici, al cui uso e
perfezionamento ha dedicato buona parte della carriera, unitamente allo studio della medicina
delle comunità. Ha sostenuto l’uso della ricerca sperimentale applicandola nello specifico, ad
esempio, alle malattie polmonari dei minatori gallesi15 o sui fattori di rischio correlati alla mortalità
in un campione di donne tra i 55 e i 64 anni.16
Il suo impegno scientifico ha posto le basi per ciò che verrà a posteriori definita come la medicina
basata su prove di efficacia (Evidence Based Medicine) e fornendo ai suoi successori enormi motivi
di ispirazione nell’applicazione pratica dei suoi insegnamenti.17,18
La sua esperienza pluriennale sia come clinico che, come ricercatore, lo ha portato a sostenere e
diffondere la teoria a tutt’oggi ancora valida, che la medicina non doveva più percorrere un binario
separato e parallelo a quello della ricerca e che gli effetti degli interventi applicati in medicina, sarebbero
molto più efficaci se venissero testati sistematicamente e rigorosamente al fine di verificare se e come
questi possano modificare il decorso naturale di una malattia.
Cochrane ha anche descritto l'importanza dell’efficienza dei sistemi sanitari attraverso un utilizzo
oculato e saggio sia delle risorse umane che economiche.
Nel 1978, un medico inglese, Sir Lain Chalmers, seguendo la filosofia del collega Cochrane, creò la
National Perinatal Epidemiology Unit presso l'Università di Oxford, allo scopo di analizzare in modo
rigoroso le conoscenze acquisite nel campo della medicina neonatale utilizzando trial controllati.19
Parallelamente, in Canada, nel 1981 i ricercatori della McMaster Medical School hanno pubblicato una
serie di articoli con lo scopo di fornire indicazioni e strategie su come leggere criticamente la letteratura
biomedica20 e nel 1986 uno di loro, David Sackett, sposta progressivamente il focus dalla capacità di
lettura critica della letteratura biomedica al “come utilizzare la letteratura biomedica per risolvere i
problemi clinici”.
13
https://www.gimbe.org/eb/cronologia.html
14
Cochrane AJ. Sickness in Salonika: my first, worst and most successful clinical trial. Br Med J. 1984;289:22–9.
15
Atuhaire LK, Campbell MJ, Cochrane AL, Jones M, Moore F. Specific causes of death in miners and ex-miners of the
Rhondda Fach 1950–80. Br J Ind Med. 1986;43:497–9.
16
Cochrane AL, Moore F, Baker IA, Haley TJ. Mortality in two random samples of women aged 55–64 followed up for 20
years. Br Med J. 1980;280:1131–3.
17
Chalmers I, Archie Cochrane (1909-1988), in J R Soc Med, vol. 101, n. 1, Royal Society of Medicine Press, 01/2008,
pp. 41-44
18
Stavrou A, Challoumas D, Dimitrakakis G, Archibald Cochrane (1909-1988): the father of evidence-based medicine,
in Interact Cardiovasc Thorac Surg, vol. 18, n. 1
19
Smith, R., & Rennie, D. (2014). Evidence-based medicine--an oral history. JAMA, 311(4), 365–367.
https://doi.org/10.1001/jama.2013.286182
20
How to read clinical journals: 1. Why to read them and how to start reading them critically. (1981). Canadian Medical
Association journal, 124(5), 555–558.
25

Nel 1990, Gordon Guyatt, assunse la direzione della scuola di specializzazione in medicina interna alla
McMaster University e decise di cambiare il programma in modo che i medici gestissero i pazienti non
in base a ciò si era sempre attuato, ma in base a ciò che le prove di efficacia dimostravano funzionare.
Questa modifica del paradigma aveva bisogno di un nome e il primo fu "medicina scientifica": in prima
istanza la facoltà non reagì favorevolmente a questo nome, sostenendo che la medicina scientifica la
facevano gli scienziati, ma successivamente Guyatt e colleghi, nel 1991, ridefinirono la “medicina
scientifica” convertendola in "medicina basata sulle prove di efficacia" o Evidence Based Medicine
(EBM)21 e pubblicando l’anno successivo in un articolo su Jama, dove l’EBM viene indicata come
paradigma emergente per la pratica clinica.22
A Oxford, Chalmers nel 1993 fondò la Cochrane Collaboration con altri 70 colleghi internazionali,23
producendo uno dei primi manuali (1995) sulla conduzione di revisioni sistematiche con prove di
efficacia che aveva come principio guida l'utilizzo delle evidenze disponibili prima di generare nuove
ricerche.24 Ancora oggi, la Cochrane Collaboration rappresenta un punto di riferimento internazionale
in quanto elabora, aggiorna e dissemina revisioni sistematiche di studi clinici randomizzati e controllati
o, quando questi non sono disponibili, delle evidenze fruibili, al fine di definire gli effetti degli interventi
diagnostici, prognostici o di trattamento sull'assistenza sanitaria.
Nel 1996, David Sackett, fornì la definizione universalmente riconosciuta di EBM, indicandola come
“l'uso coscienzioso, esplicito e giudizioso delle migliori prove attuali nel prendere decisioni sulla cura dei
singoli pazienti integrando l'esperienza del clinico, i valori del paziente e le migliori informazioni
scientifiche disponibili” per guidare il processo decisionale del medico nella pratica clinica. Il termine
EBM, quindi, è stato originariamente utilizzato per descrivere un approccio all'insegnamento della
pratica medica e al miglioramento delle decisioni dei singoli medici sui singoli pazienti.25,26
Figura 1 – Il paradigma dell’Evidence-Based Medicine
21
Guyatt GH. Evidence-based medicine. ACP J Club 1991;114(2):A-16
22
Evidence-Based Medicine Working Group (1992). Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice
of medicine. JAMA, 268(17), 2420–2425. https://doi.org/10.1001/jama.1992.03490170092032
23
Shah HM, Chung KC. Archie Cochrane and his vision for evidence-based medicine. Plast Reconstr Surg. 2009
Sep;124(3):982-988. doi: 10.1097/PRS.0b013e3181b03928. PMID: 19730323; PMCID: PMC2746659.
24
I. Chalmers and D. G. Altman (eds), Book Review: Systematic Review BMJ Publishing Group, London, 1995.
25
Sackett D L, Rosenberg W M C, Gray J A M, Haynes R B, Richardson W S. Evidence based medicine: what it is and what
it isn't BMJ 1996; 312 :71 https://doi:10.1136/bmj.312.7023.71
26
Haynes, R. B., Sackett, D. L., Gray, J. M. A., Cook, D. J., & Guyatt, G. H. (1996). Transferring evidence from research
into practice: 1. The role of clinical care research evidence in clinical decisions. BMJ Evidence-Based Medicine, 1(7), 196.
26

Fino al 1996 si è parlato solo di EBM in quanto il movimento è nato ed ha riguardato solo i professionisti
medici, ma, da quell’anno, il metodo di applicazione dell’EBM si è esteso progressivamente anche alle
altre professioni sanitarie. Nello stesso anno, infatti, è nato anche il movimento dell’Evidence-Based
Nursing (EBN), ad opera di tre infermiere della McMaster University, collaboratrici di David Sackett che
hanno definito l’EBN come il “processo per mezzo del quale gli infermieri assumono le decisioni cliniche
utilizzando le migliori ricerche disponibili, la loro esperienza clinica e le preferenze del paziente,
all'interno di un contesto di risorse disponibili”, introducendo nella definizione di EBM il riferimento alle
risorse disponibili, ampliando in questo modo il paradigma di riferimento.27
Negli anni successivi, si è passati dall’applicazione dell’EBM/EBN al singolo paziente, all’applicazione di
questi principi metodologici alla comunità e all’organizzazione introducendo il trasferimento delle prove
di efficacia nella pianificazione di interventi sanitari rivolti alla popolazione generale o a gruppi di
pazienti, definendo in questo modo l’Evidence Based Healthcare (EBHC).28
Il paradigma dell’EBHC, si è quindi modificato rispetto l’EBM come indicato in figura 2.
Figura 2 - Il paradigma dell’Evidence-Based Health Care29
27
Cullum, N., DiCenso, A., & Ciliska, D. (1997). Evidence-based nursing: an introduction. Nursing standard (Royal College
of Nursing (Great Britain): 1987), 11(28), 32–33. https://doi.org/10.7748/ns.11.28.32.s46
28
Gray, J. A., and Larry W. Chambers. "Evidence-based healthcare: how to make health policy & management
decisions." Canadian Medical Association. Journal 157.11 (1997): 1598.
29
https://www.gimbe.org/eb/ebhc.html
27

Nel tempo, vista l’adesione consecutiva e progressiva al movimento dell’EBM di tutte le professioni
sanitarie, ad esempio le ostetriche nel 2000,30 i fisioterapisti nel 2001,31 la comunità scientifica
internazionale, ha identificato un acronimo comune che andasse oltre alla definizione specifica di EBM,
EBN ecc., coniando la definizione di Evidence Based Practice (EBP). 32 L’EBP quindi rappresenta un
processo metodologico rigoroso attraverso il quale il professionista sanitario erogo l’intervento giusto
al paziente giusto, nel setting giusto, nel momento giusto e con gli strumenti giusti. Tutto questo può
essere riassunto nella parola appropriatezza, che può essere declinata sia dal singolo professionista
(appropriatezza professionale) che dall’organizzazione (appropriatezza organizzativa).
2.1 – Quando è arrivata l’EBP in Italia?

Nella realtà italiana l’EBP è stata formalmente introdotta dal Decreto legislativo 229/1999, o Riforma
Bindi, o, ancora, Riforma-ter, che rappresenta un grande passo legislativo del Sistema Sanitario
Nazionale. Con questa riforma sanitaria, si completa un lungo processo di riorganizzazione e
razionalizzazione necessario per raggiungere un servizio sanitario efficiente ed efficace.33 L’articolo 1
del d.lgs. 229/99 ridefinisce l’impostazione generale del sistema sanitario sancita dal d.lgs. 30 dicembre
1992 n.502 e, contestualmente, vengono ridefiniti i principi di tutela del diritto alla salute, la
programmazione sanitaria e i LEA ovvero livelli essenziali ed uniformi di assistenza.
Parallelamente, vengono delineati i limiti economico/funzionali dei servizi sanitari, impostando le
indicazioni relative all’uso delle evidenze scientifiche, o evidence based medicine, integrando anche in
Italia la mentalità dell’EBM, oggi EBP.
L’Art. 7, infatti, specifica che:
“Sono posti a carico del Servizio sanitario le tipologie di assistenza, i servizi e le prestazioni sanitarie che
presentano, per specifiche condizioni cliniche o di rischio, evidenze scientifiche di un significativo
beneficio in termini di salute, a livello individuale o collettivo, a fronte delle risorse impiegate. Sono
esclusi dai livelli di assistenza erogati a carico del Servizio sanitario nazionale le tipologie di assistenza, i
servizi e le prestazioni sanitarie che:
a. non rispondono a necessità assistenziali tutelate in base ai principi ispiratori del Servizio sanitario
nazionale di cui al comma 2;
30
Carr, Katherine Camacho. "Developing an evidence-based practice protocol: Implications for midwifery practice." The
Journal of Midwifery & Women’s Health 45.6 (2000): 544-551.
31
Barnard, Sue, and Rose Wiles. "Evidence-based physiotherapy: physiotherapists' attitudes and experiences in the
Wessex area." Physiotherapy 87.3 (2001): 115-124.
32
Dawes, M., Summerskill, W., Glasziou, P., Cartabellotta, A., Martin, J., Hopayian, K., Porzsolt, F., Burls, A., Osborne, J.,
& Second International Conference of Evidence-Based Health Care Teachers and Developers (2005). Sicily statement on
evidence-based practice. BMC medical education, 5(1), 1. https://doi.org/10.1186/1472-6920-5-1
33
“Norme per la razionalizzazione del Servizio sanitario nazionale, a norma dell’articolo 1 della legge 30 novembre 1998, n.
419” – Decreto Legislativo 19 giugno 1999, n. 229
28

b. non soddisfano il principio dell’efficacia e dell’appropriatezza, ovvero la cui efficacia non è
dimostrabile in base alle evidenze scientifiche disponibili o sono utilizzati per soggetti le cui
condizioni cliniche non corrispondono alle indicazioni raccomandate;
c. in presenza di altre forme di assistenza volte a soddisfare le medesime esigenze, non soddisfano il
principio dell’economicità nell’impiego delle risorse, ovvero non garantiscono un uso efficiente delle
risorse quanto a modalità di organizzazione ed erogazione dell’assistenza.
Lo stesso decreto, stabilisce quindi che non vengono garantite prestazioni sanitarie che:
• non rispondono a necessità assistenziali previste dai principi inspiratori;
• non efficaci su base di evidenze scientifiche o non efficaci per soggetti che non corrispondono
alla situazione clinica raccomandata;
• quando esiste un trattamento che a parità di risultati sia più economico.
Nello stesso periodo (1996/2000), sono nati diversi centri che si sono occupati di diffusione delle
conoscenze evidencebased, ad oggi il principale centro di riferimento sia a livello nazionale che
internazionale è il GIMBE (Gruppo Italiano della Medicina Basata sulle Evidenze).34
Figura 3 - Il paradigma dell’Evidence-Based Practice35
Nello specifico, le diverse componenti dell’EBP possono essere descritte come indicato di seguito:
• Evidenze derivate dalla ricerca - La traduzione letterale dall’inglese del termine evidence
può essere fuorviante in quanto la parola italiana evidenza, nel linguaggio comune è intesa
come qualcosa di chiaramente visibile, manifesto, esposto alla vista di tutti, lampante, e
quindi fortemente correlato alla percezione del singolo, senza la necessità di essere
sostenuto da ulteriori prove o dimostrazioni. Lo stesso termine nel suo utilizzo nella lingua
inglese, invece, indica “prove di efficacia”, cioè risultati di studi capaci di dimostrare, con una
certezza scientifica misurabile, condivisibile e confermabile da altri studi, che è utile eseguire
un determinato intervento in una specifica situazione clinica. Le prove di efficacia derivano
da studi sperimentali od osservazionali per quanto attiene la ricerca quantitativa e da studi
34
https://www.gimbe.org/
35
Adattato da Haynes RB, Devereaux PJ, Guyatt GH. Clinical expertise in the era of evidence-based medicine and patient
choice. ACP J Club. 2002;136:A11-14. https://hslmcmaster.libguides.com/c.php?g=570518&p=3932127
29

condotti nell’ambito della ricerca qualitativa che siano ben condotti da un punto di vista
metodologico e rilevanti da un punto di vista clinico.
• Valori e preferenze del paziente – L’integrazione delle preferenze del paziente nel processo
dell’EBP, è riferita al superamento della vecchia logica paternalistica in cui, a volte, il
professionista si sostituiva al paziente stesso decidendo per lui o cercando di convincerlo in
ragione delle proprie convinzioni. Il paziente va sempre informato rispetto i rischi e i benefici
che comporta uno specifico approccio, anche attraverso una dettagliata descrizione di tutte
le alternative possibili, poi sta a lui scegliere la strada da intraprendere e decidere se
accettare o meno quanto proposto sulla base dei propri desideri, preferenze, convinzioni
etniche e religiose, preoccupazioni, aspettative, speranze, punti di forza, limiti e fattori di
stress al momento del consulto clinico.
• Circostanze, setting e stato clinico – Come descritto in precedenza, la chiave di volta dell’EBP
è rappresentata dall’appropriatezza, per cui le scelte del professionista devono sempre
considerare questi criteri per evitare l’over treatment, cioè l’esecuzione di cure e
trattamenti di cui il paziente non ha uno stretto bisogno o addirittura non ne ha alcuno
semplicemente perché ad esempio si trova in uno stadio terminale di malattia (in questo
caso un’altra situazione in cui possiamo incappare è quella dell’accanimento terapeutico) e
vengono impostate cure non necessarie o si propongono terapie al di là del veramente
indispensabile/utile/evidencebased. Un altro esempio di sovra medicalizzazione o sovra
trattamento è quello che riguarda le persone ricevono trattamenti per malattie che ancora
non hanno sviluppato. Oggi è sempre più frequente che sia il paziente a richiedere interventi
per condizioni lievi che vengono poi trattate come severe, questo è spesso correlato a
quattro tipologie di situazioni che contribuiscono all’eccesso di trattamento conseguente ad
una diagnosi impropria in quanto i programmi di screening possono rilevare anomalie non
necessariamente portatrici di malattia che vengono però comunque trattate, oppure l’over
treatment può essere correlato a variazioni nei valori soglia dei test diagnostici che
definiscono lo stato di malattia o alle nuove definizioni di malattia che la popolazione spesso
individua nel web.
• Risorse disponibili – Le risorse possono essere oltre che di tipo strumentale, anche di tipo
professionale. Il corretto uso delle risorse è fortemente correlato alla loro allocazione e alla
disponibilità di fruizione, anche se spesso questo criterio si scontra con i desiderata della
popolazione che molte volte manifesta la necessità di usufruire ad esempio di un punto nascita
nel proprio paese anche se il numero di nuovi nati in quel contesto è al di sotto dei valori soglia
di sicurezza. È quindi necessario rifarsi ancora una volta al criterio dell’appropriatezza al fine di
erogare le prestazioni sanitarie in un contesto organizzativo adeguato in termini di materiali,
strumenti, dispositivi, presidi, personale e tempo.
• Esperienza del professionista - comprende le abilità, l’esperienza, il giudizio clinico e
l’approccio critico e riflessivo sul proprio operato, che vengono utilizzati per identificare ed
integrare le quattro componenti precedentemente descritte e definire, se del caso, quale
30

aspetto può assumere un carattere di rilevanza rispetto un altro. Questo significa che nel
paradigma dell’EBP non c’è un aspetto più importante dell’altro, per cui, ad esempio, un
paziente correttamente informato può rifiutare un trattamento che le prove di efficacia
indicano come appropriato, che le risorse, circostanze e condizioni cliniche rendono
applicabile. In questo caso sono le scelte del paziente a fornire il driver per il professionista che
dovrà maturare la capacità di accettare il rifiuto del paziente e proporgli, se del caso, soluzioni
alternative. L’esperienza del professionista, infatti, comprende anche la capacità di utilizzare
competenze ed esperienze pregresse per identificare rapidamente lo stato di salute e la
diagnosi del paziente, i rischi e i benefici individuali dei potenziali interventi sanitari e i loro
valori ed aspettative individuali.
Al di là delle definizioni, il motivo principale per cui è importante che i professionisti sanitari
conoscano e applichino la pratica basata sulle prove di efficacia, è la possibilità di fornire gli
interventi preventivi, di diagnosi, cura, riabilitazione, assistenza ed educazione più efficaci e
disponibili, con l'obiettivo di migliorare i risultati sui pazienti. Un altro motivo è correlato a quanto
già anticipato in precedenza: internet gioca un ruolo molto importante nell'odierna società e i
pazienti sono molto più informati e consapevoli sulle proprie condizioni di salute e su come disporre
di opzioni di trattamento.
La pratica basata sulle evidenze promuove nei professionisti della salute il pensiero critico e li deve
far riflettere sul come e sul perché di specifiche pratiche professionali. Va inoltre specificato che
l’EBP svolge un ruolo importante in termini di responsabilità professionale in quanto ci permette di
garantire che la pratica sia informata e guidata dalle migliori prove disponibili garantendo che le
risorse sanitarie vengano utilizzate in maniera corretta.
Gli scenari attuali limitano molto le risorse disponibili per fornire assistenza sanitaria alle persone,
è il professionista che si deve assumere la responsabilità nel corretto uso delle risorse sanitarie.
Gli aspetti critici dell’EBP sono ancora oggi correlati alla mancanza di conoscenze o alla
disinformazione, alcuni autori criticano la pratica basata sulle prove di efficacia in quanto fondata
principalmente sulla ricerca quantitativa. Attualmente la ricerca qualitativa è sempre più valorizzata
al fine di poter conoscere in maniera strutturata come gli individui e la collettività percepiscono la
salute, gestiscono la propria salute e prendono decisioni relative all’utilizzo dei servizi sanitari. Ne
deriva il crescente riconoscimento del valore e del contributo della ricerca qualitativa all’EBP. Ciò si
riflette in parte nella crescita del volume di progetti di ricerca che utilizzano il mixed method, cioè
la combinazione di approcci qualitativi e quantitativi. Un altro problema è correlato alla impossibilità
di coprire con progetti di ricerca tutte le aree grigie anche in ragione della rapida evoluzione delle
tecnologie e della complessità delle organizzazioni.
Per cui in molti casi il professionista si trova ad operare in una situazione di mancanza di prove o
carenza informativa. È in questo caso che ci si deve orientare verso l’uso di raccomandazioni basate
sul parere degli esperti di cui parleremo diffusamente nel capitolo relativo alle Linee Guida.
Infine, è importante sottolineare che l’EBP NON è:
31

• Un libro di ricette mediche in quanto ha lo scopo di fornire la possibilità di scelta tra una gamma di
opzioni efficaci per soddisfare esigenze diverse. Le prove di efficacia non sono tassative ma
forniscono ai professionisti informazioni su probabilità, indicazioni e conclusioni ideali per il
momento attuale allo scopo di ridurre la variabilità nella pratica professionale e prendere in
considerazione i valori, le preferenze e le circostanze del paziente.
• Destinata a limitare l'autonomia dei professionisti, la loro competenza è essenziale per interpretare
e applicare adeguatamente le fonti delle evidenze ma essi rimangono comunque responsabili delle
scelte che applicano dopo aver integrato i desideri del paziente con le migliori evidenze disponibili.
2.2 – Il processo dell’EBP
La premessa necessaria a questo paragrafo è quella di focalizzare la distinzione tra “utilizzo delle
evidenze” nella pratica professionale (evidence-users) dalla “produzione delle evidenze” ovvero la
pianificazione e conduzione di studi primari o secondari che implica la conoscenza della metodologia
della ricerca clinica (evidence-makers).
Il processo dell’EBP non corrisponde a un concetto vago e difficile da incorporare nella pratica clinica
quotidiana in quanto è in realtà ben strutturato e in grado di fornire al professionista una guida passo
per passo in tutto il percorso.
Il processo prevede lo svolgimento di sei passaggi predefiniti che gli operatori sanitari devono eseguire
quando si rendono conto che devono acquisire nuove informazioni. Questi passaggi prevedono di:36
1. Convertire il bisogno di informazioni in un quesito ben strutturato a cui rispondere.
2. Ricercare le migliori prove di efficacia per rispondere al quesito.
3. Valutare criticamente gli studi individuati in relazione alla loro validità, impatto e applicabilità.
4. Integrare i risultati ottenuti con l'esperienza clinica, i valori e le circostanze del paziente e le
informazioni derivate dal contesto della pratica professionale.
5. Implementare le informazioni misurando i risultati.
6. Diffondere i risultati.
Figura 4 – Schema del processo dell’EBP37
36
Melnyk, Bernadette Mazurek PhD, RN, CPNP/PMHNP, FNAP, FAAN; Fineout-Overholt, Ellen PhD, RN, FNAP, FAAN;
Stillwell, Susan B. DNP, RN, CNE; Williamson, Kathleen M. PhD, RN. Evidence-Based Practice: Step by Step: The Seven
Steps of Evidence-Based Practice. AJN, American Journal of Nursing: January 2010 - Volume 110 - Issue 1 - p 51-53
https://doi10.1097/01.NAJ.0000366056.06605.d2
37 Fonte https://libguides.umsl.edu/ebp/process
32

Come già descritto, si ricorda che il prerequisito indispensabile per poter applicare correttamente il
processo dell’EBP, è quello di applicare il pensiero critico sulla propria pratica professionale per
individuare se insorgono domande che gettano le basi per applicare il processo stesso. Queste domande
possono essere ad esempio: nei pazienti con lesioni traumatiche al cranio, in che modo il
posizionamento supino rispetto all'elevazione della testata del letto di 30 gradi influisce sulla pressione
intracranica? oppure, nelle donne post-parto effettuato con taglio cesareo, allergiche allo
iodopovidone, qual è la corretta gestione del sito chirurgico? Nei bambini sottoposti ad intervento per
scoliosi grave, qual è l’approccio riabilitativo più indicato? Senza questo spirito di ricerca, è improbabile
che si realizzino i passi previsti nel processo EBP.
Fase 1: Convertire il bisogno di informazioni in un quesito ben strutturato a cui rispondere.
La formulazione del quesito rappresenta uno snodo fondamentale di tutto il processo e deve seguire
dei criteri metodologici rigorosi, questi verranno ampiamente descritti nel capitolo successivo.
Fase 2: Ricercare le migliori prove di efficacia per rispondere al quesito.
La ricerca di prove per informare la pratica clinica è estremamente semplificata quando le
domande vengono poste nel formato corretto. Per questo motivo la formulazione del quesito deve
prevedere un format predefinito sintetizzabile nell’acronimo PICOM. L’uso di questo formato di
quesito aiuta a identificare le parole chiave o le frasi che, se inserite in successione e poi combinate,
accelerano la ricerca di articoli rilevanti in enormi database di ricerca come MEDLINE, EMBASE,
PEDRO o CINAHL.
Fase 3: Valutare criticamente gli studi individuati in relazione alla loro validità, impatto e applicabilità.
Una volta che gli articoli sono stati selezionati, devono essere valutati rapidamente per
determinarne la qualità metodologica e definire quali sono più rilevanti, validi, affidabili e
applicabili alla situazione clinica oggetto del quesito.
Dopo aver valutato criticamente ogni singolo studio, il passaggio successivo consiste nel
sintetizzarlo per determinare se, confrontandolo con altri studi che hanno superato la valutazione
critica, questi giungono a conclusioni simili, supportando così una decisione o un cambiamento
evidencebased.
Fase 4: Integrare i risultati ottenuti con l'esperienza clinica, i valori e le circostanze del paziente e le
informazioni derivate dal contesto della pratica professionale.
33

Al fine di integrare i risultati nella propria pratica professionale, è però necessario porsi alcune
domande relative alla utilizzabilità degli studi:
• I risultati dello studio sono validi? Questa domanda sulla validità dello studio è incentrata sul
fatto che i metodi di ricerca devono essere sufficientemente rigorosi da rendere i risultati il più
vicino possibile alla verità. Ad esempio, i ricercatori hanno assegnato in modo casuale i soggetti
a gruppi di trattamento o di controllo e si sono assicurati che condividessero le caratteristiche
chiave prima del trattamento? Sono stati utilizzati strumenti validi e affidabili per misurare i
risultati chiave?
• Quali sono i risultati e sono importanti? Per gli studi di intervento, questa domanda
sull'affidabilità dello studio riguarda se l'intervento ha funzionato, il suo impatto sui risultati e
la probabilità di ottenere risultati simili conducendo altri studi. Per gli studi qualitativi, ciò
include la valutazione per definire se l'approccio di ricerca era coerente con lo scopo dello
studio, insieme alla valutazione di altri aspetti della ricerca che vedremo nel dettaglio nel
capitolo dedicato.
• I risultati mi aiuteranno a prendermi cura dei miei pazienti? Questa domanda sull'applicabilità
dello studio copre considerazioni cliniche quali ad esempio se i soggetti nello studio erano simili
ai propri pazienti, se i benefici superano i rischi, la fattibilità dei risultati, il rapporto costo-
efficacia e la considerazione dei valori e delle preferenze del paziente.
In ogni caso, le evidenze derivate della ricerca, da sole non sono sufficienti a giustificare una
modifica della pratica. L'esperienza clinica del professionista, basata sulla valutazione dei
pazienti, sui dati di laboratorio e sui dati dei programmi di gestione degli esiti, nonché sulle
preferenze e sui valori dei pazienti, sono comunque componenti importanti di tutto il
processo. Non esiste una formula magica su come pesare ciascuno di questi elementi; infine,
va ricordato che l'implementazione dell'EBP è fortemente influenzata da variabili istituzionali
e cliniche.
Fase 5: Implementare le informazioni e misurare i risultati.
Ai fini dell’implementazione, è importante impostare un processo che tenga conto dei fattori
favorenti e dei fattori ostacolanti l’adesione dei professionisti. È poi importante monitorare e
valutare eventuali modifiche dei risultati in modo che gli effetti positivi possano essere supportati
e quelli negativi risolti. Solo perché un intervento è stato efficace in uno studio
metodologicamente rigoroso, non significa che funzionerà esattamente allo stesso modo in ambito
clinico. Il monitoraggio dell'effetto di un cambiamento sulla qualità dell'assistenza sanitaria e sui
risultati può aiutare i professionisti a individuare i difetti nell'implementazione e identificare con
maggiore precisione quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarne beneficio (vedi ricerca
traslazionale). Quando i risultati differiscono da quelli riportati nella letteratura, il monitoraggio
può aiutare a determinare il motivo.
Fase 6: Fornire il feedback dei risultati.
I professionisti possono ottenere risultati egregi per i loro pazienti attraverso l’applicazione
dell'EBP, ma spesso non riescono a condividere le loro esperienze con i colleghi coinvolti nel
34

processo di implementazione e nelle proprie o altre organizzazioni sanitarie. Ciò porta a un'inutile
duplicazione degli sforzi e perpetua approcci clinico/assistenziali/riabilitativi che non sono basati
sull'evidenza. Tra i modi per diffondere iniziative di successo ci sono le presentazioni tramite
incontri e/o conferenze locali, regionali e nazionali, articoli pubblicati su riviste indicizzate,
newsletter professionali e pubblicazioni per i non addetti ai lavori.
2.3 - Limiti dell’EBP

Uno dei principali limiti dell’EBP è l’esistenza di “zone grigie” (vedi figura 5), cioè di aree in cui non
sono disponibili evidenze di buona qualità, per esempio nel caso di inserimento di nuove tecniche
di gestione di specifiche condizioni cliniche o di implementazione di nuove tecnologie. In questi
casi le evidenze scientifiche non sono (ancora) disponibile e spesso ci sono troppo pochi dati
organizzativi e clinici da cui trarre conclusioni affidabili e valide, il che ostacola il processo
decisionale e diminuisce la probabilità di un esito favorevole.38 Va però ricordato che le aree grigie,
rappresentano in molti casi le aree in cui è indicato condurre studi primari.
Figura 5 - Le “aree grigie”, lo spazio dell’opinion based34
Un'altra limitazione è correlata alla rapida modifica di situazioni organizzative e cliniche, questo
limita la pertinenza e l'applicabilità delle prove scientifiche ed esperienziali che sono state generate
in un contesto organizzativo diverso da quello odierno. In quei casi non si può far altro che trattare
la nostra organizzazione come un prototipo: valutare sistematicamente l'esito delle decisioni che
vengono prese attraverso un processo di sperimentazione costante, scandito da una riflessione
critica su come e quali scelte funzionano e quali no.39
Un'altra grave limitazione, ancora molto presente nel contesto italiano, è che i professionisti
devono sviluppare nuove abilità nella ricerca e nella valutazione delle prove, il che richiede tempo
38
https://cebma.org/faq/limitations-evidence-based-practice/
39
Pfeffer, Jeffrey; Sutton, Robert I. Treat Your Organization as a Prototype: The Essence of Evidence-Based
Management. Design Management Review, 2006, 17.3: 10-14.
35

e sforzi considerevoli. Senza queste abilità i professionisti sono inclini a selezionare solo le prove
che supportano la loro esperienza personale e il loro giudizio senza individuare e valutare tutte le
evidenze disponibili sull’argomento che li interessa.
Alcuni manager vedono la pratica basata sull'evidenza come uno strumento utile esclusivamente
per ridurre le spese del personale: utilizzare le migliori prove disponibili per determinare il modello
o la tecnica migliore, assumere professionisti giovani e poco costosi e dotarli di un protocollo
basato sull'evidenza per guidare le loro decisioni. Questo non sarebbe solo un uso improprio della
pratica basata sull'evidenza, ma suggerirebbe anche un malinteso fondamentale dei suoi principi:
la pratica basata sull'evidenza non è, come già anticipato in precedenza, solo l’uso di ricette
ricavate da libri di cucina, ma solo uno strumento nella cassetta degli attrezzi di professionisti
esperti. Professionisti esperti prendono decisioni non solo sulla base di informazioni conclusive e
aggiornate, ma sulle migliori prove disponibili. È indispensabile il giudizio professionale e
l'esperienza di professionisti esperti per determinare se le prove sono applicabili nel contesto
professionale/organizzativo e, in tal caso, come. Pertanto, è improbabile che l’EBP riduca i costi a
breve termine, ma aiuterà i manager a prendere decisioni migliori e, in quanto tale, darà un
contributo significativo al miglioramento dell'organizzazione a lungo termine.
Altri limiti evidenziati dalla pratica corrente:40
• Mancanza di tempo.
• Scarsa attitudine a mettere in discussione le proprie conoscenze e a generare quesiti clinico-
assistenziali.
• Resistenza al cambiamento.
• Difficoltà a convertire un bisogno d’informazione vago e generico in quesiti strutturati.
• Complessità ad elaborare una strategia di ricerca ottimale.
• Incapacità a selezionare idonee risorse bibliografiche.
• Incertezza sulla sistematicità della ricerca.
• Inadeguata sintesi di “multiple bits of evidence” in uno statement utile per le decisioni cliniche.
40
https://www.gimbe.org/eb/limiti.html
36

Esercitazione: rispondere alle seguenti 15 domande (tempo 30 minuti)
1. Che cosa significa EBP?

a. La ricerca delle migliori evidenze nelle banche dati
b. La pratica basata sulle evidenze
c. La pratica basata sulle preferenze del paziente
d. La pratica basata sull’esperienza del professionista
2. Che differenza c’è tra letteratura primaria e letteratura secondaria?
a. La letteratura primaria ha come focus la ricerca nell’ambiente, la letteratura
secondaria ha come focus gli studi già pubblicati
b. La letteratura primaria ha come focus gli studi già pubblicati, la letteratura
secondaria ha come focus la ricerca nell’ambiente
c. Non c’è nessuna differenza, dipende dalle banche dati
d. Che la letteratura primaria è prodotta dai ricercatori mentre la secondaria no
3. Cos’è la letteratura grigia?
a. La letteratura che fornisce le migliori evidenze
b. La letteratura che viene pubblicata solo su riviste cartacee
c. La letteratura che non fornisce nessuna evidenza
d. La letteratura che viene pubblicata solo su riviste informatizzate
4. Che differenza c’è tra letteratura grigia e letteratura terziaria?
a. Nessuna
b. La letteratura grigia non fornisce evidenze mentre la letteratura terziaria sì
c. La letteratura grigia fornisce evidenze mentre la letteratura terziaria no
d. Nessuna delle precedenti
5. Quali elementi costituiscono il processo dell’EBP?
a. Formulare un quesito, ricercare la letteratura nelle banche dati, integrare i
risultati con l’esperienza, preferenze del paziente e risorse disponibili, applicare
il processo di implementazione, fornire un feedback ai professionisti
37

b. Formulare un quesito, ricercare la letteratura nelle banche dati, valutarne la
qualità metodologica, applicare il processo di implementazione, fornire un
feedback ai professionisti
c. Formulare un quesito, ricercare la letteratura nelle banche dati, valutarne la
qualità metodologica, integrare i risultati con l’esperienza, preferenze del
paziente e risorse disponibili, applicare il processo di implementazione, fornire
un feedback ai professionisti
d. Formulare un quesito, ricercare la letteratura nelle banche dati, valutarne la
qualità metodologica, integrare i risultati con l’esperienza, preferenze del
paziente e risorse disponibili, applicare il processo di implementazione
6. Quando è arrivata l’EBP in Italia?
a. Con il Decreto-legge 129/99
b. Con il Decreto-legge 229/99
c. Con il Decreto-legge 329/99
d. Con il Decreto-legge 239/99
7. Cosa si intende per risorse disponibili?
a. Si intendono I professionisti che conoscono l’EBP
b. Si intendono le risorse possono essere oltre che di tipo strumentale, anche di
tipo professionale.
c. Si intendono le risorse di tipo strumentale
8. Quali elementi costituiscono il paradigma dell’EBP?
a. Evidenze della ricerca, valori e preferenze del paziente, circostanze e setting
assistenziale, risorse disponibili
b. Evidenze della ricerca, esperienza professionale, valori e preferenze del paziente,
circostanze e setting assistenziale
c. Evidenze della ricerca, esperienza professionale, circostanze e setting
assistenziale, risorse disponibili
d. Evidenze della ricerca, esperienza professionale, valori e preferenze del paziente,
circostanze e setting assistenziale, risorse disponibili
38

9. Cosa significa EBHC?
a. Evidence Based Health Case
b. Evidence Based Health Core
c. Evidence Based Health Care
d. Evidence Based Health Cure
10. Quali sono i principali limiti alla diffusione dell’EBP correlati ai professionsti?
a. Mancanza di tempo, scarsa attitudine a generare quesiti clinico-assistenziali,
resistenza al cambiamento.
b. Mancanza di tempo, scarsa attitudine a mettere in discussione le proprie
conoscenze, resistenza al cambiamento.
c. Mancanza di tempo, scarsa attitudine a mettere in discussione le proprie
conoscenze e a generare quesiti clinico-assistenziali, resistenza al cambiamento.
d. Mancanza di tempo, scarsa attitudine a mettere in discussione le proprie
conoscenze e a generare quesiti clinico-assistenziali.
11. Chi è stato professionista sanitario, antesignano del movimento per la pratica
sanitaria basata sulle evidenze?
a. Arcibald Cochrane
b. Carl Cochrane
c. Antoine Cochrane
d. Sigfrid Cochrane
12. A cosa corrisponde l’esperienza del professionista nel paradigma dell’EBP?
a. Abilità, l’esperienza, il giudizio clinico e l’approccio critico e riflessivo sul proprio
operato
b. Abilità, il giudizio clinico e l’approccio critico e riflessivo sul proprio operato
c. Abilità, l’esperienza, l’approccio critico e riflessivo sul proprio operato
d. Abilità, l’esperienza e il giudizio clinico
13. Cosa contraddistingue le evidenze dalla letteratura grigia?
a. La presenza del PICOM nel titolo
b. Il processo di valutazione della qualità metodologica degli studi
c. Il processo di sintesi dei risultati
39

d. Il processo di pubblicazione degli studi
14. Cosa significa “evidenza” nel processo dell’EBP?
a. Risultati di studi capaci di dimostrare, con una certezza scientifica misurabile,
condivisibile e confermabile da altri studi, che è utile eseguire un determinato
intervento in una specifica situazione clinica
b. Risultati di studi incapaci di dimostrare, con una certezza scientifica misurabile,
condivisibile e confermabile da altri studi, che è utile eseguire un determinato
intervento in una specifica situazione clinica
c. Risultati di studi che affermano, che è utile eseguire un determinato intervento
in una specifica situazione clinica
d. Protocolli di ricerca di studi su un determinato intervento in una specifica
situazione clinica
15. Cosa si intende per feedback dei risultati?
a. Diffusione delle iniziative di implementazione ai professionisti non coinvolti,
tramite incontri e/o conferenze locali, regionali e nazionali, articoli pubblicati su
riviste indicizzate, newsletter professionali e pubblicazioni per i non addetti ai
lavori.
b. Diffusione delle iniziative di implementazione alla direzione tramite incontri e/o
conferenze locali, regionali e nazionali, articoli pubblicati su riviste indicizzate,
newsletter professionali e pubblicazioni per i non addetti ai lavori.
c. Diffusione delle iniziative di implementazione ai giornali tramite incontri e/o
conferenze locali, regionali e nazionali, newsletter professionali e pubblicazioni
per i non addetti ai lavori.
d. Diffusione delle iniziative di implementazione ai professionisti coinvolti e non,
tramite incontri e/o conferenze locali, regionali e nazionali, articoli pubblicati su
riviste indicizzate, newsletter professionali e pubblicazioni per i non addetti ai
lavori.
40

41

CAPITOLO 3 - LA COSTRUZIONE DEL QUESITO
• Fornire la definizione quesito di background

• Fornire la definizione quesito di foreground
• Convertire l’esigenza di informazioni in domande cliniche a cui è possibile rispondere
utilizzando il formato PICOM
• Selezionare il tipo di studio che meglio risponde al quesito posto
• Descrivere la gerarchia delle prove
Il pensiero critico è una componente essenziale sia della pratica che della responsabilità
professionale. Chi applica il pensiero critico evidenzia spiccate abitudini mentali quali ad esempio
prospettiva, visione, creatività, flessibilità, curiosità, integrità intellettuale, curiosità intellettuale,
coraggio, umiltà, intuizione, apertura mentale, perseveranza e riflessione in quanto possiede le
abilità cognitive di analizzare, applicare gli standard, discriminare tra le diverse situazioni, cercare
informazioni, utilizzare la logica, prevedere e trasformare la conoscenza.38
Il pensiero critico è alla base del processo in quanto include la formulazione delle domande/quesiti,
analisi, sintesi, interpretazione, inferenza, ragionamento induttivo e deduttivo, intuizione,
applicazione e creatività.41 Questo processo implica l'applicazione della conoscenza e
dell'esperienza per identificare i problemi e per orientare il giudizio clinico e le azioni per far sì che
si traducano in esiti (outcome) positivi per il paziente.
Dall’applicazione del pensiero critico, è possibile identificare i problemi o i dubbi che insorgono
nella pratica, andando oltre alla frase che rappresenta il leitmotiv più utilizzato nelle corsie, nei
territori, negli ambulatori, e in tutti i setting che si occupano di salute: “abbiamo sempre fatto così”
… aver sempre fatto così non presuppone che si sia sempre fatto bene e con questo presupposto
è possibile riempire diverse pagini di esempi, la letteratura ci fornisce i dati incontrovertibili che
diversi approcci ampiamente utilizzati in passato non solo non erano utili, ma addirittura dannosi.
Ecco alcuni esempi:
• L’uso della calcitonina nella prevenzione dell’osteoporosi: l’Agenzia Italiana del Farmaco
(AIFA) ha pubblicato una Nota Informativa concordata con l’Agenzia Europea dei Medicinali
(EMA) che riguarda l’associazione tra la calcitonina e il rischio di neoplasie maligne. Infatti,
dalla recente revisione dei benefici e dei rischi della calcitonina, condotta dall’EMA, è emersa
l’evidenza di un aumentato rischio di neoplasie con l'utilizzo a lungo termine di calcitonina.
41
Hughes RG, editor. Patient Safety and Quality: An Evidence-Based Handbook for Nurses. Rockville (MD): Agency for
Healthcare Research and Quality (US); 2008 Apr.
42

• Un’altra nota AIFA ha indicato di ridurre in modo importante gli usi di vitamina D non
supportati da evidenze, anche se nonostante ciò questa vitamina resta uno dei farmaci più
prescritti in Italia (contrariamente a quanto avviene in altri Paesi).
• Polmonite acquisita in comunità - l'uso di uno score di gravità della polmonite raccomandato
dalle principali linee guida, è stato documentato nel 5% di 691 presentazioni erogate in 37
ospedali. L’uso appropriato degli antibiotici ha visto l’adesione alle raccomandazioni delle
linee guida solo nel 18% dei casi.42
• Lombalgia - la cura raccomandata si concentra su consigli relativi allo stile di vita e semplici
analgesici, ma solo il 21% e il 18% dei pazienti, rispettivamente, li ha ricevuti.43
Uno studio condotto in Australia in diversi setting di cura, che ha coinvolto oltre 1.000 pazienti, ha
valutato l’appropriatezza degli interventi di presa in carico, evidenziando dati molto disomogenei
e in diversi casi abbastanza sconfortanti come evincibile dalla successiva figura 6.44 Lo studio è
stato condotto tramite interviste telefoniche e revisione retrospettiva delle cartelle cliniche di un
campione di almeno 1000 adulti australiani per misurare la conformità con 522 indicatori relativi
all’erogazione di un’assistenza appropriata in 22 condizioni cliniche comuni. I partecipanti sono
stati selezionati tra le famiglie nelle aree dell'Australia Meridionale e del Nuovo Galles del Sud
scelte per essere rappresentative del profilo socioeconomico degli australiani. Le pratiche relative
agli indicatori erano di tipo multiprofessionale.
Figura 6 – Sintesi dei risultati42

Percentuale di
N° di risposte ai
Condizione clinica adesione alle linee
quesiti
guida
Patologia dell’arteria coronaria 769 90%
Dispepsia 983 78%
Scompenso cardiaco 541 76%
Lombalgia 6.588 72%
Ipertensione 4.700 72%
Attacchi di panico 468 72%
Broncopneumopatia cronica 855 71%
ostruttiva
Diabete 3.993 63%
Tromboembolismo venoso 1.860 58%
Osteoporosi 387 55%
Depressione 756 55%
Fibrillazione atriale 245 55%
Accidenti cerebrovascolari 290 53%
42
Maxwell DJ, McIntosh KA, Pulver LK, Easton KL. Empiric management of community-acquired pneumonia in Australian
emergency departments. Med J Aust 2005; 183: 520–524.
43
Williams CM, Maher CG, Hancock MJ, et al. Low back pain and best practice care: a survey of general practice
physicians. Arch Intern Med 2010; 170: 271–277. 20142573
44
Runciman, W. B., Hunt, T. D., Hannaford, N. A., Hibbert, P. D., Westbrook, J. I., Coiera, E. W., Day, R. O., Hindmarsh,
D. M., McGlynn, E. A., & Braithwaite, J. (2012). CareTrack: assessing the appropriateness of health care delivery in
Australia. The Medical journal of Australia, 197(2), 100–105. https://doi.org/10.5694/mja12.10510
43

Polmonite acquisita in comunità 294 52%
Osteoartriti 3.517 43%
Cure preventive (screening) 2.366 42%
Infezioni del sito chirurgico 721 38%
Asma 1.674 38%
Iperlipidemia 3.021 35%
Obesità 1.199 24%
Uso di antibiotici 153 19%
Dipendenza da alcool 196 13%
Totale 35.573 57%
Le molte aree grigie evidenziate da questo studio, indicano bassi livelli di appropriatezza in diversi
ambiti e questo può essere correlato ad una scarsa autocritica/riflessione sul proprio operato da
parte dei professionisti.
3.1 – Quesiti di background e quesiti di foreground

La riflessione e i dubbi che devono portare a chiedersi se il proprio operato è evidencebased, e
quindi se sono disponibili evidenze a sostegno della propria pratica, possono svilupparsi in due
diverse tipologie di scenari:
• Uno scenario generale o di background.
• Uno scenario specifico o di foreground.
Perché è importante questa distinzione? Perché formulare una domanda mirata utilizzando un
quesito ben formulato rappresenta il prerequisito essenziale per ottenere una risposta adeguata.
Prima di descrivere il quesito e la sua modalità di formulazione, è però importante rappresentare
le situazioni che non fanno parte del processo di ricerca in letteratura ma che devono trovare
risposte in altri ambiti:
• Aspetti normativi nazionali.
• Aspetti normativi locali.
• Aspetti organizzativi locali come, ad esempio, orari di apertura dei servizi, criteri di accesso in
termini di rimborsabilità ecc.
Ritornando alla formulazione del quesito, tutto comincia con l’individuazione del problema
rispetto al quale è necessario chiedersi se si posseggono tutte le informazioni (evidenze) necessarie
per affrontarlo. Pertanto, successivamente, è necessario convertire il bisogno di informazione in
quesiti ben definiti, se questi rientrano in uno scenario trasversale, relativo alla maggior parte dei
pazienti che ci troviamo a gestire, si tratta di quesiti di background.
3.1.1 – Quesiti di background

Durante l’attività professionale, possono insorgere diversi tipi di domande relative alla situazione
del paziente o alle migliori modalità per una gestione ottimale delle sue condizioni. Alcune sono
domande che riguardano competenze generali, che probabilmente non sono state approfondite
durante il corso di laurea o ambiti clinico/assistenziali nei quali non abbiamo mai operato.
44

Generalmente le domande di background vengono formulate utilizzando come radice di domanda
“chi, cosa, dove, quando, come e/o perché” su aspetti quali un disturbo, un test, uno screening,
un trattamento, ecc.
Per esempio:
Chi dovrebbe essere sottoposto allo screening per le patologie cardiovascolari?
Cosa dovremmo usare per trattare l'emicrania?
Dove tra sala operatoria, ambulatorio o stanza di degenza è meglio posizionare il PICC?
Quanto è comune il dolore all'anca negli anziani?
Quando (a che età) dovremmo iniziare lo screening per il cancro al seno?
Come dovrebbe essere posizionato l’arto plegico nel paziente con ictus?
Quali sono le cause della malattia della bocca/piede/mano?
Perché è necessario eseguire l’igiene delle mani prima di avere contatti con i pazienti?
La maggior parte dei quesiti di background ha risposte che aumentano le conoscenze e la quantità
di informazioni che il professionista può utilizzare ma, generalmente, aiutano in maniera indiretta
a migliorare le performance rispetto la presa in carico dei pazienti.
In definitiva, rappresentano i quesiti di base che vengono formulati nelle situazioni in cui
l'argomento è poco, o per nulla, conosciuto.
Sono "bisogni di informazione" caratteristici del giovane professionista, parallelamente, il
professionista esperto formula questi quesiti quando la malattia/condizione/tecnologia è:
• estranea al proprio settore professionale/specialistico,
• di recente introduzione (tecnologia) o descrizione (malattia),
• rara.
Anche se, come già anticipato, la necessità di formulare i quesiti di background dipende
principalmente dalle conoscenze e dall’esperienza che il professionista ha in relazione alla
situazione clinica che si trova a gestire, va però specificato che il progredire delle conoscenze,
l’ampliamento della complessità dei pazienti e delle tecnologie, comportino di conseguenza che la
necessità di rispondere a quesiti di background non si annulli mai, neanche per i professionisti più
esperti.
Le risposte ai quesiti di background sono generalmente reperibili nei testi che ad esempio
descrivono una condizione clinica, una complicanza o una malattia nei suoi aspetti generali
(eziologia, manifestazioni cliniche, complicanze). Altre risposte sono ricavabili da documenti di
letteratura secondaria come ad esempio revisioni sistematiche, documenti di best practice o linee
guida, che molto spesso rispondono ai quesiti relativi a procedure da standardizzare in uno
specifico setting assistenziale.
3.1.2 – Quesiti di foreground

Quelli di foreground sono quesiti specifici, generalmente formulati per trovare risposte nei diversi
ambiti della pratica professionale che necessitano di risposte identificabili attraverso il processo di
revisione della letteratura. L’identificazione del quesito, inoltre, si può sviluppare attraverso due
distinti processi che possono essere di tipo proattivo o di tipo reattivo.
45

Il processo proattivo si innesca nel momento in cui un professionista acquisisce nuove informazioni
in quanto, ad esempio, è abbonato ad una rivista scientifica o viene informato di nuove soluzioni
assistenziale attraverso diversi canali di comunicazione (es. consultazione sistematica di database
di letteratura): in questo caso l’individuazione delle evidenze viene definita “scanning”.
Il processo reattivo, invece, scaturisce generalmente dall’osservazione della propria pratica e
dall’identificazione di aree grigie, in questo caso ci troviamo di fronte all’applicazione del pensiero
critico e l’identificazione delle evidenze viene definita “serching”. È in questo secondo caso
l’ambito in cui, principalmente, viene formulato il quesito di foreground.
Formulare una domanda (quesito) ben focalizzata è il primo e probabilmente il più importante
passo nel processo dell’EBP. Senza una domanda ben focalizzata, la ricerca della letteratura nelle
banche dati biomediche, può essere molto difficile e richiede molto tempo per identificare le
risorse appropriate e cercare prove pertinenti.
I professionisti che praticano l’EBP usano generalmente un framework definito PICOM, per dare
forma ai propri dubbi, trasformali in un quesito correttamente formulato e facilitare la ricerca della
letteratura trasformando il quesito in parole chiave da utilizzare nella consultazione delle banche
dati.45
La struttura del PICOM comprende gli elementi principali che permettono di formulare una
domanda mirata e a cui è possibile rispondere, nello specifico, l’acronimo è così strutturato:
• P – sta per paziente/popolazione/problema
• I – sta per intervento o esposizione, ad esempio, alimenti, farmaci, test diagnostici, procedure
chirurgiche, tempo o fattori di rischio. Quali sono le strategie di gestione siamo interessati a
confrontare o le esposizioni potenzialmente dannose che ci interessano?
• C – sta per confronto, per quesiti di terapia, prevenzione o danno, ci saranno sempre sia un
intervento sperimentale o una presunta esposizione che un controllo o intervento di
confronto o stato a cui viene confrontato. In alcuni casi, il quesito non prevede che il confronto
non ci sia.
• O – sta per outcome/risultati/esiti, cioè quali sono le conseguenze rilevanti per il paziente a
seguito dei trattamenti o delle esposizioni che ci interessano? Potremmo anche essere
interessati alle conseguenze sociali, i costi o l'uso delle risorse.
• M – sta per metodologia/tipologia di studio da reperire
• L'utilizzo di questa struttura aiuta il professionista ad articolare le parti importanti quesito più
applicabili al paziente e facilita il processo di ricerca identificando i concetti chiave per una
strategia di ricerca efficace.46
Alcuni esempi di costruzione del quesito che ricomprendono le prime quattro lettere dell’acronimo
sono disponibili nella successiva tabella 2, la lettera M sarà descritta dettagliatamente a seguire.
45
Lai N. Evidence based medicine series: asking focused answerable clinical questions. Malays Fam Physician. 2009 Apr
30;4(1):23-5. PMID: 25606154; PMCID: PMC4170378.
46
Methley, A. M., Campbell, S., Chew-Graham, C., McNally, R., & Cheraghi-Sohi, S. (2014). PICO, PICOS and SPIDER: a
comparison study of specificity and sensitivity in three search tools for qualitative systematic reviews. BMC health
services research, 14, 579. https://doi.org/10.1186/s12913-014-0579-0
46

Tabella 2 – Esempi di costruzione del PICO (M)
1 P I C O
Quesito relativo Paziente Utilizzo da parte del Utilizzo da parte del Cadute
all’eziologia /
ricoverato in paziente di ciabatte paziente di pantofole
fattori di rischio
geriatria aperte chiuse
2a P I C O
Quesito relativo a Persona di 60 Fumo di dieci Non fumatore Insorgenza di cancro
/ prognosi
anni sigarette/die al polmone
2b P I C* O
Quesito relativo a Persona di 60 Fumo di dieci // Insorgenza di cancro
fattori di rischio /
anni sigarette/die al polmone
prognosi
3 P I C O
Quesito relativo al Donna Utilizzo della Nessun trattamento Dolore
trattamento
partoriente comunicazione non farmacologico
ipnotica durante il
parto
4 P I C O
Quesito relativo Paziente con Test molecolare Test antigenico Sensibilità e
alla diagnosi
sospetto covid specificità della
diagnosi
*In questo caso, non esiste confronto in quanto il quesito è semplicemente quello di conoscere attraverso la lettura
degli studi, quale sia l’incidenza di cancro al polmone nelle persone che fumano 10 sigarette al giorno.
In definitiva, per applicare una strategia evidence based, occorre porre una domanda clinica mirata
e ben strutturata utilizzando l’acronimo PICO e rispondendo alle seguenti quattro domande:
1. Qual è la popolazione che mi interessa?
2. Qual è l'intervento che mi interessa?
3. Con cosa verrà confrontato questo intervento? (Attenzione: a seconda del disegno dello studio,
o del tipo di quesito, questo passaggio può o non può essere applicato nel senso che nel quesito
può anche essere omesso il confronto).
4. Come faccio a sapere se l'intervento migliora o peggiora la condizione, identificando così un
risultato misurabile?
Una volta inquadrata la domanda clinica (quesito), è basilare assegnare la domanda a una specifica
categoria di studio, identificata nella la lettera M di PICOM. Queste categorie consentono di
cercare il tipo di studio appropriato per rispondere alla domanda clinica.
Categorie dei diversi tipi di studio:

Studi sull’eziologia/fattori di rischio e prognosi - quando si desidera rispondere a un quesito sul
probabile decorso di un paziente per un particolare stato di malattia o identificare i fattori che
47

possono favorire l’insorgenza di una specifica condizione clinica o alterare la prognosi del paziente
(esempio quesiti 1, 2a e 2b della precedente tabella 2). In questo caso si selezionano studi di tipo
osservazionale, solitamente studi longitudinali/di coorte/prospettico. Solo per i quesiti di
eziologia/fattori di rischio può essere utile reperire gli studi caso controllo.
Studi sul trattamento - bisogna ricercare questa tipologia di studi quando si vuole rispondere ad
un quesito che indaga sull’efficacia di un particolare trattamento o intervento (esempio quesito 3
della precedente tabella 2), gli studi più appropriati sono quelli sperimentali o quasi sperimentali
(RCT), descritti nel successivo capitolo studi sperimentali.
Studi sulla diagnosi - quando si desidera rispondere a un quesito sull'utilità, l'accuratezza, la
selezione o l'interpretazione di un particolare strumento di misura o test di laboratorio intervento
(esempio quesito 4 della precedente tabella 2), si selezionano gli studi con disegno trasversale
(CROSS SECTIONAL).
Nella successiva tabella 3, vengono indicate le tipologie di ricercare per le diverse tipologie di
quesiti.
Tabella 3 – Disegni di studio per ogni tipologia di quesito
QUESITO DISEGNO DELLO STUDIO

EZIOLOGIA STUDIO DI COORTE
STUDIO CASO CONTROLLO REVISIONI
PROGNOSI STUDI LONGITUDINALI DI COORTE SISTEMATICHE*
TRATTAMENTO RCT
STUDI DI COORTE
DIAGNOSI STUDI CROSS SECTIONAL
*Le revisioni sistematiche, se disponibili, rispondono a tutte le tipologie di quesiti.
Nella successiva tabella 4, vengono ripresi i quesiti precedentemente presentati integrati dalle M,
cioè del tipo di studio corretto per il tipo di quesito.
Tabella 4 - Esempi di costruzione del PICOM
1 P I C O M
Quesito relativo Paziente Utilizzo da Utilizzo da parte Cadute Studi di coorte,
all’eziologia /
ricoverato in parte del del paziente di caso controllo e
fattori di rischio
geriatria paziente di pantofole chiuse revisioni
ciabatte sistematiche
2a P I C O
Quesito relativo Persona di Fumo di dieci Non fumatore Insorgenza di Studi
a fattori di
60 anni sigarette/die cancro al longitudinali di
rischio /
prognosi polmone coorte
Revisioni
sistematiche
48

2b P I C* O
Quesito relativo Persona di Fumo di dieci // Insorgenza di Studi
a fattori di
60 anni sigarette/die cancro al longitudinali di
rischio /
prognosi polmone coorte
Revisioni
sistematiche
3 P I C O
Quesito relativo Donna Utilizzo Nessun Dolore RCT
al trattamento
partoriente dell’ipnosi trattamento Revisioni
durante il parto sistematiche
4 P I C O
Quesito relativo Paziente Test molecolare Test antigenico Sensibilità e Studi cross
alla diagnosi
con specificità della sectional
sospetto diagnosi Revisioni
covid sistematiche
3.2 La piramide delle evidenze

I diversi studi forniscono diversi livelli di evidenza, questi livelli sono definiti anche gerarchia delle
prove, questo perché non tutte le prove sono uguali in quanto, in ragione del loro disegno, i diversi
studi possono essere più o meno soggetti a bias, cioè ad errori commessi dai ricercatori che hanno
condotto gli studi stessi.
I livelli di evidenza o gerarchia delle prove, sono stati teorizzati per la prima volta in un rapporto
canadese del 1979 relativo agli screening sanitari.47 In questo articolo, gli autori (non a caso
collaboravano con il pioniere dell'EBM David Sackett
7), hanno sviluppato un sistema di valutazione delle prove per determinare l'efficacia dei diversi
interventi e sviluppare in questo modo le raccomandazioni per la conduzione degli screening
sanitari e la loro periodicità. La gerarchia da loro proposta è stata successivamente sviluppata
utilizzando per la categorizzazione delle evidenze l’immagine di una piramide al fine di rendere
immediatamente fruibile, tramite l’impatto visivo, la tipologia di studi che forniscono le evidenze
di qualità più alta.
Da ciò si deduce che la gerarchia delle prove rappresenta una parte fondamentale della pratica
basata sulle evidenze (EBP) in quanto tutte le decisioni relative all'assistenza sanitaria dovrebbero
essere basate sulle migliori prove disponibili, aggiornate e valide anche se, cosa che succede oggi
molto di frequente, oggi le persone decidono sempre più basandosi su fake news diffuse via web.
La piramide delle prove si applica generalmente a tutti i tipi di ricerca. Esistono livelli di evidenza
specifici in diverse discipline, come l'istruzione, la gestione o l'economia. Ma la piramide è usata
principalmente in ambito sanitario e “classifica” gli studi clinici.
47
The periodic health examination. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Can Med Assoc J. 1979
Nov 3;121(9):1193-254. PMID: 115569; PMCID: PMC1704686.
49

Nel tempo, i professionisti, hanno sempre più acquisito familiarità con la piramide delle evidenze
che è stata per anni utilizzata per capire l’importanza delle prove reperite leggendo la letteratura.
La struttura a piramide fornisce un modo per visualizzare in maniera immediata sia la qualità delle
prove che la quantità di prove disponibili. Ad esempio, nella prima piramide prodotta dalla
comunità scientifica, gli studi sperimentali erano al vertice della piramide, il che significa che
rappresentavano sia il livello di evidenza più alto che il meno comune (vedi successiva figura 7).
Però, parallelamente, mano che si scala di livello, la quantità di prove aumenterà al diminuire della
loro qualità in maniera inversamente proporzionale.
Sono state elaborate varie versioni della piramide delle evidenze, ma tutte si sono concentrate sul
mostrare progetti di studio più deboli nella parte inferiore (ricerca di base e serie di casi), seguiti
da studi caso-controllo e di coorte nella parte centrale, quindi studi randomizzati controllati (RCT)
e, al vertice, revisioni sistematiche e Meta-Analisi.
Figura 7 – Piramide delle evidenze48
In tempi più recenti è stata sviluppata una nuova versione della piramide delle evidenze, definita
sistema delle 6S che categorizza la gerarchia delle prove derivate principalmente dalla letteratura
secondaria.
Figura 8 – Evoluzione della piramide delle evidenze49,50
48
La piramide delle prove di Wagoner et al. (2004) – reperita su https://guides.downstate.edu/ebm in data 10/08/2022
49
Haynes RB. Of studies, syntheses, synopses, and systems: the "4S" evolution of services for finding current best
evidence. ACP J Club. 2001;134:A11-3
50
Di Censo A, Bayley L, Haynes RB (2009). Accessing pre-appraised evidence: fine-tuning the 5S model into a 6S
model. Evidence-Based Nursing, 12(4),99-101.
50

L’intento per cui è stato proposto questo nuovo sistema di categorizzazione delle evidenze è stato quello di
incoraggiare i decisori ad iniziare la loro ricerca dal livello più alto della piramide, piuttosto che dal
basso ovvero dal singolo studio che rappresenta la forma meno processata delle evidenze. È quindi
auspicabile che, per rispondere ad un quesito, si ripercorra la piramide partendo dall’alto e
scendendo verso il basso. È anche importante, nel caso in cui siano presenti linee guida o revisioni
sistematiche in grado di rispondere al quesito verificarne l’aggiornamento, se non sono aggiornate
occorre accertarsi che non siano stati pubblicati in date successive, studi che ne potrebbero aver
modificato i risultati.
Il vertice del sistema delle 6S è rappresentato dai Sistemi, i sistemi sono strumenti informatici
evidencebased che forniscono un supporto alle decisioni clinico/assistenziali. Sono utilizzati
principalmente per la pratica clinica in quanto non sono ancora sufficientemente sviluppati sistemi
a supporto dell’attività delle professioni sanitarie non mediche. I sistemi sono a pagamento e
vengono denominati EBMeDS - Evidence Based Medicine electronic Decision Support, sono
disponibili in molti paesi europei.
I sommari corrispondono alle Linee Guida (che verranno descritte nel capitolo dedicato), definite
come raccomandazioni di comportamento clinico basate su un processo di revisione sistematica
della letteratura e dai testi evidencebased.
Le sinossi di sintesi sono compendi snelli e di facile consultazione che sintetizzano le evidenze
provenienti dalle revisioni sistematiche o dalle Meta-Analisi sottoposte a un processo di valutazione
della loro qualità metodologica. Idealmente descrivono: il quesito di ricerca, la popolazione in
studio, gli esiti e le misure di effetto o altri risultati che concorrano alla costruzione delle evidenze.
Nelle sinossi delle sintesi è discussa la qualità metodologica della revisione e la rilevanza dei risultati
per la pratica, lo sviluppo di programmi correlati all’argomento della revisione sistematica e le
eventuali decisioni di politica sanitaria ad essi correlate.
Le sintesi corrispondono alle revisioni sistematiche che utilizzano un protocollo rigoroso per la
ricerca e la valutazione degli studi che rispondono ad un singolo quesito di ricerca. Quando possibile,
51

i risultati statistici degli studi inclusi possono essere combinati attraverso la tecnica della Meta-
Analisi allo scopo di fornire risultati sostenuti da prove di livello elevato.
52

Esercitazione n. 2: elaborare 12 PICOM ricavandoli dalle situazioni cliniche descritte successivamente,
specificando se si tratta di un quesito di eziologia/fattori di rischio, trattamento, prognosi, o diagnosi. gli
outcome possono essere anche più di 1 e in alcuni casi può non essere presente il confronto (tempo 120
minuti – 10 min ogni PICOM)
1. In Pronto soccorso ginecologico arriva una donna con forti perdite ematiche e dolori lancinanti al basso
ventre, devi posizionare un catetere venoso periferico ma la signora riferisce di essere allergica allo
iodopovidone, quale antisettico è più appropriato utilizzare?
1 P I C O M
Quesito
relativo
a…
2. Viene ricoverata una ragazzina anoressica iponutrita ed è necessario identificare il regime dietetico
più appropriato.
2 P I C O M
Quesito
relativo
a…
3. L’allenamento all’esercizio fisico è indicato nei pazienti sottoposti ad intervento di by pass coronarico
nel post infarto miocardico?
3 P I C O M
Quesito
relativo
a…
4. I cromosomi sessuali e gli ormoni sessuali influenzano la regolazione della pressione sanguigna?
4 P I C O M
Quesito
relativo
a…
5. L’uso dei disegni può migliorare la diagnosi di dolore nelle donne con dismenorrea?
5 P I C O M
Quesito
relativo
a…
6. Qual è la sopravvivenza a 10 anni negli uomini con diagnosi di cancro alla prostata sottoposti a
prostatectomia?
6 P I C O M
Quesito
relativo
a…
53

7. Le cadute all'aperto possono avere un impatto negativo sull'indipendenza e sul benessere degli
anziani che vivono in comunità, l’inserimento di un programma di educazione può aiutare nella
prevenzione delle cadute stesse?
7 P I C O M
Quesito
relativo
a…
8. La carenza di vitamina D nelle donne incinte può essere correlata con il basso peso del bambino
alla nascita.
8 P I C O M
Quesito
relativo
a…
9. Quali strategie possono essere utilizzate per ridurre le misure coercitive negli ospedali psichiatrici?
9 P I C O M
Quesito
relativo
a…
10. Qual è il migliore metodo di pulizia intestinale nei pazienti che si preparano alla colonscopia?
10 P I C O M
Quesito
relativo
a…
11. Il fumo è un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e la cessazione del fumo riduce
questo rischio. Le sigarette elettroniche sono molto utilizzate per smettere di fumare, ma ci si chiede se
ci sono prove sul loro effetto sulla salute cardiovascolare.
11 P I C O M
Quesito
relativo
a…
12. Nei pazienti con lesioni da pressione di I° stadio qual è la medicazione più efficace tra idrocolloidi e
pellicole di poliuretano?
12 P I C O M
Quesito
relativo
a…
Soluzioni:
54

1. In Pronto soccorso ginecologico arriva una donna con forti perdite ematiche e dolori lancinanti al basso
ventre, devi posizionare un catetere venoso periferico ma la signora riferisce di essere allergica allo
iodopovidone, quale antisettico è più appropriato utilizzare?
1 P I C O M
Quesito Donna allergica Utilizzo di Utilizzo di Infezioni RCT
relativo al allo iodopovidone antisettici a base antisettici a base Reazioni
trattamento
di clorexidina di poliesanide allergiche
2. Viene ricoverata una ragazzina anoressica iponutrita ed è necessario identificare il regime dietetico più
appropriato.
2 P I C O M
Quesito Ragazza Nutrizione Integratori Miglioramento RCT
relativo a anoressica parenterale totale proteici stato nutrizionale
trattamento
iponutrita
3. L’allenamento all’esercizio fisico è indicato nei pazienti sottoposti ad intervento di by pass coronarico
nel post infarto miocardico?
3 P I C O M
Quesito Pazienti Esercizio fisico Nessun esercizio Ischemia cardiaca RCT
relativo a sottoposti ad Tachicardia
trattamento
intervento di by Ipertensione
pass coronarico
nel post infarto
miocardico
4. I cromosomi sessuali e gli ormoni sessuali influenzano la regolazione della pressione sanguigna?
4 P I C O M
Quesito Popolazione Dosaggio degli Ipertensione Studio di coorte
//
relativo generale ormoni sessuali e prospettico
a fattori
mappatura dei
di rischio
cromosomi
5. L’uso dei disegni può migliorare la diagnosi di dolore nelle donne con dismenorrea?
5 P I C O M
Quesito Donne con Uso dei disegni di Uso delle scale di Sensibilità e Studio cross
relativo dismenorrea dolore valutazione del specificità sectional
a
dolore
diagnosi
6. Qual è la sopravvivenza a 10 anni negli uomini con diagnosi di cancro alla prostata sottoposti a
prostatectomia?
6 P I C O M
Quesito Uomini con Prostatectomia Sopravvivenza Studio di coorte
//
relativo diagnosi di cancro prospettico /
a
alla prostata retrospettivo
prognosi
55

7. Le cadute all'aperto possono avere un impatto negativo sull'indipendenza e sul benessere degli
anziani che vivono in comunità, l’inserimento di un programma di educazione può aiutare nella
prevenzione delle cadute stesse?
7 P I C O M
Quesito Anziani che Programma di Nessun Cadute all’aperto RCT
relativo a vivono in educazione intervento
trattamento
comunità
8. La carenza di vitamina D nelle donne incinte può essere correlata con il basso peso del bambino
alla nascita.
8 P I C O M
Quesito Donne incinte Dosaggio della // Peso del cambino Studio di coorte
relativo vitamina D alla nascita prospettico /
a fattori
retrospettivo
di rischio
9. Quali strategie possono essere utilizzate per ridurre le misure coercitive negli ospedali psichiatrici?
9 P I C O M
Quesito Pazienti agitati Isolamento del Sedativi, Riduzione dell’uso RCT
relativo a ricoverati in paziente interventi delle stanze di
trattamento
ospedali educazionali isolamento
psichiatrici
10. Qual è il migliore metodo di pulizia intestinale nei pazienti che si preparano alla colonscopia?
10 P I C O M
Quesito Pazienti che si Volumi ridotti di Preparazione Pulizia efficace RCT
relativo a preparano alla acido standard valutata
trattamento
colonscopia polietilenglicole- utilizzando la
ascorbico (PEG- scala di
Asc) preparazione
intestinale di
Boston (BBPS)
11. Il fumo è un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e la cessazione del fumo riduce
questo rischio. Le sigarette elettroniche sono molto utilizzate per smettere di fumare, ma ci si chiede se
ci sono prove sul loro effetto sulla salute cardiovascolare.
11 P I C O M
Quesito Persone che Sigarette Sigarette Pressione Studio di coorte
relativo smettono di elettroniche con elettroniche senza arteriosa prospettico /
a
fumare 18 mg/ml di nicotina Doppler vascolare retrospettivo
prognosi
nicotina
56

12. Nei pazienti con lesioni da pressione di I° stadio qual è la medicazione più efficace tra idrocolloidi e
pellicole di poliuretano?
12 P I C O M
Quesito Pazienti con Medicazione a Medicazione a Guarigione RCT
relativo a lesioni da base di base di pellicola
trattamento
pressione di I° idrocolloidi di poliuretano
stadio
57

CAPITOLO 4 - LA CONSULTAZIONE DELLE PRINCIPALI BANCHE DATI BIOMEDICHE
• Fornire la definizione di ricerca bibliografica

• Elencare i passaggi della ricerca bibliografica
• Descrivere le caratteristiche delle banche dati biomediche e loro differenze: Pubmed,
CINAHL, EMBASE, Cochrane
• Fornire la definizione di Thesaurus
• Descrivere le caratteristiche del Medical Subject Heading (MESH)
• Eseguire una ricerca utilizzando i descrittori MESH
• Costruire una stringa di ricerca
• Eseguire una ricerca sulle banche dati biomediche
• Utilizzare gli operatori booleani
• Eseguire una ricerca bibliografica in modalità libera e avanzata
• Eseguire una ricerca bibliografica utilizzando le clinical queries
4.1 La ricerca bibliografica.

È un’indagine condotta in modo sistematico e con una metodologia appropriata, consiste in una serie di
attività finalizzate al reperimento di documenti utili ad un determinato scopo.
È necessario quindi pianificare accuratamente una ricerca bibliografica seguendo una serie di passaggi
essenziali di seguito elencati:
- Definire l’argomento della ricerca
- Definire lo scopo della ricerca
- Costruire il quesito (PICOM)
- Identificare i documenti che servono allo scopo (M del PICOM)
- Identificare le banche dati che si intendono consultare
- Individuare i concetti chiave della ricerca
- Costruire strategie di ricerca appropriate utilizzando gli strumenti che la banca dati
selezionata, mette a disposizione.
In ambito biomedico, il metodo più raccomandato per costruire quesiti clinici specifici è il metodo PICOM
che consente di analizzarne il quesito e di evidenziarne i concetti chiave scomponendoli in 5 parti ed è
proposto anche all’interno di alcune banche dati come Embase e TRIP database.
A seguire si riportano alcuni concetti già descritti, finalizzandoli alla consultazione delle Banche Dati
(BD) Biomediche.
P (Patient, paziente/popolazione).
58

Identificazione del paziente/popolazione (età, sesso, problema primario, stato di salute), fattori di rischio,
ecc.).
I (Intervention, intervento)
Identificazione del tipo di intervento da prendere in considerazione (farmaci, test diagnostici, procedure
ecc.).
C (comparatore)
Non è sempre presente, eventuale identificazione dell‘alternativa da comparare all’intervento
prescelto.
O (outcome, esito)
Identificazione dei risultati specifici che l’intervento prescelto dovrebbe produrre, ad esempio eventi
avversi, mortalità o miglioramento della condizione.
In letteratura sono disponibili numerose varianti del format originario nate nell’ambito delle diverse
discipline dell’area sanitaria e sociosanitaria:
PICOS
Proposto da C. Counsell nel 1997.51 La variabile S (study design) aggiunge la definizione del tipo del
disegno di studio che si vuole ricercare.
PICOT
Proposto Fineout-Overholt e collaboratori52 nel 2005 il quinto elemento, opzionale, è T (time frame),
ovvero l’arco temporale come, per esempio, la durata della somministrazione dell’intervento o il
momento in cui l’esito dovrebbe essere misurato.
PICOC
Proposto da Petticrew e Roberts53 nel 2005. Il quinto elemento opzionale è C (context) contesto
ovvero in quale contesto/circostanze/organizzazione si attua l’intervento.
EPICOT+
Proposto nel 2006 da Brown P. et al.54 Al format originario si aggiunge la E (Evidence) cioè le prove
disponibili in quel momento e di cui bisognerebbe tenere conto e la T (Time stamp): la data in cui è
stata effettuata la ricerca bibliografica. Inserisce, inoltre, altri fattori, identificati dal “+”, che
potrebbero essere presi in considerazione: carico di malattia della condizione affrontata (burden of
disease); alcune specifiche temporali come, ad esempio, la durata del follow-up, la durata
dell'intervento e il tipo di studio più appropriato per rispondere al quesito.
4.2 PUBMED
51
Counsell C (1997) Formulating questions and locating primary studies for inclusion in systematic reviews. Annals of
Internal Medicine, 127, 380-387.
52
Fineout-Overholt E, Johnson L (2005) Teaching EBP: asking searchable, answerable clinical questions.
53
Petticrew M, Roberts H (2005) Systematic reviews in the social sciences: a practical guide. Ed. Blackwell Publishing,
Malden. http://goo.gl/FP1lAu
54
Brown P, Brunnhuber K, Chalkidou K et al. (2006) How to formulate research recommendation. British Medical Journal,
333, 804-806.
59

Una banca dati bibliografica è un archivio elettronico di riferimenti bibliografici che contiene
esclusivamente citazioni di articoli, spesso provvisti di abstract.
L'abstract definito anche sommario o sunto, è il riassunto, di un documento, come ad esempio
un articolo scientifico o una tesi universitaria. Il suo scopo è quello di permettere al lettore di
comprendere in breve l'argomento e i punti principali del testo che si accinge a leggere. Nell’editoria
scientifica, la sua lunghezza varia in base alla rivista e ai requisiti dell'editore. La lunghezza tipica varia
da 100 a 500 parole, ma molto raramente più di una pagina e occasionalmente solo poche parole.
L’informazione contenuta nelle banche dati, definibili anche come archivi/biblioteche virtuali, non è
in sé completa, ma rimanda ad altro, cioè al documento completo (full text) cui si riferisce (articolo,
monografia, etc.).
Generalmente, una banca dati bibliografica, presenta le seguenti caratteristiche:
• Ogni record corrisponde a una citazione bibliografica.
• Il record è composto da un insieme di campi.
• Il campo contiene un singolo specifico dato.
• Ogni campo è contraddistinto da etichette o TAG importanti per effettuare ricerche
mirate.
PubMed55 è una banca dati bibliografica contenente le citazioni (Records) che afferiscono alla
biomedicina e ad altre discipline correlate come ad esempio le scienze della vita, le scienze
comportamentali, le scienze chimiche e la bioingegneria.
Disponibile al pubblico online dal 1996, PubMed è stata sviluppata ed è gestita dal National Center for
Biotechnology Information56 (NCBI), una sezione della National Library of Medicine (NLM)57 di
Bethesda.
Contiene oltre 29 milioni di citazioni58 provenienti da circa 5.200 riviste scientifiche chiamati titoli
Medline pubblicati in circa 40 lingue, più una serie di altri record di ambito biomedico.
PubMed non contiene il full text degli articoli, ma rende disponibili numerosi link utili per recuperarli.
I full text possono essere sia free (gratis) che a pagamento, va specificato che negli ultimi 5 anni, grazie
sia a record depositati in PubMed Central (PMC)59 e citati in PubMed che all’aumento degli articoli
Open Access degli editori, circa il 40% degli articoli sono stati resi disponibili a titolo gratuito.
L’aggiornamento dell’archivio avviene con cadenza giornaliera sette giorni su sette. La percentuale
degli articoli in lingua inglese presenti nella base di dati ammonta circa al 93%.
È attualmente formata da tre aree/componenti:
1. MEDLINE: la componente maggiore di PubMed, consiste principalmente in citazioni tratte da
riviste selezionate dalla NLM, in base alla qualità e al valore scientifico. Tutti gli articoli presenti
55
https://PubMed.ncbi.nlm.nih.gov/
56
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
57
https://www.nlm.nih.gov/
58
https://www.nlm.nih.gov/medline/medline_overview.html
59
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/
60

nel MEDLINE sono indicizzati con i termini MeSH (descritti nel paragrafo successivo); i dati
presenti nella citazione bibliografica sono integrati con dati relativi ai finanziamenti ricevuti,
dati di genetica, di chimica e altri metadati.
2. PubMed Central (PMC): un archivio digitale a testo completo, che include articoli di riviste
selezionate dalla NLM, nonché singoli articoli ad accesso aperto. Alcuni contenuti di PMC,
come recensioni di libri e abstract di conferenze, non sono citati in PubMed.
3. Bookshelf:60 un archivio a testo completo di libri, relazioni, e altri documenti relativi alle scienze
biomediche, sanitarie e della vita.
Nel 2019 la National Library of Medicine ha lanciato una nuova interfaccia di PubMed, che dopo un
periodo di test, è diventata la piattaforma di default nel 2020.
Le principali innovazioni apportate sono riassumibili nell’elenco di seguito riportato ma verranno
trattate in modo più ampio nelle sezioni successive:
• Introduzione di un algoritmo progettato per fornire i risultati più pertinenti a fronte di un
quesito formulato intuitivamente in linguaggio naturale. L’ordinamento dei risultati della
ricerca per pertinenza (Best match) è l'opzione di default per la visualizzazione degli articoli
reperiti.
• L’inclusione, nei risultati della ricerca, di snippets (frammenti di testo ripresi dall’abstract
dell’articolo) in cui sono evidenziati in grassetto i termini inseriti nella strategia di ricerca,
eventuali sinonimi e termini affini.
• La possibilità di salvare le citazioni relative a lavori di interesse nei vari formati bibliografici
richiesti dalle principali riviste scientifiche (AMA, APA, MLA, NLM).
• Una versione più “evoluta” di My Bibliography la possibilità di fare ricerche per autore, parole
chiave.
• Un layout adatto ai dispositivi mobili.
PubMed è un database in continuo sviluppo, per questo è utile consultare regolarmente la sezione
FAQs & User Guide dall’Home page61 e in particolare nella pagina New and Noteworthy62 in cui sono
riportati gli aggiornamenti.
4.2.1 - La ricerca con i descrittori MESH (Medical Subject Headings)63
Lo strumento con cui tradizionalmente le banche dati bibliografiche affrontano la variabilità del
linguaggio è l’adozione di un Thesaurus ovvero un vocabolario strutturato di termini. Il Thesaurus è
vocabolario controllato e strutturato in cui i concetti sono rappresentati da termini organizzati in modo
da rendere esplicite le relazioni tra concetti e i termini preferiti sono accompagnati da sinonimi o
60
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books
61
https://PubMed.ncbi.nlm.nih.gov/help/
62
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/feed/rss.cgi?ChanKey=PubMedNews
63
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/MeSH/
61

quasi-sinonimi (ISO 25964-2011). Il controllo terminologico, quindi, si esercita sulla base di relazioni
tra i termini che vengono rese esplicite. I thesaurus sono presenti nelle banche dati disciplinari o
interdisciplinari come PubMed, Embase, Chinahl non sono presenti in banche dati generaliste come
Scopus.
Il MeSH (Medical Subject Headings) è il vocabolario di Medline, ha una struttura ad albero la cui
classificazione è composta da 16 rami che rappresentano i concetti/argomenti/ambiti principali.
Questi, a loro volta, si dividono in rami/concetti più specifici e via via fino ad arrivare a quelli che non
hanno sotto di sé alcun termine più specifico. Perciò ogni termine è inserito in una struttura gerarchica,
e può appartenere anche a più rami della classificazione.
Gli articoli inviati alla NLM dagli editori vengono contestualmente pubblicati in PubMed. Se un articolo
è pubblicato in una rivista classificata in Medline, oltre ad essere visualizzato così com’è entra in un
processo che si chiama indicizzazione, ovvero gli vengono assegnati termini dal vocabolario controllato
(MESH) che ne rappresentano il contenuto dal punto di vista semantico e formale. L'indicizzazione è
stata eseguita completamente da “indicizzatori” umani fino al 2011. Da quel momento in poi, è stata
sperimentata su un numero selezionato di riviste l’indicizzazione automatizzata tramite un algoritmo
(Medical Text Indexer - MTI)64 che prevede anche la revisione umana di alcune citazioni. Da gennaio
2022 il 70% delle riviste Medline viene indicizzata in modo automatico. L'indicizzazione automatizzata
è attualmente basata sul titolo e sull'abstract di un articolo ma, in futuro, la NLM prevedrà
un’elaborazione automatizzata dell’articolo completo.
Una volta indicizzata, la citazione (il record) acquisisce lo status ʺMedlineʺ ed è ricercabile attraverso
i descrittori MeSH, anche se, non tutte le citazioni acquisiscono questo status.
Le citazioni di PubMed si possono distinguere a seconda del loro status, sancito dallo stadio di
lavorazione del record e anche da altri elementi, nei criteri riportati nella figura successiva.
Figura 9 - Citation Status
Citazioni recentemente aggiunte a PubMed tramite invio

publisher [sb]
elettronico da parte di un editore, presto passeranno allo stato
successivo (inprocess).
Citazioni ancora in lavorazione. I termini MeSH saranno

inprocess [sb]
assegnati se l’oggetto dell’articolo rientra nell’ambito di
applicazione di MEDLINE.
Citazioni indicizzate con termini MeSH, tipo di pubblicazione,

medline [sb]
nomi di sostanze, ecc.
64
https://lhncbc.nlm.nih.gov/ii/tools/MTI.html
62

Citazioni che non riceveranno l’indicizzazione MEDLINE perché sono
PubMednotmedline [sb]
per articoli pubblicati in riviste non MEDLINE, o sono per articoli
pubblicati in riviste indicizzate in MEDLINE, ma, gli articoli sono fuori
ambito o provengono da numeri della rivista pubblicati prima della
data in cui la rivista è stata selezionata per l’indicizzazione. Infine,
possono essere citazioni di articoli di riviste che depositano i loro
articoli full text in PMC ma, non sono ancora stati raccomandati per
l’indicizzazione in MEDLINE.
Per effettuare una ricerca attraverso i descrittori MeSH è necessario collegarsi al database MeSH
presente nell’home page di PubMed, da cui è possibile:
a. Individuare e selezionare un termine MeSH;
b. Trovare la sua definizione ed altre informazioni;
c. Visualizzarlo all’interno della struttura gerarchica;
d. Costruire una strategia di ricerca utilizzando diverse opzioni.
Vediamo nel dettaglio tutti i passaggi:
a. Individuare e selezionare un termine MeSH
Nella ricerca di un descrittore il sistema ci indirizza verso quello corretto da utilizzare ovvero il termine
autorizzato ad esprimere quel concetto anche se è stato inserito un suo sinonimo (o quasi sinonimo).
Ad esempio, digitando disphagia il sistema ci propone deglutition disorders ovvero il descrittore che
corrisponde al concetto ricercato. Ciò è possibile perché nella pagina di ogni MeSH sono presenti gli
Entry terms ovvero i sinonimi o sinonimi parziali, che se digitati nel box di ricerca condurranno al
descrittore corretto (Fig. 10).
Figura 10 - Entry Terms
b. Trovare la sua definizione ed altre informazioni di un termine MeSH
Ogni descrittore è corredato da altri elementi importanti:
63

• La scope note che contiene informazioni sul suo significato (non sempre una definizione) che
può essere seguita dall’indicazione dell’anno in cui tale termine è stato aggiunto al vocabolario
MeSH.
• Previous indexing, che fornisce il /i descrittore/i utilizzato in precedenza e le relative date. Ad
esempio, il descrittore Laryngopharyngeal Reflux è stato introdotto nel 2012, i descrittori
utilizzati in precedenza sono: Gastroesophageal Reflux (1975-2009); Laryngeal Diseases (1997-
2009); Pharyngeal Diseases (1997-2009). Ciò significa che nel caso di una ricerca di studi sul
Reflusso laringofaringeo pubblicati in quell’arco temporale, bisognerà utilizzare anche i termini
elencati sotto Previous indexing.
• See also, che fornisce termini correlati a quello ricercato, spesso appartenenti a rami diversi
del MeSH e ad esso legati da una relazione associativa. I termini appartengono alla stessa area
semantica ma non sono gerarchicamente ordinati. Hanno la funzione di fornire ulteriori
suggerimenti per la ricerca.
c. Visualizzare il descrittore MeSH all’interno della struttura gerarchica

La struttura ad albero dei MeSH implica una relazione gerarchica che collega ciascun termine MeSH
ad uno di significato più generale o più specifico nell’ambito della medesima categoria.
Tale struttura consente il meccanismo dell’esplosione ovvero selezionando un termine come Otitis
media, il sistema a ricercherà automaticamente anche gli articoli indicizzati con i descrittori più
specifici Mastoiditis, Otitis Media with Effusion, Otitis Media, Suppurative, Petrositis (Fig. 11) .
Figura 11 - Struttura gerarchica
d. Costruire una strategia di ricerca utilizzando diverse opzioni.

Una volta selezionato il descrittore si possono operare altre scelte:
- Ampliare la ricerca utilizzando la modalità esplosione che è quella di default del sistema. Se si
desidera cercare solo il descrittore selezionato senza ampliare la ricerca alle citazioni che portano
i MeSH più specifici, è necessario apporre la spunta nel box Do not include MeSH terms found
below this term in the MeSH hierarchy. (Fig. 12)
64

- Focalizzare ulteriormente la ricerca selezionando l’opzione Restrict to MeSH Major Topic. In tal
modo il sistema ricercherà quel descrittore solo quando è riportato come principale
(contraddistinto da un asterisco) ovvero quando esprime l’argomento principale dell’articolo. (Fig.
12)
Figura 12 – Descriptors
- Applicare al descrittore selezionato una subheading, ovvero una categoria, un aspetto specifico su
cui si può focalizzare la ricerca. Ci sono in totale 83 subheadings di cui si può vedere la descrizione
dettagliata dal link Subheadings. Ogni MeSH è accompagnato solo dai subheadings pertinenti con
il suo concetto, ad esempio, quelle che accompagnano un descrittore come Otitis media che è una
condizione patologica, sono diversi ad esempio da Personnel Management. (Fig.13)
Figura 13 - Esempio descrittore MeSH
65

Dopo aver selezionati il termine e le eventuali opzioni fin qui esposte, è possibile creare una strategia
di ricerca utilizzando più termini, direttamente nel box di ricerca PubMed Search Builder (Fg.14) del
vocabolario MeSH combinandoli con gli operatori booleani. (Fig.15)
Figura 14 - PubMed Search Builder
Figura 15 - Operatori booleani
AND Infarction AND aspirin
I risultati contengono entrambi i

termini
OR Infarction AND aspirin
I risultati contengono almeno uno dei

termini cercati
NOT Infarction AND aspirin
Esclude i documenti che contengono il

termine inserito dopo l’operatore.
Gli operatori booleani AND, OR e NOT, (o operatori logici) permettono di combinare in vario modo
più concetti all’interno della stessa ricerca, stabilendo quindi una particolare relazione tra i termini.
66

Devono essere scritti in maiuscolo per non confonderli con parole non significative del testo, come
articoli, preposizioni, avverbi ecc., dette stopwords.
A seguire alcuni esempi di utilizzo degli operatori boleani:
Infarction AND aspirin ricercherà tutte le citazioni in cui sia presente il sia il primo che il secondo
termine. È un operatore che aiuta a rendere la ricerca più specifica.
Infarction OR aspirin ricercherà ogni citazione contenente o il primo o il secondo o entrambi i termini.
Crea un gruppo contenente tutti gli elementi che vanno considerati unitariamente, come ad esempio
i sinonimi.
Infarction NOT aspirin comporta l’esclusione delle citazioni contenente il secondo termine, quello
dopo il NOT. Mentre negli altri due operatori la posizione dei due termini è ininfluente, quando si
utilizza il NOT cambiando l’ordine il risultato sarà completamente diverso, in quanto, questo operatore
booleano, esclude il termine digitato in seconda posizione. Questo operatore va usato con cautela
perché potrebbe non recuperare tutti gli articoli indicizzati con il termine a cui si è interessati.
Figura 16 – Esempio di applicazione degli operatori boleani
4.2.2 - Il nesting
Per costruire strategie di ricerca più complesse è necessario costruire stringhe che prevedono l’uso di
più operatori. Il Nesting (accorpamento di termini) permette al sistema di interpretare correttamente
67

la ricerca ove sia necessario usare più operatori booleani. È utile per esprimere un concetto nella
variabilità della sua espressione, specialmente quando non sia presente un termine MeSH, come nella
ricerca di record non indicizzati. Permette di costruire stringhe complesse attraverso l’uso di parentesi
tonde per modificare l’ordine con cui vengono elaborati i termini. Il nesting segnala al database di
cercare prioritariamente i termini in OR nella parentesi tonda (di solito elementi affini es. sinonimi o
comunque da considerare unitariamente) e successivamente di associare questi al resto della stringa
di ricerca tramite l’operatore AND. Ad esempio, nella stringa di ricerca “Common cold AND (vitamin C
OR zinc)” vengono combinati prima i termini dentro la parentesi tonda e quindi tutti i documenti
contenenti sia vitamin C che zinc, verranno incrociati con common cold.
4.2.3 - Ricerca con parole libere
Come descritto precedentemente, con i descrittori MeSH è possibile effettuare ricerche mirate e
specifiche. La ricerca con termini liberi può essere di aiuto principalmente nei seguenti casi:
- Quando non esiste alcun descrittore controllato per definire un concetto, ad esempio, per le
malattie rare o più semplicemente per un termine non contemplato dal vocabolario ad esempio
sporadic porenecephaly.
- Quando il descrittore esiste ma è stato introdotto di recente, utilizzandolo si perderebbero tutti i
record precedenti la data di indicizzazione dello stesso.
- Quando il descrittore disponibile non è sufficientemente specifico.
- Per cercare Articoli non indicizzati con i termini MESH (vedi precedente figura 9 - Citation Status).
4.2.4 - Ricerca semplice per argomento
La nuova piattaforma di PubMed introdotta nel 2020 presenta tra le più importanti novità la possibilità
di effettuare una ricerca in linguaggio naturale senza conoscere alcuna regola di sintassi. Questo grazie
ad un algoritmo (best match) mutuato da Google che interpreta una ricerca formulata semplicemente
inserendo alcuni termini significativi. L’algoritmo restituirà dei risultati in cui nelle prime posizioni
saranno visualizzati i record più pertinenti. La funzione Best Match è l’opzione di default per la
visualizzazione degli articoli reperiti. (Display Options Fig. 17)
È utile se si vogliono reperire articoli molto significativi su un determinato argomento oppure per
reperire i descrittori più appropriati da utilizzare in una ricerca focalizzata.
Figura 17 - Display option: best match
68

Quando si inseriscono liberamente dei termini nel box di PubMed, il sistema esegue una mappatura
automatica (Automatic Terms Mapping) individuando i descrittori MeSH corrispondenti (in modalità
esplosione), termini affini, sinonimi, varianti e le combinazioni di tutti termini inseriti, recuperando
anche record non indicizzati. Per vedere come i termini inseriti sono stati interpretati è sufficiente
cliccare su Details nella Hystory and search Details (Fig.18).
Figura 18 - Search Details
4.2.5 - Ricerca avanzata

La ricerca avanzata (Advanced) accessibile dalla Home page di PubMed offre una serie di funzioni per
creare, raffinare o focalizzare una ricerca. Nell’Advanced Search Builder è possibile:
- cercare un termine in uno specifico campo;
- combinare tra loro le ricerche;
- costruire ricerche più complesse e ampie;
69

- verificare in che modo la query è stata tradotta da PubMed (Fig. 19)
Se la ricerca con termini liberi produce molti risultati, è possibile finalizzare/restringere la ricerca ai
campi più significativi come titolo e abstract, in alternativa si può scegliere dal menu a tendina un
campo specifico da associare al termine (author, journals ecc.). Il link Show Index fornisce una
visualizzazione alfabetica dei termini che appaiono nei campi di ricerca di PubMed e il numero
approssimativo di citazioni per ciascun termine (il conteggio effettivo delle citazioni viene restituito
quando viene eseguita la ricerca). È possibile scegliere più termini dalla Index List, che collegati
dall’operatore OR formeranno una stringa di ricerca (Fig. 19).
L’index list è generato da processi automatizzati e composto sia da termini semplici sia da stringhe di
termini che rappresentano i concetti più articolati.
Figura 19 - Advanced Search
Per effettuare una ricerca per frase esatta è necessario mettere l’espressione tra virgolette, ad
esempio “kidney allograft”, senza virgolette il sistema inserisce l’operatore AND tra i due termini.
Un altro accorgimento importante nella ricerca con parole libere è il troncamento, un metodo di
ricerca in cui i simboli vengono utilizzati al posto di lettere o parole per ampliare la ricerca. In PubMed,
l'asterisco (*) rappresenta qualsiasi gruppo di caratteri, incluso nessun carattere. In questo modo
vengono ricercate tutte le varianti che iniziano con la stessa radice. Ad esempio, toxic* recupera: toxic,
toxicity, toxicology, ecc. È possibile utilizzare l’asterisco anche nella ricerca per frase esatta tra
virgolette. Sia il troncamento con l’asterisco che l’uso di virgolette inibiscono la mappatura
automatica.
4.2.6 - I Filtri
Permettono di raffinare una ricerca utilizzando in base a diversi parametri come, ad esempio, il tipo di
articolo, la lingua l’età ecc. Dopo aver effettuato una ricerca, nella pagina di visualizzazione dei risultati,
sul lato sinistro dello schermo è possibile sezionare una serie di filtri. Ulteriori filtri sono visualizzabili
70

da Additional filters (in questo caso aprire la scheda, individuare il filtro che comparirà nella barra
laterale dove potrà essere selezionato).
La maggior parte dei filtri sono anche dei descrittori MeSH, possono essere, quindi, ricercati anche dal
database MeSH e combinati con l’operatore AND alla ricerca. Si può applicare anche il filtro in negativo
escludendo ad esempio dalla ricerca una determinata fascia di età ovvero combinandola con il
descrittore corrispondente (ad esempio child*) mediante l’operatore NOT.
Il filtro Review (article type) invece è applicabile a tutti i record in quanto attribuito dall’editore
all’origine. Systematic review, selezionabile sempre da Article type, è invece un filtro frutto di una
strategia complessa consultabile nella sezione PubMed subject filters [sb] e agisce su tutti i record
anche quelli non indicizzati
I filtri che corrispondono a descrittori MeSH, se applicati avranno effetto solo sulla componente
indicizzata di PubMed
Applicando il filtro medline (da journal) si limiteranno i risultati della ricerca ai soli record indicizzati.
Figura 20 - Filters
4.2.7 - Clinical queries
71

Le clinical queries sono dei filtri frutto di strategie complesse che limitano il recupero alle citazioni che
riportano ricerche condotte con metodologie specifiche adottate nella ricerca clinica. Si selezionano
dall’home page di PubMed: le Clinical Study Categories, queste, possono essere filtrate per eziologia,
diagnosi, terapia, prognosi e clinical prediction guides, si può scegliere di lanciare una ricerca specifica
(narrow) o sensibile (broad). Applicando il filtro COVID-19 si limita il recupero dei risultati alle citazioni
relative al Coronavirus del 2019.
Figura 21 - Clinical queries
4.2.8 - Ricerca mirate o ricerche esaustive?

Ogni ricerca a seconda di alcune caratteristiche ben precise, può essere eseguita utilizzando (o meno)
alcuni degli strumenti fin qui studiati.
È necessario prima di tutto individuare se si tratta di una ricerca mirata (focused search), ovvero una
ricerca in cui la necessità principale è recuperare un numero limitato di documenti pertinenti. In
questo caso si consiglia di utilizzare i descrittori MeSH che abbiamo visto essere quella più efficace per
ricerche mirate. Vi sono inoltre ulteriori accorgimenti che si possono mettere in pratica per aumentare
il grado di specificità e/o diminuire il numero di articoli recuperati:
- Non utilizzare la modalità esplosione dei descrittori scelti
- Utilizzare una subheading rilevante.
- Utilizzare i/il descrittore come major topic.
- Utilizzare dei filtri: limitare per tipologia di studi, anno di pubblicazioni, lingua ecc.
- Utilizzare termini liberi solo in alcuni campi.
Diversamente il quesito potrebbe richiedere una ricerca più esaustiva, con una copertura più ampia
come nelle revisioni sistematiche della letteratura. In questo caso la necessità primaria della ricerca
non è ottenere un numero ristretto di risultati ma recuperare il maggior numero di articoli pertinenti
su un determinato argomento. Aumentare la completezza (o sensibilità) di una ricerca significa ridurre
la sua precisione, in altri termini più una ricerca è sensibile, più la quota di articoli non pertinenti che
si recupereranno sarà alta. In questo caso oltre a limitare l’utilizzo di tutti gli accorgimenti previsti nel
caso precedente, è consigliabile usare sia descrittori MeSH che parole libere.
72

4.2.9 - Gestione dei risultati
I risultati di una ricerca possono essere salvati in vari formati (Summary, PubMed, PMID, Abstract,
CSV). Possono essere salvati temporaneamente nella Clipboard oppure e in modo permanente in
Collections o in My bibliography.
Figura 22 - Save citations
Per utilizzare queste ultime opzione è necessario creare un account in MyNCBI, uno spazio
personale che consente di creare avvisi e-mail, salvare ricerche e record, filtrare i risultati per
argomento, verificare l’attività in PubMed degli ultimi 6 mesi.
Figura 23 - MY NCBI
4.3 - CINAHL65
65
https://www.ebsco.com/products/research-databases/cinahl-database
73

Cinahl è la risorsa più completa di scienze infermieristiche e professioni sanitarie, biomedicina, scienze
della salute, medicina alternativa, salute dei consumatori. Le citazioni bibliografiche presenti (circa 3.8
milioni di record a partire dal 1981) non si riferiscono esclusivamente ad articoli pubblicati su riviste
scientifiche, ma anche a libri e capitoli di libri, atti di convegni, tesi di ambito infermieristico, protocolli,
linee guida, audiovisivi. Include citazioni provenienti da circa 3.100 periodici, 71 riviste in full text e
casi legali.
4.3.1 - Ricerca di base e avanzata con termini liberi

Per eseguire una ricerca si possono digitare nel box i termini desiderati e selezionare in quali campi
cercare dall’elenco a discesa. Inoltre, è possibile utilizzare le opzioni che la maschera di ricerca fornisce
ovvero operatori booleani, codici di campo, troncamento (*), caratteri jolly (?) e virgolette (frase di
ricerca).
Se si inseriscono più termini senza operatori, la banca dati utilizza l’operatore di prossimità “Near N5”,
quindi termini separati da un massimo di 5 parole. La modalità smartText permette di ricercare blocchi
di testo fino a 5000 caratteri spazi inclusi.
è possibile applicare alla ricerca sia dei limiti che degli espansori (fig. 24):
- Limits limita la ricerca ai record con testo completo collegato, con abstract ecc.
- Apply related words amplia la ricerca includendo nei risultati sinonimi e plurali dei termini ricercati.
- Also search within full text of the articles, espande i risultati, ricercando i termini anche nel testo
completo degli articoli.
Nella ricerca avanzata sono presenti le stesse opzioni della ricerca base, l’unica differenza sta nel fatto
che si hanno a disposizione più campi per combinare termini o stringhe di ricerca.
Figura 24 - Basic and advanced search
74

A differenza di PubMed, in Cinahl è possibile combinare i termini non solo con gli operatori booleani
ma anche con quelli cosiddetti di prossimità o adiacenza. Sono formati una lettera es. N (near) o W
(within) e da un numero per specificare il numero di parole tra i termini di ricerca. Ad esempio: kidney
N5 failure troverà tutti i record in cui i due termini sono distanziati da 5 parole a prescindere
dall’ordine in cui appaiono. Kidney W5 failure troverà tutti i record in cui i due termini sono
distanziati da 8 parole ma nell’ordine in cui sono stati digitati, quindi kidney failure ma non failure
of the kidneys.
Sempre nella maschera di ricerca sono presenti numerosi filtri che potranno essere utilizzati in base
alle esigenze, ad esempio è possibile escludere dalla ricerca i record Medline, selezionare solo
records di riviste peer-reviewed ecc.
4.3.2 - Ricerca con descrittori

Chinahl Headings è il vocabolario controllato di Chinahl, vi si accede o dalla o dalla barra in alto
nell’home page oppure dal box di base attivando prima l’opzione Suggest Subject Terms. Ogni
riferimento bibliografico è associato a un insieme di Headings (che chiameremo descrittori), assegnati
per descrivere il contenuto di un articolo. Ci sono oltre 12.714 termini, nonché migliaia di sinonimi che
aiutano a trovare il descrittore più appropriato. Anche qui come nel MeSH, i descrittori sono
organizzati in una struttura gerarchica ad albero che permette di fare ricerche a vari livelli di dettaglio,
da quello più generale a quello più specifico.
Ciascun descrittore è corredato di annotazioni di indicizzazione, numeri di albero, note di ambito,
sinonimi, note di storia e subheading. È possibile esplodere il termine, oppure selezionarlo come
descrittore maggiore ed eventualmente limitarlo ad un aspetto particolare con le subheadings (fig.
25).
Figura 25 - Cinahl Headings
75

4.3.3 - Gestione dei risultati
I risultati della ricerca possono essere
- Ordinati per Data, Origine, Autore o Rilevanza utilizzando il comando Sort by.
- Selezionati e inseriti in una cartella (Folder). Se non si è creato un Account in My ebscohost, gli
items presenti nelle cartelle verranno cancellati alla fine della sessione
- Salvati, inviati per e-mail ed esportati in vari formati compatibili con i software per la gestione di
bibliografie (refwork, Ris, ecc..).
4.4 - EMBASE66
Embase (Excerpta Medica Database) è una delle principali fonti bibliografiche per la ricerca biomedica,
particolarmente importante anche per la sua copertura in ambito farmaceutico, farmacologico,
tossicologico e dei dispositivi medici. Contiene oltre 32 milioni di record bibliografici a partire dal
1974 con citazioni, abstract e indicizzazione derivati da articoli biomedici di riviste peer review ed offre
una copertura di oltre 8.500 riviste pubblicate in tutto il mondo. I record sono indicizzati secondo
EMTREE un vocabolario controllato ordinato gerarchicamente di oltre 80.000 termini di cui circa
33.000 sono farmaci e prodotti chimici, collegati numeri di registro CAS. Emtree è stato utilizzato
per indicizzare tutto il contenuto di Embase a partire dal 1947 e viene aggiornato tre volte l’anno.
Perché usare Embase:
- Per condurre una ricerca esaustiva come nel caso di una revisione sistematica. Anche se c'è una
certa sovrapposizione tra i diversi database, la grammatica di indicizzazione e ricerca è diversa,
quindi è probabile che si ottengano risultati diversi.
- Per cercare argomenti relativi a farmacologia, e farmaci, ampiamente rappresentati in Embase.
- Per cercare argomenti molto recenti: emtree viene aggiornato più frequentemente dei termini
MeSH.
- Per cercare articoli pubblicati al di fuori degli Stati Uniti.
4.4.1 - Ricerca rapida e avanzata

Embase, esegue ricerche rapide e semplici utilizzando parole chiave e frasi. Si digitano i termini liberi
nel box quick search eventualmente combinati con gli operatori booleani. Per cercare frasi si utilizzano
virgolette singole o doppie. Durante la digitazione appariranno suggerimenti relativi ai descrittori
corrispondenti in Emtree. Ad ogni termine o stringa di termini è possibile associare un campo.
Sono previsti anche gli operatori di adiacenza/prossimità NEAR/n e NEXT/. Il primo cerca i termini
entro il numero specificato di parole l'uno dall'altro, in entrambe le direzioni; il secondo cerca i termini
entro il numero specificato di parole l'una dall'altra, nell'ordine in cui le parole sono state digitate.
66
https://www.embase.com/landing?status=grey
76

Il modulo di ricerca avanzata offre più opzioni per strutturare una ricerca con maggiore precisione
come, ad esempio, mappatura (con i termini di Emtree), filtri, data lingua, fonte (Embase, MEDLINE,
Preprints) ecc.
Sono disponibili, inoltre, interfacce di ricerca dedicate: PICO che consente di effettuare ricerche
utilizzando il framework PICO; Medical Device per ricerche specifiche sui dispositivi medici, inclusi
effetti avversi e produttori; PV Wizard (PV sta per pharmacovigilance) consente di creare query
semplici che includono nomi commerciali, nomi generici e sinonimi di farmaci e prodotti farmaceutici.
Figura 26 - Quick search
Figura 27 - Advanced search
4.4.2 - Ricerche con descrittori Emtree
77

Embase ha un vocabolario controllato chiamato Emtree simile a MeSH. I termini sono organizzati
gerarchicamente per categorie di argomenti con termini più specifici disposti sotto termini più ampi.
Come nel MeSH, anche in Emtree la ricerca del descrittore corretto è agevolata dai numerosi sinonimi
che correlano i termini di linguaggio naturale ai termini preferiti (preferred term).
Ad esempio, digitando il temine libero myocardial infarction, si viene rinviati al descrittore acute
cardiac infarction. (fig. 28)
Figura 28 - Emtree1
Explode your search include tutti i termini più specifici nella query di ricerca, quindi non è necessario
inserirli singolarmente. As major focus limita la ricerca ai record in cui i termini rappresentano
l’argomento principale dell'articolo. (Fig. 29)
Figura 29 - Emtree2
78

Differenze con PubMed:
- Maggiore copertura di riviste non europee.
- Ricerca avanzata con mappatura guidata delle parole chiave su Emtree.
- Tutti gli articoli sono indicizzati.
- Rispetto al MeSH ci sono più termini relativi a farmaci (sia generici che nomi commerciali) e sono
aggiornati più frequentemente.
- Più tipologie di filtri, quindi più possibilità di limitare la ricerca in base a vari criteri (EBP, studi
clinici e vie di somministrazione dei farmaci, ecc.).
- Ricerche speciali: pico form, drug/medical device/disease forms, operatori di adiacenza.
4.5 - Cochrane Library

La Cochrane Library è una raccolta di database di proprietà della Cochrane ed è pubblicata dall’editore
Wiley. La risorsa principale è costituita da:
• Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR)67 che include tutte le revisioni e i protocolli
originali preparate dai Cochrane Review Groups. Le revisioni Cochrane identificano, valutano e
sintetizzano tutti gli studi che soddisfano criteri di ammissibilità pre-specificati, per rispondere a
una specifica domanda di ricerca. I ricercatori che conducono revisioni sistematiche utilizzano
metodi espliciti e sistematici, selezionati con l'obiettivo di ridurre al minimo i bias, per produrre
risultati più affidabili per informare il processo decisionale. Vengono aggiornate quando nuovi
studi diventano disponibili in modo tale da poter modificare le conclusioni di una revisione.
• Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)68 è un registro di studi randomizzati e
quasi randomizzati. +
67
https://www.cochranelibrary.com/cdsr/about-cdsr
68
https://www.cochranelibrary.com/central/about-central
79

La maggior parte dei record presenti nella Cochrane, provengono da database bibliografici
(principalmente PubMed ed Embase), ma i record derivano anche da altre fonti pubblicate e non
pubblicate, tra cui CINAHL, ClinicalTrials69 e International Clinical Trials Registry Platform70 della World
Health Organization (WHO).71
Oltre ai dettagli bibliografici (autore, fonte, anno, ecc.) i record includono spesso un abstract ma non
contengono il testo completo dell'articolo.
Le Cochrane Clinical Answers (CCA)
Ogni CCA contiene una domanda clinica, una breve risposta e i dati ritenuti più rilevanti estratti dalle
revisioni Cochrane Review. Le evidenze vengono visualizzate in un formato tabulato di facile utilizzo
che include narrazioni, dati e collegamenti a grafici.
4.5.1 - La ricerca dall’home page

È possibile fare una ricerca con termini liberi direttamente dall’home page limitandola ai campi che
propone il menu a tendina (Fig. 30).
Figura 30 - Home page Cochrane
4.5.2 - La ricerca avanzata
69
https://clinicaltrials.gov/
70
https://www.who.int/clinical-trials-registry-platform
71
https://www.who.int/
80

La ricerca avanzata si può condurre sia utilizzando termini liberi sia utilizzando i termini MeSH (Fig.
31). Il sistema supporta gli operatori Booleani ma anche gli operatori di adiacenza/prossimità (NEXT e
NEAR), il troncamento con (*) e le virgolette per la ricerca di una frase esatta. (Fig. 32)
Search manager permette di costruire una strategia più complessa combinando più ricerche.
Cliccando su Search Limits si può restringere la ricerca al tipo di contenuto (protocolli, revisioni
sistematiche, trials, clinical answer ecc.), al Cochrane Review Group responsabile di una specifica linea
di ricerca/argomento, alla data di pubblicazione nella Cochrane library o alla data di pubblicazione dei
singoli trials in Central.
Figura 31 - Advanced search
Figura 32 - Search manager
4.5.3 - I risultati della ricerca

I risultati di una ricerca vengono visualizzati per tipologia di contenuto: revisioni sistematiche,
protocolli, trials, ecc. (fig. 33), ognuno di essi può essere analizzato separatamente. Sulla barra di
sinistra sono presenti diversi filtri per limitare la ricerca: ad esempio data, lingua, argomenti Cochrane
81

(es. Child Health), tipo di studio (es. interventistico/diagnostico). È possibile stampare singoli record,
condividerli via e-mail o su varie piattaforme di social media oppure esportarli in vari format. Il
database delle revisioni sistematiche fornisce solo l’abstract che è strutturato e navigabile, per
accedere al testo completo, in passato era necessario sottoscrivere un abbonamento, oggi, molte
revisioni sistematiche sono disponibili free.
Figura 33 - Search results
4.6 - La letteratura scientifica

Come già indicato nei capitoli precedenti, la letteratura scientifica si suddivide in:
- Primaria, che riporta il messaggio originale della ricerca (case report, serie di casi, studi caso
controllo, studi di coorte, studi controllati randomizzati, etc..).
- Secondaria, in cui gli studi vengono analizzati e riassunti attraverso un metodo ed un
protocollo ben preciso (revisioni sistematiche), oppure secondo il punto di vista dell’autore
(revisioni narrative)
- Linee guida, rapporti HTA, analisi economiche, sono anch’esse forme di letteratura
secondaria/terziaria in quanto possono basarsi sia su studi primari che su revisioni
sistematiche, diventano letteratura terziaria quando non viene esplicitato il protocollo di
ricerca.
Studi primari e revisioni sistematiche, nella maggioranza dei casi sono pubblicati nelle riviste
scientifiche e soggette a peer review, requisito essenziali per poter essere indicizzate dalle banche dati
analizzate in precedenza.
La ricerca di questa tipologia di documentazione è quindi facilitata in quanto il principale punto di
accesso è costituito dalle banche dati specializzate in cui, utilizzando i filtri adeguati o strategie più
complesse (clinical queries in PubMed) si possono ricercare studi condotti utilizzando i vari disegni di
ricerca adottati nella ricerca sia “sul campo” (ricerca primaria), che nella consultazione delle banche
82

dati (ricerca secondaria), tra cui ad esempio gli studi randomizzati controllati e le revisioni
sistematiche.
La prima definizione di linee guida risale al lontano 1992 e definisce che esse sono “Raccomandazioni
di comportamento clinico, prodotte attraverso un processo sistematico di revisione della letteratura,
per assistere medici e pazienti nel decidere le modalità di assistenza più appropriate in specifiche
circostanze cliniche” (Institute of Medicine, 1992). Le definizioni più aggiornate, che ricalcano la prima
definizione, verranno riportate nel capitolo dedicato alle linee guida. Sono prodotte principalmente
da organizzazioni sanitarie locali/nazionali/internazionali o da società scientifiche.
Il recupero di questa tipologia di documento è più complesso: le linee guida prodotte da enti
governativi si trovano spesso solo nei loro siti web Istituzionali (NICE, SIGN); quelle prodotte da società
scientifiche o organismi professionali, possono essere sia pubblicate nelle riviste ed in questo caso
sono ricercabili nelle banche dati con il filtro adeguato (practice guidelines o guidelines), sia sul sito
della società stessa.
Di seguito si fornisce un elenco non esaustivo di siti web internazionali per la ricerca di linee guida:
CGP INFOBASE: https://joulecma.ca/cpg/homepage
CISMEF: https://www.cismef.org/cismef/
ECRI Guidelines Trust: https://www.ecri.org/solutions/ecri-guidelines-trust
GIN, Guidelines International Network: https://g-i-n.net/
HAS, Haute Autorité de Santé: https://www.has-sante.fr/
NICE, National Institute for Health and Care Excellence: https://www.nice.org.uk/
SIGN, Scottish Intercollegiate Guidelines Network: https://www.sign.ac.uk/
U.S. Preventive Services Task Force: https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/
83

Esercitazione: Costruire la stringa di ricerca attraverso la consultazione di PubMed e del MeSh database sviluppando le stringhe di ricerca indicate nello schema
(3 ore)
Esempio: (ricerca condotta in data 18 novembre 2022)

Stringa di ricerca N° di articoli
reperiti
RCT condotti nell’ultimo anno sull’efficacia della riabilitazione dei pazienti con scompenso cardiaco
Stringa: ("Heart Failure"[Mesh]) AND "Rehabilitation"[Mesh] Limiti: Filters applied: Randomized Controlled Trial, in the last 1 year 29
Stringa di ricerca N° di articoli

reperiti
1. Linee guida pubblicate negli ultimi 3 anni in lingua inglese sulla gestione degli accessi vascolari
Stringa:
2. Studi di coorte sul burnout degli operatori sanitari durante la pandemia COVID19
Stringa:
3. Trial clinici condotti negli ultimi 10 anni sugli effetti del parto in acqua
Stringa:
4. Studi caso-controllo per verificare i fattori di rischio di caduta nelle persone ospiti nelle nursing home
Stringa:
5. Metanalisi sull’efficacia della vaccinazione per il papilloma virus nella popolazione femminile adolescente
Stringa:
6. Revisioni sistematiche sull’efficacia del cambio posturale nei pazienti a rischio di lesioni da pressione
Stringa:
7. Trial clinici pubblicati negli ultimi 5 anni sulla misurazione della nutrizione nel paziente anziano
Stringa:
8. Studi di validazione delle scale di misurazione del dolore nella popolazione pediatrica da 1 a 23 mesi
84

Stringa:
9. Studi trasversali sulla prevalenza delle lesioni da pressione nei pazienti allettati
Stringa:
10. RCT sulle tecniche di riabilitazione post frattura di femore pubblicati negli ultimi 5 anni
Stringa:
11. Trial clinici sulla valutazione della disfagia nei pazienti con ictus cerebrale
Stringa:
12. Case report sulla gestione dell’osteogenesi imperfetta
Stringa:
13. Trial clinici sull’eziologia delle sarcoidosi in lingua italiana
Stringa:
14. Linee guida in lingua sulla gestione della lombosciatalgia e della cervicale in lingua inglese
Stringa:
15. Revisioni sistematiche e metanalisi sugli esiti dell’abuso di alcool nei giovani
Stringa:
16. Trial clinici sulla prognosi post diagnosi di cancro al seno
Stringa:
17. RCT sull’integrazione nutrizionale nei pazienti in coma ricoverati in terapia intensiva
Stringa:
18. Studi di coorte sull’alterazione dei bioritmi nel personale sanitario turnista
Stringa:
19. Studi trasversali sull’incidenza delle infezioni del sito chirurgico nei pazienti sottoposti ad interventi cardiochirurgici
Stringa:
20. RCT sull’efficacia delle medicazioni al miele nella gestione del piede diabetico pubblicati negli ulti 3 anni
Stringa:
85

86

CAPITOLO 5 - GLI STUDI PRIMARI: STUDI SPERIMENTALI
• Distinguere uno studio sperimentale da uno quasi sperimentale

• Descrivere le caratteristiche dei diversi tipi di trial
• Fornire la definizione di RCT
• Descrivere le caratteristiche degli RCT
• Classificare le diverse tipologie di RCT
• Descrivere la metodologia di un RCT
Premessa
Come descritto precedentemente, la ricerca quantitativa, si divide in due macrocategorie: ricerca
sperimentale e ricerca osservazionale, definite anche ricerca interventistica e ricerca non
interventistica. Lo scopo della ricerca sperimentale è quella di esaminare e fornire risultati
incontrovertibili sulle relazioni tra causa ed effetto, dove la causa corrisponde all’intervento del
ricercatore e l’effetto è rappresentato dagli outcome rilevati dal ricercatore.
In relazione al livello di evidenza, gli studi sperimentali, quando ben condotti, sono gli studi primari
che si collocano al vertice della prima piramide delle evidenze in quanto rappresentano, in ragione
del disegno di studio e del miglior controllo dei bias (errori) il miglior riferimento per il
professionista.
5.1 - Studi sperimentali
Nella ricerca di tipo sperimentale interventistica, il ricercatore generalmente interviene su un
gruppo di pazienti definito gruppo sperimentale e confronta gli esiti (outcome) con il gruppo di
confronto definito gruppo di controllo al fine di misurare in termini quantitativi (analisi statistiche)
se si produce una differenza prodotta correlata al suo intervento.
L’intervento del ricercatore si chiama applicazione di una variabile indipendente. È importante
specificare che in questo tipo di ricerca, la variabile indipendente è chiaramente e
inequivocabilmente misurabile (questo nella ricerca sperimentale di qualità, vedremo nel
prossimo capitolo relativo alla valutazione della qualità metodologica degli studi sperimentali,
come questo in alcuni studi non sia attuato/attuabile). La variabile dipendente, negli studi
sperimentali, corrisponde alla risposta, al comportamento o al risultato già previsto e misurato sia
nella pratica corrente che in studi già condotti. Nella ricerca interventistica, le modifiche della
variabile dipendente sono verosimilmente correlate ed effetto della variabile indipendente.
Gli studi che verranno descritti in questo capitolo sono gli studi sperimentali e gli studi quasi
sperimentali.
87

Leggendo gli studi sperimentali (questo criterio vale per tutte le tipologie di studio), deve essere
chiara l’ipotesi del ricercatore, il quesito di ricerca deve essere supportato da una revisione della
letteratura in quanto il ricercatore deve reperire e descrivere il background dello studio, gli
interventi applicati sia al gruppo sperimentale che al gruppo di controllo devono essere
chiaramente definiti. Va inoltre specificato che il trattamento effettuato al gruppo di controllo
deve corrispondere al gold standard, cioè al miglior trattamento disponibile nel momento in cui
viene condotta la ricerca. In alcuni studi farmacologici, il farmaco testato, assegnato al gruppo
sperimentale, può essere confrontato con il placebo, assegnato al gruppo di controllo: questo è
possibile solo quando non sono disponibili trattamenti alternativi.
5.2 - Trials clinici
Quando parliamo di studi sperimentali o quasi sperimentali, parliamo dei trial clinici che, a seconda
della presenza o meno di randomizzazione, della presenza o meno di un gruppo di controllo e di
altre caratteristiche specifiche, possono essere suddivisi in:
1) Trial non controllati
2) Trial controllati non randomizzati
3) Trial randomizzati e controllati
5.2.1 - Trial non controllato

I trial non controllati (NCCTs – Non Controlled Clinical Trials) sono studi in cui una popolazione
selezionata viene sottoposta al trattamento sperimentale e ne vengono monitorati gli esiti, senza
che vi sia un gruppo di controllo (Fig.34).
Figura 34 – Schema NCCTs
Non essendoci un gruppo di controllo, i risultati di questi studi vengono presentati riportando
l’efficacia del trattamento in termini assoluti (ad es. il 75% dei pazienti con lesioni da pressione
trattati con la medicazione X ha riportato come outcome la guarigione della lesione).
Questa tipologia di studio presenta un alto rischio di bias (effetto placebo, variabili prognostiche
ecc.) perché non prevede il controllo dei fattori di confondimento: i fattori di confondimento
o confounders sono fattori che intervengono a "confondere" l'associazione fra trattamento ed
esito, questo fa sì che i trial non controllati vengono annoverati tra gli studi quasi sperimentali.
Dati i limiti metodologici, il loro utilizzo viene accettato soltanto in determinate condizioni, quali
ad esempio:
• Trattamento di patologie rare.
• Trial di fase II dei farmaci (al fine di stabilire il dosaggio terapeutico).
• Quando non ci sono trattamenti alternativi.
88

• In caso di trattamenti di drammatica efficacia, quando cioè non sarebbe eticamente
accettabile sottoporre il gruppo di controllo ad un trattamento meno efficace.
• Patologie ad esito fatale.
5.2.2 - Trial controllato non randomizzato

I trial controllati non randomizzati (CCTs - Controlled Clinical trials), a differenza dei NCCTs, sono
studi in cui vi è la presenza di un gruppo di controllo per confrontare gli esiti col gruppo
sperimentale ma non è prevista l’assegnazione randomizzata ai gruppi (Fig. 35).
Figura 35 – Schema CCTs
Generalmente il “controllo” è rappresentato da gruppi paralleli, storici o da dati derivanti da

banche dati.
Questi studi presentano un elevato rischio di bias perché non essendoci la randomizzazione, è
probabile che si verifichi lo sbilanciamento dei fattori prognostici nei due gruppi, nel senso che i
pazienti con esiti più favorevoli vengano assegnati al gruppo sperimentale e che quindi venga
sovrastimata l’efficacia dell’intervento sperimentale stesso. Per tali ragioni questa tipologia di
studio non dovrebbe trovare applicazione nella ricerca clinica.
5.2.3 - Trial randomizzato e controllato (RCT)

Il Trial randomizzato e controllato, in inglese Randomized Controlled Trial (RCT), trae origine dal
lavoro pionieristico dello scienziato e statistico inglese Sir Ronald Fisher72 negli anni '20 e '30 del
900.
L'idea chiave di Fisher era che l'assegnazione casuale di unità al trattamento portava a due
aspettative correlate:
• le condizioni dei due gruppi erano omogenee prima di cominciare il trattamento;
• l'assegnazione del trattamento era casuale e non legata ad altre condizioni quali ad esempio
le aspettative del ricercatore.73
72
Fisher RA. The Design of Experiments. Edinburgh, Scotland: Oliver & Boyd; 1935.
73
West SG, Duan N, Pequegnat W, Gaist P, Des Jarlais DC, Holtgrave D, Szapocznik J, Fishbein M, Rapkin B, Clatts M,
Mullen PD. Alternatives to the randomized controlled trial. Am J Public Health. 2008 Aug;98(8):1359-66. doi:
10.2105/AJPH.2007.124446. Epub 2008 Jun 12. PMID: 18556609; PMCID: PMC2446460.
89

Quando parliamo di RCT, parliamo pertanto di uno studio di natura sperimentale, quantitativa e
comparativa, dove un campione selezionato dalla popolazione generale viene suddiviso in due
gruppi: il gruppo sperimentale che riceverà il trattamento sperimentale ed il gruppo di controllo
che riceverà il trattamento che rappresenta il gold standard (cioè il miglior trattamento disponibile
al momento), o il placebo (Fig.36). L’assegnazione ad uno dei due gruppi, in gergo bracci dello
studio (possono essere più di due), avviene in maniera casuale mediante la randomizzazione. I due
gruppi vengono poi monitorati nel tempo (follow up) per rilevare se si sviluppano differenze in
termini di outcome (risultati).
Figura 36 – Schema RCT
Gli RCT sono considerati il “gold standard” per gli studi di trattamento, in quanto richiedono
l’applicazione di un alto livello di rigore metodologico e rappresentano quindi il metodo più
rigoroso per determinare se esiste una relazione di causa-effetto tra l'intervento e l'esito.74
Possono essere soggetti a diverse forme di classificazione, nella successiva tabella 5 vengono
riportate le principali caratteristiche che inducono la classificazione stessa.
Tabella 5 - Classificazione RCT
Obiettivi • Esplicativi vs pragmatici

• Di superiorità, equivalenza, non inferiorità
Fase di studio dei farmaci • Fase I, II, III, IV
Blinding • In aperto
• In cieco (singolo, doppio, triplo, ecc.)
Numero di centri coinvolti • Monocentrico vs multicentrico
74
Sibbald B, Roland M. Understanding controlled trials. Why are randomised controlled trials important? BMJ. 1998 Jan
17;316(7126):201. doi: 10.1136/bmj.316.7126.201. PMID: 9468688; PMCID: PMC2665449.
90

• Disegno parallelo
Modalità di assegnazione dei • Disegno crossover
partecipanti all’intervento • Disegno fattoriale
In relazione agli obiettivi, gli RCT si suddividono in esplicativi e pragmatici.

I primi hanno l’obiettivo di valutare l’efficacia di un trattamento (efficacy) in condizioni
sperimentali ideali. Il campione è attentamente selezionato, pensiamo ad esempio ad uno studio
dove vengono esclusi pazienti più critici e complessi come ad esempio gli anziani, le donne e quelli
che presentano diverse comorbilità. Inoltre, il personale deputato allo studio è altamente
qualificato e formato. Queste restrizioni vengono adottate per garantire il più possibile che i gruppi
siano omogenei e che, ad accezione del trattamento che differisce tra gruppo sperimentale e
gruppo di controllo, tutte le altre variabili siano controllate, ossia che i gruppi abbiano esattamente
la stessa assistenza.
Ovviamente queste condizioni sono difficili da replicare nel mondo reale dove il personale che
partecipa allo studio, non sempre è idoneamente motivato e può non rispettare rigidamente le
indicazioni previste dal protocollo di ricerca, i pazienti possono essere meno complianti e
presentare più patologie, possono essere presenti variabili organizzative che possono condizionare
gli outcome. Le condizioni precedentemente descritte, però, rappresentano la situazione reale in
campo sanitario; pertanto, per valutare l’efficacia di un trattamento nel mondo reale o real world,
(effectiveness) vengono condotti gli studi pragmatici. Questi studi sono caratterizzati da criteri di
eleggibilità (inclusione ed esclusione) più ampi per ottenere un campione del tutto simile alla
popolazione reale, inoltre i setting assistenziali e la formazione dei professionisti è simile a quella
del mondo reale.
Sebbene questa distinzione sia netta a livello teorico, generalmente a livello pratico queste due
attitudini, trial esplicativo che dimostra l’efficacy (efficacia dimostrata in un mondo ideale) e trial
pragmatico che dimostra l’effectiveness (efficacia dimostrata nel mondo reale), coesistono.75
Sempre in relazione all’obiettivo dello studio, gli studi si possono distinguere in: trial di superiorità,
trial di equivalenza e trial di non inferiorità, a seconda che l’obiettivo dello studio sia quello di
dimostrare che l’intervento sperimentale sia più efficace, abbia pari efficacia o un’efficacia non
inferiore al placebo o al trattamento standard.
Per quanto concerne la sperimentazione farmacologica, i trials vengono suddivisi in fasi identificate
con un numero, avremo così la fase I, II, III, IV, a seconda dell’obiettivo del ricercatore. Le
caratteristiche delle varie fasi, molto sinteticamente, sono:
• Fase I: testare la sicurezza del farmaco dopo la sperimentazione sugli animali (fase preclinica).
Si tratta di studi condotti in pochi centri selezionati e su un campione di volontari sani. Non
c’è un gruppo di controllo.
75
A.Cartabellotta. Trial controllato randomizzato: un disegno, numerose varianti. GIMBE news. Vol. 3, n. 5 Settembre -
Ottobre 2010
91

• Fase II: valutare la potenziale attività terapeutica del farmaco e di stabilire i vari dosaggi, per
questo motivo, la Fase II viene definita anche dose ranging. In questa fase vengono arruolati
soggetti volontari portatori della patologia per cui il farmaco è stato pensato. I soggetti
arruolati vengono divisi in due gruppi e sottoposti al trattamento con dosaggi differenti
oppure, se eticamente possibile, il placebo. Gli studi di fase II possono prevedere anche
l’arruolamento dei pazienti nel caso, per esempio, di sperimentazione di farmaci utilizzati nel
trattamento dei pazienti oncologici. Va comunque precisato che in linea di massima gli studi
di fase I e II non sono legalizzati in Italia se non in alcuni casi molto circoscritti e specifici come
appunto il caso dei pazienti oncologici.
• Fase III: rappresentano gli studi veri e propri condotti sui pazienti, studiano l’efficacia del
farmaco (efficacy/effectiveness a seconda dei criteri di inclusione e dell’ampiezza del
campione) e il rapporto di rischio/beneficio. In questa fase il disegno dello studio è l’RCT, con
conseguente assegnazione random dei partecipanti al gruppo sperimentale o al gruppo di
controllo. Al gruppo di controllo viene somministrato un placebo oppure il miglior trattamento
disponibile fino a quel momento. Il numero di soggetti arruolato va dalle centinaia alle
migliaia;
• Fase IV: corrisponde alla sorveglianza che AIFA (Agenzia Italiana Farmaco) attua dopo
l’immissione in commercio del farmaco e l’utilizzo da parte della popolazione generale, al fine
di monitorare eventuali eventi avversi, lo sviluppo di effetti collaterali non evidenziati durante
la sperimentazione ecc. questa fase, rappresenta il momento in cui viene dimostrata la reale
effectiveness della sostanza farmacologica.
In relazione a chi è a conoscenza del trattamento i trial vengono suddivisi in: aperto o in cieco.
Nel trial in aperto nessuno dei partecipanti è cieco, ossi tutti conoscono il trattamento: questo è
accettabile quando non è possibile mascherarlo, pensiamo ad es. al confronto tra tecnica
laparotomica Vs laparoscopica. Quando invece è prevista la cecità dei partecipanti, parliamo di
trial in cieco che a seconda di quanti sono i soggetti in cieco (es. paziente, medici, infermieri,
statistici) si distingue in singolo cieco, doppio e triplo. Questa terminologia è tuttavia superata ma
questo aspetto verrà approfondito nel successivo capitolo quando parleremo di valutazione della
qualità metodologica degli RCT e di conseguenza dei bias.
In relazione al numero dei centri partecipanti allo studio gli RCT vengono classificati in
monocentrici (un solo centro partecipante), multicentrici (due o più centri partecipanti).
Un’altra classificazione che è importante riportare è quella relativa alle modalità di assegnazione
dei partecipanti all’intervento: trial con disegno parallelo, trial con disegno crossover, trial con
disegno fattoriale.
92

Il trial con disegno parallelo è il più semplice e prevede l’assegnazione randomizzata dei
partecipanti al gruppo sperimentale a cui verrà somministrato il trattamento sperimentale e al
gruppo di controllo a cui verrà somministrato il trattamento standard o il placebo (Fig. 37).
Figura 37 – Trial con disegno parallelo76
Nel trial con disegno cross-over entrambi i gruppi ricevono sia il trattamento sperimentale che il
trattamento standard/placebo, quello che cambia è la sequenza, ad es. il gruppo sperimentale
riceve prima il trattamento sperimentale e poi quello standard; invece, il gruppo di controllo riceve
prima il trattamento standard e poi quello sperimentale. Considerando che il primo trattamento
ricevuto potrebbe influenzare il secondo, generalmente tra un trattamento e l’altro è previsto un
periodo di wash-out, cioè di astensione dall’assunzione dei principi attivi oggetto dello studio fino
a quando vengono smaltiti tutti gli effetti farmacologici (Fig. 38).
Figura 38 – Trial con disegno cross over56
76
Fonte: https://toolbox.eupati.eu/
93

Infine, nel trial con disegno fattoriale l’efficacia del trattamento è valutata anche in combinazione
tra loro e con il placebo. Ad esempio, se i trattamenti in studio sono due, vengono creati 4 bracci
dello studio. Il primo braccio riceverà il trattamento sperimentale associato al placebo A, il secondo
il trattamento standard associato al placebo B, il terzo gruppo riceve il trattamento sperimentale
associato al trattamento standard, il quarto gruppo riceve la somministrazione di due placebo A e
B (fig. 39).
Figura 39 – Trial con disegno fattoriale56
5.3.4 Metodologia degli RCT
94

Elemento chiave di un RCT, ma vale anche per gli altri studi, è il protocollo di ricerca, ossia uno
schema che definisce chiaramente la metodologia della ricerca che lo sperimentatore deve
adottare. Come descritto nelle pagine precedenti, si parte sempre dall’ipotesi del ricercatore, ad
esempio dimostrare la maggiore efficacia della medicazione X rispetto alla medicazione Y nella
guarigione di una lesione da pressione (studio di superiorità), oppure dimostrare che una
medicazione è efficace quanto un’altra (studio di equivalenza o non inferiorità).
L’argomento da affrontare con lo studio deve essere di importanza clinica, sociale o economica e
l'ipotesi da valutare deve contenere esiti che possano essere accuratamente misurati.77 Il
ricercatore deve partire da una revisione della letteratura dalla quale estrapolare i risultati degli
studi pubblicati sulla base dei quali vengono definiti sia il quesito che l’obiettivo della ricerca.
Devono poi essere identificati i passaggi metodologici quali ad esempio: le modalità di
campionamento, di randomizzazione, di applicazione dell'intervento e del confronto, come e quali
outcome vengono misurati, le modalità di conduzione delle analisi statistiche, la cecità (se
applicabile) ecc.
Procedendo quindi per step, una volta individuato il quesito, occorre selezionare la popolazione
target ossia la popolazione di riferimento, stabilire cioè criteri di inclusione ed esclusione nello
studio, detti criteri di eleggibilità (Fig. 40). Il campione deve essere sufficientemente
rappresentativo della popolazione a cui intendiamo applicare i risultati dello studio: per fare
questo è necessario applicare dei test statistici descritti nel relativo capitolo. Se come nell’esempio
precedente si volesse studiare l’efficacia di una medicazione nella guarigione di una lesione da
pressione (LdP), tra i criteri di inclusione verranno identificati i pazienti con presenza di una o più
LdP. La selezione del campione è un passaggio fondamentale perché una scelta errata può portare
ad inficiare la validità risultati o a limitare la generalizzabilità degli stessi alla popolazione generale.
Figura 40 – Campionamento
77
Kendall JM. Designing a research project: randomised controlled trials and their principles. Emerg Med J. 2003
Mar;20(2):164-8. doi: 10.1136/emj.20.2.164. PMID: 12642531; PMCID: PMC1726034.
95

Dopo aver selezionato il campione, lo step successivo è quello di procedere con l’allocazione dei
partecipanti allo studio che verranno assegnati al gruppo sperimentale o al gruppo di controllo.
In questa fase introduciamo i concetti di randomizzazione e allocation concealment.
Come descritto in precedenza, la randomizzazione è l’assegnazione casuale ad uno dei gruppi per
fare sì che ogni partecipante abbia le stesse identiche probabilità di essere assegnato al gruppo
sperimentale o al gruppo di controllo: questo è uno dei requisiti precipui degli RCT.
La randomizzazione è fondamentale per garantire che i partecipanti allo studio, sebbene assegnati
a gruppi diversi, abbiano caratteristiche simili all'inizio dello studio, evitando di incorrere quindi in
una bias di selezione (i bias o errori, verranno approfonditi nel capitolo successivo).
A tal proposito, il CONSORT statement - documento di riferimento per il reporting degli RCT -
dedica tre item relativi alle procedure di randomizzazione: generazione della list di
randomizzazione, occultamento della lista di randomizzazione definita anche allocation
concealment, attuazione della randomizzazione.78 La versione tradotta in italiano del CONSORT
statement è stata realizzata dalla fondazione GIMBE ed è disponibile e fruibile gratuitamente sul
loro sito.79
Prima di procedere alla randomizzazione va generata la lista di randomizzazione e va dichiarato
nell’articolo finale che leggeremo, con quale modalità si è provveduto a generarla. Esistono diversi
metodi:
• randomizzazione semplice
• randomizzazione con restrizioni (a blocchi o stratificata)
78
Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 statement: Updated guidelines for reporting parallel group
randomised trials. J Pharmacol Pharmacother. 2010 Jul;1(2):100-7. doi: 10.4103/0976-500X.72352. PMID: 21350618;
79
https://www.gimbe.org/pagine/574/it/consort
96

La randomizzazione semplice è l'approccio più semplice e basilare che garantisce l'imprevedibilità
dell'assegnazione del trattamento. Nell'assegnazione semplice, l'assegnazione del trattamento
avviene casualmente senza tener conto delle assegnazioni dei pazienti precedentemente arruolati,
cioè, non deve sussistere alcuna relazione con le assegnazioni precedenti e non è rilevabile in
anticipo.
I metodi per generare una sequenza di assegnazione casuale includono l'uso di una tabella di
numeri casuali o di un programma informatico che genera la sequenza casuale.
Esistono metodi manuali per ottenere un'assegnazione casuale, come il lancio di una moneta, il
sorteggio o il lancio di dadi ma sono poco pratici soprattutto quando parliamo di campioni grandi
e inoltre non sono tracciabili e verificabili.80
La randomizzazione con restrizioni può essere di due tipologie: per blocchi o stratificata.
Nel primo caso viene generata una sequenza di randomizzazione (il blocco), che contiene il
medesimo numero di pazienti da assegnare al gruppo sperimentale o al gruppo/i gruppi di
controllo. Ad esempio, in caso di due soli gruppi (uno sperimentale S ed uno di controllo C) un
blocco di 6 produce 3 sequenze e ciascuna di esse assegna tre pazienti al gruppo S, 3 pazienti al
gruppo C: SCCSCC, CSCSCS, SSSCCC.
Questo tipo di randomizzazione viene utilizzata per bilanciare l’eventuale asimmetria quantitativa
dei pazienti arruolati e garantisce un numero analogo di pazienti nei due gruppi.81
La randomizzazione stratificata, invece, prevede la stratificazione del campione prima della
assegnazione. Questo viene fatto quando si ritiene che un fattore prognostico possa influenzare
l’outcome, ad esempio è noto come il tabagismo impatti su diversi outcome clinici quindi è bene
che i fumatori siano equamente distribuiti nei vari gruppi. Quindi prima della randomizzazione,
vengono creati due strati, fumatori e non fumatori e la scelta avverrà in maniera bilanciata al fine
di bilanciare la presenza dei fumatori nei vari bracci dello studio. Come è facile desumere da quanto
appena detto, non è di facile applicazione perché i fattori prognostici da considerare potrebbero
essere più di uno.
Allocation concealment. In questa fase entra in gioco l’allocation concealment, ossia

l'occultamento dell'assegnazione, necessario per far che gli sperimentatori e i partecipanti non
siano a conoscenza delle assegnazioni, non devono cioè essere a conoscenza del gruppo a cui verrà
assegnato il paziente o manipolare l’assegnazione stessa. Generalmente per attuarlo sono previste
buste opache sigillate contenenti il codice di assegnazione, che vengono aperte di volta in volta
man mano che il paziente arruolato nello studio oppure ci si avvale di centri esterni detti anche
centri di randomizzazione che di volta in volta, quando il ricercatore arruola il paziente e lo stesso
ha firmato il consenso informato (prassi obbligatoria in Italia), comunicano telefonicamente il
80
Dettori J. The random allocation process: two things you need to know. Evid Based Spine Care J. 2010 Dec;1(3):7-9.
doi: 10.1055/s-0030-1267062. PMID: 22956922; PMCID: PMC3427961.
81
A. Cartabellotta. Evidence - Randomizzazione: quando decide il caso. Gli strumenti per prevenire il bias di selezione
nei trial clinici. Gimbe news Vol. 2, n. 1 Gennaio 2009.
97

codice di assegnazione del paziente senza che (nella maggior parte dei casi degli studi
farmacologici), il ricercatore sia a conoscenza del gruppo di appartenenza del paziente (se
sperimentalo o controllo).
Eseguita la randomizzazione, la fase successiva prevede l’applicazione dell’intervento sperimentale

nel gruppo sperimentale e dell’intervento (trattamento standard o placebo) applicato nel gruppo
di controllo. In questa fase è fondamentale garantire, se possibile, la cecità del paziente, dello
sperimentatore, di chi raccoglie i dati e di chi analizza gli stessi.
Applicato l’intervento nei due gruppi, i pazienti vengono monitorati nel tempo (periodo di follow
up) ed infine vengono analizzati i risultati.
Riepilogando quanto detto in questo capitolo, gli elementi chiave di un RCT sono quindi:
1. La presenza di un gruppo sperimentale e di uno o più gruppi di controllo.
2. L’arruolamento.
3. La randomizzazione.
4. La cecità.
5. La rilevanza clinica, definita attraverso la valutazione delle misure statistiche descritte
successivamente.
98

Esercitazione: rispondere ai quesiti (30 minuti)
Questionario di apprendimento RCT
1. I trial clinici possono essere suddivisi in:

a) Trial non controllati, trial controllati non randomizzati, trial controllati e randomizzati
b) Trial non controllati, trial controllati
c) Trial prospettici e retrospettivi
d) Nessuna delle precedenti
2. In un trial non controllato (NCCTs):

a) È presente un gruppo di controllo ma l’assegnazione ai gruppi non è randomizzata
b) Non è presente un gruppo di controllo
c) È presente il gruppo di controllo e l’assegnazione ai gruppi è randomizzata
3. In un trial controllato non randomizzato (ccts):

c) È presente il gruppo di controllo e l’assegnazione ai gruppi è randomizzata
4. In un trial randomizzato e controllato (RCT):

c) E’ presente il gruppo di controllo e l’assegnazione ai gruppi è randomizzata
5. Quale di questi studi è considerato il gold standard per gli studi di trattamento:
a) Trial randomizzato e controllato (RCT)
b) Trial controllato non randomizzato (CCTS)
c) Trial non controllato (NCCTS)
d) Tutte le precedenti
6. In relazione agli obiettivi, un RCT può essere:

a) Esplicativo o pragmatico
b) Di fase I, II,III, IV
c) Monocentrico o multicentrico
99

7. In relazione al significato di efficacy e effectiveness:
a) Sono sinonimi
b) Efficacy si riferisce all’efficacia dimostrata in un contesto ideale, effectiveness all’efficacia
dimostrata nel mondo reale
c) Effectiveness si riferisce all’efficacia dimostrata in un contesto ideale, efficacy all’efficacia
dimostrata nel mondo reale
8. L’occultamento della lista di randomizzazione viene definito:

a) Blinding
b) Allocation concealment
c) Sia A che B, sono sinonimi
9. Un bias è:
a) Un errore casuale
b) Un errore sistematico
c) Un errore causale
10. Quale dei seguenti è un bias degli studi sperimentali:

a) Selection bias
b) Detection bias
c) Attrition bias
d) Tutte le precedenti
11. Il Cochrane Risk of bias tool, definisce il selection bias come:

a) Il risultato di differenze sistematiche tra le caratteristiche basali dei gruppi che vengono
confrontati
b) Il risultato di differenze sistematiche tra le caratteristiche dei gruppi di studio in termini di
cure fornite o esposizione a fattori diversi dagli interventi in studio
c) Il risultato di differenze sistematiche tra gruppi nel modo in cui vengono determinati gli
outcome
12. Il Cochrane Risk of bias tool, definisce il detection bias come:

confrontati
100

outcome
13. Il Cochrane Risk of bias tool, definisce il performance bias come:

confrontati
outcome
14. Il Cochrane Risk of bias tool, definisce il l’attrition bias come:

confrontati
c) Il risultato di differenze sistematiche tra i gruppi in termini di pazienti che si sono ritirati
dallo studio
15. Quale delle seguenti misure consente di ridurre il rischio di performance bias:
a) Blinding
b) Intention to treat
c) Randomizzazione
16. Quale delle seguenti misure consente di ridurre il rischio di attrition bias:
a) Blinding
b) Intention to treat
c) Randomizzazione
17. Quale dei seguenti strumenti può essere utilizzato per valutare il rischio di bias negli RCT:
a) Cochrane Risk of bias tool
b) AGREE II
101

c) PRISMA statement
d) Metodo GRADE
18. In relazione alla rilevanza clinica, gli outcome/endpoint possono essere classificati in:
a) Clinicamente rilevanti e surrogati
b) Clinicamente rilevanti e clinicamente irrilevanti
c) Diretti e indiretti
19. Il Number Need to Treat (NNT) rappresenta:

a) Il numero di soggetti da arruolare nello studio
b) Il numero di soggetti da trattare per osservare un beneficio
c) Il numero di soggetti persi al follow up
d) Il numero di soggetti da trattare per osservare un effetto avverso
20. Il Number Need to Harm (NNH) rappresenta:

a) Il numero di soggetti da arruolare nello studio
b) Il numero di soggetti da trattare per osservare un beneficio
c) Il numero di soggetti persi al follow up
d) Il numero di soggetti da trattare per osservare un effetto avverso
102

CAPITOLO 6 - VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ METODOLOGIA DEGLI STUDI
SPERIMENTALI
• Classificare i bias degli RCT
• Descrivere i bias degli RCT: selection bias, performance bias, detection bias, attrition bias,
reporting bias
• Descrivere le modalità per minimizzare il rischio di bias
• Descrivere le dimensioni della valutazione critica di un RCT
• Eseguire la valutazione critica di un RCT
Premessa
Come descritto nel capitolo precedente, gli RCT rappresentano il gold standard degli studi
sperimentali o di trattamento e abbiamo sottolineato l’importanza del rigore metodologico nella
loro conduzione al fine di limitare il rischio di bias che possono compromettere la validità dei
risultati (validità interna) e la generalizzabilità degli stessi (validità esterna).
Ma cos’è un bias? Un bias è un errore sistematico che compromette o distorce la correlazione tra
un intervento e l’esito. Se consideriamo che l’obiettivo di uno studio sperimentale è proprio quello
di determinare tale correlazione, possiamo dedurre facilmente che la presenza di bias
compromette i risultati della ricerca stessa, motivo per cui occorre adottare una serie di interventi
metodologici per minimizzarne la presenza.
Chi applica il processo dell’EBP, deve (dopo aver condotto il processo di individuazione della
letteratura che risponde al proprio quesito), verificare che questa sia recepibile e
implementabile/applicabile nel proprio setting lavorativo, attraverso la valutazione critica della
stessa. La valutazione critica o critical appraisal, consiste nell’utilizzare una serie di check list (in
letteratura sono disponibili diverse check list), per identificare se il ricercatore che ha pubblicato
l’articolo, ha commesso degli errori nella conduzione dello studio.
Prima di applicare le check list precedentemente citate, comunque, ogni articolo deve essere
sottoposto ad una valutazione preliminare leggendo esclusivamente titolo ed abstract (riassunto
dello studio).
Questa valutazione preliminare deve rilevare se dalla lettura di titolo e/o abstract, è possibile
ricavare in maniera inequivocabile il PICO(M) e, parallelamente, per rilevare la M del PICOM,
verificare la coerenza del quesito con il disegno di studio utilizzato nell’articolo che stiamo
leggendo con il disegno di studio che rappresenta il gold standard per quel tipo di quesito. Per
maggiore semplificazione del processo, si riporta la tabella 3 precedentemente descritta.
103

TRATTAMENTO RCT
STUDI DI COORTE
6.1 - Bias degli RCT

Gli RCT possono essere soggetti a diverse tipologie di bias:
• Selection bias o errore di selezione
• Performance bias o errore nella randomizzazione
• Detection bias o errore nella raccolta dati (rilevazione degli outcome)
• Attrition bias o errore correlato all’abbandono dei pazienti arruolati
• Reporting bias o errore nella fase di pubblicazione dei risultati
Nei paragrafi successivi, verranno descritti i diversi bias da ricercare negli articoli che hanno
superato la valutazione preliminare e che devono essere screenati per individuare gli articoli da
utilizzare nella pratica clinico/assistenziale.
6.1.1 Selection bias
Nel suo Risk of Bias Tool, la Cochrane definisce il selection bias come il risultato di "differenze
sistematiche tra le caratteristiche basali dei gruppi che vengono confrontati”.82
Questo bias si verifica quando non viene eseguita una corretta randomizzazione o quando la lista
di randomizzazione non è tenuta nascosta agli sperimentatori e comporta quindi che i due gruppi
in studio non siano omogeni per caratteristiche basali. Ad. Esempio se il ricercatore fosse a
conoscenza della lista di randomizzazione potrebbe assegnare al gruppo sperimentale i pazienti
con migliori fattori prognostici, determinando una sovrastima dell’efficacia del trattamento.
Per minimizzare questo rischio, occorre applicare l’allocation concealment per fare in modo che la
lista di randomizzazione sia tenuta nascosta e che l’assegnazione dei pazienti nel gruppo
82
Higgins JPT, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration's tool for assessing
risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011;343:d5928.
104

sperimentale o nel gruppo di controllo sia occultata ai ricercatori, per fare in modo che ogni
partecipante abbia la stessa identica probabilità di ricevere il trattamento sperimentale o il
trattamento di controllo. (Per approfondire ripassare il capitolo precedente).
6.1.2 - Performance bias
Il performance bias viene definito dal Cochrane Risk of Bias Tool come il risultato di "differenze
sistematiche tra le caratteristiche dei gruppi di studio in termini di cure fornite o esposizione a
fattori diversi dagli interventi in studio”. Questo bias si verifica quando il soggetto che partecipa
allo studio e/o il ricercatore sono a conoscenza del trattamento. In questo caso essere a
conoscenza del trattamento può influenzare consciamente o inconsciamente la condotta dei
ricercatori che ad es. potrebbero trattare i partecipanti in maniera diversa a seconda del gruppo,
avere aspettative migliori che ne riducono l’oggettività del giudizio, ma, parallelamente, può
influenzare anche i pazienti. Quelli arruolati nel gruppo sperimentale, ad esempio, potrebbero
manifestare un miglioramento non dovuto all’effetto del trattamento ma al fatto stesso di sapere
di far parte del gruppo sperimentale mentre quelli del gruppo di controllo potrebbero non essere
complianti al trattamento e/o cercare altri trattamenti. Questo potrebbe determinare una
sovrastima dell’efficacia del trattamento sperimentale.
Per minimizzare questo rischio e far sì che l’effetto osservato sia dovuto solo ai trattamenti in
studio (sperimentale e controllo), va applicato il criterio della cecità.
Una revisione sistematica ha valutato l'effetto dell'assenza della doppia cecità (sia dei partecipanti
che dei ricercatori) sugli effetti dell'intervento, concludendo che rispetto agli studi in doppio cieco,
i primi determinavano una stima di effetto, in media, superiore del 13%.83
Quando parliamo di cecità ci riferiamo al fatto che i partecipanti allo studio (soggetti randomizzati,
healthcare provider, ossia medici e professionisti sanitari, data collector cioè soggetti che
raccolgono i dati, outcome assessors, ossia coloro che hanno il compito di definire se il
partecipante ha raggiunto, o meno, l’outcome di interesse, data analysts: statistici che analizzano
i dati, writers: autori del manoscritto) non siano a conoscenza del trattamento.
A seconda del numero di soggetti “in cieco”, si parlava in passato di singolo cieco, doppio cieco,
triplo cieco. Tuttavia, considerando che i soggetti coinvolti nello studio sono molteplici e che alcuni
studi hanno evidenziato che il concetto di blinding era molto variabile tra il personale medico ed
epidemiologico, in accordo con il Consort statement58 (la check list indicata per il reporting degli
RCT), oggi si suggerisce di identificarli singolarmente e di specificare nel dettaglio quali attori dello
studio sono in cieco, abbandonando la vecchia terminologia (singolo cieco, doppio cieco ecc.).84
In alcuni casi, tuttavia, il blinding non è possibile. Pensiamo ad es. ad un intervento chirurgico, dove
ovviamente chi esegue l’intervento non sarà in cieco. In questi casi occorre comunque adottare
83
Savović J, Jones H, Altman D, Harris R, Jűni P, Pildal J, Als-Nielsen B, Balk E, Gluud C, Gluud L, Ioannidis J, Schulz K,
Beynon R, Welton N, Wood L, Moher D, Deeks J, Sterne J. Influence of reported study design characteristics on
intervention effect estimates from randomised controlled trials: combined analysis of meta-epidemiological studies.
Health Technol Assess. 2012 Sep;16(35):1-82. doi: 10.3310/hta16350. PMID: 22989478.
84
A. Cartabellotta. Blinding: chi ha gli occhi coperti? L’ambiguità terminologica di singolo, doppio e triplo cieco.
GIMBEnews 2009;2:2-3
105

strategie per minimizzare il rischio di bias di performance, come ad es. fare in modo che il
personale che esegue l’intervento, sia diverso da quello che ne valuta gli outcome e utilizzare come
outcome solo quelli effettivamente oggettivabili.
NB: il concetto di blinding è differente da quello di allocation concealment (Fig. 41).
Figura 41 – Schema allocation concealment vs blinding
6.1.3 Detection bias

Il detection bias, altrimenti noto anche come ascertainment bias, in italiano bias di accertamento,
è definito come il risultato di "differenze sistematiche tra gruppi nel modo in cui vengono
determinati gli outcome”.62
Questo bias si verifica quando manca la cecità di chi valuta gli outcome (outcome assessor) e può
comportare una sovrastima dell’efficacia del trattamento sperimentale rispetto al controllo. Ad
esempio, se utilizzassimo come outcome il miglioramento di una lesione cutanea e non
utilizzassimo per la valutazione scale validate, nel caso in cui il valutatore non fosse in cieco
potrebbe valutare più favorevolmente gli esiti dei pazienti del gruppo sperimentale. Una revisione
sistematica ha infatti evidenziato come i valutatori non in cieco, generavano delle stime distorte,
sovrastimando le probabilità di miglioramento del 36% rispetto a quelli in cieco.85
Per minimizzare il rischio di questo bias, è necessario quindi che gli outcome assessor siano in cieco
e che l’outcome sia valutabile oggettivamente. Il rischio di detection bias, infatti, decresce
all’aumentare dell’oggettività dell’outcome, fino a scomparire quando come outcome utilizziamo
la morte oppure la guarigione.
6.1.4 Attrition bias
L’attrition bias o bias di attrito può essere definito come il risultato come il risultato di "differenze
sistematiche tra i gruppi in termini di pazienti che si sono ritirati dallo studio".
85
Hróbjartsson A, Thomsen AS, Emanuelsson F, Tendal B, Hilden J, Boutron I, Ravaud P, Brorson S. Observer bias in
randomised clinical trials with binary outcomes: systematic review of trials with both blinded and non-blinded outcome
assessors. BMJ. 2012 Feb 27;344:e1119. doi: 10.1136/bmj.e1119. PMID: 22371859.
106

Durante un RCT, infatti, è possibile che alcuni partecipanti decidano di abbandonare lo studio
(cosiddetti withdrawals) e vengano persi durante il follow up (periodo dello studio) e che quindi
non sia possibile recuperarne gli esiti, oppure che passino da un gruppo all’altro (cross-over), in
questo ultimo caso modificando l’esito della randomizzazione.
La perdita di partecipanti durante uno studio è un fenomeno difficilmente è azzerabile perché le
motivazioni possono essere molteplici, ad es. il trattamento può essere particolarmente pesante,
sono necessari molti controlli ed i partecipanti non sono più disposti a seguirli ecc. Sebbene
difficilmente azzerabile, il bias di attrito, va comunque gestito, questo perché l’uscita dei
partecipanti dallo studio può determinare delle differenze sistematiche tra i gruppi e sovrastimare
o sottostimare l’efficacia del trattamento.
Per minimizzare il rischio di questo bias occorre applicare in fase di valutazione dei risultati l’analisi
per Intention to treat (intenzione al trattamento), ossia indipendentemente da quello che accade
dopo la randomizzazione (cross-over, withdrawals, persi al follow up) i dati di quei partecipanti
raccolti fino al momento dell’abbandono, vanno considerati nel gruppo di prima assegnazione.
Parallelamente, se ad es. un soggetto viene assegnato al gruppo sperimentale ma durante lo studio
riceve il trattamento del gruppo di controllo, in fase di analisi va comunque considerato nel gruppo
sperimentale al fine di applicare il principio dell’intention to treat.
Altri metodi che è possibile adottare per trattare i dati mancanti includono quello di riportare
l'ultima osservazione (o del valore basale), i modelli misti, l'imputazione e l'analisi di sensibilità
utilizzando gli scenari "worst case" (ipotizzando che i soggetti privi di informazioni appartenenti al
gruppo sperimentale siano tutti peggiorati) e "best case" (ipotizzando che i soggetti privi di
informazioni appartenenti al gruppo di controllo siano tutti siano migliorati).
Generalmente viene ritenuto accettabile un tasso di abbandono inferiore al 10% per cui, durante
la valutazione della qualità metodologica dello studio, è importante verificare la percentuale di
pazienti persi al follow up perché tassi superiori al 10% rendono non validi i risultati finali dello
studio. Sebbene questa regola sia generalmente utile, è importante ricordare che negli studi di
piccole dimensioni, anche piccole percentuali di pazienti persi al follow-up possono causare bias
significativi. Un modo per determinare se le perdite al follow-up possono influenzare seriamente i
risultati è quello di ipotizzare uno scenario peggiore per gli esiti (worst case scenario) nei pazienti
con dati mancanti e vedere se i risultati si modificano in maniera significativa. Se questo metodo
non cambia le conclusioni dello studio, è probabile che la perdita di follow-up non costituisca una
minaccia per la validità dello studio.
6.1.5 Reporting bias
Il reporting bias può essere definito come il risultato di "differenze sistematiche tra i risultati
riportati e quelli non riportati". In altre parole, possiamo definirlo come la distorsione delle
informazioni presentate dalla ricerca dovuta alla divulgazione selettiva dei risultati o all'omissione
di informazioni da parte dei soggetti coinvolti per quanto concerne l'argomento scelto per lo studio
107

e la progettazione, la conduzione, l'analisi o la diffusione dei risultati. Questa tipologia di bias viene
ritenuta dalla letteratura, la forma più significativa di cattiva condotta scientifica.86
Sotto il cappello di reporting bias, vengono annoverati sette diverse tipologie di bias:87
1. outcome reporting bias
2. publication bias
3. multiple (duplicate) publication bias
4. time-lag bias
5. citation bias
6. location bias
7. language bias
Nella figura di seguito (Fig. 42) vengono riportate le varie tipologie di reporting bias, in relazione al
momento del ciclo di vita di uno studio i cui si verificato e alla tipologia.
Figura 42 - Reporting bias88
Pre-study: During study: Post-study:

Conceptualisation & Execution & analysis Interpretation &
design dissemination
•not reporting conflicts •under reporting •not reporting conflicts

of interest statistical analyses of interest
•under or over •not sharing analytic •under reporting
reporting one side of code methods
the literature to •selective reporting of
formulate the outcomes
rationale of a study •under reporting of
•not reporting the negative results
planned methods, •premature reporting
analysis & outcomes of results
of a study
•over & under citation
of studies
L’outcome reporting bias è un bias dovuto alla selezione da parte dei ricercatori degli esiti da
pubblicare. In sostanza i ricercatori potrebbero essere tentati di non pubblicare i risultati che
hanno presentato risultati non statisticamente significativi (vedi capitolo analisi statistiche) per
l'esito primario definito dal protocollo. Questo tipo di bias determina uno spreco per la ricerca89
perché magari altri ricercatori non essendo a conoscenza degli esiti dello studio, potrebbero
riproporre la stessa ricerca. È inoltre eticamente inaccettabile perché potrebbe sottoporre i
86
Al-Marzouki S, Roberts I, Marshall T, Evans S. The effect of scientific misconduct on the results of clinical trials: a Delphi
survey. Contemp Clin Trials. 2005 Jun;26(3):331-7. doi: 10.1016/j.cct.2005.01.011. PMID: 15911467.
87
Higgins & Green. Definitions of some types of reporting biases. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of
Interventions, v5.1.0. 2011.
88
Richards GR, Onakpoya IJ. Catalogue of Bias: Reporting biases. In: Catalog Of Bias 2019:
www.catalogueofbiases.org/reportingbiases
89
Kirkham JJ, Altman DG, Chan AW, Gamble C, Dwan KM, Williamson PR. Outcome reporting bias in trials: a
methodological approach for assessment and adjustment in systematic reviews. BMJ. 2018 Sep 28;362:k3802. doi:
10.1136/bmj.k3802. PMID: 30266736; PMCID: PMC6161807.
108

pazienti arruolati nel nuovo studio, ad un trattamento che ha già dimostrato la sua inefficacia. Una
revisione sistematica ha confrontato gli esiti degli RCT specificati nei protocolli registrati (vedi
pagina successiva “registrazione dei trial”) con quelli dei successivi articoli pubblicati evidenziando
come in un terzo degli studi sono state riscontrate discrepanze tra gli esiti prestabiliti e quelli
riportati.90
Il pubblication bias è un reporting bias in cui le riviste pubblicano soltanto i risultati positivi degli
studi condotti sui loro argomenti. Questo comporta che i vari lettori della comunità scientifica
possano essere indotti a credere che non ci sia più bisogno di ulteriori ricerche sull'argomento
perché tutte le prove rilevanti sono già state raccolte. La mancata pubblicazione degli esiti negativi
degli studi porta i ricercatori ad evitare la pubblicazione perché magari non contribuisce
positivamente alla progressione della propria carriera.
Il multiple (duplicate) pubblication bias è legato alla pubblicazione multipla ridondante dei dati di
uno studio, questo perché magari uno studio con risultati positivi ha molte più probabilità di essere
pubblicato. Ciò può portare ad una distorsione dei risultati e ad errate conclusioni sull'efficacia di
un trattamento in quanto ne sovrastima l’efficacia.
Il time lag bias è legato al fatto che gli studi con risultati particolarmente postivi che dimostrano
l’efficacia di un intervento, possano essere interrotti in anticipo, pubblicati prima o entrambe le
cose. La pubblicazione anticipata dei risultati positivi però può portare ad errate conclusioni
sull’efficacia, perché magari gli effetti negativi o nulli devono ancora verificarsi. Hopewell e colleghi
hanno condotto uno studio per valutare i tempi di pubblicazione dei risultati delle sperimentazioni
cliniche, rilevando che solo la metà degli studi selezionati era stata pubblicata per intero e che gli
studi con risultati positivi erano stati pubblicati, in media, circa 2-3 anni prima rispetto agli studi
con risultati negativi o nulli.91
Il citation bias è dovuto al fatto che gli studi con risultati positivi, ossia che dimostrano l’efficacia
di un trattamento hanno più probabilità di essere citati da altri studi rispetto a quelli che hanno
portato a risultati nulli o negativi. Questo bias può portare a sovrastimare l’effetto positivo di un
trattamento.
Il location bias è legato alla maggiore probabilità che studi con esito positivo vengano pubblicati
su riviste importanti con maggiore impact factor, di conseguenza quando viene effettuata una
ricerca della letteratura è più probabile che siano facilmente reperibili. Il fatto che uno studio
finisca su una rivista internazionale non ci deve indurre a dare per scontato che sia
metodologicamente corretto perché in molti casi la probabilità che lo studio venga pubblicato è
legata alla positività dei risultati più che alla qualità metodologica.
90
Jones CW, Keil LG, Holland WC, Caughey MC, Platts-Mills TF. Comparison of registered and published outcomes in
randomized controlled trials: a systematic review. BMC Med. 2015 Nov 18;13:282. doi: 10.1186/s12916-015-0520-3.
PMID: 26581191; PMCID: PMC4650202.
91
Hopewell S, Clarke M, Stewart L, Tierney J. Time to publication for results of clinical trials. Cochrane Database Syst
Rev. 2007 Apr 18;2007(2):MR000011. doi: 10.1002/14651858.MR000011.pub2. PMID: 17443632; PMCID:
PMC7437393.
109

Infine, il language bias, è dovuto all’utilizzo quasi esclusivo dell’inglese nel linguaggio medico
scientifico e correlato al fatto che è più probabile che gli studi che riportano risultati positivi
vengano pubblicati in inglese. Leggere e utilizzare solo ricerche in lingua inglese però potrebbe
fornire una valutazione parziale di un argomento e portare di conseguenza a risultati distorti nelle
revisioni sistematiche.
Per minimizzare il rischio di reporting bias è necessario garantire in primis la trasparenza della
ricerca, cosa questa che rappresenta l’elemento chiave per la salvaguardia della ricerca scientifica
e di conseguenza della salute dei pazienti. Occorre quindi adottare ulteriori accorgimenti, come:
• La registrazione del trial. Prima dell’avvio di un trial clinico (di qualsiasi fase) i suoi dettagli
devono essere inseriti in un registro di trial pubblicamente e gratuitamente accessibile, in
conformità con gli standard stabiliti dall’organizzazione mondiale della sanità (OMS), che nel
2005 ha approvato una risoluzione per rendere obbligatoria l’identificazione univoca di tutti
trial clinici. A tal proposito è stata creata la piattaforma internazionale dei registri dei trial clinici
dell’OMS — International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) — che archivia informazioni
sui trial registrati in un network di registri di trial.92 I trial registrati, infatti, hanno una maggiore
probabilità di giungere alla pubblicazione rispetto a quelli non registrati.93 L’inserimento in un
registro delle informazioni sui trial prima del loro avvio è un requisito per la pubblicazione dei
risultati degli studi sulle principali riviste mediche. Tuttavia, persistono preoccupazioni sulla
possibile pubblicazione selettiva dei trial in relazione ai risultati, questo perché la pubblicazione
di trial con risultati negativi è meno probabile.
Occorre a tal proposito ricordare che la pubblicazione dei risultati di tutti i trial clinici, inclusi
quelli condotti in passato e mai pubblicati, è un imperativo etico perché le decisioni basate solo
su una parte dei trial clinici completati possono determinare l’inadeguata allocazione di risorse
per lo sviluppo di nuovi interventi sanitari e per il finanziamento di quelli già disponibili e la
diffusione di raccomandazioni inadeguate sia a livello regolatorio che di salute pubblica.94 Per
favorirne l’attuazione sarebbe opportuno che la registrazione prospettica di tutti gli studi clinici
venga essere richiesta e incoraggiata da editori di riviste, enti regolatori, comitati etici di ricerca,
finanziatori e sponsor.
• Garantire la qualità metodologica dello studio: per il reporting dello studio è necessario seguire
le indicazioni contenute in linee guida validate a livello internazionale come quelle prodotte dal
CONSORT Statement,64 reso disponibile in italiano e gratuitamente dalla Fondazione GIMBE95 e
92
ICRTP Registry Network (who.int) (ultima consultazione 12.10.2022)
93
Chan et al. Association of trial registration with reporting of primary outcomes in protocols and publications. JAMA
2017; 318:17, 1709-1711.
94
Organizzazione Mondiale della Sanità. Rendere pubblici i risultati dei trial clinici: lo statement dell’Organizzazione
Mondiale della Sanità Evidence 2016;8(2): e1000134
95
GIMBE - CONSORT (ultima consultazione 12.10.2022)
110

adottare strumenti per valutare il rischio di bias come, ad esempio, il Cochrane Risk of bias tools
(Rob), nella versione aggiornata (Rob 2).96
6.3 Critical appraisal

Nel paragrafo precedente abbiamo visto come anche studi con una metodologia rigorosa come gli
RCT, possono essere soggetti a bias che rischiano di invalidarne i risultati, inoltre la
sperimentazione su un campione selezionato e la conduzione dello studio in un setting altamente
controllato possono compromettere la generalizzabilità dei risultati. Questo perché l’applicazione
di un intervento nel real world risente anche di variabili di natura organizzativa, legate alla
motivazione del personale ecc.
Per queste ragioni, quando si valuta criticamente un RCT, occorre prestare attenzione a 3
dimensioni:
1. la validità interna;
2. la rilevanza clinica;
3. l’applicabilità o validità esterna;
6.3.1 Validità interna

La validità interna di uno studio è strettamente collegata al rigore metodologico applicato dai
ricercatori nelle fasi di pianificazione, conduzione ed analisi dei risultati con l'obiettivo di
minimizzare i bias che possono compromettere la stessa validità interna della ricerca.
Quindi, in sintesi, si tratta di capre se i ricercatori hanno introdotto tutte le strategie
metodologiche per minimizzare il rischio di bias.
I requisiti metodologici che influenzano la validità interna ed i conseguenti strumenti di valutazione
variano nei differenti tipi di studi e, di conseguenza, condizionano i criteri per valutare criticamente
i diversi articoli.
Tabella 6 - Bias e strategie di minimizzazione
96
Sterne JAC, Savović J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I, Cates CJ, Cheng H-Y, Corbett MS, Eldridge SM,
Hernán MA, Hopewell S, Hróbjartsson A, Junqueira DR, Jüni P, Kirkham JJ, Lasserson T, Li T, McAleenan A, Reeves BC,
Shepperd S, Shrier I, Stewart LA, Tilling K, White IR, Whiting PF, Higgins JPT. RoB 2: a revised tool for assessing risk of
bias in randomised trials. BMJ 2019; 366: l4898.
111

Per valutare il rischio di bias negli RCT, esistono in letteratura diversi strumenti validati. Il Sistema
Nazionale Linee Guida (SNLG),97 sul suo sito, ne indica due: la scala JADAD ed Il Cochrane Risk of
bis tool (Rob).
La scala JADAD98 è composta da una serie di quesiti a cui viene chiesto di assegnare un punteggio
tra 0 e +1 oppure in altri casi ad altri un punteggio tra -1 e +1. Il punteggio totale attribuibile allo
studio va da 0 (scarsa qualità metodologica) a 5 (ottima qualità metodologica); si ritiene di qualità
metodologica accettabile uno studio con uno score > di 3.
Figura 43 – Scala JADAD
97
Strumenti_val_qualità_studi (iss.it) (ultima consultazione il 14/10/22)
98
Jadad AR, Moore A, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary?
Control Clin Trials 1996; 17(1): 1-12.
112

La scala JADAD è di facile utilizzo e assegnando uno score, permette di confrontare la qualità tra
più studi; tuttavia, trascura alcuni aspetti importanti come ad esempio l’allocation concealment.
Inoltre, va tenuto in considerazione che la valutazione metodologica di uno studio richiede un
approccio misto quali/quantitativo, in cui la componente qualitativa è importante quanto quella
quantitativa, pertanto un metodo a punteggio con variabili dicotomiche (Si/No), rischia di peccare
di superficialità nella valutazione. Per fare un esempio se un RCT non è in doppio cieco, la scala
JADAD assegna un punteggio di 0 per quell’item, ma non considera che in alcuni casi non è possibile
la cecità di paziente e operatore, come ad es. quando l’outcome è la morte o quando l’intervento
stesso non permette la cecità (es. terapia a pressione negativa Vs medicazione tradizionale).
Il Cochrane Risk of bias tool (Rob), nella sua versione aggiornata (Rob 2)76 rappresenta il gold
standard per la valutazione degli RCT ed è lo strumento adottato dalla Cochrane per la valutazione
della qualità metodologica. Lo strumento è strutturato in cinque domini:
1. bias derivanti dal processo di randomizzazione;
2. bias dovuti a deviazioni dagli interventi previsti;
3. distorsione dovuta alla mancanza di dati sugli esiti;
4. distorsione nella misurazione dell'esito;
5. distorsione nella selezione del risultato riportato.
I nomi dei domini rappresentano le descrizioni delle cause di distorsione affrontate nel dominio,
nella prima versione invece venivano riportati i nomi dei bias es selection, performance ecc.
Esistono diverse versioni del tool, specifiche per RCT a gruppi paralleli, cross-ove ed altri. Di seguito
riportiamo la versione per la valutazione degli RCT a gruppi paralleli che rappresentano la
metodologia di studio più diffusa.
113

Figura 44 – Cochrane Risk of bias tool (Rob2)99
99
Strumenti di rischio di distorsione - Versione corrente di RoB 2 )(ultima consultazione 14/10/22)
114

Valutazione del rischio di bias
Le risposte sottolineate in verde sono potenziali indicatori di un basso rischio di parzialità, mentre quelle in rosso sono potenziali indicatori di un rischio di
parzialità. Quando le domande si riferiscono solo a segnali per altre domande, non viene utilizzata alcuna formattazione.
Dominio 1: Rischio di distorsione derivante dal processo di randomizzazione
Domande sulla segnalazione Commenti Opzioni di risposta

1.1 La sequenza di assegnazione era Y / PY / PN / N / NI
casuale?
1.2 La sequenza di assegnazione è stata Y / PY / PN / N / NI

nascosta fino a quando i partecipanti non
sono stati arruolati e assegnati agli
interventi?
1.3 Le differenze basali tra i gruppi di Y / PY / PN / N / NI
intervento hanno evidenziato un problema
nel processo di randomizzazione?
Giudizio sul rischio di pregiudizio Basso / Alto / Qualche

preoccupazione
Facoltativo: Qual è la direzione prevista del NA / Favorevole allo

bias derivante dal processo di sperimentale / Favorevole al
randomizzazione? comparatore / Verso il nullo /
Lontano dal nullo / Imprevedibile
115

Dominio 2: Rischio di bias dovuto a deviazioni dagli interventi previsti (effetto dell'assegnazione all'intervento)

2.1. I partecipanti erano a conoscenza Y / PY / PN / N / NI
dell'intervento loro assegnato durante lo
studio?
2.2. i professionisti e le persone che hanno Y / PY / PN / N / NI
erogato gli interventi erano a conoscenza
dell'intervento assegnato ai partecipanti
durante lo studio?
2.3. Se S/PY/NI a 2.1 o 2.2: Ci sono state NA / Y / PY / PN / N / NI
deviazioni dall'intervento pianificato
dovute al contesto dello studio?
2.4 Se Y/PY a 2.3: è probabile che queste NA / Y / PY / PN / N / NI
deviazioni abbiano influenzato il risultato?
2.5. Se S/PY/NI a 2.4: Queste deviazioni NA / Y / PY / PN / N / NI
dall'intervento previsto sono state
bilanciate tra i gruppi?
2.6 È stata utilizzata un'analisi appropriata Y / PY / PN / N / NI
per stimare l'effetto dell'assegnazione
all'intervento?
2.7 Se N/PN/NI a 2.6: C'è stato un NA / Y / PY / PN / N / NI
potenziale impatto sostanziale (sul
risultato) della mancata analisi dei
partecipanti nel gruppo a cui erano stati
randomizzati?
preoccupazione
bias dovuto alle deviazioni dagli interventi sperimentale / Favorevole al
previsti? comparatore / Verso il nullo
116

/ Lontano dal nullo /
Imprevedibile
117

Dominio 2: Rischio di bias dovuto a deviazioni dagli interventi previsti (effetto dell'adesione all'intervento)

studio?
2.2. Gli assistenti e le persone che erogano Y / PY / PN / N / NI
gli interventi erano a conoscenza
durante lo studio?
2.3. [Se S/PY/NI al punto 2.1 o 2.2: Gli NA / Y / PY / PN / N / NI
interventi importanti non previsti dal
protocollo sono stati bilanciati tra i gruppi
di intervento?
2.4. [Ci sono state carenze nell'attuazione NA / Y / PY / PN / N / NI
dell'intervento che potrebbero aver
influenzato il risultato?
2.5. [C'è stata una mancata aderenza al NA / Y / PY / PN / N / NI
regime di intervento assegnato che
potrebbe aver influenzato gli esiti dei
partecipanti?
2.6. Se N/PN/NI al punto 2.3, o S/PY/NI ai NA / Y / PY / PN / N / NI
punti 2.4 o 2.5: è stata utilizzata un'analisi
appropriata per stimare l'effetto
dell'adesione all'intervento?
preoccupazione

118

Imprevedibile
119

Dominio 3: Dati di esito mancanti

3.1 I dati per questo esito erano disponibili Y / PY / PN / N / NI
per tutti, o quasi, i partecipanti
randomizzati?
3.2 Se N/PN/NI a 3.1: Ci sono prove che il NA / Y / PY / PN / N

risultato non sia stato falsato da dati di
esito mancanti?
3.3 Se N/PN a 3.2: La mancanza nell'esito NA / Y / PY / PN / N / NI

potrebbe dipendere dal suo valore reale?
3.4 Se S/PY/NI a 3.3: È probabile che la NA / Y / PY / PN / N / NI

mancanza di risultati dipenda dal suo valore
reale?

preoccupazione

bias dovuto ai dati mancanti sull'esito? sperimentale / Favorevole al
comparatore / Verso il nullo
Imprevedibile
120

Dominio 4: Rischio di distorsione nella misurazione dell'esito

4.1 Il metodo di misurazione dell'esito era Y / PY / PN / N / NI
inadeguato?
4.2 La misurazione o l'accertamento Y / PY / PN / N / NI

dell'esito potevano differire tra i gruppi di
intervento?
4.3 Se N/PN/NI a 4.1 e 4.2: I valutatori NA / Y / PY / PN / N / NI
dell'esito erano a conoscenza
dell'intervento ricevuto dai partecipanti
allo studio?
4.4 Se S/PY/NI al punto 4.3: La valutazione NA / Y / PY / PN / N / NI
dell'esito può essere stata influenzata dalla
conoscenza dell'intervento ricevuto?
valutazione dell'esito sia stata influenzata
dalla conoscenza dell'intervento ricevuto?
preoccupazione
Facoltativo: Qual è la direzione prevista della NA / Favorevole allo

distorsione nella misurazione dell'esito? sperimentale / Favorevole al
Imprevedibile
121

Dominio 5: Rischio di distorsione nella selezione del risultato riportato

5.1 I dati che hanno prodotto questo Y / PY / PN / N / NI
risultato sono stati analizzati in conformità
con un piano di analisi prespecificato che è
stato finalizzato prima che i dati di esito
non ciechi fossero disponibili per l'analisi?
È probabile che il risultato numerico
oggetto di valutazione sia stato selezionato,
sulla base dei risultati, tra...
5.2. ... più misure di esito ammissibili Y / PY / PN / N / NI
(ad esempio, scale, definizioni, punti
temporali) all'interno del dominio di
esito?
5.3 ... analisi multiple ammissibili dei Y / PY / PN / N / NI
dati?

preoccupazione

bias dovuto alla selezione del risultato sperimentale / Favorevole al
riportato? comparatore / Verso il nullo
Imprevedibile
122

Rischio complessivo di bias

preoccupazione
Facoltativo: Qual è la direzione complessiva NA / Favorevole allo

prevista della distorsione per questo sperimentale /
risultato? Favorevole al
comparatore / Verso il
nullo / Lontano dal nullo /
Imprevedibile
123

Le risposte sottolineate in verde sono potenziali indicatori di un basso rischio di bias, mentre quelle in rosso sono potenziali
indicatori di un alto rischio di bias.
Y = Yes (Si)
PY = Probably Yes (probabilmente si)
PN =Probably no, (probabilmente no)
N = No
NI = No information (non ci sono informazioni)
124

Quesiti Commenti Opzioni di risposta
1.1 La sequenza di Rispondere "Sì" se il processo di generazione della sequenza di assegnazione è stato Y / PY / PN / N / NI
assegnazione era casuale? casuale. Ad es. è stato utilizzato un software o una una tabella di numeri casuali, il lancio
di una moneta, il mescolamento di carte o buste, il lancio di dadi o il sorteggio ecc.
Rispondere "No" se non è stato utilizzato alcun elemento casuale per generare la
sequenza di assegnazione o se la sequenza è prevedibile.
Rispondere "Nessuna informazione" se l'unica informazione reperibile sui metodi di

randomizzazione è una dichiarazione che lo studio è randomizzato.
In alcune situazioni si può valutare se rispondere "Probabilmente no" o "Probabilmente

sì". Ad esempio, nel contesto di una sperimentazione di grandi dimensioni condotta da
un'unità di sperimentazione clinica esperta, l'assenza di informazioni specifiche sulla
generazione della sequenza di randomizzazione, in un articolo pubblicato su una rivista
con limiti di parole rigorosamente applicati, può portare a una risposta "Probabilmente
sì" piuttosto che "Nessuna informazione". In alternativa, se altri studi (contemporanei)
dello stesso gruppo di ricercatori hanno chiaramente utilizzato sequenze non casuali,
potrebbe essere ragionevole supporre che lo studio attuale sia stato condotto con
metodi simili.
1.2 La sequenza di Rispondere "Sì" se lo studio ha utilizzato una qualsiasi forma di metodo remoto o Y / PY / PN / N / NI
assegnazione è stata nascosta gestito centralmente per assegnare gli interventi ai partecipanti, in cui il processo di
fino a quando i partecipanti assegnazione è controllato da un'unità o organizzazione esterna, indipendente dal
non sono stati arruolati e personale addetto all'arruolamento (ad esempio, farmacia centrale indipendente,
assegnati agli interventi? fornitori di servizi di randomizzazione telefonici o via internet).
125

Rispondere "Sì" se le buste sono state utilizzate in modo appropriato. Le buste devono
essere opache, numerate in sequenza, chiuse con un sigillo a prova di manomissione e
aperte solo dopo che la busta è stata assegnata in modo irreversibile al partecipante.
Questo livello di dettaglio è raramente fornito nei rapporti e può essere necessario un
giudizio per giustificare una risposta di "Probabilmente sì" o "Probabilmente no".
Rispondere "No" se c'è motivo di sospettare che lo sperimentatore o il partecipante
fossero a conoscenza dell'imminente assegnazione.
1.3 Le differenze al basale tra i Rispondere "No" se non sono evidenti differenze o se tali differenze sono compatibili con il caso. Y / PY / PN / N / NI
gruppi di intervento hanno Rispondere "Sì" se ci sono differenze che indicano problemi con il processo di randomizzazione, tra cui:
evidenziato un problema nel (1) differenze sostanziali tra le dimensioni dei gruppi di intervento, rispetto al rapporto di allocazione
processo di randomizzazione? previsto;
(2) un eccesso sostanziale di differenze statisticamente significative nelle caratteristiche di base tra i gruppi
di intervento, al di là di quanto previsto dal caso; oppure
(3) sbilanciamento in uno o più fattori prognostici chiave, o misure basali di variabili di esito, che è molto
improbabile sia dovuto al caso e per il quale la differenza tra i gruppi è sufficientemente grande da
determinare un bias nella stima dell'effetto dell'intervento.
Rispondere "Nessuna informazione" quando non sono disponibili informazioni di base utili (ad esempio,
abstract o studi che hanno riportato solo le caratteristiche di base dei partecipanti nell'analisi finale).
NB: La risposta a questa domanda non deve influenzare le risposte alle domande 1.1 e 1.2. Ad esempio, se
lo studio presenta ampi squilibri al basale, ma gli autori riportano metodi di randomizzazione adeguati, le
domande 1.1 e 1.2 non dovrebbero influenzare le risposte.
La domanda 1.2 deve essere risolta sulla base dei metodi adeguati riportati, e qualsiasi preoccupazione
sullo squilibrio deve essere sollevata nella risposta alla domanda 1.3 e riflessa nel giudizio sul rischio di
distorsione a livello di dominio.
Gli sperimentatori possono intraprendere analisi che tentano di far fronte a una randomizzazione errata
controllando gli squilibri dei fattori prognostici al basale. Per eliminare il rischio di bias causato da problemi
nel processo di randomizzazione, sarebbe necessario conoscere e misurare tutti i fattori prognostici che
erano sbilanciati al basale. È improbabile che tutti i fattori prognostici importanti siano noti e misurati,
quindi tali analisi ridurranno al massimo il rischio di bias.
126

Giudizio sul rischio di bias Vedere l’algoritmo (Fig. 45) Basso / Alto / Qualche preoccupazione
Facoltativo: Qual è la direzione Se è possibile prevedere la probabile direzione del bias, è utile dichiararlo. La direzione può essere NA / Favorevole allo sperimentale /
prevista del bias derivante dal caratterizzata come verso (o lontano da) l'ipotesi nulla, o come a favore di uno degli interventi Favorevole al comparatore / Verso il
processo di randomizzazione? nullo / Lontano dal nullo / Imprevedibile
Figura 45 - Algoritmo per la valutazione
127

128


2.1. I partecipanti erano a Se i partecipanti sono a conoscenza dell'intervento loro assegnato, è più Y / PY / PN / N / NI
conoscenza dell'intervento probabile che i comportamenti legati alla salute differiscano tra i gruppi di
loro assegnato durante lo intervento. L'accecamento dei partecipanti, più comunemente attraverso l'uso di
studio? un placebo o di un intervento può evitare tali differenze. Se i partecipanti hanno
sperimentato effetti collaterali o tossicità che sapevano essere specifici di uno
degli interventi, rispondere a questa domanda "Sì" o "Probabilmente sì".
2.2. Gli assistenti e le persone Se gli assistenti o le persone che erogano gli interventi sono a conoscenza Y / PY / PN / N / NI
che erogano gli interventi dell'intervento assegnato, la sua attuazione o la somministrazione di interventi
erano a conoscenza non previsti dal protocollo possono differire tra i gruppi di intervento. La cecità
dell'intervento assegnato ai può evitare tali differenze. Se i partecipanti hanno sperimentato effetti collaterali
partecipanti durante lo o tossicità che gli assistenti o le persone che hanno somministrato gli interventi
studio? sapevano essere specifici di uno degli interventi, rispondere alla domanda "Sì" o
"Probabilmente sì".
Se l'assegnazione randomizzata non è stata nascosta, è probabile che gli assistenti

e i responsabili degli interventi fossero a conoscenza dell'intervento assegnato ai
partecipanti durante lo studio.
2.3. Se S/PY/NI a 2.1 o 2.2: Ci Per quanto riguarda l'effetto dell'assegnazione all'intervento, questo dominio NA / Y / PY / PN / N / NI
sono state deviazioni valuta i problemi che sorgono quando i cambiamenti rispetto all'intervento
dall'intervento previsto assegnato, che non sono coerenti con il protocollo dello studio, sono dovuti al
dovute al contesto dello contesto dello studio. Viene utilizzato il termine “contesto dello studio” in
studio? riferimento agli effetti delle attività di reclutamento e coinvolgimento dei
129

partecipanti allo studio e quando il personale dello studio (assistenti o persone
che erogano gli interventi) compromette l'attuazione del protocollo dello studio
in modi che non si verificherebbero al di fuori dello studio. Per esempio, il
processo di acquisizione del consenso informato può indurre i partecipanti
successivamente assegnati al gruppo di confronto a sentirsi meno fortunati degli
altri e quindi a cercare l'intervento sperimentale o altri interventi che migliorino
la loro prognosi.
Rispondere "Sì" o "Probabilmente sì" solo se ci sono prove, o forti ragioni per
credere, che il contesto dello studio abbia portato alla mancata attuazione degli
interventi previsti dal protocollo o all'attuazione di interventi non consentiti dal
protocollo.
Rispondere "No" o "Probabilmente no" se si sono verificati cambiamenti rispetto

all'intervento assegnato che non sono coerenti con il protocollo dello studio,
come la non aderenza all'intervento, ma che sono coerenti con ciò che potrebbe
verificarsi al di fuori del contesto dello studio.
Rispondere "No" o "Probabilmente no" per le modifiche all'intervento che sono

coerenti con il protocollo dello studio, ad esempio l'interruzione di un intervento
farmacologico a causa della tossicità acuta o l'uso di interventi aggiuntivi il cui
scopo è trattare le conseguenze di uno degli interventi previsti.
Se la cecità è compromessa perché i partecipanti riportano effetti collaterali o

tossicità specifici di uno degli interventi, rispondere "Sì" o "Probabilmente sì" solo
se ci sono stati cambiamenti rispetto all'intervento assegnato che non sono
coerenti con il protocollo dello studio e sono sorti a causa del contesto dello
studio.
130

La risposta "Nessuna informazione" può essere appropriata, perché
gli sperimentatori non sempre riferiscono se le deviazioni sono sorte a causa del
contesto dello studio.
2.4 Se Y/PY a 2.3: è probabile I cambiamenti rispetto all'intervento assegnato che sono incoerenti con il NA / Y / PY / PN / N / NI
che queste deviazioni protocollo dello studio e che sono sorti a causa del contesto dello studio avranno
abbiano influenzato il un impatto sulla stima dell'effetto dell'intervento se influenzano l'esito, ma non
risultato? altrimenti.
2.5. Se S/PY/NI a 2.4: Queste I cambiamenti rispetto all'intervento assegnato, che non sono coerenti con il NA / Y / PY / PN / N / NI
deviazioni dall'intervento protocollo dello studio e che si sono verificati a causa del contesto dello studio,
previsto sono state bilanciate hanno maggiori probabilità di incidere sulla stima dell'effetto dell'intervento se
tra i gruppi? non sono bilanciati tra i gruppi di intervento.
2.6 È stata utilizzata Devono essere considerate appropriate sia le analisi per intention-to-treat (ITT) Y / PY / PN / N / NI
un'analisi appropriata per sia le analisi intention-to-treat modificate (mITT) che escludono i partecipanti con
stimare l'effetto dati di esito mancanti. Sia le analisi “per-protocol" (che escludono i partecipanti
dell'assegnazione allo studio che non hanno ricevuto l'intervento assegnato) sia le analisi "come
all'intervento? trattati" (in cui i partecipanti allo studio sono raggruppati in base all'intervento
che hanno ricevuto, piuttosto che in base all'intervento assegnato) devono essere
considerate inappropriate.
Anche le analisi che escludono i partecipanti allo studio eleggibili dopo la

randomizzazione devono essere considerate inappropriate, ma le esclusioni dopo
la randomizzazione dei partecipanti non eleggibili (quando l'eleggibilità è stata
confermata solo dopo la randomizzazione e non può essere stata influenzata
dall'assegnazione al gruppo di intervento) possono essere considerate
inappropriate.
131

2.7 Se N/PN/NI a 2.6: C'è Questa domanda si occupa di stabilire se il numero di partecipanti che sono stati NA / Y / PY / PN / N / NI
stato un potenziale impatto analizzati nel gruppo di intervento sbagliato, o esclusi dall'analisi, fosse sufficiente
sostanziale (sul risultato) a determinare un impatto sostanziale sul risultato. Non è possibile specificare una
della mancata analisi dei regola precisa: può esserci un potenziale impatto sostanziale anche se meno del
partecipanti nel gruppo a cui 5% dei partecipanti è stato analizzato nel gruppo sbagliato o escluso, se l'esito è
erano stati randomizzati? raro o se le esclusioni sono fortemente correlate a fattori prognostici.
Giudizio sul rischio di bias Vedere l'algoritmo. (Fig. 46) Basso / Alto / Qualche
preoccupazione
Facoltativo: Qual è la Se è possibile prevedere la probabile direzione del bias, è utile dichiararlo. La NA / Favorevole allo
direzione prevista del bias direzione può essere caratterizzata come verso (o lontano da) l'ipotesi nulla, o sperimentale / Favorevole al
dovuto alle deviazioni dagli come a favore di uno degli interventi. comparatore / Verso il nullo /
interventi previsti? Lontano dal nullo /
Imprevedibile
132

Figura 46 - Algoritmo per la valutazione
133

134

135

Domande di segnalazione Elaborazione Opzioni di risposta
2.1. I partecipanti erano a conoscenza Se i partecipanti sono a conoscenza dell'intervento loro assegnato, è più probabile che i comportamenti legati alla Y / PY / PN / N / NI
dell'intervento loro assegnato durante salute differiscano tra i gruppi di intervento. La cecità dei partecipanti, più comunemente attraverso l'uso di un
lo studio? placebo o di un intervento sham, può evitare tali differenze. Se i partecipanti hanno sperimentato effetti collaterali
o tossicità che sapevano essere specifici di uno degli interventi, rispondere a questa domanda "Sì" o
"Probabilmente sì".
2.2. Gli assistenti e i professionisti che Se gli assistenti o i professionisti che erogano gli interventi sono a conoscenza dell'intervento assegnato, la sua Y / PY / PN / N / NI
erogano gli interventi erano a attuazione o la somministrazione di interventi non previsti dal protocollo possono differire tra i gruppi di
conoscenza dell'intervento assegnato intervento. La cecità può evitare tali differenze. Se i partecipanti hanno sperimentato effetti collaterali o tossicità
ai partecipanti durante lo studio? che gli assistenti o le persone che hanno somministrato gli interventi sapevano essere specifici di uno degli
interventi, rispondere "Sì" o "Probabilmente sì".
Se l'assegnazione randomizzata non è stata nascosta, è probabile che gli assistenti e i responsabili degli interventi
fossero a conoscenza dell'intervento assegnato ai partecipanti durante lo studio
2.3. [Se S/PY/NI al punto 2.1 o 2.2: Gli Questa domanda viene posta solo se le considerazioni preliminari specificano che la valutazione affronterà lo NA / Y / PY / PN / N / NI
interventi importanti non previsti dal squilibrio di importanti interventi non previsti dal protocollo tra i gruppi di intervento. Per interventi importanti
protocollo sono stati bilanciati tra i non previsti dal protocollo si intendono gli interventi o le esposizioni aggiuntive che: (1) non sono coerenti con il
gruppi di intervento? protocollo dello studio; (2) i partecipanti allo studio potrebbero ricevere con o dopo l'inizio dell'intervento
assegnato; e (3) sono prognostici per l'esito. Il rischio di bias sarà più elevato se c'è uno squilibrio in questi
interventi tra i gruppi di intervento.
2.4. [Ci sono state carenze Questa domanda viene posta solo se le considerazioni preliminari specificano che la valutazione riguarderà le NA / Y / PY / PN / N / NI
nell'attuazione dell'intervento che carenze nell'attuazione dell'intervento che potrebbero aver influenzato l'esito. Il rischio di distorsione sarà
potrebbero aver influenzato il maggiore se l'intervento non è stato attuato come previsto, ad esempio, dagli operatori sanitari che hanno
risultato? prestato le cure. Rispondere "No" o "Probabilmente no" se l'attuazione dell'intervento ha avuto successo per la
maggior parte dei partecipanti.
136

2.5. [C'è stata una mancata aderenza al Questa domanda viene posta solo se le considerazioni preliminari specificano che la valutazione riguarderà la non NA / Y / PY / PN / N / NI
regime di intervento assegnato che aderenza che potrebbe aver influenzato gli esiti dei partecipanti. La non aderenza comprende la non perfetta
potrebbe aver influenzato gli esiti dei adesione a un intervento sostenuto, la cessazione dell'intervento, il passaggio all'intervento di confronto e il
partecipanti? passaggio a un altro intervento attivo. Considerare le informazioni disponibili sulla percentuale di partecipanti allo
studio che hanno continuato a seguire l'intervento assegnato per tutta la durata del follow-up e rispondere "Sì" o
"Probabilmente sì" se la percentuale di non aderenti è abbastanza alta da destare preoccupazione.
Rispondere "No" per gli studi su interventi che vengono somministrati una sola volta, in modo che non sia possibile
un'aderenza imperfetta, e tutti o la maggior parte dei partecipanti hanno ricevuto l'intervento assegnato.
2.6. Se N/PN/NI al punto 2.3, o S/PY/NI L’analisi "per-protocollo" (che esclude i partecipanti allo studio che non hanno ricevuto l'intervento assegnato) è NA / Y / PY / PN / N / NI
ai punti 2.4 o 2.5: è stata utilizzata solitamente inappropriata per stimare l'effetto dell'adesione all'intervento. Tuttavia, è possibile utilizzare i dati di
un'analisi appropriata per stimare uno studio randomizzato per ottenere una stima imparziale dell'effetto dell'adesione all'intervento. Esempi di
l'effetto dell'adesione all'intervento? metodi appropriati sono: (1) analisi delle variabili strumentali per stimare l'effetto dell'aver ricevuto l'intervento
assegnato in studi in cui un singolo intervento, somministrato solo al basale e con un'adesione totale o nulla, viene
confrontato con le cure standard; e (2) ponderazione inversa della probabilità per aggiustare la censura dei
partecipanti che cessano di aderire all'intervento assegnato, in studi su strategie di trattamento prolungato. Questi
metodi dipendono da forti assunzioni, che dovrebbero essere appropriate e giustificate se la risposta a questa
domanda è "Sì" o "Probabilmente sì".
È possibile che un articolo riporti un'analisi basata su tali metodi senza riportare informazioni sulle deviazioni
dall'intervento previsto, ma sarebbe difficile giudicare appropriata tale analisi in assenza di tali informazioni.
Se un importante intervento fuori protocollo è stato somministrato a tutti i partecipanti di un gruppo di intervento,
non è possibile apportare modifiche per ovviare a questo problema.
Alcuni esempi di strategie di analisi che non sarebbero appropriate per stimare l'effetto dell'adesione all'intervento
sono (i) "analisi dell'intenzione di trattare (ITT)", (ii) "analisi per protocollo", (iii) "analisi as-treated",
(iv) "analisi per trattamento ricevuto".
Giudizio sul rischio di bias Vedere algoritmo (Fig. 22) Basso / Alto / Qualche
preoccupazione
Facoltativo: Qual è la direzione Se è possibile prevedere la probabile direzione del bias, è utile dichiararlo. La direzione può essere caratterizzata NA / Favorevole allo
prevista del bias dovuto alle deviazioni come verso (o lontano da) l'ipotesi nulla, o come a favore di uno degli interventi sperimentale / Favorevole al
dagli interventi previsti? comparatore / Verso il nullo /
Lontano dal nullo /
Imprevedibile
137

Figura 47 – Algoritmo per la valutazione
138

139

Dominio 3: Dati degli outcome mancanti
140

3.1 I dati per questo outcome erano La popolazione di studio appropriata per un'analisi dell'effetto intention to treat è costituita da tutti Y / PY / PN / N / NI
disponibili per tutti, o quasi, i partecipanti i partecipanti randomizzati.
randomizzati?
Per gli esiti continui, la disponibilità dei dati del 95% dei partecipanti è spesso sufficiente. Per gli esiti
dicotomici, la proporzione richiesta è direttamente collegata al rischio dell'evento. Se il numero di
eventi osservati è molto maggiore del numero di partecipanti con dati di esito mancanti, il bias sarà
necessariamente piccolo.
Rispondere "Nessuna informazione" solo se il rapporto di sperimentazione non fornisce informazioni

sull'entità dei dati di esito mancanti. Questa situazione di solito porta a giudicare che c'è un alto
rischio di distorsione dovuto alla mancanza di dati sugli esiti.
3.2 Se N/PN/NI a 3.1: Ci sono prove che il La prova che il risultato non è stato falsato dai dati mancanti sull'esito può derivare da: (1) metodi di NA / Y / PY / PN / N
risultato non sia stato falsato da dati di analisi che correggono il bias; o (2) analisi di sensibilità che dimostrano che i risultati sono poco
esito mancanti? modificati sotto una serie di ipotesi plausibili sulla relazione tra la mancanza dell'esito e il suo valore
reale. Tuttavia, non si deve presumere che l'imputazione della variabile di esito, attraverso metodi
come "l'ultima osservazione riportata" o l'imputazione multipla basata solo sul gruppo di intervento,
corregga i bias dovuti alla mancanza di dati di esito.
3.3 Se N/PN a 3.2: La mancanza nell'esito Se la perdita al follow-up o il ritiro dallo studio possono essere correlati allo stato di salute dei NA / Y / PY / PN / N / NI
potrebbe dipendere dal suo valore reale? partecipanti, è possibile che la mancanza di dati sull'esito sia stata influenzata dal suo valore reale.
Tuttavia, se tutti i dati mancanti sull'esito si sono verificati per motivi documentati e non correlati
all'esito, il rischio di bias dovuto alla mancanza di dati sull'esito sarà basso (per esempio, il
malfunzionamento di un dispositivo di misurazione o le interruzioni della raccolta dati di routine).
141

3.4 Se S/PY/NI a 3.3: È probabile che la Questa domanda distingue tra le situazioni in cui (i) la mancanza dell'esito potrebbe dipendere dal NA / Y / PY / PN / N / NI
mancanza di risultati dipenda dal suo suo valore reale (valutate come "Qualche preoccupazione") da quelle in cui (ii) è probabile che la
valore reale? mancanza dell'esito dipenda dal suo valore reale (valutate come "Alto rischio di distorsione").
Cinque motivi per rispondere "Sì" sono:

1. Differenze tra gruppi di intervento nelle proporzioni di dati mancanti sull'esito. Se esiste una
differenza tra gli effetti degli interventi sperimentali e di confronto sull'esito, e la mancanza dell'esito
è influenzata dal suo valore reale, è probabile che le proporzioni di dati mancanti sull'esito
differiscano tra i gruppi di intervento. Tale differenza suggerisce un rischio di bias dovuto ai dati
mancanti sull'esito, perché il risultato dello studio sarà sensibile al fatto che la mancanza di dati
sull'esito sia correlata al suo valore reale. Per i dati time-to-event, l'analogo è che i tassi di censura
(perdita al follow-up) differiscono tra i gruppi di intervento.
2. Le ragioni segnalate per i dati mancanti sull'esito forniscono la prova che la mancanza dell'esito
dipende dal suo valore reale;
3. Le ragioni segnalate per la mancanza di dati sugli esiti differiscono tra i gruppi di intervento;
4. Le circostanze dello studio rendono probabile che la mancanza di risultati dipenda dal suo valore
reale. Ad esempio, nelle sperimentazioni di interventi per il trattamento della schizofrenia è
ampiamente riconosciuto che il persistere dei sintomi rende più probabile il drop out.
5. Nelle analisi time-to-event, il follow-up dei partecipanti viene censurato quando interrompono o
cambiano l'intervento assegnato, ad esempio a causa della tossicità del farmaco o, negli studi sul
cancro, quando i partecipanti passano alla seconda linea di chemioterapia.
Rispondere "No" se l'analisi ha tenuto conto delle caratteristiche dei partecipanti che probabilmente
spiegano la relazione tra la mancanza dell'esito e il suo valore reale
Giudizio sul rischio di bias Vedere l’algoritmo (Fig.23) Basso / Alto / Qualche preoccupazione
Facoltativo: Qual è la direzione prevista Se è possibile prevedere la probabile direzione del bias, è utile dichiararlo. La direzione può essere NA / Favorevole allo sperimentale /
del bias dovuto ai dati mancanti sugli caratterizzata come verso (o lontano da) l'ipotesi nulla, o come a favore di uno degli interventi. Favorevole al comparatore / Verso il
outcome? nullo / Lontano dal nullo /
Imprevedibile
142

Figura 48 – Algoritmo per la valutazione
143

144

Dominio 4: Rischio di bias nella misurazione dell'esito
145

4.1 Il metodo di misurazione Questa domanda mira a identificare i metodi di misurazione dell'esito (raccolta dei dati) che non sono idonei Y / PY / PN / N / NI
dell'esito era inadeguato? alla valutazione dell’esito che si vuole misurare. La domanda non mira a valutare se la scelta dell'esito da
valutare sia stata sensata (ad esempio, perché si tratta di un surrogato o di una proxy dell'esito principale di
interesse). Nella maggior parte dei casi, per gli esiti prestabiliti, la risposta a questa domanda sarà "No" o
"Probabilmente no".
Rispondere "Sì" o "Probabilmente sì" se il metodo di misurazione dell'esito è inappropriato, ad esempio

perché:
(1) è improbabile che sia sensibile agli effetti plausibili dell'intervento (ad esempio, intervalli importanti di
valori di esito non rientrano nei livelli rilevabili con il metodo di misurazione); oppure
(2) è stato dimostrato che lo strumento di misurazione ha una scarsa validità.
4.2 La misurazione o l'accertamento Metodi comparabili di misurazione degli esiti (raccolta dei dati) implicano gli stessi metodi di misurazione e le Y / PY / PN / N / NI
dell'esito differivano tra i gruppi di stesse soglie, utilizzati in punti temporali comparabili. Le differenze tra i gruppi di intervento possono derivare
intervento? da un "bias di rilevamento diagnostico" nel contesto della raccolta passiva dei dati sugli esiti, o se un
intervento comporta visite aggiuntive a un operatore sanitario, con conseguenti ulteriori opportunità di
identificare eventi di esito.
4.3 Se N/PN/NI a 4.1 e 4.2: I Rispondere "No" se i valutatori dell'esito erano in cieco rispetto allo stato dell'intervento. Per gli esiti riferiti NA / Y / PY / PN / N / NI
valutatori dell'esito erano a dai partecipanti, il valutatore dell'esito è il partecipante allo studio.
conoscenza dell'intervento ricevuto
dai partecipanti allo studio?
4.4 Se S/PY/NI al punto 4.3: La La conoscenza dell'intervento assegnato potrebbe influenzare gli esiti riferiti dai partecipanti (come il livello NA / Y / PY / PN / N / NI
valutazione dell'esito può essere di dolore), gli esiti riferiti dagli osservatori che comportano una certa capacità di giudizio e gli esiti delle
stata influenzata dalla conoscenza decisioni dell'erogatore dell'intervento. È improbabile che influenzino gli esiti riferiti dall'osservatore che non
dell'intervento ricevuto? implicano un giudizio, ad esempio la mortalità per tutte le cause
4.5 Se S/PY/NI a 4.4: È probabile che Questa domanda distingue le situazioni in cui (i) la conoscenza dello stato dell'intervento avrebbe potuto NA / Y / PY / PN / N / NI
la valutazione dell'esito sia stata influenzare la valutazione dell'esito, ma non c'è motivo di credere che lo abbia fatto (valutata come "Qualche
influenzata dalla conoscenza preoccupazione") da quelle in cui (ii) è probabile che la conoscenza dello stato dell'intervento abbia
dell'intervento ricevuto? influenzato la valutazione dell'esito (valutata come "Alta"). Quando ci sono forti livelli di convinzione sugli
effetti benefici o dannosi dell'intervento, è più probabile che l'esito sia stato influenzato dalla conoscenza
dell'intervento ricevuto. Esempi possono essere i sintomi riferiti dal paziente negli studi sull'omeopatia o le
valutazioni del recupero della funzionalità da parte del fisioterapista che ha erogato l'intervento.
preoccupazione
146

Facoltativo: Qual è la direzione Se è possibile prevedere la probabile direzione del bias, è utile dichiararlo. La direzione può essere NA / Favorevole allo sperimentale /
prevista dal bias nella misurazione caratterizzata come verso (o lontano da) l'ipotesi nulla, o come a favore di uno degli interventi. Favorevole al comparatore / Verso
del risultato? il nullo / Lontano dal nullo /
Imprevedibile
Figura 49 – Algoritmo per va la valutazione del rischio di bias nella misurazione dell’esito
147

148

Dominio 5: Rischio di bias nella selezione degli outcome riportati
149

5.1 I dati che hanno prodotto questo Se le intenzioni predeterminate dei ricercatori sono disponibili in modo sufficientemente dettagliato, le Y / PY / PN / N / NI
risultato sono stati analizzati in conformità misurazioni e le analisi degli esiti pianificate possono essere confrontate con quelle presentate nei rapporti
con un piano di analisi predeterminato che pubblicati. Per evitare la possibilità di selezione del risultato riportato, la finalizzazione delle intenzioni di
è stato finalizzato prima che i dati di esito analisi deve precedere la disponibilità dei dati di esito non in cieco per gli sperimentatori.
Le modifiche ai piani di analisi apportate prima che fossero disponibili i dati sugli esiti non in cieco, o
chiaramente non correlate ai risultati (ad esempio, a causa di una macchina rotta che ha reso impossibile
la raccolta dei dati), non sollevano preoccupazioni circa la distorsione nella selezione dei risultati riportati.
oggetto di valutazione sia stato
selezionato, sulla base dei risultati, tra...
150

5.2. ... più misure di esito ammissibili (ad Un particolare dominio di esito (cioè un vero endpoint di interesse) può essere misurato in più modi. Ad Y / PY / PN / N / NI
esempio, scale, definizioni, punti esempio, il dominio dolore può essere misurato utilizzando più scale (ad esempio, una scala analogica
temporali) all'interno del dominio di visiva e il McGill Pain Questionnaire), ciascuna in più punti temporali (ad esempio, 3, 6 e 12 settimane dopo
esito? il trattamento). Se sono state effettuate più misurazioni, ma solo una o un sottoinsieme viene riportato
sulla base dei risultati (ad esempio, la significatività statistica), vi è un elevato rischio di distorsione nei
risultati riportati integralmente.
L'attenzione deve essere limitata alle misure di esito che possono essere prese in considerazione
dall'utilizzatore dello strumento RdB 2. Per esempio, se solo un risultato che utilizza una specifica scala di
misurazione è idoneo per l'inclusione in una Meta-Analisi (per esempio, la Hamilton Depression Rating
Scale), e questo è riportato dallo studio, non ci sarebbe un problema di selezione anche se questo risultato
fosse riportato (sulla base dei risultati) a preferenza del risultato di una scala di misurazione diversa (per
esempio, il Beck Depression Inventory).
Rispondere "Sì" o "Probabilmente sì" se:

C'è una chiara evidenza (di solito attraverso l'esame di un protocollo di studio o di un piano di analisi
statistica) che un dominio è stato misurato in più modi ammissibili, ma i dati per una sola o un sottoinsieme
di misure sono riportati integralmente (senza giustificazione), e il risultato riportato integralmente è
probabilmente stato selezionato sulla base dei risultati. La selezione sulla base dei risultati può derivare
dal desiderio che i risultati siano degni di nota, sufficientemente degni di nota da meritare la pubblicazione,
o per confermare un precedente
ipotesi. Per esempio, gli sperimentatori che hanno un preconcetto o un interesse personale a dimostrare
che un'ipotesi
intervento sperimentale è vantaggioso possono essere inclini a riportare selettivamente le misure di esito
che sono favorevoli all'intervento sperimentale.
Rispondere "No" o "Probabilmente no" se:
Esiste una chiara evidenza (di solito attraverso l'esame del protocollo dello studio o del piano di analisi
statistica) che tutti i risultati ammissibili riportati per il dominio di outcome corrispondono a tutte le misure
di outcome previste.
o
Esiste un solo modo possibile per misurare il dominio di risultato (quindi non c'è la possibilità di scegliere
tra più misure).
o
Le misurazioni degli esiti sono incoerenti tra i diversi rapporti sullo stesso studio, ma gli sperimentatori
hanno fornito la ragione dell'incoerenza e questa non è legata alla natura dei risultati.
Rispondere "Nessuna informazione" se:
Le intenzioni di analisi non sono disponibili, o le intenzioni di analisi non sono riportate in modo
sufficientemente dettagliato da consentire una valutazione, e c'è più di un modo in cui il dominio di
risultato avrebbe potuto essere misurato.
151

5.3 ... analisi multiple ammissibili dei dati? Una particolare misura di esito può essere analizzata in più modi. Alcuni esempi sono: modelli non Y / PY / PN / N / NI
aggiustati e aggiustati; valore finale vs. variazione dal basale vs. analisi della covarianza; trasformazioni
delle variabili; diverse definizioni di esiti compositi (ad esempio, "evento avverso maggiore"); conversione
di esiti a scala continua in dati categoriali con diversi cut-point; diversi set di covariate per l'aggiustamento;
e diverse strategie per gestire i dati mancanti. L'applicazione di più metodi genera stime di effetto multiple
per una specifica misura di esito. Se vengono generate più stime ma solo una o un sottoinsieme viene
riportato sulla base dei risultati (per esempio, la significatività statistica), vi è un elevato rischio di bias nel
risultato riportato integralmente. L'attenzione deve essere limitata alle analisi che possono essere prese in
considerazione dall'utilizzatore dello strumento RoB 2. Per esempio, se solo il risultato di un'analisi dei
valori post-intervento è idoneo per l'inclusione in una Meta-Analisi (per esempio, a 12 settimane dopo la
randomizzazione), e questo è riportato dallo studio, non ci sarebbe un problema di selezione anche se
questo risultato fosse riportato (sulla base dei risultati) a preferenza del risultato di un'analisi dei
cambiamenti dal basale.
Rispondere "Sì" o "Probabilmente sì" se:
Esiste una chiara evidenza (di solito attraverso l'esame di un protocollo di studio o di un piano di analisi
statistica) che una misura è stata analizzata in più modi ammissibili, ma i dati di una sola o di un
sottoinsieme di analisi sono riportati integralmente (senza giustificazione), e il risultato riportato
integralmente è probabilmente stato selezionato sulla base dei risultati. La selezione sulla base dei risultati
deriva dal desiderio che i risultati siano degni di attenzione, sufficientemente degni di nota da meritare la
pubblicazione, o che confermino un'ipotesi precedente. Per esempio, i ricercatori che hanno un
preconcetto o un interesse personale a dimostrare che un intervento sperimentale è benefico possono
essere inclini a riportare selettivamente le analisi favorevoli all'intervento sperimentale.
Rispondere "No" o "Probabilmente no" se:
Esiste una chiara evidenza (di solito attraverso l'esame del protocollo dello studio o del piano di analisi
statistica) che tutti i risultati ammissibili riportati per la misurazione dell'esito corrispondono a tutte le
analisi previste.
o
Esiste un solo modo possibile per analizzare la misura dell'esito (quindi non c'è la possibilità di scegliere tra
più analisi).
o
Le analisi sono incoerenti tra i diversi rapporti sullo stesso studio, ma gli sperimentatori hanno fornito la
ragione dell'incoerenza e questa non è legata alla natura dei risultati.
Rispondere "Nessuna informazione" se:
Le intenzioni di analisi non sono disponibili, oppure le intenzioni di analisi non sono riportate in modo
sufficientemente dettagliato da consentire una valutazione, e c'è più di un modo in cui la misurazione
dell'esito avrebbe potuto essere analizzata.
preoccupazione
152

Facoltativo: Qual è la direzione prevista NA / Favorevole allo
del bias dovuto alla selezione del risultato sperimentale / Favorevole al
riportato? comparatore / Verso il nullo /
Figura 50 – Algoritmo per la valutazione del rischio di bias nella selezione degli outcome riportati
153

154

6.4 - Rilevanza clinica
Questa dimensione fornisce una stima dell’entità e della precisione del beneficio ottenuto e
Nel critical appraisal corrisponde alla fase di analisi dei risultati e negli studi sperimentali è
condizionata dalla tipologia di endpoint misurato, dal numero necessario di pazienti da trattare per
osservare un beneficio (NNT), dal numero di pazienti da trattare per osservare un effetto avverso
(NNH) e dall’ampiezza dell’intervallo di confidenza.
Tabella 7 – Cosa rilevare per valutare la rilevanza clinica degli RCT
Rilevanza clinica RCT - Cosa valutare
Endpoint/Outcome Clinicamente rilevante o

surrogato
Number need to treat (NNT) Numero di pazienti da trattare
per osservare un beneficio
Number need to harm (NNH) Numero di pazienti da trattare
per osservare un evento
avverso
Precisione dei risultati Ampiezza dell’intervallo di
confidenza (IC)
Quando parliamo di endo-point o outcome ci riferiamo alla misura dell’esito.

In termini generali, gli outcome possono essere classificati in:100
1. Clinici, come ad esempio la mortalità, gli infarti, le infezioni, le fratture;
2. Economici, che possono essere diretti come ad es. le ospedalizzazioni, indiretti come ad es. le
giornate lavorative perse oppure intangibili come ad es. il grado di sofferenza;
3. Umanistici, come la qualità di vita, il livello di soddisfazione dell’utente, sintomi, status
funzionale.
Considerando che un intervento sanitario produce un impatto su più livelli, clinico, economico,
umanistico, organizzativo, sarebbe opportuno che un RCT considerasse almeno un outcome per ogni
tipologia. Tuttavia, in pratica vengono presi in considerazione principalmente gli outcome clinici.
Questi ultimi, vengono suddivisi in clinicamente rilevanti e surrogati.
Gli outcome clinicamente rilevanti sono rappresentati da tutti gli eventi clinici morbosi che possono
essere rilevati nel corso della storia naturale/post-terapeutica di una malattia. Un esempio classico di
outcome rilevante forte è ad esempio la mortalità, ma vanno considerati rilevanti anche outcome
come le infezioni, gli infarti, le fratture ecc.
100
Epstein RS, Sherwood LM. From outcomes research to disease management: a guide for the perplexed. Ann Intern Med
1996;124:832-7
155

Quelli surrogati, sono invece outcome che solo in via ipotetica possono misurare l’efficacia del
trattamento su un end-point clinicamente rilevanti senza misurarli direttamente. Un esempio può
quello di misurare come outcome il livello di colesterolo LDL per valutare l’efficacia di un trattamento
nella riduzione del rischio di infarto. In questo caso l’outcome clinicamente rilevante è rappresentato
dall’infarto, quello surrogato dal livello di colesterolo.
Un altro esempio è quello di valutare l’efficacia di una medicazione antimicrobica non utilizzando
come outcome l’infezione (outcome clinicamente rilevante) ma il tasso di colonizzazione batterica
della ferita (outcome surrogato).
Questo problema si pone perché a differenza della convinzione teorica, la ricerca ha evidenziato che
spesso un trattamento ritenuto efficace misurando un outcome surrogato, ha invece dimostrato
inefficacia quando sono stati misurati gli outcome clinicamente rilevanti.
Tuttavia, non tutti gli outcome surrogati sono da scartare, perché alcuni che vengono definiti
“validati” hanno dimostrato con la ricerca (studio di validazione) di essere in grado di predire
l’outcome clinicamente rilevante e quindi possono essere utilizzati nella ricerca clinica senza che
questo vada ad invalidarne la rilevanza clinica.
Per questo motivo il GRADE, ossia il sistema per effettuare il grading del livello di evidenza degli studi
clinici ai fini della produzione di raccomandazioni cliniche nelle linee guida, ha introdotto una
gerarchia quantitativa degli outcome clinici, utilizzando uno score numerico: 101
• Score 1-3: outcome poco rilevanti per le decisioni cliniche e/o di limitata importanza per il
paziente.
• Score 4-6: outcome importanti per il paziente, ma non critici per le decisioni cliniche.
• Score 7-9: outcome critici per le decisioni cliniche.
Atro aspetto da considerare nella valutazione della rilevanza clinica è quello rappresentato da:
Number need to treat (NNT) e Number need to harm (NNH).
Il NNT rappresenta il numero di soggetti da trattare per osservare un beneficio e rappresenta il
reciproco della riduzione del rischio assoluto [1/ARR] (La presentazione dei risultati degli RCT e le
misure di associazione verranno approfondite nel capitolo relativo alle analisi statistiche).
Si tratta di una misura molto semplice da interpretare. Potremmo dire che è inversamente
proporzionale all’efficacia del trattamento, ossia più il NNT è basso tanto più efficace è il trattamento
questo perché significa che servono meno trattamenti per vedere un beneficio terapeutico. L’Ideale
sarebbe un NNT di 1.
IL NNH rappresenta, invece, rappresenta il numero di soggetti da trattare per osservare un effetto
avverso del trattamento ed è il reciproco dell’incremento del rischio assoluto [1/ARI].
Considerando che stiamo parlando dell’osservazione degli eventi avversi, in questo caso
l’interpretazione è opposta al NNT, ossia più il NNH è alto, più il trattamento è sicuro perché significa
che devo trattare N pazienti per osservare un evento avverso.
Ultimo aspetto da valutare nel crtical appraisal per la dimensione della rilevanza clinica è quello
relativo all’intervallo di confidenza (IC). I risultati di un RCT, come descritto nel capitolo precedente,
101
A. Cartabellotta. La rilevanza clinica dei trial. AMD 2012;15:101-104
156

vengono misurati su un campione e non sull’intera popolazione, motivo i risultati di un RCT vengono
definiti “stime puntiformi”. I limiti entro cui cade il valore per l’intera popolazione viene definito
intervallo di confidenza e di solito viene definito al 95% (IC 95%). Per semplificare, se ripetessimo lo
studio 100 volte su altrettanti campioni diversi, i risultati in 95 casi su 100, cadrebbero all’interno
dello stesso intervallo di confidenza. Per questo motivo, l’ampiezza dell’IC, definisce la precisione o il
grado di incertezza dei risultati di uno studio.
In conclusione, mentre NNT e NNH, definiscono la stima del risultato, l’ampiezza dell’IC definisce la
precisione si tale stima.
6.5 - Applicabilità
L’applicabilità è definita anche generalizzabilità o validità esterna ed esprime il grado con cui i risultati
della ricerca (validi e clinicamente rilevanti) possono essere applicati al singolo paziente. Essa è
influenzata principalmente da:
• criteri di selezione del campione di soggetti utilizzati nello studio;
• setting organizzativo/assistenziale assistenziale/professionale in cui è stato condotto lo studio.
La domanda quindi che ci poniamo è: i risultati di questo studio, sono applicabili al mio paziente/mio
contesto? Come decritto nel paragrafo relativo alle tipologie di RCT in relazione agli obiettivi, i trial
vengono suddivisi in pragmatici e esplicativi.
Quelli esplicativi, essendo condotti in contesti sperimentali con rigidi criteri di selezione, personale
formato e motivato, variabili organizzate controllate, hanno una più alta validità interna per via
dell’alto rigore metodologico, ma una applicabilità inferiore; al contrario quelli pragmatici, essendo
condotti nel real world con criteri di selezione più ampi e condizioni di contesto della “vita reale”
hanno una maggiore applicabilità, permettendone quindi la generalizzabilità dei risultati in contesti
differenti.
157

Esercitazione: utilizzare la Scala Rob2 per effettuare la valutazione della qualità metodologica dei 3 studi in allegato (1.30 ore ognuno)

casuale?

interventi?

preoccupazione

158

studio?
durante lo studio?
all'intervento?
randomizzati?
preoccupazione
159

Imprevedibile
160

studio?
durante lo studio?
di intervento?
partecipanti?
preoccupazione

161

Imprevedibile
162

randomizzati?

esito mancanti?


reale?

preoccupazione

Imprevedibile
163

inadeguato?

intervento?
allo studio?
preoccupazione

Imprevedibile
164

esito?
dati?

preoccupazione

Imprevedibile
165

preoccupazione

Imprevedibile
166


casuale?

interventi?

preoccupazione

167

studio?
durante lo studio?
all'intervento?
randomizzati?
preoccupazione
168

Imprevedibile
169

studio?
durante lo studio?
di intervento?
partecipanti?
preoccupazione

170

Imprevedibile
171

randomizzati?

esito mancanti?


reale?

preoccupazione

Imprevedibile
172

inadeguato?

intervento?
allo studio?
preoccupazione

Imprevedibile
173

esito?
dati?

preoccupazione

Imprevedibile
174

preoccupazione

Imprevedibile
175


casuale?

interventi?

preoccupazione

176

studio?
durante lo studio?
all'intervento?
randomizzati?
preoccupazione
177

Imprevedibile
178

studio?
durante lo studio?
di intervento?
partecipanti?
preoccupazione

179

Imprevedibile
180

randomizzati?

esito mancanti?


reale?

preoccupazione

Imprevedibile
181

inadeguato?

intervento?
allo studio?
preoccupazione

Imprevedibile
182

esito?
dati?

preoccupazione

Imprevedibile
183

preoccupazione

Imprevedibile
184

CAPITOLO 7 - GLI STUDI PRIMARI: STUDI OSSERVAZIONALI
• Descrivere la definizione di studio osservazionale

• Descrivere la differenza tra studi descrittivi e studi analitici
• Descrivere la differenza tra studio prospettico e studio retrospettivo
• Descrivere gli studi di coorte
• Descrivere gli studi caso controllo
• Descrivere il livello di evidenza correlato ai diversi studi osservazionali
Gli studi primari osservazionali corrispondono alle ricerche in cui vengono osservate diverse variabili
che caratterizzano specifiche popolazioni o individui, e gli eventi che li coinvolgono. Come
precedentemente descritto, in questo tipo di studi, i ricercatori si limitano ad osservare i fenomeni
senza interferire in alcun modo con l’ambiente/popolazione/situazione indagati. A seconda della
direzione della raccolta dati possono essere di tipo prospettico, retrospettivo o trasversale, in
quest’ultimo caso i dati vengono raccolti in un momento X (questo tipo di raccolta dati rientra
comunque nella raccolta dati prospettica).
Negli studi retrospettivi, il ricercatore reperisce le informazioni quando gli eventi si sono già verificati,
questo significa che vengono rilevati dati attraverso la consultazione di banche dati di pazienti (es.
registri), della documentazione sanitaria o intervistando i soggetti indagati. La direzione della
raccolta dati parte quindi oggi e va indietro nel tempo
Figura 51 – Raccolta dati retrospettiva
START RICERCA:
DIREZIONE RACCOLTA DATI
OGGI
Negi studi prospettici, invece, il ricercatore raccoglie i dati nel tempo, man mano che i
fenomeni si manifestano, per cui generalmente le informazioni raccolte sono molto più
precise ed affidabili.
Figura 52 – Raccolta dati prospettica
START RICERCA: OGGI DIREZIONE RACCOLTA DATI
185

Figura 53 – Direzione raccolta dati per i diversi disegni di studio102
Gli studi osservazionali descrittivi in alcuni casi vengono definiti anche come studi ecologici,
evidenziano la frequenza e la distribuzione di eventi sanitari nelle popolazioni o in gruppi di
individui, forniscono informazioni sui fattori di rischio e sulle possibili correlazioni con la
malattia (ricerca epidemiologica).
Nel dettaglio, gli studi ecologici, valutano la relazione temporale e/o spaziale fra misura di
occorrenza (incidenza) e determinante, non a livello di singoli individui ma a livello ambientale
(eco/ambiente), ad esempio a livello regionale, di ASL, di singole città.
Ad esempio, a Napoli e a Barcellona, in passato, si sono osservate delle “epidemie” di
attacchi d’asma, quando veniva scaricata la soia dalle navi attraccate in porto, dalle
osservazioni effettuate, si è evidenziata l’esistenza di una relazione temporale tra
concentrazione di inquinanti atmosferici e ospedalizzazione per malattie respiratorie.103
7.1 - Tipologie di studi osservazionali

Gli studi osservazionali studiano la frequenza, la distribuzione, l’eziologia, i fattori di rischio e
la prognosi sia delle malattie che dei parametri di salute nelle popolazioni. Descrivono quindi
eventi sanitari come malattie, cause di morte e la presenza di fattori di rischio come, ad
esempio, l'inquinamento atmosferico, la sopravvivenza alla diagnosi di cancro ecc.
102
Levin KA. Study design III: Cross-sectional studies. Evidence-based dentistry 2006;7:24-5
103
Antó JM, Soriano JB, Sunyer J, et al Long term outcome of soybean epidemic asthma after an allergen reduction
intervention
Thorax 1999;54:670-674.
186

Nella letteratura epidemiologica relativa agli studi osservazionali, termini come rischio, fattori
di rischio ed eziologia, sono usati spesso in modo incoerente e impreciso e, di conseguenza,
possono essere interpretati erroneamente portando conclusioni errate.104
La definizione di rischio si riferisce alla probabilità di sviluppare un esito all'interno di una
popolazione di soggetti (es. rischio di cancro ai polmoni tra le persone esposte all'amianto);
l'eziologia si riferisce alla causa o alle cause (origine) di una determinata malattia.85
È importante distinguere tra eziologia e fattori di rischio. Un fattore di rischio corrisponde a
una caratteristica o a una esposizione individuale associata a una maggiore probabilità che si
verifichi un esito. Ad esempio, i bambini dell'Africa subsahariana che sono esposti alla malaria
da Plasmodium Falciparum sviluppano un aumentato rischio di sviluppare disturbi mentali.105
I fattori protettivi, invece, si riferiscono a una caratteristica o a un’esposizione associata alla
ridotta probabilità di un esito negativo. Ad esempio, le persone che svolgono regolarmente
livelli più elevati di attività fisica presentano meno probabilità di sviluppare il cancro ai
polmoni rispetto a quelle che svolgono poca o nessuna attività fisica,106 se ne deduce che in
questo caso, l’attività fisica rappresenta un fattore protettivo.
I fattori di rischio sono comunemente indicati come modificabili, il che significa che possono
essere controllati o modificati in qualche modo, oppure, possono rappresentare una
caratteristica su cui un individuo non ha alcun controllo, e quindi classificati come non
modificabili. L'esposizione al fumo di sigaretta (attiva o passiva), concentrazioni elevate di
arsenico o amianto nell'ambiente di lavoro o domestico sono esempi di esposizione a fattori
di rischio modificabili: in definitiva, nella maggior parte dei casi, tutto i fattori di rischio
possono essere evitati. Al contrario, è anche noto che una storia familiare di questa malattia
aumenta la probabilità di sviluppo di cancro ai polmoni in un individuo e, nonostante gli sforzi,
questi fattori di rischio non modificabili, sebbene meno comuni, sono difficili da controllare o
modificare.87
Gli studi osservazionali, a seconda della tipologia di analisi statistica adottata per estrapolare
le conclusioni, si distinguono in studi descrittivi e studi analitici. Nei primi, definiti anche studi
ecologici, vengono osservati gruppi di persone o pazienti, non vengono effettuate analisi
statistiche i quanto non è presente un gruppo di controllo ma ci si limita a descrivere e
frequenze rilevate quali ad esempio media, moda e mediana (vedi il successivo capitolo
dedicato alle analisi statistiche. Negli studi analitici, è sempre presente un gruppo di controllo,
104
Kraemer, H. C., Kazdin, A. E., Offord, D. R., Kessler, R. C., Jensen, P. S., & Kupfer, D. J. (1997). Coming to terms with
the terms of risk. Archives of general psychiatry, 54(4), 337–343.
https://doi.org/10.1001/archpsyc.1997.01830160065009
105
Akpalu, B., Ae-Ngibise, K., Agbokey, F., Adjei, G., & Enuameh, Y. (2012). Association between Plasmodium
falciparum malaria and the mental health of children between five years and nineteen years in sub-Saharan Africa: A
systematic review. JBI library of systematic reviews, 10(28 Suppl), 1–14. https://doi.org/10.11124/jbisrir-2012-308
106
Ch'ng, S. N., McVeigh, J. A., Manners, D., Boyle, T., Peddle-McIntyre, C. J., Thomas, R., Leong, J., Bowyer, S.,
Mooney, K., Straker, L., Galvão, D. A., & Cavalheri, V. (2022). Sedentary Behaviour, Physical Activity, and Their
Associations with Health Outcomes at the Time of Diagnosis in People with Inoperable Lung Cancer. Journal of clinical
medicine, 11(19), 5870. https://doi.org/10.3390/jcm11195870
187

ciò permette la conduzione di calcoli statistici più raffinati e consentire il raggiungimento di
correlazioni più assodate.
Figura 54 – Schema degli studi osservazionali107
*A seconda della presenza o meno del gruppo di confronto, gli studi trasversali possono far parte sia del
gruppo degli studi osservazionali descrittivi che del gruppo degli studi osservazionali analitici.
7.2 - Studi osservazionali descrittivi

Generalmente comprendono i case report, le serie di casi (case series) e alcuni studi trasversali di
prevalenza.
Sono collocati nella parte inferiore della piramide delle evidenze e quindi corrispondono ad un livello
di qualità inferiore sia agli RCT che agli studi osservazionali analitici, tuttavia, gli studi descrittivi
rivestono un ruolo importante, ad esempio, nella descrizione di nuove patologie e/o nella
descrizione di eventi rari insorti in patologie frequenti. L’errore in cui non bisogna incorrere, è la
sovrastima della loro importanza. In realtà, gli studi descrittivi possono essere utilizzati come base di
partenza per la conduzione di nuovi studi osservazionali analitici.
7.2.1 Case Report e Serie di Casi
107
Modificato da GIMBE news, 2010, num. 3, pp 15-16
188

l case report e le serie di casi rappresentano gli studi con il livello di evidenza più basso in quanto
descrivono il caso di un solo paziente o di un piccolo numero di pazienti. Possono essere utilizzati
quando descrivono patologie rare e/o quando rispondono a 5 domande chiave: Chi? Cosa? Perché?
Quando? Dove? e a un sesto criterio chiave: quindi cosa ne deduco?108
I case report e le serie di casi, quando rispondono alle domande precedentemente descritte
ricoprono un ruolo importante per rilevare la novità e quindi rimangono una delle pietre miliari del
progresso medico in quanto possono aiutare a formulare e sviluppare nuove idee nel campo della
diagnosi, terapia, assistenza, riabilitazione ecc.109
Figura 55 – Potenziali ruoli di case report e serie di casi53
Il primo punto indicato nella figura 11 corrisponde alla identificazione/descrizione di nuove

patologie. Cosa che è successa ad esempio nell'estate del 1999 quando la descrizione di una serie di
casi ha portato al riconoscimento di una nuova patologia infettiva: l'epidemia di encefalite West Nile
a New York City. L’osservazione di alcuni casi nell'uomo e nei corvi che vivevano liberi nello zoo ha
aperto la strada al rilevamento microbiologico di una probabile classe di virus e all'identificazione di
una potenziale via di trasmissione dell’epidemia.110
Il secondo punto corrisponde al rilevamento degli effetti collaterali dei farmaci, sia in senso negativo
che attraverso la rilevazione di effetti benefici. La segnalazione dei casi ha spinto la maggior parte,
se non la totalità, di una serie di ritiri di farmaci dal mercato quali ad esempio alcuni agenti per la
riduzione del peso tipo la fenfluramina a dosi elevate, utilizzata per il trattamento dell’obesità in
età adulta in quanto durante il suo utilizzo sono stati segnalati casi di cardiopatia valvolare
probabilmente indotta da questo farmaco. Stesso discorso per altri 2 farmaci anoressizzanti quali
la dexfenfluramina cloridrato e la Sibutramina. Altri casi di ritiro di ritiro di farmaci riguardano alcuni
antinfiammatori non steroidei.111 Al contrario, altre rilevazioni di efficacia di un farmaco, sono
derivate dall'individuazione di effetti benefici imprevisti: il Sildenafil (farmaco utilizzato per la
disfunzione erettile), è stato sviluppato dall'osservazione di un effetto collaterale di un agente
108
Grimes, D. A., & Schulz, K. F. (2002). Descriptive studies: what they can and cannot do. Lancet (London,
England), 359(9301), 145–149. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(02)07373-7
109
Vandenbroucke J. P. (2001). In defense of case reports and case series. Annals of internal medicine, 134(4), 330–
334. https://doi.org/10.7326/0003-4819-134-4-200102200-00017
110
Exotic diseases close to home [Editorial]. Lancet. 1999; 354:1221
111
Friedman MA, Woodcock J, Lumpkin MM, et al. The safety of newly approved medicines: do recent market
removals mean there is a problem? JAMA. 1999 May;281(18):1728-1734. https://doi.org/10.1001/jama.281.18.1728
PMID: 10328074
189

utilizzato come antipertensivo polmonare112 stesso discorso è derivato all'osservazione che ha
portato a collegare la sindrome da astinenza da nicotina alla depressione: ciò ha aperto la strada
all'uso di farmaci antidepressivi come agenti per smettere di fumare.113
Lo studio dei meccanismi delle malattie continua a fornire nuove indicazioni grazie, ad esempio,
alle osservazioni cliniche sulla trasmissione delle malattie nei nuclei familiari/tra consanguinei. Lo
studio dell’albero genealogico ha portato alla scoperta della correlazione tra diabete di origine
materna e sordità nel nascituro; questa correlazione, a sua volta, ha fornito ulteriori indizi per la
comprensione delle malattie mitocondriali.114,115
Alcune delle applicazioni più interessanti derivate dall’applicazione di quanto osservato nei casi
clinici e nelle serie di casi riguardano le tecniche di imaging funzionale del cervello durante
allucinazioni uditive o sonnambulismo.116,117 Questi ultimi sono esempi di osservazioni di casi pre-
pianificate, in cui i sintomi sono stati accuratamente evocati per chiarire i meccanismi della
malattia. Un esempio ancora più elaborato è stato l'induzione del vomito in una manciata di
portatori cronici di Helicobacter pylori. Questo studio ha probabilmente risolto un enigma che ha
sconcertato la medicina per anni, cioè come l’Helicobacter pylori si possa trasmettere da stomaco
a stomaco.118
L'insegnamento del riconoscimento clinico delle malattie rare e delle presentazioni nuove o rare
di malattie conosciute è un obiettivo collaterale dei case report e delle serie di
casi. Nell'educazione in medicina, orientata ai problemi, gli studenti non dovrebbero più imparare
a memoria malattie, segni e sintomi, e, anche se lo facessero, raramente sarebbero in grado di
riconoscere eventi rari dal semplice ricordo di quanto riportato nei libri di testo. I professionisti
sanitari sviluppano il riconoscimento paradigma necessario al riconoscimento delle manifestazioni
rare o le diagnosi rare attraverso il confronto con dimostrazioni della vita reale nel corso della loro
formazione e sviluppo professionale.53
7.2.2 Studi di prevalenza
Gli studi trasversali di prevalenza sono studi che si basano sull'osservazione di un campione e/o
dell’intera popolazione in un preciso momento al fine di verificare la presenza di una malattia e/o
di una condizione morbosa/complicanza (es. lesioni da pressione). Gli studi di prevalenza fanno
parte degli studi descrittivi quando i risultati vengono calcolati senza effettuare confronti tra
112
Jenicek M.Clinical Case Reporting in Evidence-Based Medicine. Oxford:Butterworth–Heinemann; 1999:117.
113
Covey LS, Sullivan MA, Johnston JA, Glassman AH, Robinson MD, AdamsDP.Advances in non-nicotine
pharmacotherapy for smoking cessation. Drugs.2000;59:17-31
114
Goodwin JS.The empirical basis for the discovery of new therapies. PerspectBiol Med. 1991;35:20-36. [PMID:
0001780214]
115
Ballinger SW, Shoffner JM, Hedaya EV, Trounce I, Polak MA, Koontz DA,et al.Maternally transmitted diabetes and
deafness associated with a 10.4 kbmitochondrial DNA deletion. Nat Genet. 1992;1:11-5. [PMID: 0001301992]
116
Lennox BR, Park SB, Jones PB, Morris PG. Spatial and temporal mapping of neural activity associated with auditory
hallucinations [Letter]. Lancet. 1999;353:644. [PMID: 0010030336]
117
Bassetti C, Vella S, Donati F, Wielepp P, Weder B. SPECT during sleepwalking [Letter]. Lancet. 2000;356:484-
[PMID: 0010981896]
118
Parsonnet J, Shmuely H, Haggerty T. Fecal and oral shedding of Helicobacter pylori from healthy infected
adults. JAMA. 1999;282:2240-5. [PMID: 0010605976]
190

campioni o popolazioni diverse: quando invece le comparazioni vengono calcolate con analisi
statistiche, gli studi di prevalenza diventano studi osservazionali analitici.
La prevalenza è la misura della proporzione di "eventi" presenti in una popolazione o in un
campione in un dato momento. Per "evento" si intende un qualsiasi data oggetto di osservazione,
ad esempio la presenza di infezione, la presenza di anticorpi, lo stato di gravidanza ecc.
Le indagini di prevalenza sono quindi molto simili agli studi descrittivi, ma si differenziano da questi
in quanto non utilizzano dati già esistenti, ma prevedono il rilevamento diretto dei dati, riferiti a
un preciso momento.
Le indagini di prevalenza possono essere definite anche studi trasversali, la definizione di studio
trasversale, infatti, ricalca quella delle indagini di prevalenza: lo studio trasversale può essere
considerato "una fotografia istantanea" del gruppo di soggetti esaminati (popolazione o
campione), in relazione al fenomeno sanitario che è oggetto dello studio e alle caratteristiche del
gruppo stesso.
7.3 - Studi osservazionali analitici
Gli studi osservazionali analitici si pongono l’obiettivo di verificare la correlazione causale tra
un’ipotesi e le diverse le variabili. In questi studi, il ricercatore valuta l'effetto di un'esposizione su
un risultato. I ricercatori, quindi, non si limitano a osservare e descrivere come avviene per gli studi
osservazionali descrittivi, ma analizzano i dati delle osservazioni utilizzando metodi statistici.
Gli studi analitici prevedono sempre un confronto, e quindi di solito vengono arruolati due gruppi
di pazienti, in alcuni casi, però, questi studi vengono condotti su un solo gruppo di pazienti: in
questo caso, il confronto avviene ad esempio stratificando (vedi glossario) i pazienti stessi, cioè
suddividendoli in categorie e confrontando i risultati. Durante questo tipo di analisi i pazienti
vengono quindi divisi in sottogruppi in base a criteri quali ad esempio età, sesso, etnia,
caratteristiche fisiche quali il peso o il BMI e/o caratteristiche cliniche, quali ad esempio patologie
croniche come la broncopneumopatia cronica ostruttiva, il diabete, l’ipertensione, ecc.
I principali studi che rientrano in questa categoria sono gli studi di coorte e gli studi caso controllo,
oltre agli studi trasversali precedentemente descritti.
Gli studi osservazionali analitici sono utilizzati in epidemiologia con lo scopo di individuare i
determinanti delle malattie (studi eziologici o dei fattori di rischio) o rilevare la prognosi correlata
alle patologie stesse, agli stili di vita ecc. in questo caso parliamo di studi prognostici.
Al fine di comprendere e leggere criticamente gli studi osservazionali analitici, è molto importante
conoscere la definizione di variabile indipendente, di variabile dipendente e di fattore di
confondimento. Per spiegare questi concetti, può essere utile esemplificarli utilizzando un esempio
teorico, cioè ipotizzando che l’assunzione di caffè sia correlata all’insorgenza di cancro al polmone:
in questo esempio l’assunzione di caffè rappresenta la variabile indipendente mentre il cancro al
polmone rappresenta la variabile dipendente in quanto è legata direttamente alla variabile
indipendente. Questa correlazione si rileva quando i ricercatori osservano la contemporanea
variazione delle due variabili, cioè, chi consuma un numero maggiore di caffè/die ha una
probabilità più alta di sviluppare il cancro al polmone. In questo caso, definire una associazione tra
191

le due variabili è dimostrata dal fatto che al modificarsi dell'una si modifica anche l'altra. In questo
esempio, però, si può verificare l'eventualità che entrambe le variabili siano, in maniera
indipendente l'una dall'altra, influenzate da una terza variabile anche se non esiste un nesso
causale diretto: questa relazione di causa-effetto è dovuta a un effetto detto di confondimento.
Nello specifico, l’effetto di confondimento è correlato al fumo di sigaretta, ma come mai si è
rilevata l’associazione cancro al polmone con l’assunzione di caffè? La risposta è molto semplice,
generalmente, molti fumatori accendono la sigaretta dopo aver bevuto il caffè e questo fattore
“confondente” ha portato alla rilevazione di una relazione tra due fattori, caffè/cancro, che in
realtà non esistente.
7.3.1 – Studi trasversali di prevalenza/incidenza

Come descritto in precedenza gli studi di prevalenza rilevano l’entità di un fenomeno in un
momento X, diventano studi analitici quando la raccolta dati prevede l’identificazione del
fenomeno e contemporaneamente l'esposizione a uno o più fattori di rischio (es. nel caso delle
lesioni da pressione, la postura obbligata, la malnutrizione ecc.), o la presenza di qualsiasi altra
condizione che possa essere associata al fenomeno che è oggetto dello studio.
Anche gli studi di incidenza sono studi di tipo trasversale ma invece di prevedere la raccolta dati in
uno specifico momento, vanno ad indagare la casistica di un evento nel tempo. Ad esempio, il
numero di accessi impropri al pronto soccorso in un anno. In questo caso il confronto avviene per
esempio selezionando sul totale dei pazienti che accedono al pronto soccorso, quelli che
presentano una lieve iperpiressia che potrebbe essere gestita dal medico di medicina generale a
domicilio.
7.3.2 – Studi di coorte
Il termine coorte deriva dalla parola latina cohortis in quanto le legioni romane erano composte
da dieci coorti che durante le battaglie erano rintracciabili in quanto unità militari composte da un
numero predefinito di soldati e centurioni. La parola "coorte" è stata adottata nel mondo della
ricerca al fine di identificare un insieme di persone/pazienti seguiti in uno specifico periodo di
tempo. Il primo epidemiologo che ha utilizzato la parola coorte agli inizi del ‘900, è stato W.H. Frost
che ha inserito questa definizione all’interno di uno studio che aveva lo scopo di rilevare i tassi di
mortalità correlandoli alla tubercolosi.119
Gli studi di coorte rappresentano il "gold standard" degli studi osservazionali e, di questi, gli studi
di coorte prospettici rappresentano il livello più alto nelle gerarchie di prove dei disegni di studio
osservazionali.120 Questi studi con disegno longitudinale, vengono in genere utilizzati per
analizzare le relazioni tra esposizioni e malattia confrontando i risultati tra due gruppi nel tempo,
in cui gli individui di un gruppo sono esposti a un evento o una caratteristica comune, come un
fattore di rischio, e l'altro gruppo no. Il campionamento negli studi di coorte si basa sulla presenza
119
Morabia A. A History of Epidemiologic Methods and Concepts. Birkhaeuser Verlag; Basel: 2004. pp. 1–405.
120
Thiese MS. Observational and interventional study design types; an overview. Biochem Med (Zagreb).
2014;24(2):199-210. doi: 10.11613/BM.2014.022. Epub 2014 Jun 15. PMID: 24969913; PMCID: PMC4083571.
192

o assenza di un'esposizione o di una caratteristica e i partecipanti vengono seguiti nel tempo per
osservare lo sviluppo di qualsiasi malattia o esiti sulla salute. Uno studio prospettico di coorte inizia
con l'esposizione dell'interesse e i partecipanti vengono seguiti nel tempo per osservare eventuali
risultati che possono verificarsi. Al contrario, uno studio di coorte retrospettivo inizia
generalmente dopo che gli esiti di interesse sono già stati registrati; un ricercatore può vagliare le
cartelle cliniche o i dati già disponibili e raggruppare i pazienti in base alle esposizioni e identificare
eventuali differenze nei risultati. Gli studi di coorte, generalmente, consentono l'osservazione di
un gran numero di persone per un lungo periodo di tempo.
Figura 56 – Disegno degli studi di coorte
Gli studi di coorte possono essere utilizzati sia per rispondere a quesiti di eziologia/rischio che a
quesiti di prognosi. In entrambi i casi, accanto alla coorte di soggetti esposti al fattore
eziologico/fattore di rischio viene osservata una coorte parallela di soggetti non esposti
(concurrent cohort).
La coorte è selezionata identificando un gruppo di individui o pazienti che presentano una o più
caratteristiche in comune quali, ad esempio, età, sesso, tipo di occupazione, stile di vita, tipo di
alimentazione ecc. e viene scelta in relazione all’ipotesi che si vuole verificare. Ad esempio, la
correlazione tra dieta mediterranea, stile di vita e insorgenza di patologie cardiovascolari è stata
ed è tutt’oggi oggetto di uno studio di coorte che ha coinvolto l’intera popolazione di una cittadina
dell’Emilia-Romagna (Brisighella).121 Studi come questo sono pertanto studi prospettici che,
partendo dall’esposizione o meno al/i fattore/i di rischio, verificano se insorge l’esito, in questo
caso le malattie cardiovascolari, l’ipertensione, il diabete ecc. Gli studi di coorte prospettici hanno
il vantaggio di essere personalizzati e permettono di raccogliere dati molto più specifici e completi
e di giungere, in alcuni casi, a correlazioni che in partenza non erano state ipotizzate dai ricercatori,
121
Descovich GC. The Brisighella Heart Study: an interim report. Eur Heart J 1990; 11 (Suppl.): S32–37.
193

soprattutto quando il follow up è molto lungo (esempio il Brisighella study che è in corso da oltre
40 anni).
Come detto precedentemente, gli studi di coorte rappresentano il livello di evidenza più alto negli
studi osservazionali in quanto garantiscono, se il campione è sufficientemente rappresentativo e
se follow up è sufficientemente lungo e completo, la possibilità di correlazioni estremamente
dettagliate anche per alcuni casi di patologie rare.
Questi studi si svolgono seguendo tre fasi fondamentali: identificazione e l’arruolamento degli
individui oggetto di studio e la loro suddivisione in almeno due gruppi in base alle caratteristiche
e all’esposizione ai fattori di rischio (es. fumatori si, fumatori no), l’osservazione di ciascun gruppo
nel tempo per valutare lo sviluppo della malattia, confronto del rischio di insorgenza della malattia
(es. cancro al polmone) tra il gruppo degli esposti (fumatori) e il gruppo dei non esposti (non
fumatori).
Il principale svantaggio degli studi di coorte prospettici è il costo. Richiedono che un gran numero
di individui sia seguito per lunghi periodi di tempo e ciò può essere difficile a causa della perdita di
pazienti/persone al follow-up o del ritiro da parte degli individui studiati. Se ciò si verifica, possono
verificarsi distorsioni dei risultati, per questo è importante ridurre al minimo le perdite al follow-
up che generano una conseguente perdita di dati. Quando si verifica la perdita al follow-up di molti
individui, la validità interna dello studio è ridotta. Come regola generale, il tasso di perdita non
dovrebbe superare il 10, massimo 15% del campione iniziale. Se possibile, dovrebbero essere
esaminate eventuali differenze sistematiche relative all'esito o all'esposizione dei fattori di rischio
per coloro che abbandonano gli studi e per coloro che rimangono nello studio. Le strategie per
evitare la perdita al follow-up consistono sia nell'escludere le persone che potrebbero perdersi nel
tempo, come coloro che intendono trasferirsi, che nell'ottenere informazioni per consentire il
monitoraggio futuro e mantenere contatti periodici.
Un ulteriore svantaggio di uno studio di coorte prospettico potrebbe essere il lungo periodo di
follow-up in attesa che si verifichino eventi o malattie.
La raccolta dei dati può avvenire consultando la documentazione clinica come, ad esempio, le
schede di dimissione ospedaliera (SDO), i registri delle patologie (questo avviene in maniera
sistematica per esempio per le patologie oncologiche), gli archivi informatizzati dei medici di
medicina generale, le schede di decesso ecc. parallelamente i partecipanti allo studio possono
compilare dei questionari, essere intervistati e/o essere sottoposti a monitoraggio degli indici
ematochimici, dei parametri bio-umorali ecc. l’individuazione dell’associazione tra fattori di rischio
ed esito viene effettuata attraverso le stime delle misure statistiche quali Rischio Relativo (RR) e
Odds Ratio (OR). Queste misure di associazione rendono possibile la stima del rischio di malattia
tra soggetti esposti ai fattori di rischio e soggetti non esposti. La descrizione delle misure di
associazione verrà trattata nello specifico capitolo relativo alle analisi statistiche.
Come anticipato precedentemente, gli studi di coorte possono anche essere retrospettivi. Le coorti
retrospettive sono anche chiamate coorti storiche. Uno studio di coorte retrospettivo considera
eventi che si sono già verificati. Generalmente viene utilizzata la documentazione clinica di un
194

determinato gruppo di pazienti e questo rende possibile identificare i due gruppi di pazienti, la
coorte e la coorte concorrente e ricostruire la loro esperienza come se fossero state seguite
prospetticamente.
Lo studio retrospettivo, però, presenta un’alta probabilità che non tutti i fattori di rischio rilevanti
siano stati registrati in maniera esaustiva e completa. Ciò può influire sulla validità di
un'associazione tra fattore di rischio e risultato a causa di eventuali fattori di confondimento non
registrati. Inoltre, è possibile che la misurazione dei fattori di rischio e dei risultati non sia stata
così accurata come in uno studio prospettico.
Molti dei vantaggi e degli svantaggi degli studi di coorte retrospettivi sono simili a quelli degli studi
prospettici. L'uso di record/documentazione precedentemente raccolti e archiviati indica che lo
studio di coorte retrospettivo è relativamente poco costoso, veloce e facile da eseguire mentre
uno svantaggio è che nella cura del paziente sono stati coinvolti diversi professionisti sanitari non
specificamente formati e dedicati, questo rende la misurazione dei fattori di rischio e dei risultati
meno coerente di quella ottenuta con un disegno di studio prospettico.
7.3.3 – Studi caso controllo

Uno studio caso-controllo è uno studio con disegno retrospettivo, osservazionale, analitico.
Gli studi caso-controllo selezionano i partecipanti in base alla presenza di una malattia o di una
condizione specifica e cercano le esposizioni precedenti che potrebbero aver portato allo sviluppo
della malattia stessa o dell'esito. In questo disegno di studio, quelli con la malattia/esito (casi)
vengono confrontati con individui comparabili che non hanno sviluppato la malattia/esito
(controlli) ed entrambi i gruppi vengono studiati per determinare se esistono differenze nelle
caratteristiche o nelle esposizioni passate. Gli studi caso-controllo hanno un vantaggio rispetto agli
studi di coorte, in particolare quando si studiano le malattie rare, a causa dei minori costi associati
al reclutamento dei partecipanti (di solito inferiori). Inoltre, il problema dell'"abbandono" o della
"perdita al follow-up" dei partecipanti come visto negli studi di coorte non si pone.
Figura 57 – Disegno degli studi caso controllo
195

Lo studio caso-controllo, quindi, inizia con il verificarsi dell'esito di interesse (indicato come caso)
e verifica, osservando indietro nel tempo quali sono le esposizioni che probabilmente hanno
causato l'esito stesso. Questo disegno confronta due gruppi di partecipanti: quelli con l’outcome
(esito) e il gruppo di controllo abbinato. I componenti del gruppo di controllo dovrebbero
corrispondere al gruppo dei casi nella maggior parte degli aspetti, ad eccezione del risultato di
interesse. I controlli dovrebbero essere selezionati nello stesso contesto dei casi. Gli studi caso-
controllo possono rispondere ai quesiti di eziologia e fattori di rischio.
I vantaggi degli studi caso controllo (che NON devono essere confusi con gli studi randomizzati e
controllati), rispetto gli studi di coorte prospettici, sono correlati alla conduzione molto più veloce
e, in confronto, necessitano di pochi partecipanti e meno risorse. Ma, parallelamente presentano
le stesse limitazioni degli studi di coorte retrospettivi, per questi motivi, nella piramide delle
evidenze, si trovano ad un livello inferiore rispetto gli studi di coorte.
Tabella 8 – Confronto tra studi di coorte e studi caso controllo
Caratteristiche Studi di coorte Studi caso controllo

Inferenza statistica Molto robusta Debole
Stima dei tassi di Si No

incidenza delle malattie
Misura di associazione di Rischio Relativo (RR) Odds Ratio (OR)

riferimento
Costo Alto Basso
Periodo di follow up Lungo Breve
Perdite al follow up Problema potenziale Nessun problema

(possibile perdita di dati)
196

Studio di più fattori di Possibile Possibile
rischio
197

CAPITOLO 8 – VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ METODOLOGICA DEGLI STUDI
OSSERVAZIONALI
• Stabilire la validità interna degli studi osservazionali

• Conoscere i bias di selezione
• Conoscere i bias di informazione: misclassification bias, ascertainment bias
• Conoscere l’effetto Hawthorne
• Conoscere i bias di attrito (attrition bias)
• Conoscere i criteri per definire la validità esterna dei risultati
Premessa
Prima di recepire i risultati descritti/analizzati in uno studio osservazionale, è necessario sottoporre
l’articolo ad un processo di valutazione della qualità metodologica al fine di rilevare i bias
eventualmente presenti nella ricerca ed evitare di giungere a conclusioni errate e di conseguenza
identificare come fattori di rischio/fattori prognostici, eventi che non lo sono.
Nei capitoli precedenti abbiamo descritto gli RCT, specificando che rappresentano il gold standard
degli studi sperimentali o di trattamento e abbiamo sottolineato l’importanza del rigore
metodologico nella loro conduzione al fine di limitare il rischio di bias che possono compromettere
la validità dei risultati (validità interna) e la generalizzabilità degli stessi (validità esterna): lo stesso
identico processo vale anche per gli studi osservazionali.
Il lavoro di chi applica l’EBP, quindi, consiste (dopo aver condotto il processo di individuazione della
letteratura che risponde al proprio quesito), nel verificare che questa sia recepibile e
implementabile/applicabile nel proprio setting lavorativo, attraverso la valutazione critica della
stessa. La valutazione critica o critical appraisal, consiste nell’utilizzare una serie di check list (in
letteratura sono disponibili diverse check list), per identificare se il ricercatore che ha pubblicato
l’articolo, ha commesso degli errori nella conduzione dello studio.
Prima di applicare le check list precedentemente citate, comunque, ogni articolo deve essere
sottoposto ad una valutazione preliminare leggendo esclusivamente titolo ed abstract (riassunto
dello studio).
Questa valutazione preliminare deve rilevare se dalla lettura di titolo e/o abstract, è possibile
ricavare in maniera inequivocabile il PICO(M) e, parallelamente, per rilevare la M del PICOM,
verificare la coerenza del quesito con il disegno di studio utilizzato nell’articolo che stiamo
leggendo con il disegno di studio che rappresenta il gold standard per quel tipo di quesito. Per
maggiore semplificazione del processo, si riporta la tabella 3 precedentemente descritta.
198


TRATTAMENTO RCT
STUDI DI COORTE
Al fine di aiutare i professionisti in questo processo, sono disponibili diverse check list di valutazione,
per gli studi osservazionali, sono state individuate sia quelle raccomandate dal Sistema Nazionale
Linee Guida (SNLG) che quelle del Joanna Briggs Institute122 (per gli studi per i quali non erano
indicate specifiche check list sul SNLG).
8.1 – Valutazione critica degli studi trasversali analitici
Gli studi trasversali analitici sono studi osservazionali che prevedono l’arruolamento di una
popolazione o di un campione di partecipanti sia esposti ad uno o più fattori di rischio che non esposti
agli stessi. Negli studi trasversali di prevalenza, l'esposizione e l'esito sono misurati nello stesso
momento. Di conseguenza, la direzione dell'associazione tra esposizione ed outcome può essere
difficile da determinare.
Checklist di valutazione critica per studi analitici trasversali123

Elenco dei criteri per la valutazione critica JBI degli studi analitici Sì No Non Non
trasversali chiaro applicabile
1 I criteri per l'inclusione nel campione erano chiaramente □ □ □ □
definiti?
2 I soggetti studiati e il setting sono stati descritti in maniera □ □ □ □
dettagliata?
3 L'esposizione è stata misurata in modo valido e affidabile? □ □ □ □
4 Sono stati utilizzati criteri oggettivi e standard per la □ □ □ □

misurazione della condizione?
5 Sono stati identificati fattori di confondimento? □ □ □ □
6 Sono state dichiarate strategie per affrontare i fattori di □ □ □ □

confondimento?
122
https://jbi.global/
123
Moola S, Munn Z, Tufanaru C, Aromataris E, Sears K, Sfetcu R, Currie M, Lisy K, Qureshi R, Mattis P, Mu P. Chapter 7:
Systematic reviews of etiology and risk. In: Aromataris E, Munn Z (Editors). JBI Manual for Evidence Synthesis. JBI, 2020.
Available from https://synthesismanual.jbi.global. https://doi.org/10.46658/JBIMES-20-08
199

7 I risultati sono stati misurati in modo valido e affidabile? □ □ □ □
8 È stata utilizzata un'analisi statistica appropriata? □ □ □ □
Valutazione complessiva: Includere □ Escludere □ Cercare ulteriori informazioni □

Commenti (incluso motivo di esclusione)
Descrizione degli item della check list:

1. I criteri per l'inclusione nel campione erano chiaramente definiti?
Gli autori dovrebbero fornire chiari criteri dei inclusione ed esclusione che hanno applicato prima
del reclutamento dei partecipanti allo studio. I criteri di inclusione/esclusione dovrebbero essere
specificati (ad es. rischio/stadio di progressione della malattia) con sufficiente dettaglio e fornendo
tutte le informazioni necessarie e critiche per leggere lo studio.
2. I soggetti studiati e il setting sono stati descritti in maniera dettagliata?

Il campione di soggetti arruolati nello studio dovrebbe essere descritto in modo sufficientemente
dettagliato per permettere ad altri ricercatori di determinare se questo è paragonabile alla
popolazione di loro interesse. Gli autori dovrebbero fornire una chiara descrizione della
popolazione da cui sono stati selezionati o reclutati i partecipanti allo studio, inclusi dati
demografici, setting e periodo di tempo.
3. L'esposizione è stata misurata in modo valido e affidabile?

Lo studio dovrebbe descrivere chiaramente il metodo di misurazione dell'esposizione. La
valutazione della validità richiede la disponibilità di un "gold standard" con cui confrontare la
misura. La validità della misurazione dell'esposizione di solito si riferisce al fatto che la misura
utilizzata sia appropriata o se sia necessaria una misura derivata da studi già pubblicati.
L'affidabilità si riferisce ai processi inclusi in uno studio epidemiologico per verificare la ripetibilità
delle misurazioni delle esposizioni. Questi di solito includono l'affidabilità intra-osservatore e
l'affidabilità inter-osservatore.
4. Sono stati utilizzati criteri oggettivi e standard per la misurazione della condizione?
È utile determinare se i pazienti sono stati inclusi nello studio sulla base di una specifica diagnosi o
di specifici criteri. È più probabile che questo riduca il rischio di bias. Le caratteristiche sono un
altro approccio utile per confrontare i gruppi di pazienti arruolati, gli studi che non hanno utilizzato
200

metodi diagnostici o definizioni chiare, dovrebbero fornire prove sulle modalità di confronto dei
gruppi attraverso la descrizione di caratteristiche chiave.
5. Sono stati identificati i fattori di confondimento?

Si è verificato un fattore di confondimento laddove l'effetto dell'esposizione all'intervento stimato
è distorto dalla presenza di alcune differenze tra i gruppi di confronto (a parte l'esposizione
studiata/di interesse). Tipici fattori confondenti includono caratteristiche basali, fattori prognostici
o esposizioni concomitanti (ad es. fumo). Un confondente è una differenza tra i gruppi di confronto
e influenza la direzione dei risultati dello studio. Uno studio di alta qualità identificherà i potenziali
fattori di confondimento e li misurerà (ove possibile). Questo è difficile per gli studi in cui fattori
comportamentali, attitudinali o di stile di vita possono influire sui risultati.
6. Sono state dichiarate strategie per affrontare i fattori di confondimento?

Le strategie per affrontare gli effetti dei fattori di confondimento possono essere trattate
all'interno del disegno dello studio o nell'analisi dei dati. Abbinando o stratificando il
campionamento dei partecipanti, è possibile correggere gli effetti dei fattori di
confondimento. Quando si tratta di applicare dei correttivi nell'analisi dei dati, valutare le
statistiche utilizzate nello studio. La maggior parte sarà di analisi di regressione multivariata per
tenere conto dei fattori di confondimento misurati (questo riguarda studi di alta complessità e
questa tipologia di analisi non verrà trattata nel capitolo relativo alle analisi statistiche. Se di
interesse, si rimanda ad un approfondimento in testi di statistica più avanzati).
7. I risultati sono stati misurati in modo valido e affidabile?

L’aspetto degli outcome verrà descritto nel capitolo relativo alle misure statistiche. In ogni caso,
se ad esempio, il cancro del polmone viene valutato sulla base di definizioni o criteri diagnostici
esistenti, è probabile che la risposta a questa domanda sia sì. Se il cancro del polmone viene
valutato utilizzando scale segnalate dall'osservatore o auto-riferite, il rischio di iper-segnalazione
o segnalazione insufficiente aumenta e l'obiettività è compromessa. È importante stabilire se gli
strumenti di misurazione utilizzati sono strumenti convalidati poiché ciò ha un impatto significativo
sulla validità della valutazione dei risultati.
Dopo aver stabilito l'obiettività dello strumento di misurazione dell'esito (ad es. cancro ai polmoni),
è importante stabilire come è stata condotta la misurazione. Le persone coinvolte nella raccolta
dei dati sono state addestrate o istruite all'uso dello strumento o degli strumenti? (es.
radiografie). Se esisteva più di un rilevatore dei dati, questi erano simili in termini di livello di
istruzione, esperienza clinica o di ricerca o livello di responsabilità nella di ricerca oggetto di
valutazione?
8. È stata utilizzata un'analisi statistica appropriata?
201

La sezione dei metodi dovrebbe essere sufficientemente dettagliata da consentire ai revisori di
identificare quali tecniche analitiche sono state e come sono stati misurati i fattori di
confondimento specifici.
È importante rilevare se le misure di associazione sono appropriate (per questo si rimanda allo
specifico capitolo).
8.2 - I bias negli studi di coorte e negli studi caso-controllo124
8.2.1 - Bias di selezione

Negli studi osservazionali, i gruppi messi a confronto non nascono dalla randomizzazione e la loro
allocazione nei gruppi (bracci) di studio, non avviene attraverso l’allocation concealment diventa
quindi importante identificare i criteri utilizzati dai ricercatori per garantire che l’esposizione ai
fattori di rischio sia correttamente distribuita nei bracci dello studio. Il rischio di bias si selezione,
infatti si minimizza quando gli esposti e i non esposti sono stati individuati attraverso lo stesso set
di dati amministrativi di pazienti che si presentano nello stesso contesto di cura nello stesso periodo
di tempo.
In alcuni casi, i bias di selezione sono dovuti essenzialmente alla non partecipazione dei soggetti al
campione che s’intende arruolare nello studio a causa dei metodi di selezione e dei fattori che
influenzano l’adesione dei soggetti allo studio stesso. Se l’associazione fra esposizione ed esito in
esame differisse tra i soggetti partecipanti e quelli non partecipanti allo studio, infatti, ci
troveremmo di fronte a un di bias di selezione. Se ad esempio, ad uno studio condotto per verificare
il consumo di alcool nella popolazione al di sotto dei 18 anni, non aderissero i forti bevitori, avremmo
un bias di selezione con una conseguente sottostima del consumo di alcool in questa fetta di
popolazione.
Negli studi caso-controllo, nei quali un gruppo di malati (casi) viene selezionato e confrontato con
un appropriato gruppo di non casi (controlli), il bias interviene se i gruppi selezionati non sono
rappresentativi dei casi e dei controlli nella popolazione. In particolare, rispetto alla selezione dei
casi, il bias si verifica se i casi esposti hanno diversa probabilità di essere inclusi rispetto ai casi non
esposti; ad esempio, in uno studio sui fattori di rischio dell’ipertensione, le donne che assumono
contraccettivi orali hanno maggiore probabilità di essere incluse tra i casi, perché sono in genere più
seguite e questo si traduce in una sovrastima dell’associazione tra contraccettivi orali e ipertensione.
Rispetto alla selezione dei controlli, il bias si verifica se i controlli non sono rappresentativi della
popolazione che ha generato i casi; ad esempio, in uno studio sui fattori di rischio per cirrosi epatica,
124
Franco F, Di Napoli A. Il bias: un’insidia per la validità di uno studio. G Clin Nefrol Dial [Internet]. 21 novembre 2018
30(2):147-9. Available at: https://journals.aboutscience.eu/index.php/gcnd/article/view/583
202

i controlli selezionati tra i pazienti giovani ospedalizzati per trauma potrebbero consumare più alcol
rispetto alla popolazione generale e questo si potrebbe tradurre in una sottostima dell’associazione
tra consumo di alcool e cirrosi epatica. Un altro noto bias di selezione, che porta spesso a trarre
conclusioni errate, è quello determinato dall’“effetto del lavoratore sano” (healthy worker effect)
che si origina quando si mettono a confronto i tassi di alcuni esiti sfavorevoli di salute in particolari
gruppi di lavoratori rispetto a quelli registrati nella popolazione generale. Ad esempio, il tasso
complessivo di mortalità tra i lavoratori è spesso più basso rispetto a quello della popolazione
generale e questo è dovuto al fatto che nella popolazione generale potrebbe essere presente un
numero consistente di persone che non lavorano a causa delle patologie oggetto di studio.
8.2.2 - Bias di informazione

Misclassification bias (Bias di errata classificazione)
I bias di informazione nel disegno di studio derivano da una diversa qualità delle informazioni nei
diversi gruppi a confronto (misclassificazione); in particolare, negli studi retrospettivi si determina
un bias quando c’è una diversa probabilità di misclassificare l’esposizione tra malati e non malati,
mentre negli studi prospettici quando c’è una diversa probabilità di misclassificare la malattia tra
esposti e non esposti
La corretta classificazione degli individui, delle esposizioni e delle caratteristiche dei partecipanti, è
un elemento essenziale di qualsiasi studio. L'errata classificazione (misclassification), si verifica
quando le persone sono assegnate a un gruppo diverso da quello in cui dovrebbero trovarsi. Ciò può
portare all'osservazione di associazioni errate tra i gruppi assegnati e i risultati di interesse. Il bias di
errata classificazione è molto alto quando la probabilità che gli individui vengano classificati in modo
errato è uguale in tutti i gruppi nello studio. Ad esempio, in una Meta-Analisi che ha studiato la
correlazione tra Body Mass Index (BMI) e sviluppo del cancro alla prostata ha evideziato che i criteri
utilizzati per definire il cancro alla prostata non aggressivo e aggressivo variavano tra le coorti, il che
potrebbe aver portato a errori di classificazione.125
In questo caso, nella misurazione delle relazioni tra esposizioni e rischio di malattia, il bias di errata
classificazione può avere effetti imprevedibili, ad esempio potrebbe aumentare o diminuire
l’associazione osservata. Ad esempio, tra i maschi sani e non fumatori, le classificazioni errate che
hanno interessato la categoria di persone sovrappeso e le categorie di controllo, hanno modificato
significativamente i risultati per il sovrappeso da 0,85 ottenuto dai dati misurati a 1,24 ottenuto dai
dati auto-riferiti. A causa degli effetti di classificazione errata, il peso e l'altezza auto-riferiti non
potrebbero indicare in modo affidabile la categoria di BMI a rischio più basso.
La prevenzione della distorsione dei risultati da classificazione errata include l'utilizzo delle
misurazioni più accurate disponibili e la valutazione attenta della categorizzazione degli individui o
dei dati nei gruppi di soggetti arruolati.
125
Xie B, Zhang G, t al Body mass index and incidence of nonaggressive and aggressive prostate cancer: a dose-response
meta-analysis of cohort studies. Oncotarget 8(57): 97584–97592.
203

8.2.3 - Ascertainment bias (Bias di accertamento)
I bias di accertamento corrispondono a differenze sistematiche nell'identificazione degli individui
inclusi in uno studio o a una distorsione nella raccolta dei dati in uno studio.
Fanno parte di questi i:
• Recall bias
• Detection bias
Recall bias
Negli studi retrospettivi in generale e negli studi caso-controllo in particolare, la conoscenza
dell’esito può influenzare, anche solo inconsciamente, l’accertamento dell’esposizione da parte
del ricercatore; d’altro canto anche i malati (casi in studio) potrebbero ricordare non
correttamente (recall bias); in particolare, potrebbero essere indotti a ricordare meglio
un’esperienza di esposizione e a riferirla attribuendole un ruolo maggiore o minore, a seconda che
si verifichino meccanismi di colpevolizzazione o autoassolutori; ad esempio, le madri di bambini
con malformazioni congenite hanno una memoria migliore dei potenziali fattori di rischio durante
la gravidanza rispetto ad altre donne. Si determina quindi una misclassificazione differenziale
dell’esposizione in quanto correlata alla presenza di malattia.
Detection bias
Il detection bias negli studi prospettici si determina quando la conoscenza dello status di
esposizione può influenzare l’accertamento dell’esito; ad esempio, in uno studio di coorte sul
cancro del polmone, i casi dubbi potrebbero essere più facilmente classificati come positivi tra i
fumatori che tra i non fumatori.
Quali sono le strategie da adottare per minimizzare o evitare i bias di informazione? Sicuramente
l’adozione di rigidi criteri diagnostici può limitarli, così pure porre diagnosi attraverso l’utilizzo di
fonti oggettive (ad esempio esami di laboratorio o indagini strumentali) più che l’esperienza
soggettiva. Un’altra possibilità potrebbe essere la cecità (blinding) del ricercatore rispetto
all’informazione sull’esposizione al fattore di rischio del soggetto arruolato. I bias di informazione,
essendo causati da una misclassificazione differenziale dell’informazione su esposizione e malattia
tra i gruppi degli esposti e non esposti e tra i gruppi dei malati e dei non malati, determinano una
distorsione, in eccesso o in difetto, nelle stime dell’associazione tra esposizione a un fattore di
rischio ed esito di malattia.
Effetto Hawthorne
L’effetto Hawthorne si verifica quando gli individui modificano un aspetto del loro comportamento
in risposta alla loro consapevolezza di essere osservati. Si può verificare sia negli studi sperimentali
che osservazionali.
204

Può influenzare tutti i tipi di comportamenti come le abitudini alimentari o le pratiche igieniche
perché hanno notevoli opportunità di modifica istantanea. Può influenzare anche i risultati dello
studio, ad esempio un'indagine sul fumo osservando le persone durante le pause di lavoro
potrebbe portare a osservare tassi di fumo molto più bassi di quelli realmente rappresentativi della
popolazione oggetto di studio. Può verificarsi in uno studio sperimentale se uno dei gruppi di
controllo cambia comportamento perché viene osservato più frequentemente dell'altro.
Lo studio originale di Hawthorne ha esaminato la modifica della quantità di luce negli Hawthorne
Works e il suo impatto sulle pratiche di lavoro. La maggiore attenzione rivolta ai lavoratori
nell'ambito dello studio ha portato ad aumenti temporanei della produzione (l'effetto Hawthorne)
in contrapposizione a modifiche nelle pratiche di lavoro.
Negli studi osservazionali, l'effetto Hawthorne può portare ad essere le persone osservate ad
essere maggiormente complianti alle best practice. Ad esempio, in uno studio sul lavaggio delle
mani tra il personale sanitario, si è evidenziato che quando i professionisti sapevano di essere
osservati, il rispetto del lavaggio delle mani era del 55% maggiore rispetto a quando non venivano
o non sapevano di essere osservati.126
In uno studio clinico sugli effetti del Ginkgo Biloba in pazienti affetti da demenza, un follow-up più
intenso (visite di valutazione completa al basale e 2, 4 e 6 mesi) ha evidenziato a migliori risultati
del funzionamento cognitivo rispetto al follow-up minimo (valutazione abbreviata al basale e
valutazione completa a 6 mesi).127
Una revisione sistematica sull'impatto dell'effetto Hawthorne ha identificato 19 studi che hanno
studiato il comportamento dei partecipanti consapevoli di essere oggetto di studio:128 gli studi
hanno dimostrato un'ampia gamma di variazioni nell'effetto Hawthorne ma non è stato possibile
calcolare un riepilogo dell'impatto complessivo dell'effetto Hawthorne. Tuttavia, gli autori hanno
affermato che "la partecipazione alla ricerca può influenzare e influenza il comportamento,
sicuramente in alcune circostanze".
8.2.4 - Attrition bias (bias di attrito)
L'attrition bias si verifica quando i partecipanti se ne vanno durante uno studio. Questo succede
quasi sempre, ma deve essere contenuto entro certe misure.
Differenti tassi di perdite al follow up nei gruppi degli esposti, o perdite di diversi tipi di
partecipanti, a frequenze simili o differenti, possono modificare le caratteristiche dei gruppi,
indipendentemente dall'esposizione o dalla non esposizione. È lo stesso errore descritto negli studi
sperimentali e le percentuali di perdita tollerate vanno dal 10% al 15%.
8.2.5 - Bias correlati ai fattori di confondimento
126
Eckmanns T, et al. Compliance with antiseptic hand rub use in intensive care units: the Hawthorne effect. Infect
Control Hosp Epidemiol. 2006 Sep;27(9):931-4
127
McCarney R, Warner J, Iliffe S, van Haselen R, Griffin M, Fisher P. The Hawthorne Effect: a randomised, controlled
trial. BMC Med Res Methodol. 2007 Jul 3;7:30.
128
McCambridge J et al. Systematic review of the Hawthorne effect: new concepts are needed to study research
participation effects. J Clin Epidemiol 2014;67:267–77
205

Il bias correlato ai fattori di confondimento provoca una distorsione che modifica l’associazione tra
un'esposizione e un risultato perché questo fattore è associato in maniera indipendente sia
all'esposizione che al risultato. Questo bias è molto importante in quanto suggerisce
un'associazione che non esiste o maschera una vera associazione, vedi successiva fig. 33.
Figura 58 – Fattori di confondimento
Il fattore confondente rende l'esposizione più probabile e in qualche modo modifica in modo
indipendente l'esito, facendo sembrare che vi sia un'associazione tra l'esposizione e l'esito quando
non ce n'è, o mascherando una vera associazione.
Altri confronti all'interno di uno studio possono fornire informazioni sul potenziale ruolo dei fattori
confondenti. Ad esempio, in uno studio di coorte retrospettivo condotto raccogliendo i dati dai
registri di 848.786 donne in gravidanza, in 4.183 donne è stata riscontrata un'apparente
associazione tra l'uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) durante la
gravidanza e un aumento del rischio di alcuni difetti congeniti. Tuttavia, le analisi statistiche hanno
evidenziato una ridotta significatività dell’associazione; inoltre, c'erano rischi simili in un gruppo di
donne che avevano interrotto l'assunzione di SSRI durante la gravidanza, questo ha indicato che
l'apparente associazione fosse dovuta a un confondente non identificato dallo studio.129
Poiché gli studi osservazionali non sono randomizzati per garantire gruppi equivalenti per il
confronto (o per eliminare gli squilibri dovuti al caso), si possono adottare alcune strategie in fase
di reclutamento:
129
Jimenez-Solem E et al. Exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of congenital malformations: a
nationwide cohort study. BMJ Open 2012; 2(3). pii: e001148.
206

• Restrizione – comporta l’esclusione dei soggetti che presentano la variabile di confondimento;
• Matching (o appaiamento) – consiste nella costruzione di un campione in cui nei due gruppi
siano presenti soggetti che presentano in modo analogo la variabile di confondimento.
È possibile, inoltre, ridurre gli effetti di possibili fattori di confondimento noti utilizzando analisi
statistiche che consentano questa riduzione. In fase di analisi, infatti, i dati possono essere
stratificati, cioè l’analisi dei risultati viene condotta in base a diversi criteri, per accertare se
esistono fattori in grado di incidere in maniera significativa sui risultati.
Durante questo tipo di analisi i pazienti vengono divisi in sottogruppi in base a criteri quali ad
esempio:
• Età
• Sesso
• Etnia
• Caratteristiche fisiche quali ad esempio peso e/o BMI
• Caratteristiche cliniche, quali patologie croniche come la broncopneumopatia cronica
ostruttiva, il diabete, l’ipertensione, ecc.
• Utilizzo continuativo di sostanze o farmaci, quali fumo di sigaretta, etanolo, antiipertensivi,
ecc.
• Specifici biomarcatori.
Una volta generati i sottogruppi da analizzare verrà valutata, in quest’ultimi, la sussistenza di
specifici fattori di rischio o l’evoluzione della patologia, verificando, ad esempio, se questi si
verificano tra persone di diverse fasce di età, o tra uomini e donne ecc.
Un’altra modalità per attenuare i fattori di confondimento consiste, sempre in fase di analisi,
nell’utilizzo di modelli matematici definiti analisi multivariate che consentono di valutare
simultaneamente il potenziale effetto confondente di più variabili.
Sono esempi di analisi multivariata la Regressione multipla lineare (parametri continui), la
Regressione logistica (misure di associazione di varie esposizioni).
Malgrado queste strategie, tuttavia, ci sarà sempre la possibilità di confondenti sconosciuti, che
non possono essere presi in considerazione. Non è quindi raro che i risultati degli studi
osservazionali vengano ribaltati quando successivi studi randomizzati non confermano i risultati
evidenziati dagli studi osservazionali.
– Check List per la valutazione della qualità metodologica degli studi di coorte e degli studi caso-
controllo
207

Come per gli RCT, anche per la valutazione degli studi di corte e degli studi caso-controllo, è stata
selezionata la check list raccomandata dal SNLG77 NEWCASTLE-OTTAWA SCALE (NOS)130 la versione
qui proposta è stata tradotta e in italiano a cura del Dipartimento di Epidemiologia, SSR Lazio.131
La Newcastle-Ottawa Scale (NOS) è nata da una collaborazione tra le Università di Newcastle,
Australia e Ottawa, Canada. È stata costruita utilizzando un "sistema stellare" in cui lo studio viene
giudicato in base a tre grandi caratteristiche: la selezione dei gruppi di studio; la comparabilità dei
gruppi; e l'accertamento dell'esposizione o dell'esito di interesse rispettivamente per studi caso-
controllo o di coorte. Il valutatore deve assegnare “una stella” alla risposta positiva agli item di
migliore qualità.
Utilizzando questo strumento, ogni studio viene giudicato in base a otto item, suddivisi in tre
gruppi: la selezione dei gruppi di studio; la comparabilità dei gruppi; e l'accertamento
dell'esposizione o dell'esito di interesse rispettivamente per studi caso-controllo o di coorte. Le
stelle assegnate per ogni articolo di qualità servono come una rapida valutazione visiva. Le stelle
vengono assegnate in modo tale che gli studi di più alta qualità vengano assegnati fino a nove
stelle. Il metodo è stato sviluppato come una collaborazione tra l' Università di Newcastle, in
Australia , e l’Università di Ottawa , Canada, utilizzando un processo Delphi per definire le variabili
per l'estrazione dei dati. La scala è stata quindi testata su revisioni sistematiche e ulteriormente
perfezionata. Sono stati sviluppati strumenti separati per studi di coorte e caso-
controllo. Successivamente, è stato anche adattato anche per gli studi di prevalenza.132,133,
Per la validazione, sono state stabilite la validità del contenuto e l'affidabilità tra i valutatori. Sono
attualmente allo studio la sua validità con confronti con scale più complete ma maggiormente
complesse e la sua affidabilità intra-rater (tra valutatori).134
NEWCASTLE-OTTAWA SCALE PER STUDI DI COORTE

Nota: uno studio può ricevere massimo una stella per ogni elemento numerato all'interno delle
categorie Selezione e Risultato. È possibile assegnare un massimo di due stelle per la
comparabilità.
SELEZIONE
1. Rappresentatività della coorte degli esposti
A - adeguata: veramente rappresentativa della popolazione di soggetti nella comunità
130
Wells GA, Shea B, O'Connell D, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for Assessing the Quality of Nonrandomised
Studies in Meta-analyses. Ottawa: Ottawa Hospital Research Institute. Available at
http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp
131
https://bal.lazio.it/wp-content/uploads/2014/06/New-Castle-Ottawa-Scale.pdf
132
Deeks JJ, Dinnes J, D'Amico R, Sowden AJ, Sakarovitch C, Song F, et al. (2003). "Evaluating non-randomised
intervention studies". Health Technology Assessment. 7 (27): 27. doi:10.3310/hta7270.
133
Rotenstein, Lisa S.; Ramos, Marco A.; Torre, Matthew; Segal, J. Bradley; Peluso, Michael J.; Guille, Constance; Sen,
Srijan; Mata, Douglas A. (2016-12-06). "Prevalence of Depression, Depressive Symptoms, and Suicidal Ideation Among
Medical Students: A Systematic Review and Meta-Analysis". JAMA. 316 (21): 2214–
2236. doi:10.1001/jama.2016.17324. ISSN 1538-3598 PMC 5613659. PMID 27923088
134
https://www.ohri.ca//programs/clinical_epidemiology/oxford.asp
208

A - adeguata: alquanto rappresentativa della popolazione di soggetti nella comunità
I - inadeguata: gruppo selezionato non rappresentativo della popolazione di soggetti nella
comunità
N - non chiaro: nessuna descrizione della popolazione di provenienza da cui il campione è stato
selezionato
2. Selezione della coorte di non esposti

A - adeguato: estratto dalla stessa popolazione degli esposti
I - inadeguato: estratto da una popolazione diversa
N - non chiaro: non descrizione della popolazione di provenienza da cui il campione è stato
selezionato
3. Accertamento della esposizione:

A - adeguato: dati oggettivi (cartelle cliniche, parametri biochimici); interviste strutturate
I - inadeguato: dati self report
N - non chiaro: non descrizione della modalità di accertamento della esposizione
4. Dimostrazione che l’outcome non era presente all’inizio dello studio

A - adeguato: sì
I - inadeguato: no
COMPARABILITÀ
5. Confrontabilità delle coorti
A - adeguato: aggiustamento per importanti fattori prognostici
I - inadeguato: aggiustamento non effettuato
RISULTATI
6. Rilevazione misure di risultato
A - adeguato: valutazione indipendente e in cieco rispetto all’esposizione; misure oggettive
I - inadeguato: valutazione non indipendente e dati self report
N - non chiaro: non descrizione della modalità di rilevazione
7. Il follow-up è stato sufficientemente lungo da consentire il verificarsi degli esiti

A - adeguato: si
I - inadeguato: no
8. Completezza follow up
A - adeguato: follow up completo per tutti i soggetti arruolati; persi al follow up ≤10%
I - inadeguato: persi al follow up < 15 %
209

N - non chiaro: non descrizione della percentuale di persi
MANUALE DI CODIFICA PER STUDI DI COORTE115
SELEZIONE
Rappresentatività della coorte esposta
Questo item sta valutando la rappresentatività degli individui esposti nella comunità, non la
rappresentatività del campione di donne di una certa popolazione generale. Ad esempio, è
probabile che i soggetti derivati da gruppi che contengano donne della classe media, più istruite e
orientate alla salute siano rappresentative delle consumatrici di estrogeni nel periodo post
menopausa mentre non sono rappresentative di tutte le donne (ad es. i membri di
un'organizzazione di mantenimento della salute (Health Maintenance Organisation - HMO)
saranno un campione rappresentativo di consumatori di estrogeni. Sebbene l'HMO possa avere
una sottorappresentanza di gruppi etnici, poveri e scarsamente istruiti, questi gruppi esclusi non
sono i consumatori predominanti di estrogeni).
Assegnazione delle stelle come da scheda di valutazione
Selezione della Coorte Non Esposta

Accertamento dell'Esposizione
Dimostrazione che il risultato di interesse non era presente all'inizio dello studio
Nel caso degli studi sulla mortalità, l'esito di interesse è ancora la presenza di una
malattia/incidente, piuttosto che la morte. Vale a dire che una dichiarazione senza storia di
malattia o incidente guadagna una stella.
COMPARABILITÀ
Comparabilità delle coorti sulla base del disegno o dell'analisi
In questa categoria possono essere assegnate al massimo 2 stelle
Sia gli individui esposti che quelli non esposti devono essere abbinati nel progetto e/o i confondenti
devono essere corretti nell'analisi. Le affermazioni sull'assenza di differenze tra i gruppi o sulle
differenze non statisticamente significative non sono sufficienti per stabilire la comparabilità.
Nota: se il rischio relativo per l'esposizione degli interessi è corretto per i fattori di confondimento
elencati, i gruppi saranno considerati comparabili su ciascuna variabile utilizzata
nell'aggiustamento.
210

Potrebbero esserci più valutazioni per questo elemento per diverse categorie di esposizione (ad
es. mai vs. mai, attuale vs. precedente o mai)
Età = Altri fattori controllati =
RISULTATI
Valutazione del risultato
Per alcuni esiti (es. frattura dell'anca), il riferimento alla cartella clinica è sufficiente per soddisfare
il requisito di conferma della frattura. Ciò non sarebbe adeguato agli esiti di fratture vertebrali in
cui sarebbe richiesto il riferimento ai raggi X.
A - Valutazione indipendente o cieca indicata nel documento, o conferma dell'esito mediante
riferimento a documentazione sicura (radiografie, cartelle cliniche, ecc.)
A - Collegamento di record (ad es. identificato tramite codici ICD sui record di database)
I - Autovalutazione (ovvero nessun riferimento a cartelle cliniche o radiografie originali per
confermare l'esito)
N - Nessuna descrizione.
Il follow-up è stato sufficientemente lungo perché si verificassero i risultati

Deve essere deciso un periodo di tempo accettabile prima dell'inizio della valutazione della qualità
(ad es. 5 anni per l'esposizione alle protesi mammarie)
Adeguatezza del follow-up delle coorti

Questa voce valuta il follow-up delle coorti esposte e non esposte per garantire che le perdite non
siano correlate né all'esposizione né al risultato.
211

NEWCASTLE-OTTAWA SCALE PER STUDI CASO-CONTROLLO
Nota: uno studio può ricevere un massimo di una stella (valutazione positiva) per ogni elemento
numerato all'interno delle categorie Selezione ed Esposizione. È possibile assegnare un massimo
di due stelle per la comparabilità
SELEZIONE
1. Definizione dei casi
A - adeguata: con validazione indipendente o record linkage o self report
N - non chiaro: non descritto
2. Rappresentatività dei casi

A - adeguato: casi consecutivi o serie di casi chiaramente rappresentativi
I - inadeguato: rischio di bias di selezione
N - non chiaro: non descrizione della modalità di selezione dei casi
3. Selezione dei controlli

A - adeguato: controlli di comunità, controlli ospedalieri
N - non chiaro: non descrizione della modalità di selezione dei controlli
4. Definizione dei controlli

A - adeguato: non presenza di malattia o della misura di esito considerata
I - inadeguato: non descrizione della fonte dei controlli
COMPARABILITÀ
5. Confrontabilità dei casi e dei controlli sulla base del disegno di studio o dell’analisi
A - adeguato: rilevati i principali fattori
A - adeguato: aggiustamento per importanti fattori prognostici
I - inadeguato: aggiustamento non effettuato
ESPOSIZIONE
6. Accertamento dell’esposizione
A - adeguato: cartelle cliniche, interviste strutturate in cieco rispetto allo stato di caso o
controllo
I - inadeguato: intervista non in cieco; dati self report scritti
N - non chiaro: non descrizione della modalità di accertamento dell’esposizione
7. Stesso metodo di accertamento dell’esposizione pe casi e controlli

A - adeguato: si
I - inadeguato: no
212

8. Tasso di non risposta
A - adeguato: stesso tasso per entrambi i gruppi
I - inadeguato: tassi differenti e no descrizione dei non rispondenti
N - non chiaro: tassi di risposta non riportati
MANUALE DI CODIFICA PER GLI STUDI CASO-CONTROLLO117

SELEZIONE
La definizione del caso è adeguata?
A - Richiede una convalida indipendente (ad es. > 1 persona/record/tempo/processo per estrarre
informazioni o riferimento a una fonte di registrazione primaria come raggi X o cartelle
cliniche/ospedaliere)
A - Collegamento di record (ad es. codici ICD nel database) o auto-segnalazione senza riferimento
al record principale
I - Nessuna descrizione
Rappresentatività dei casi

A - Tutti i casi ammissibili con esito di interesse in un periodo di tempo definito, tutti i casi in un
bacino di utenza definito, tutti i casi in un ospedale o una clinica definiti, un gruppo di ospedali,
un'organizzazione sanitaria o un campione appropriato di tali casi (ad es. campione casuale)
I - Non soddisfa i requisiti di cui alla parte (a) o non dichiarato.
Selezione dei controlli

Questo item valuta se le serie di controllo utilizzate nello studio derivano dalla stessa popolazione
dei casi e potenzialmente avrebbero potuto essere casi se l'esito fosse stato presente.
A - Controlli comunitari (ossia la stessa comunità dei casi e sarebbero casi se avessero esito)
I - Controlli ospedalieri, all'interno della stessa comunità dei casi (cioè non in un'altra città) ma
derivati da una popolazione ospedalizzata
N - Nessuna descrizione
Definizione dei Controlli

A - Se i casi si verificano per la prima volta, allora deve dichiarare esplicitamente che i controlli non
hanno una storia di questo esito. Se i casi hanno una nuova (non necessariamente la prima)
occorrenza di esito, non dovrebbero essere esclusi i controlli con precedenti occorrenze di esito di
interesse.
I - Nessuna menzione della storia dell'esito
COMPARABILITÀ - Comparabilità di casi e controlli sulla base del disegno o dell'analisi

In questa categoria possono essere assegnate al massimo 2 stelle
213

Nello studio, sia i casi che i controlli devono essere correttamente abbinati e/o i fattori di
confondimento devono essere corretti in fase di analisi. Le affermazioni sull'assenza di differenze
tra i gruppi o sulle differenze non statisticamente significative non sono sufficienti per stabilire la
comparabilità. Nota: se l'odds ratio per l'esposizione di interesse è corretto per i confondenti
elencati, i gruppi saranno considerati comparabili su ciascuna variabile utilizzata
nell'aggiustamento.
Potrebbero esserci più valutazioni per questo elemento per diverse categorie di esposizione (ad
es. mai vs. mai, attuale vs. precedente o mai)
Età = Altri fattori controllati =
ESPOSIZIONE
Accertamento dell'Esposizione
Tasso di mancata risposta

214

Esercitazione: eseguire la valutazione della qualità metodologica utilizzando la check list New Castle per studi di coorte (1,30 ore ognuno)
Studio Valutazione: inserire un asterisco per ogni item selezionato Commenti

1. Rappresentatività A - adeguata: A - adeguata: I - inadeguata: N - non chiaro:
della coorte degli veramente alquanto gruppo selezionato nessuna
esposti rappresentativa rappresentativa non descrizione della
della popolazione di della popolazione di rappresentativo popolazione di
soggetti nella soggetti nella della popolazione di provenienza da cui
comunità comunità soggetti nella il campione è stato
comunità selezionato
2. Selezione della coorte di A - adeguato: // I - inadeguato: N - non chiaro: non

non esposti estratto dalla stessa estratto da una descrizione della
popolazione degli popolazione diversa popolazione di
esposti provenienza da cui il
campione è stato
selezionato
3. Accertamento della A - adeguato: dati // I - inadeguato: dati N - non chiaro: non

esposizione: oggettivi (cartelle self report descrizione della
cliniche, parametri modalità di
biochimici); accertamento della
interviste esposizione
strutturate
4. Dimostrazione che A - adeguato: sì // I - inadeguato: no //

l’outcome non era
presente all’inizio dello
studio
215

5. Confrontabilità delle A - adeguato: // I – inadeguato: //
coorti aggiustamento per aggiustamento non
importanti fattori effettuato
prognostici
6. Rilevazione misure di A - adeguato: // I – inadeguato: N – non chiaro: non

risultato valutazione valutazione non descrizione della
indipendente e in indipendente e dati modalità di
cieco rispetto self report rilevazione
all’esposizione;
misure oggettive
7. Il follow-up è stato A – adeguato: si // I – inadeguato: no //

sufficientemente lungo
da consentire il verificarsi
degli esiti
8. Completezza follow up A - adeguato: follow // I - inadeguato: persi N - non chiaro: non

up completo per al follow up < 15 % descrizione della
tutti i soggetti percentuale di persi
arruolati; persi al
follow up ≤10%
Soluzioni

Outcomes of Waterbirth in a
US Hospital-Based Midwifery
Practice: A Retrospective
Cohort Study of Water
216

Immersion During Labor and
Birth
1. Rappresentatività A - adeguata: A - adeguata: I - inadeguata: N - non chiaro: Rispetto il totale delle donne che partoriscono,
della coorte degli veramente alquanto gruppo selezionato nessuna un campione di 230 soggetti è veramente esiguo,
esposti rappresentativa rappresentativa non descrizione della cosa dichiarata anche dagli autori dello studio
della popolazione di della popolazione di rappresentativo popolazione di (potenza dello studio non calcolata)
soggetti nella soggetti nella della popolazione provenienza da cui
comunità comunità di soggetti nella il campione è stato
*
2. Selezione della coorte A - adeguato: // I - inadeguato: N - non chiaro: non
di non esposti estratto dalla estratto da una descrizione della
stessa popolazione popolazione diversa popolazione di
degli esposti provenienza da cui
*
il campione è stato
selezionato

strutturate
*
*
l’outcome non era
presente all’inizio
dello studio

effettuato
217

importanti fattori
prognostici
*
*
all’esposizione;
misure oggettive
*
sufficientemente
lungo da consentire il
verificarsi degli esiti
8. Completezza follow A - adeguato: // I - inadeguato: persi N - non chiaro: non Non applicabile, studio retrospettivo
up follow up completo al follow up < 15 % descrizione della
per tutti i soggetti percentuale di persi
arruolati; persi al
follow up ≤10%

1. Rappresentativit A - adeguata: A - adeguata: alquanto I - inadeguata: gruppo N - non chiaro:
à della coorte veramente rappresentativa della selezionato non nessuna descrizione
degli esposti rappresentativa della popolazione di rappresentativo della della popolazione di
popolazione di soggetti nella popolazione di provenienza da cui il
soggetti nella comunità soggetti nella campione è stato
comunità comunità selezionato
218

2. Selezione della A - adeguato: estratto // I - inadeguato: N - non chiaro: non
coorte di non dalla stessa estratto da una descrizione della
esposti popolazione degli popolazione diversa popolazione di
campione è stato
selezionato
3. Accertamento A - adeguato: dati // I - inadeguato: dati N - non chiaro: non

della oggettivi (cartelle self report descrizione della
esposizione: cliniche, parametri modalità di
biochimici); interviste accertamento della
strutturate esposizione
4. Dimostrazione A - adeguato: sì // I - inadeguato: no //

che l’outcome
non era presente
all’inizio dello
studio
5. Confrontabilità A - adeguato: // I – inadeguato: //

delle coorti aggiustamento per aggiustamento non
prognostici
6. Rilevazione A - adeguato: // I – inadeguato: N – non chiaro: non

misure di valutazione valutazione non descrizione della
risultato indipendente e in indipendente e dati modalità di
all’esposizione;
misure oggettive
7. Il follow-up è A – adeguato: si // I – inadeguato: no //

stato
219

sufficientemente
lungo da
consentire il
verificarsi degli
esiti
8. Completezza A - adeguato: follow // I - inadeguato: persi al N - non chiaro: non

follow up up completo per tutti follow up < 15 % descrizione della
i soggetti arruolati; percentuale di persi
persi al follow up
≤10%


campione è stato
selezionato
220

strutturate

l’outcome non era
studio

prognostici

all’esposizione;
misure oggettive

degli esiti

221

arruolati; persi al
follow up ≤10%


campione è stato
selezionato

strutturate

l’outcome non era
222

studio

prognostici

all’esposizione;
misure oggettive

degli esiti

arruolati; persi al
follow up ≤10%
223

Esercitazione: eseguire la valutazione della qualità metodologica utilizzando la check list New Castle per studi caso controllo (1.30 ore ognuno)
1. Definizione dei casi A - adeguata: con // N - non chiaro: non
validazione indipendente descritto
o record linkage o self
report
2. Rappresentatività dei casi A - adeguato: casi I - inadeguato: rischio di N - non chiaro: non
consecutivi o serie di casi bias di selezione descrizione della
chiaramente modalità di selezione dei
rappresentativi casi
3. Selezione dei controlli A - adeguato: controlli di // N - non chiaro: non

comunità, controlli descrizione della
ospedalieri modalità di selezione dei
controlli
4. Definizione dei controlli A - adeguato: non // I - inadeguato: non

presenza di malattia o descrizione della fonte
della misura di esito dei controlli
considerata
5. Confrontabilità dei casi e dei A - adeguato: rilevati i A - adeguato: I - inadeguato:

controlli sulla base del disegno di principali fattori aggiustamento per aggiustamento non
studio o dell’analisi importanti fattori effettuato
prognostici
6. Accertamento dell’esposizione A - adeguato: cartelle I - inadeguato: intervista N - non chiaro: non

cliniche, interviste non in cieco; dati self descrizione della
strutturate in cieco report scritti modalità di accertamento
rispetto allo stato di caso dell’esposizione
o controllo
224

7. Stesso metodo di accertamento A - adeguato: si I - inadeguato: no
dell’esposizione pe casi e controlli
8. Tasso di non risposta A - adeguato: stesso tasso I - inadeguato: tassi N - non chiaro: tassi di
per entrambi i gruppi differenti e no risposta non riportati
descrizione dei non
rispondenti
Soluzioni
report
consecutivi o serie di casi bias di selezione descrizione della modalità
chiaramente di selezione dei casi
rappresentativi

comunità, controlli descrizione della modalità
ospedalieri di selezione dei controlli

considerata

prognostici
225

cliniche, interviste non in cieco; dati self descrizione della modalità
strutturate in cieco report scritti di accertamento
rispetto allo stato di caso dell’esposizione
o controllo

8. Tasso di non risposta A - adeguato: stesso tasso I - inadeguato: tassi N - non chiaro: tassi di
per entrambi i gruppi differenti e no risposta non riportati
descrizione dei non
rispondenti
report

controlli

considerata
226

prognostici
strutturate in cieco report scritti modalità di
rispetto allo stato di caso accertamento
o controllo dell’esposizione

16. Tasso di non risposta A - adeguato: stesso I - inadeguato: tassi N - non chiaro: tassi di
tasso per entrambi i differenti e no risposta non riportati
gruppi descrizione dei non
rispondenti
report

controlli
227

considerata

prognostici


rispondenti
report
228

controlli

considerata

prognostici


rispondenti
229

CAPITOLO 9 - STATISTICA DI BASE PER LEGGERE GLI STUDI PRIMARI
• Descrivere la definizione di statistica

• Descrivere la definizione di misure di associazione
• Descrivere la differenza tra misure continue e misure dicotomiche
• Descrivere le principali misure di associazione
• Descrivere il criterio di significatività
9.1 - Definizione di statistica

La statistica è la disciplina si occupa della raccolta, presentazione, analisi e interpretazione di
informazioni numeriche (dette anche informazioni quantitative). Si definisce statistica anche
l’analisi conclusiva dei metodi e dei dati raccolti sulla popolazione o su un campione per
comprendere l'esito di un progetto di ricerca.
Oggigiorno siamo circondati e costantemente bombardati da informazioni provenienti da
molte fonti, dai dati sulla disoccupazione, ai risultati del calcio, ai sondaggi di opinione, agli
articoli in riviste scientifiche. La scienza della statistica ci permette di dare un senso a queste
informazioni assumendo così un ruolo fondamentale in molte discipline, tra cui salute,
educazione, economia, agricoltura e politica, solo per citarne alcune.
In ambito sanitario, un insieme di dati può essere costituito da molti elementi come altezza,
peso, pressione sanguigna, tabagismo, livello di esercizio fisico di un numero molto alto di
persone. Allo stato grezzo, questa massa di cifre ci dice poco, però si possono utilizzare due
modalità per interpretare tutti questi dati:
• La descrizione dell’ambito da cui sono stati raccolti i dati. Questo potrebbe essere un
gruppo di persone, un gruppo di ospedali o un gruppo di colture di laboratorio. In questa
modalità descrittiva, vengono riassunte le informazioni in pochi numeri e immagini
significativi (statistica descrittiva).
• La deduzione di situazioni che riguardano la popolazione di cui fa parte il gruppo studiato.
Un esempio potrebbe essere la necessità di conosce lo stato di salute della popolazione
italiana con più di 65 anni, ma, in pratica, è possibile raccogliere informazioni solo su un
sottoinsieme di questa popolazione. Questo "sottoinsieme" è chiamato campione, ed è
esplorato nei paragrafi successivi. Con l'inferenza, vogliamo sapere quali generalizzazioni
alla popolazione si possono ricavare dal campione, e con quale grado di certezza
(statistica inferenziale).
9.2 - Caratteristiche generali degli studi
230

La ricerca sanitaria coinvolge diverse discipline scientifiche, e richiede un approccio scientifico che
può essere descritto come:
• Sistematico: cioè basato su un protocollo di ricerca per l'esecuzione di osservazioni,
sperimentazioni e misurazioni.
• Rigoroso – il metodo viene seguito esattamente come descritto nel protocollo.
• Riproducibile - tutte le tecniche, gli apparati e i materiali utilizzati per effettuare le
osservazioni, le sperimentazioni e le misurazioni sono scritte in modo sufficientemente
dettagliato da consentire ad altri di riprodurre lo stesso processo.
• Ripetibile: i ricercatori, spesso, ripetono le proprie osservazioni e misurazioni più volte al fine
di aumentare l'affidabilità dei dati. Se si ottengono risultati simili ogni volta, il ricercatore può
essere certo che i fenomeni siano stati accuratamente registrati.
Come descritto precedentemente, la valutazione critica (critical appraisal) di uno studio ha lo scopo
di rilevare gli elementi sopra descritti, al fine di definire la qualità della ricerca clinica che si sta
leggendo. Quelle che vengono rilevate sono le caratteristiche riferite a 3 specifiche dimensioni per
gli studi primari e a 4 dimensioni per gli studi secondari (revisioni sistematiche e Meta-Analisi. Per
gli studi primari si definiscono quindi:
• Validità interna
È strettamente legata al rigore metodologico seguito dai ricercatori nelle fasi di pianificazione,
conduzione ed analisi dei risultati con l'obiettivo di minimizzare i bias (errori sistematici) che
possono compromettere la stessa validità interna della ricerca. I requisiti metodologici che
influenzano la validità interna, come descritto precedentemente, variano nei differenti tipi di
studi e, di conseguenza, condizionano i criteri per valutare criticamente i diversi articoli.
• Rilevanza clinica
Fornisce una stima dell’entità e della precisione del beneficio ottenuto.
Nel critical appraisal corrisponde alla fase di analisi dei risultati: ad esempio, negli studi di
trattamento, la rilevanza clinica dei risultati è condizionata da
- end-point misurati (surrogati vs clinicamente rilevanti, descritti nei paragrafi successivi)
- misure statistiche che variano a seconda del tipo di studio
• Validità esterna
Definita anche generalizzabilità o applicabilità, è il grado con cui i risultati della ricerca
possono essere applicati al paziente individuale nei diversi setting di cura, assistenza,
riabilitazione ecc.
È influenzata principalmente da:
- criteri di selezione dei pazienti
- setting assistenziale: organizzativo, tecnologico, professionale
- motivazioni: staff, pazienti
9.3 - Definizione di popolazione e campione
231

Il termine popolazione si riferisce a un gruppo di persone che condividono caratteristiche
osservabili. Ad esempio, una popolazione potrebbe essere costituita da tutti gli abitanti di un paese
o di una città (es. Brisighella precedentemente citata), tutti gli studenti iscritti alle scuole
elementari, o a tutti i soggetti affetti da una specifica malattia (ad es. tutti gli uomini con diagnosi
di cancro alla prostata di età superiore ai 65 anni).
Per evitare i bias di selezione, all'inizio del XIX secolo, i ricercatori si sforzarono di esaminare intere
popolazioni. Questa impresa era molto laboriosa e di conseguenza, il lavoro di ricerca, spesso, ne
ha risentito.135 I ricercatori attuali lavorano solo con una piccola porzione dell'intera popolazione
(un campione) da cui traggono inferenze sulla popolazione da cui è stato tratto il campione. Un
campione, quindi, è sempre composto da un sottoinsieme della popolazione di riferimento.
Gli studi di ricerca sono generalmente condotti su campioni di soggetti piuttosto che su intere
popolazioni. L'aspetto più impegnativo del lavoro sul campo è l’individuazione e l’arruolamento di
un campione casuale dalla popolazione target a cui generalizzare i risultati dello studio. Nella
pratica reale, il compito è così difficile che in quasi tutti gli studi si verificano in misura maggiore o
minore, dei bias di selezione. Al fine di valutare il grado di questo bias, il lettore degli studi clinici,
dovrebbe avere una certa conoscenza della popolazione da cui è stato tratto il campione. La
decisione finale se i risultati di un particolare studio possono essere generalizzati a una popolazione
più ampia dipende da questa conoscenza.
Questo salto inferenziale o generalizzazione dai campioni alla popolazione, caratteristica definente
della ricerca induttiva o empirica, può essere pieno di insidie. In campo sanitario, non è sufficiente
descrivere semplicemente un paziente senza valutarne contemporaneamente anche la condizione
sottostante attraverso un'anamnesi dettagliata e un dettagliato assessment iniziale. I segni e i
sintomi devono quindi essere interpretati sulla base dell'anamnesi e dell'assessment del
paziente. Allo stesso modo, nella statistica inferenziale, non è sufficiente descrivere solo i risultati
nel campione. Si deve valutare criticamente il valore reale o la rappresentatività di quel particolare
campione per generalizzare i risultati di uno studio all’intera popolazione.
9.4 - La selezione del campione

Uno dei metodi più semplici e convenienti per ottenere inferenze affidabili su una popolazione è
quello di selezionare un campione casuale: il campionamento casuale garantisce stime imparziali
dei parametri della popolazione. Stima imparziale significa che ripetendo più volte le misurazioni
su diversi campioni della popolazione, la media dei risultati corrisponderà al valore medio della
popolazione.
La scelta della dimensione campionaria però rappresenta un elemento cruciale nella conduzione e
lettura di uno studio in quanto può costituire uno dei motivi di fallimento della ricerca
dell’inferenza di un fattore di rischio/prognosi/trattamento (a seconda della tipologia di studio) su
135
Liu L, Nagar G, Diarra O, Shosanya S, Sharma G, Afesumeh D, Krishna A. Epidemiology for public health practice: The
application of spatial epidemiology. World J Diabetes. 2022 Jul 15;13(7):584-586. doi: 10.4239/wjd.v13.i7.584. PMID:
36051429; PMCID: PMC9329838.
232

di un esito/outcome. Per questo motivo, vanno ricercate le cause per cui uno studio potrebbe non
trovare alcun effetto del fattore sotto indagine. Le principali sono:
• Il fattore di rischio/prognosi/trattamento non ha realmente alcun effetto sull’esito.
• Il disegno dello studio non è adeguato.
• Fatalità/sfortuna.
• La dimensione del campione è troppo piccola (bassa potenza).
Un campione di piccole dimensioni, infatti, può portare a una stima poco precisa e non affidabile
dell’outcome di interesse. Parallelamente, però, un campione di grandi dimensioni può essere di
difficile arruolamento e la conduzione di uno studio per esempio multicentrico (mega trial),
richiede un grosso dispendio di tempo e di risorse.
Leggendo uno studio clinico, come ripetuto più volte, dobbiamo identificare il quesito del
ricercatore: questo quesito può essere definito anche ipotesi. Ad esempio, il ricercatore ha
condotto uno studio di coorte per verificare se l’assunzione di sedativi può rappresentare un
fattore di rischio per lo sviluppo della demenza senile. I risultati dello studio portato ad esempio
possono sfociare in 3 diversi risultati:
1. Non c’è stata nessuna differenza in termini di sviluppo di demenza confrontando i risultati tra
i due gruppi; quindi, l’assunzione di sedativi non rappresenta né un fattore di rischio né un
fattore protettivo. In questo caso, ci troviamo di fronte alla conferma dell’ipotesi nulla, cioè
l’ipotesi del ricercatore non viene né confermata e né confutata.
2. L’ipotesi del ricercatore viene confermata e quindi lo studio dimostrerà che l’assunzione di
sedativi rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di demenza senile in quanto il numero
di pazienti con demenza è più alto nel campione di persone che assumevano sedativi stessi. In
questo caso in gergo statistico, si definisce che lo studio ha permesso di rifiutare l’ipotesi nulla
e di confermare l’ipotesi del ricercatore.
3. L’ipotesi del ricercatore viene confutata, cioè i sedativi rappresentano un fattore protettivo in
quanto il numero di pazienti con demenza è più alto in maniera statisticamente significativa
nel campione di persone che non assumevano sedativi. In questo ultimo caso, i risultati ci
permettono di rifiutare l’ipotesi del ricercatore e di confermare l’ipotesi alternativa (cioè il
risultato dimostrato è il contrario dell’ipotesi del ricercatore).
Nel testare le ipotesi in uno studio però, possiamo incorrere in due tipi di errore:
• Errore di tipo I (α): i risultati ci portano a rifiutare l’ipotesi nulla, concludendo che è presente
l’associazione tra ipotesi del ricercatore e risultato ma in realtà questa associazione è
inesistente, cioè, gli esiti nei gruppi confrontati risultano essere diversi quando invece non lo
sono. L’errore di tipo I viene generalmente accettato per un valore pari al 5% (è impossibile
condurre uno studio senza commettere errori, per cui questi vengono preventivati definendo
a priori le soglie di accettabilità).
• Errore di tipo II (β): si accetta l’ipotesi nulla, concludendo che non esiste alcuna associazione
tra ipotesi del ricercatore ed esito quando in realtà l’associazione è presente, ovvero che gli
esiti nei gruppi confrontati sono diversi in maniera significativa. L’errore di tipo I viene
generalmente accettato per un valore pari al 20%.
233

Alla luce dei concetti precedentemente espressi, leggendo uno studio, nella parte di analisi statistica
dobbiamo reperire la descrizione delle modalità di definizione del campione e di conseguenza della
potenza dello studio. Questo significa che il ricercatore deve dichiarare:
• Il grado di errore (di tipo I e di tipo II) ammesso,
• L’entità dell’effetto da rilevare (in % di quanto deve essere superiore il risultato fra i due gruppi
per confermare l’ipotesi del ricercatore).
• Il livello di confidenza: un livello di confidenza più elevato nel rilevare un effetto desiderato
richiede una maggiore dimensione del campione. (il concetto di intervallo di confidenza verrà
descritto nei paragrafi successivi).
• Potenza dello studio: corrisponde alla capacità del trial di rilevare l’efficacia terapeutica di
uno dei trattamenti in studio. La potenza dello studio, complementare all’errore II (β), viene
generalmente fissata all’80% che corrisponde ad accettare un errore falso negativo del 20%,
perché il trial non riesce a rilevare l’efficacia del trattamento in studio una volta su cinque. Per
ridurre la probabilità di un risultato falsamente negativo al 10%, la potenza deve essere
aumentata al 90%, con notevole incremento delle dimensioni del campione.
• Incidenza dell’end-point primario nel gruppo di controllo: se la potenza e il livello di
significatività statistica vengono definiti in maniera convenzionale, l’incidenza attesa dell’end-
point primario nel gruppo di controllo (Control Event Rate – CER, dipende dal rischio basale dei
soggetti arruolati. Il CER viene in genere stimato facendo riferimento a studi osservazionali
oppure a trial precedenti, ma non sempre risulta accurato in quanto può risultare inferiore
(aumentando la probabilità di un risultato falsamente negativo) o più elevato (determinando
una precoce interruzione del trial per ragioni etiche).
• Incidenza dell’end-point primario nel gruppo sperimentale: in questo caso, l’incidenza attesa
dell’end point primario nel gruppo sperimentale (Experimental Event Rate - EER), si correla
direttamente all’efficacia dell’intervento sperimentale, in particolare alla sua capacità di
ridurre il rischio dell’end point primario nei soggetti trattati rispetto ai controlli.
Questi calcoli vengono condotti dallo statistico, ma i criteri precedentemente descritti, devono
essere dichiarati nella sezione materiali e metodi dello studio come esemplificato nella figura a
seguire.
Figura 59 – Esempio di definizione del campione136
136
Beeckman D, Serraes B, Anrys C, Van Tiggelen H, Van Hecke A, Verhaeghe S. A multicentre prospective randomised
controlled clinical trial comparing the effectiveness and cost of a static air mattress and alternating air pressure mattress
to prevent pressure ulcers in nursing home residents. Int J Nurs Stud. 2019 Sep;97:105-113. doi:
10.1016/j.ijnurstu.2019.05.015. Epub 2019 Jun 8. PMID: 31234104.
234

9.5 - Definizione di outcome
L’FDA (Food and Drug Administration, ente regolatorio statunitense per l’uso dei farmaci e dei
dispositivi medici), ha da tantissimi anni introdotto una serie di regole/criteri per l’introduzione di
nuovi farmaci, dispositivi e tecnologie. La loro introduzione è subordinata alla conduzione di Trial
Clinici che vengono valutati dall’FDA in termini di qualità metodologica e applicabilità. In relazione
a questo processo, ha definito i criteri per misurare i risultati degli studi clinici.
Questi risultati possono essere definiti in vari modi: outcome, variabili, end point o misure di esito:
queste definizioni possono essere considerate come sinonimi.
Gli outcome sono classificati dall’FDA, in relazione alla modalità di rilevazione, in quattro
macrocategorie:137
• Outcome rilevati da professionisti sanitari, definiti misurazioni basate su una rilevazione
effettuata da un operatore sanitario qualificato dopo l'osservazione delle condizioni di salute di
un paziente.
La maggior parte di queste misure implica un giudizio clinico/assistenziale/riabilitativo o
un'interpretazione dei segni osservabili, dei comportamenti o di altre manifestazioni correlate a
una malattia o condizione. In questo contesto, non possono essere valutati direttamente i
sintomi noti solo al paziente. Questi outcome includono:
o Segnalazioni di particolari reperti clinici (ad es., presenza di una lesione cutanea o
ingrossamento dei linfonodi) o eventi clinici (ictus, infarto, morte, ricovero per una causa
particolare), che possono essere basati su osservazioni cliniche insieme a dati di
137
https://www.fda.gov/about-fda/clinical-outcome-assessment-coa-frequently-asked-questions#COADefinition
235

biomarcatori, come ad esempio i risultati dell'elettrocardiogramma (ECG) e della
creatinfosfochinasi (CPK) supportano un infarto del miocardio.
o Scale di valutazione, come ad esempio l’NRS per la valutazione del dolore ecc.
• Outcome rilevati da un osservatore (generico), definiti come misurazioni basate su una
segnalazione di segni, eventi o comportamenti osservabili relativi alle condizioni di salute di un
paziente da parte di una persona diversa dal paziente o da un operatore
sanitario. Generalmente, questi outcome, sono segnalati da un genitore o da qualcuno che si
prende cura od osserva il paziente nella vita quotidiana. I dati rilevati da un osservatore, sono
particolarmente utili per i pazienti che non possono riferire da soli (ad es. neonati o individui con
problemi cognitivi). Questi outcome non includono il giudizio o l'interpretazione di un
professionista sanitario. Questi outcome includono delle scale di valutazione, come ad esempio:
o Scala di gravità dei sintomi dell'otite media acuta (AOM-SOS), una misura utilizzata per
valutare i segni e i comportamenti correlati all'otite media acuta nei bambini.
o Face, Legs, Activity, Cry, Consolability scale (FLACC), una misura utilizzata per valutare i
segni e i comportamenti legati al dolore.
o Conteggio degli eventi (ad esempio il registro degli episodi convulsivi compilato
dall'osservatore).
• Outcome rilevati dal paziente, sono misurazioni basate su una relazione che proviene
direttamente dal paziente (ossia, il soggetto dello studio) sullo stato delle sue condizioni di salute
che non prevedono modifiche o interpretazioni della risposta del paziente da parte di un
professionista sanitario o di chiunque altro. Questi outcome possono essere misurati sia tramite
una relazione scritta dal paziente che tramite una intervista, a condizione che l'intervistatore
registri esclusivamente la risposta del paziente senza inserire sue supposizioni. I sintomi o altri
concetti non osservabili noti solo al paziente possono essere misurati solo in questo
modo. Questa tipologia di outcome può comprendere attività, segni e sintomi che possono
essere osservabili anche da altri. Includono:
o Scale di valutazione (per esempio la scala di valutazione numerica dell'intensità del
dolore o questionario Minnesota Living with Heart Failure per valutare l'insufficienza
cardiaca).
o Conteggio degli eventi (per esempio un registro compilato dal paziente contenete gli
episodi di vomito o episodi di minzione).
• Outcome di performance, sono misurazioni basate su attività standardizzate, attivamente
intraprese da un paziente secondo una serie di istruzioni. Possono essere rilevate da un
individuo adeguatamente formato o completate dal paziente in modo indipendente. Questi
outcome includono:
o Misure della velocità dell'andatura (per esempio il test del cammino cronometrato
utilizzando un cronometro o utilizzando sensori sulle caviglie).
o Misure di memoria (per esempio il test di richiamo delle parole).
236

Le macrocategorie precedentemente descritte possono a loro volta essere classificate in tre
tipologie di outcome:81,138,122
• Outcome Clinici quali ad esempio mortalità (complessiva o correlata a causa specifica),
eventi morbosi (infarto, stroke, frattura), misure fisiologico-metaboliche (colesterolo LDL,
pressione arteriosa, densità minerale ossea) ecc.
• Outcome Economici che possono essere diretti, cioè misurabili attraverso ad esempio i
registri. Sono outcome diretti economici le ospedalizzazioni, le visite ambulatoriali, i test
diagnostici, i farmaci utilizzati, ecc. Gli outcome economici indiretti sono di più difficile
misurazione, rientrano in questo ambito, ad esempio, le giornate lavorative perse, le
prestazioni prenotate ma non eseguite con conseguente dispendio di tempo lavoro, di spazi
e di allungamento delle liste d’attesa. Infine, gli outcome economici intangibili corrispondo
ad esempio al grado di sofferenza, allo stress psicofisico ecc.
• Outcome Umanistici quali ad esempio la qualità di vita, la soddisfazione dell’utente, lo status
funzionale ecc.
Nella successiva figura 60, lo viene presentata un flow chart che rappresenta la base scientifica
multidisciplinare della ricerca sui risultati e il modo in cui confluisce nei programmi di gestione della
malattia. Il miglioramento continuo della qualità dei risultati rappresenta l'obiettivo finale di tutti i
processi di ricerca.
Figura 60 – Flow chart di descrizione di gestione degli outcome all’interno della ricerca121
Quando uno studio valuta l'efficacia di un nuovo prodotto medico o un nuovo utilizzo per un
prodotto precedentemente approvato, i ricercatori possono scegliere endpoint che misurano
direttamente l'esito clinico che desiderano studiare. In alternativa, possono scegliere un esito clinico
che sia un sostituto, o "surrogato", per il risultato che vogliono studiare, nei paragrafi successivi
verranno descritte le differenze tra le due tipologie di outcome.
138
Epstein RS, Sherwood LM. From outcomes research to disease management: a guide for the perplexed. Ann Intern
Med. 1996 May 1;124(9):832-7. doi: 10.7326/0003-4819-124-9-199605010-00008. PMID: 8610953.
237

9.6 - Outcome primari/outcome clinicamente rilevanti 139
Nella definizione degli outcome primari, è importante specificare che l’aggettivo “primario” non
caratterizza la rilevanza clinica dell’outcome, ma riveste esclusivamente un significato statistico:
l’outcome primario, infatti, è quello individuato dal ricercatore e utilizzato dallo statistico per
stimare la dimensione del campione. Gli endpoint di un trial clinico dovrebbero però misurare i
risultati dello studio stesso, per questo motivo, i ricercatori dovrebbero scegliere come outcome
primario, un outcome clinicamente rilevante. Sono definiti outcome clinicamente rilevanti, gli
endpoint che misurano direttamente l'esito clinico che desiderano studiare. Vengono definiti
outcome clinicamente rilevanti, gli esiti che comprendono l’evento morte, e tutti gli eventi
clinico/assistenziali/riabilitativi che possono essere rilevati nel corso della storia naturale/post-
terapeutica di una malattia. Altri esempi di outcome clinicamente rilevanti sono la guarigione, la
presenza di infezione, l’insorgenza di una lesione da pressione, ecc. Generalmente, gli outcome
clinicamente rilevanti sono dicotomici: il termine dicotomico, corrisponde alla divisione di un'entità
in due parti, in statistica, quando si ripartiscono le unità osservate secondo uno o più fattori, ognuno
dei quali presenta due modalità (per esempio vivo e morto, guarito e non guarito, maschi e femmine,
coniugati e non coniugati, ecc.). Le misure dicotomiche vengono definite anche misure discrete.
9.7 - Outcome surrogate 123
Possono essere utilizzati al posto degli outcome primari in alcuni studi clinici. Ad esempio, gli
endpoint surrogati vengono utilizzati quando gli esiti clinici, come l'ictus, potrebbero richiedere
molto tempo per essere studiati o nei casi in cui è ben compreso il beneficio clinico del
miglioramento dell'endpoint surrogato, come il controllo della pressione sanguigna. Sono utilizzati
anche nei casi in cui condurre uno studio di endpoint clinico non sarebbe etico.
Gli outcome surrogati, generalmente corrispondono a variabili anatomico-fisiologico-metaboliche
misurate con test di laboratorio e/o test strumentali (es. conta delle colonie batteriche, misurazione
della glicemia, misurazione della temperatura ecc.). Gli outcome surrogati, a differenza degli
outcome clinicamente rilevanti, vengono misurati con misure continue (vedi paragrafo successivo).
Vengono in molti casi utilizzati con la presunzione di dimostrare l’efficacia del trattamento su un
end-point clinicamente rilevante senza però che questo venga misurato direttamente. Tale
presupposto, teoricamente ineccepibile, è stato ripetutamente smentito: infatti, numerosi
trattamenti efficaci su end-point surrogati (antiaritmici nel post-infarto, farmaci inotropi nello
scompenso, terapia sostitutiva ormonale, fluoruri nell’osteoporosi, ecc.), sono stati abbandonati
perché adeguate evidenze hanno dimostrato che, misurando l’end-point clinicamente rilevante, i
pazienti non trattati avevano risultati migliori. Per questo motivo, prima che un endpoint surrogato
possa essere accettato al posto di un risultato clinico, è necessario che si accumulino ampie prove,
comprese prove da studi epidemiologici e sperimentazioni cliniche. Di solito sono necessari studi
clinici ben condotti per dimostrare che è possibile fare affidamento sull'endpoint surrogato per
predire, o correlare l’esito con il beneficio clinico in un contesto di utilizzo. Gli endpoint surrogati
che sono stati sottoposti a questo test approfondito sono chiamati endpoint surrogati convalidati e
139
https://www.fda.gov/drugs/development-resources/surrogate-endpoint-resources-drug-and-biologic-development
238

questi sono accettati dalla FDA come prova della loro correlazione con l’esito. Questi outcome
surrogati, validati da studi che ne dimostrano la predittività su end-point rilevanti, vengono
definiti outcome intermedi.
In definitiva, piuttosto che essere dicotomizzati in surrogati e clinicamente rilevanti, gli outcome
dovrebbero essere stratificati attraverso una scala di rilevanza clinica.
9.8 - Le misure di associazione
Misurano l’associazione tra un fenomeno (esito clinico, malattia, morte) e l’esposizione a un

particolare fattore di rischio/prognosi di una malattia o tra un trattamento e l’esito (clinico,
assistenziale, riabilitativo ecc.).
La misura (o quantificazione) di una associazione statisticamente significativa, rappresenta uno dei
criteri più importanti da rilevare quando vengono condotti studi che ricercano le cause delle malattie
oppure nella rilevazione degli effetti di un trattamento o di una azione di prevenzione od ancora,
più in generale, nella dimostrazione di un qualsiasi rapporto causa-effetto.
9.8.1 - Misure continue
Quando i risultati di uno studio sono continui (esempio la temperatura, la pressione sanguigna o la
concentrazione di colesterolo), i ricercatori di solito sono interessati alla misura in cui questi valori
cambiano dopo l'esposizione a un fattore di rischio o a un intervento. Gli studi che utilizzano misure
di esito continue possono confrontare i valori medi della variabile (p. es., media o mediana) dopo il
trattamento. In uno studio sul trattamento dell'artrite, i ricercatori possono misurare i cambiamenti
nei livelli di dolore o mobilità su una o più scale del dolore o della mobilità. In condizioni pericolose
per la vita, gli studi possono valutare esiti come la durata media della sopravvivenza.
Recentemente, l'enfasi si è spostata su misure di salute più centrate sul paziente. Queste misure
valutano la salute dei pazienti misurando diverse dimensioni quali ad esempio il funzionamento
sociale, la salute mentale e il dolore, e le classificano separatamente sotto forma di un profilo
sanitario quale ad esempio il Nottingham Health Profile140 o combinano le valutazioni di diverse
dimensioni in un unico numero o indice quali ad esempio l’EuroQol 5D141 o il GHQ - General Health
Questionnaire. Tutti questi strumenti usano scale continue.
Una volta determinata la variazione del punteggio per ogni singolo paziente, la variazione
complessiva del punteggio per il gruppo che ha ricevuto l'intervento viene confrontata con la
variazione complessiva del punteggio per il gruppo di controllo. Come si fa? Molti fenomeni
biologici, come l'altezza, sono distribuiti “normalmente” nella popolazione. I punteggi per un gruppo
140
Sharples LD, Todd CJ, Caine N, Tait S. Measurement properties of the Nottingham Health Profile and Short
Form 36 health status measures in a population sample of elderly people living at home: Results from ELPHS. Br
J Health Psychol. 2000. 5; 3: 217-233.
141
Giglio, M., Preziosa, A., Mele, R., Brienza, N., Grasso, S., & Puntillo, F. (2022). Effects of an Intrathecal Drug
Delivery System Connected to a Subcutaneous Port on Pain, Mood and Quality of Life in End Stage Cancer
Patients: An Observational Study. Cancer control: journal of the Moffitt Cancer Center, 29, 10732748221133752.
https://doi.org/10.1177/10732748221133752
239

di persone sono generalmente riassunti dall'uso di una media o di una mediana. La media viene
calcolata sommando tutti i valori rilevati e dividendo il valore totale ricavato per il numero di
osservazioni.
Figura 61 – Esempio di calcolo della media
La mediana corrisponde al valore dell'osservazione centrale quando tutte le osservazioni sono

ordinate. Quando il numero di osservazioni è pari, per stimare il valore della mediana, è necessario
calcolare la media dei due valori centrali come descritto nella successiva figura 37.
Figura 62 – Calcolo della mediana con un numero di misurazioni pari
Quando invece il numero di misurazioni è dispari, la mediana corrisponde al valore centrale dei
numeri ordinati in ordine crescente, come descritto nella successiva figura 38.
Figura 63 – Calcolo della mediana con un numero di misurazioni dispari
240

Quando i dati sono normalmente distribuiti, la media e la mediana sono uguali e il valore medio
viene utilizzato per riassumere i dati; tuttavia, quando i dati non sono distribuiti normalmente, nota
anche come "distribuzione asimmetrica", è più corretto utilizzare la mediana piuttosto che il valore
medio per riassumere i dati.
La media e la mediana sono generalmente le misure utilizzate per descrivere i risultati degli studi
osservazionali descrittivi.
9.8.2 – Misure discrete
Invece di misurare i risultati sanitari su scala continua, gli studi spesso si concentrano su eventi
sanitari definiti come discreti o dicotomici, quali ad esempio il verificarsi di una malattia, la morte o
la dimissione dall'ospedale. Ciò che questi risultati hanno in comune è che l'evento o si verifica o
non si verifica, per questo la misurazione diventa inequivocabile.
Per un gruppo di persone, i risultati discreti possono essere riassunti come la percentuale o la
proporzione di persone che sperimentano un evento durante il periodo di follow-up. Queste
proporzioni esprimono la probabilità o il rischio che una persona nel gruppo di interesse abbia
sperimentato l'evento ad un certo punto durante il periodo di follow-up.
Questa misura sommaria può essere estesa per prendere in considerazione non solo se le persone
hanno vissuto l'evento, ma anche la velocità con cui lo hanno fatto. Ad esempio, se il 20% dei
partecipanti ad uno studio è morto dopo 2 anni, il rischio che i soggetti muoiano entro 2 anni
sarebbe del 20% indipendentemente dal fatto che morissero tutti entro 1 o 2 anni. Il tasso, invece,
misura il numero di persone che subiscono l'evento per unità di tempo (incidenza). Se tutti i decessi
si verificassero entro 1 anno, il tasso sarebbe di 20 ogni 100 persone all'anno (20 morti ogni 100
persone seguite per 1 anno), mentre se morissero tutti entro 2 anni, l'incidenza sarebbe dimezzata
o 10 ogni 100 persone/anni.
Le misure continue possono essere espresse come misure discrete/dicotomiche negli studi se esiste
una soglia al di sopra o al di sotto della quale vi è una differenza clinica. Ad esempio, le scale che
misurano il dolore possono essere utilizzate per misurare i valori del punteggio del dolore (cioè
l’entità del dolore) o per assegnare un valore al punteggio al di sopra del quale un paziente può
ricevere una diagnosi di dolore. In altre parole, il primo approccio misura quanto il dolore era forte
prima e dopo il trattamento, mentre il secondo utilizza una misura soglia per classificare se più o
meno persone presentano dolore alla fine del trattamento rispetto al dolore misurato prima del
trattamento.
9.8.3 - Misure di effetto e di associazione

La sezione precedente descriveva diversi modi per misurare i risultati sulla salute. In questa sezione
esamineremo come queste misure vengono utilizzate per determinare se un intervento ha un
effetto su un risultato e la dimensione e la direzione di questo effetto. Come in precedenza,
l'approccio dipende dal fatto che il risultato sia misurato come una variabile continua o
discreta. Ricorda che le differenze nei risultati dei pazienti che ricevono interventi diversi non sono
necessariamente causate dagli interventi. L'associazione non implica causalità. Può darsi che i
241

pazienti nei gruppi all'inizio fossero diversi, o che fossero gestiti in modo diverso sotto altri aspetti,
o che i risultati fossero valutati in modo diverso. Questi sono criteri importanti in base ai quali gli
studi terapeutici dovrebbero essere valutati e saranno oggetto di futuri editoriali del
Quaderno. Potrebbe anche essere che le differenze siano avvenute per caso; uno degli scopi
dell'analisi statistica è determinare se è probabile che sia così.
9.8.4 – Significatività statistica

Gli studi che utilizzano misure di esito continue spesso confrontano i valori medi (o mediani)
dell'esito o la variazione media dell'esito per i soggetti osservati. Se i valori medi (o le variazioni)
differiscono, significa che ci sono delle differenze anche se i valori medi i mediani, rappresentano
solo delle misure di tendenza e non sono in grado di dimostrare se la differenza è significativa.
In statistica, è importante definire il livello di significatività, che rappresenta la soglia che determina
se un determinato risultato può essere considerato statisticamente significativo. Il livello di
significatività corrisponde a un numero che viene deciso a priori, in fase di progettazione dello studio
(come descritto precedentemente), e nei protocolli di ricerca si riporta nella sezione dedicata alla
statistica.
Ad esempio, ipotizziamo che si voglia confrontare il punteggio medio conseguito all’esame di
anatomia da due diversi gruppi di studenti. Il primo è composto da coloro che hanno frequentato il
corso in presenza, il secondo da coloro che non hanno frequentato ma che si sono limitati a studiare
sui testi di anatomia. Analizzando i dati, emerge che coloro che hanno partecipato alle lezioni, hanno
conseguito un punteggio medio di 25, mentre gli altri hanno conseguito un punteggio medio di 23.
Quindi nel campione si osserva una differenza tra i due punteggi medi.
Per poter affermare che questa differenza rispecchia una differenza presente anche nelle due
popolazioni (quella di tutti i frequentanti il corso di anatomia e quella di tutti i non frequentanti)
oppure se l’osservazione rilevata è dovuta solo al caso, è necessario effettuare un test
d’ipotesi oppure calcolare un intervallo di confidenza. (visto che nelle tabelle si parla di malattia,
cambierei l’esempio)
In entrambe le procedure, è necessario scegliere a priori quale è il livello di significatività alpha. In
altre parole, quanto deve essere grande la differenza tra i due punteggi medi perché il risultato sia
statisticamente significativo.
La misura dell'effetto quando si utilizzano esiti discreti (ad esempio, vivo o morto) confronta la
significatività di un evento nei gruppi di intervento e di controllo (negli studi sperimentali) o tra
individui esposti e non esposti (negli studi osservazionali).
Il primo passo per definire la significatività attraverso i calcoli statistici consiste nella tabellazione
dei risultati nella tabella di contingenza. Le tabelle di contingenza sono un particolare tipo di tabelle
a doppia entrata (cioè tabelle con etichette di riga e di colonna), utilizzate in statistica per
rappresentare e analizzare le relazioni tra due o più variabili. In esse si riportano
le frequenze congiunte delle variabili. Quelle presentate di seguito, rappresentano il caso più
semplice, quello delle tabelle tetra coriche, in cui ciascuna delle due variabili assume solo due
possibili valori (valori dicotomici).
242

Figura 64 – Tabella di contingenza per studi osservazionali
Figura 65 – Tabella di contingenza per studi sperimentali
Dopo aver tabellato i risultati dello studio che stiamo valutando, attraverso l’applicazione di due
semplici formule vengono calcolati i tassi di incidenza degli eventi nei due gruppi (event rate): 142,143
• Experimental Event Rate (EER): incidenza dell’evento nel gruppo dei trattati (EER= a/a+b).
• Control Event Rate (CER): incidenza dell’evento nel gruppo di controllo (CER= c/c+d).
Dalle diverse combinazioni di EER e CER derivano tutte le misure di associazione che vengono
suddivise in:
• Relative - RRR, RR, OR
• Assolute - ARR, NNT
Queste misure possono poi essere ulteriormente suddivise in dirette e indirette, come descritto
nella tabella successiva.
142
Antonino Cartabellotta RRR, RR, OR, ARR, NNT: che confusione! Istruzioni per l’uso delle misure di efficacia utilizzate
dai trial GIMBE news 2009;8:2-3
143
Feng C, Wang H, Wang B, Lu X, Sun H, Tu XM. Relationships among three popular measures of differential risks:
relative risk, risk difference, and odds ratio. Shanghai Arch Psychiatry. 2016 Feb 25;28(1):56-60. doi:
10.11919/j.issn.1002-0829.216031. PMID: 27688647; PMCID: PMC4984606.
243

Tabella 9 – Misure dirette e indirette
L’obiettivo della descrizione delle misure di associazione di seguito riportate, non è quello di
addentrarsi nei meandri di complessi calcoli statistici, ma quello di permettere a coloro che leggono
gli studi clinici, di interpretare in maniera corretta i risultati presentati in ogni caso, le modalità di
calcolo sono le medesime sia per gli studi sperimentali che per gli studi osservazionali analitici.
• Relative Risk Reduction (RRR): corrisponde alla riduzione relativa del rischio esprime la
riduzione proporzionale del rischio dell’evento nel gruppo dei trattati/esposti rispetto ai
controlli; viene espressa in valore percentuale.
• Relative Risk (RR): il rischio relativo misura il rischio che si verifichi l’evento nel gruppo dei
trattati rispetto al gruppo dei controlli; viene espresso in valori decimali.
La RRR e il RR sono misure complementari in quanto se ad esempio una RRR del 80% ci informa che
nel gruppo dei pazienti trattati/esposti la riduzione proporzionale del rischio dell’evento, rispetto ai
controlli, è del 80%. Il corrispondente RR è 0.20: questo valore quantifica il rischio residuale
dell’evento nel gruppo dei pazienti trattati/esposti. In altri termini, se RRR risponde alla domanda di
qual è la riduzione proporzionale dell’evento nei pazienti trattati/esposti, RR risponde alla domanda
di qual è il rischio dell’evento nel gruppo dei pazienti trattati/esposti. Il limite comune delle misure
relative di efficacia, in particolare della RRR che comunica una riduzione del rischio, è la tendenza a
sovrastimare l’efficacia di un trattamento/esposizione, specialmente quando il valore di CER è molto
basso.
Per interpretare i risultati riportati negli studi, è necessario specificare che se le condizioni di
intervento/esposizione confrontate con il gruppo di controllo sviluppano in termini statistici lo
stesso effetto (outcome), allora (supponendo che i gruppi siano comparabili sotto tutti gli altri
aspetti) il rischio dell'evento (es. la morte) sarà lo stesso in entrambi i gruppi e il RR sarà uguale a
1,0. Se il rischio di morte è ridotto nel gruppo di intervento/esposti rispetto al gruppo di controllo,
il RR sarà <1,0. Se, tuttavia, l'intervento è dannoso, il RR sarà >1,0. Più il RR è lontano da 1, maggiore
è la forza dell'associazione tra intervento e risultato e maggiore è ai fini interpretativi, il livello di
significatività. Per cui tutti i risultati uguali a 1 confermeranno l’ipotesi nulla, mentre tutti i risultati
che si discostano da 1 confermeranno l’ipotesi alternativa che potrà essere a favore o contro
l’ipotesi del ricercatore. Ovviamente più il risultato si discosta dall’1 più forte sarà l’associazione
dimostrata.
244

• Odds Ratio (OR): rappresenta il rapporto tra la probabilità dell’evento nei pazienti
trattati/esposti e la probabilità dell’evento nei pazienti di controllo; viene espresso in valori
decimali. Il valore dell’OR può considerarsi sovrapponibile al RR quando il CER è basso (<
10%); tuttavia, all’aumentare del CER, l’OR si allontana progressivamente dal RR
determinando, per valori di CER superiori al 15-20%, un’ulteriore sovrastima dell’efficacia
del trattamento/esposizione. Anche per questa ragione, esiste un consenso pressoché
unanime sulla non opportunità di utilizzare l’OR per riportare l’efficacia dei trattamenti.
Per vari motivi statistici, alcuni studi esprimono l'esito come probabilità dell'evento (a/b) piuttosto
che come rischio dell'evento (a/a+b). L'odds ratio (OR) è la quota dell'evento nel gruppo di
intervento (a/b) divisa per la quota dell'evento nel gruppo di controllo (c/d).
Come per il RR, un OR di 1,0 significa che non vi è alcuna differenza tra i gruppi (ipotesi nulla), mentre
un OR <1,0 significa che l'evento è meno probabile nel gruppo di intervento/esposti rispetto al
gruppo di controllo. Per le situazioni di valori superiori e/o inferiori a 1 valgono le stesse modalità di
interpretazione utilizzate per descrivere il RR.
Quando l'evento misurato è piuttosto raro, OR e RR sono numericamente simili perché i valori di a
e c sono insignificanti.
Come descritto precedentemente, RR e OR, sono misure della forza dell'associazione tra un
intervento/esposizione e un risultato. Tuttavia, non ci dicono molto sull'impatto o sul significato
clinico dell'intervento/esposizione stessi e quindi se nella pratica quotidiana, vale la pena di
considerarli come importanti al fine di modificare la pratica stessa.
È importante ricordare che il RR, nelle sperimentazioni, indica il beneficio relativo di un trattamento,
non il beneficio effettivo; cioè, non tiene conto del numero di persone che avrebbero comunque
sviluppato il risultato, questo valore è catturato dalla differenza di rischio assoluta, nota
come riduzione assoluta del rischio (ARR) quando il rischio è ridotto.
• Absolute Risk Reduction (ARR): Esprime la riduzione assoluta del rischio dell’evento nel
gruppo dei trattati/esposti rispetto ai controlli. Poiché deriva dalla formula CER-EER l’ARR
viene anche denominata risk difference ed è generalmente espressa in valori decimali. ARR
è una misura difficile da interpretare e da trasferire alle decisioni cliniche, anche perché il
valore quantitativo è talmente piccolo da sottostimare l’efficacia del trattamento.
Oltre che dagli end-point misurati, la rilevanza clinica di un RCT è influenzata dai numeri che stimano
quantitativamente benefici e rischi derivati dagli interventi sanitari: NNT, NNH e relativi limiti di
confidenza.
• Number Needed to Treat/Number Needed to Harm (NNT/NNH): Indica il numero di

pazienti da trattare per prevenire o generare un evento. È la misura di associazione ideale
per riportare i risultati dei trial perché, oltre ad avere i benefici delle misure assolute, esprime
245

un “numero intero” riferito al paziente, facile da interpretare e trasferire alle decisioni
cliniche.
Per interpretare i valori di NNT e NNH, va indicato che al diminuire del NNT aumenta l’efficacia del
trattamento (vedi figura 41), per cui il valore di NNT pari a 1, rappresenta il valore ideale in quanto
se ci riferiamo ad esempio all’esito guarigione, significa che ciascun paziente trattato è guarito.
Il NNT rispetto alle altre misure di efficacia utilizzate nei trial quali RRR, RR, OR, ARR, è moto semplice
da comprendere e, misurando i benefici assoluti, permette facilmente di confrontare l’efficacia del
trattamento su outcome differenti.
Il calcolo del NNT però, presenta anche dei limiti in quanto se da un lato è molto semplice per gli
outcome dicotomici, è molto complesso per quelli continui.
Figura 66 -Interpretazione di NNT e NNH126
Il NNH corrisponde al numero di pazienti da trattare per osservare un effetto avverso del
trattamento. Al contrario del NNT, all’aumentare del NNH si riduce la probabilità di eventi avversi e
aumenta la sicurezza del trattamento (figura 41), per cui il NNH ideale dovrebbe tendere all’infinito,
documentando in questo caso l’assenza di eventi avversi.
Nella figura successiva, vengono riportate le misure relative ed assolute con le formule per il calcolo
delle stesse.
Figura 67 – Calcolo misure di associazione
246

A seguire, alcuni esempi pratici di calcolo delle misure di associazione precedentemente descritte.
Figura 68 – Risultati dello studio144
Questo trial randomizzato e controllato ha rilevato come outcome primario la guarigione definita
come chiusura della ferita del piede diabetico, applicando come intervento sperimentale un
dispositivo definito Terapia a Pressione Negativa (Negative Pressure Wound Therapy -NPWT) vs il
trattamento convenzionale costituito da medicazioni avanzate (Standard Moist Wound Care -
SMWC).
Figura 69 – Tabellazione dei risultati
Figura 70 – Calcolo di EER e CER
Figura 71 – Calcolo del RR
Relative Risk = 0.15 / 0.12 = 1.21
144
Seidel D, Storck M, Lawall H, Wozniak G, Mauckner P, Hochlenert D, Wetzel-Roth W, Sondern K, Hahn M,
Rothenaicher G, Krönert T, Zink K, Neugebauer E. Negative pressure wound therapy compared with standard moist
wound care on diabetic foot ulcers in real-life clinical practice: results of the German DiaFu-RCT. BMJ Open. 2020 Mar
24;10(3):e026345. doi: 10.1136/bmjopen-2018-026345. PMID: 32209619; PMCID: PMC7202734.
247

Figura 72 – Calcolo dell’OR
Figura 73 – Calcolo dell’ARR
Figura 74 – Calcolo del NNT
Dai risultati precedentemente esposti, possiamo stabilire che il trattamento sperimentale, la NPWT
produce una guarigione in più rispetto il gruppo di controllo, ogni 39 pazienti trattati, per raffinare
ulteriormente questa stima, e capire se il trattamento è veramente efficace, è necessario effettuare
un’ulteriore verifica calcolando l’intervallo di confidenza (Confidence Interval - CI).
I risultati di un RCT vengono definiti “stima puntiforme”, perché ottenuti da un campione di pazienti
e non dall’intera popolazione. I limiti (o intervallo) di confidenza delimitano il range di valori che
contiene il valore reale per l’intera popolazione, con una probabilità del 95% quando il ricercatore
ha dichiarato di accettare un errore alfa al 5%. In altre parole, ripetendo lo studio 100 volte su
campioni di popolazione differenti, i risultati, 95 volte su 100, pur non essendo sempre gli stessi,
sarebbero contenuti all’interno dell’intervallo di confidenza che per definizione è il range entro cui
si distribuisce la maggior parte dei risultati e la cui ampiezza stima i livelli di precisione/incertezza
dei risultati dello studio.
Se tracciassimo i risultati di questi studi su un grafico, questo assumerebbe una forma curva (cioè la
descrizione della distribuzione dei risultati), definita curva gaussiana, che, generalmente, una forma
normale, cioè una forma di una campana come esemplificato nella figura 50. La curva gaussiana
è simmetrica, nel senso che si può dividere in due parti, specularmente uguali, tracciando una linea
verticale in corrispondenza del valore di massima frequenza.
Figura 75 – Curva di Gauss
248

Come desumibile dalla figura 50 quella presentata è curva di distribuzione normale: variabili come
l'altezza sono distribuite in questo modo nella popolazione. Molti fenomeni biologici, come appunto
l'altezza, sono distribuiti “normalmente” nella popolazione. Il termine normale in questo contesto
si riferisce alla curva simmetrica a campana quando vengono tracciati i valori per un campione ampio
(cioè composto da molte rilevazioni/individui). La maggior parte dei valori si raggruppa intorno al
valore medio, con meno valori a ciascuna estremità della curva. I punteggi per un gruppo di persone
sono generalmente riassunti dall'uso di una media o di una mediana. Poiché non tutti i componenti
di un gruppo rispondono a un intervento nello stesso modo o nella stessa misura, dovremmo anche
sapere qualcosa sulla misura in cui i valori sono diffusi o dispersi. Questo può essere fatto
descrivendo l’intervallo di valori in un gruppo (i valori minimo e massimo registrati). Altri metodi per
registrare questa dispersione includono l'intervallo interquartile, entro il quale si trova il 50% di tutte
le osservazioni, o la deviazione standard (DS), che è una misura della quantità media di valori
individuali diversi dalla media in quel gruppo, ne deriva che minore è la DS, minore è la dispersione
dei valori.
Più ampio è l'intervallo di confidenza, meno precisa è la nostra stima dell'effetto del
trattamento. Minore è il numero di pazienti in uno studio o il numero di eventi osservati (es.
decessi), maggiore sarà l'errore di campionamento (nel senso che il numero di soggetti arruolati non
è sufficientemente rappresentativo della popolazione generale). Maggiore è l'errore di
campionamento, più è probabile che i risultati di uno studio differiscano per effetto del caso dal
valore vero o medio e quindi l'intervallo di confidenza sarà molto più ampio. D'altra parte, se
aumentiamo la dimensione del campione di soggetti arruolati nello studio in modo che la
distribuzione diventi meno ampia, i risultati dello studio individuale cadranno molto più vicini al
risultato vero o medio e l'ampiezza dell'intervallo di confidenza si riducono (figura 51). Questo
equivale a dire che siamo più fiduciosi che i risultati dello studio siano vicini ai risultati veri di tutta
la popolazione.
Figura 76 - Campioni di dimensioni maggiori forniscono intervalli di confidenza più precisi
249

Come specificato precedentemente l’intervallo di confidenza ci dà una sicurezza del 95% che il
valore reale si troverà ricompreso all’interno della curva.
Se vogliamo essere più sicuri che il nostro intervallo includa il valore reale, possiamo utilizzare un
intervallo di confidenza del 99%. In questo caso c'è solo una probabilità su 100 che il valore vero non
rientri in questo intervallo. Il calcolo dell’intervallo di confidenza non rientra negli obiettivi di questo
testo, l’obiettivo principale che si vuole raggiungere è l’interpretazione di questa misura di
associazione.
Ritornando all’esempio dello studio utilizzato per descrivere RR, OR, ARR e NNT, a seguire viene
descritto il risultato della sima dell’intervallo di confidenza al 95%:145
In questo caso, il range dell’intervallo di confidenza, attraversa l’ipotesi nulla, per cui in definitiva,
anche se le misure precedenti indicavano una maggiore tendenza alla guarigione nel gruppo
sperimentale, ripetendo 100 volte lo stesso studio su campioni diversi, si evidenzierebbe che non
c’è nessuna differenza in termini di guarigione tra i pazienti con piede diabetico trattati con NPWT
e pazienti trattati con SMWC. L’ipotesi nulla corrisponde sempre alla linea centrale della curva
gaussiana, come dimostrato nella successiva figura 52.
Figura 77 – Esemplificazione dei risultati
145
https://www.medcalc.org/calc/relative_risk.php calcolatore utilizzato per la stima dell’IC
250

In questo caso, l’ipotesi nulla è riferita al RR: è importante ricordare che quando l’intervallo di
confidenza viene calcolato utilizzando come misura di associazione l’ARR, l’ipotesi nulla corrisponde
allo zero in quanto il calcolo dell’ARR si effettua con una sottrazione, cioè CER meno EER.
A scopo dimostrativo nella figura successiva si riportano i valori che confermano l’ipotesi nulla
utilizzando le diverse misure di associazione.
Figura 78 – Valori che confermano l’ipotesi nulla
Verifica di ipotesi e valori p

Invece di cercare di stimare un intervallo plausibile di valori entro il quale è probabile che si trovi il
vero effetto del trattamento (cioè l'intervallo di confidenza), i ricercatori spesso iniziano lo studio
ipotizzando che non vi sia alcun effetto, cioè che venga confermata l’ipotesi nulla. Come
parallelismo, si può dire che questo caso è un po' come la situazione in un tribunale in cui si presume
che la persona accusata di un reato sia innocente. Lo scopo della valutazione è simile a quello
dell'accusa: raccogliere prove sufficienti per respingere l'ipotesi nulla e accettare invece l'ipotesi
alternativa che il trattamento abbia un effetto, cioè che l'imputato sia colpevole. Maggiore è la
quantità e la qualità delle prove che non sono compatibili con l'ipotesi nulla, più è probabile che si
rifiuti questa e si accetti l'ipotesi alternativa.
In un caso giudiziario, più prove ci sono contro l'imputato, più è probabile che questo sia colpevole
e di conseguenza sarà condannato. In una valutazione clinica, maggiore è l'effetto del trattamento,
più è probabile che l'ipotesi nulla non sia supportata e che si accetti l'alternativa di una vera
differenza tra gruppi di trattamento e di controllo. La misura di associazione utilizzata è considerata
251

l'unità che misura la probabilità che il risultato non sia dovuto al caso. Più il risultato è lontano
dall’ipotesi nulla, meno è probabile che si sia verificato per caso e più è probabile che sia un effetto
vero.
A questo punto, però, è necessario utilizzare una regola o criterio per decidere quando il risultato
potrà essere considerato compatibile con l'ipotesi nulla e quando è così improbabile che sia un
risultato dovuto al caso che è possibile rifiutare l'ipotesi nulla e accettare invece che il trattamento
fa la differenza. Tradizionalmente, i ricercatori hanno utilizzato la probabilità di errore alfa <5% nella
maggior parte dei casi, quando invece il ricercatore vuole una stima molto più precisa, stabilisce a
priori di accettare un errore alfa <1% come cutoff. La misura di “p” ci dice qual è la probabilità che
il risultato a cui è pervenuto lo studio possa essere dovuto semplicemente al caso e non alla reale
associazione tra ipotesi del ricercatore e risultato. Il valore di “p” misura la probabilità che
l’associazione osservata possa essere dovuta a fluttuazioni casuali, ossia alla possibile variabilità tra
campioni, e possa quindi non corrispondere a fenomeni reali, corrisponde all’errore alfa, che
descrive in che misura i ricercatori hanno ritenuto tollerabile che lo studio possa essere arrivato a
dimostrare un risultato positivo, quando in realtà questo non esiste (per cui è scaturito per caso).
Può essere stabilita allo 0,05 (5%) o allo 0,01(1%), il livello di significatività più comune è 0,05: si
conclude cioè che una associazione non è dovuta al caso se “p” è uguale o inferiore allo 0,05. Questo
significa che il risultato ottenuto potrebbe dipendere dal caso nella misura del 5%, ossia di 5 volte
ogni 100 ripetizioni dello stesso studio, una evenienza piuttosto improbabile. Se è al di sopra di 0,05
o di 0,01, significa che i risultati a cui gli autori sono pervenuti sono casuali e quindi non possiamo
rifiutare l’ipotesi nulla.
Per chiudere gli esempi tenendo come base i risultati dello studio precedentemente descritto, e
calcolando il valore di “p”, ne deriva un P-Value di 0.474883, quindi anche il calcolo della “p”,
conferma la sussistenza dell’ipotesi nulla come indicato dal calcolo dell’intervallo di confidenza.
La significatività statistica non è la significatività clinica
Finora, ci siamo concentrati sui modi per verificare se la stima dell’effetto di un trattamento o di un
fattore di rischio evidenziato in uno studio possa essere un riflesso accurato del vero effetto o se è
probabile che sia sorto per caso. I ricercatori e i lettori della ricerca spesso si concentrano
eccessivamente sul fatto che un risultato sia statisticamente significativo, tuttavia, solo perché un
test mostra che un effetto è statisticamente significativo, non significa che il risultato
sia clinicamente importante. Ad esempio, se uno studio è molto ampio, è più facile rilevare che gli
effetti del trattamento o dei fattori di rischio piccoli e clinicamente non importanti siano
statisticamente significativi. Un ampio studio randomizzato controllato ha confrontato i ricoveri in
pazienti che ricevevano un nuovo farmaco per il cuore con i pazienti che ricevevano le cure
abituali. Nel gruppo di trattamento è stata segnalata una riduzione dell'1% dei ricoveri in ospedale
(49% dei ricoveri vs 50% nel gruppo delle cure abituali). Questo era altamente statisticamente
significativo (p<0,0001) principalmente perché si tratta di un grande studio. Tuttavia, è improbabile
che la pratica clinica venga modificata sulla base di una così piccola riduzione dei ricoveri. Questo ci
deve far riflettere per identificare outcome che siano veramente impattanti sulla salute dei pazienti
e sulla qualità delle cure erogate.
252

CAPITOLO 10 – STUDI PRIMARI: STUDI QUALITATIVI

• Descrivere le caratteristiche principali della ricerca qualitativa
• Definirne gli obiettivi
• Elencare le fasi del progetto di ricerca qualitativa
• Distinguere tra le diverse principali modalità di campionamento
• Illustrare le tecniche di raccolta dati
• Definire i principali metodi alla base della ricerca qualitativa
La ricerca in ambito sanitario per anni è stata dominata dai paradigmi della corrente del positivismo,
secondo i quali la natura e i fenomeni che la caratterizzano, si verificano a prescindere
dall’osservazione dell’uomo.
Tuttavia, negli ultimi anni, all’interno della ricerca sanitaria, sta assumendo un ruolo sempre più
importante il paradigma che si oppone al positivismo: il costruttivismo.
I ricercatori che aderiscono al pensiero costruttivista ritengono che la realtà non sia unica, bensì
frutto delle differenti osservazioni e interpretazioni date dalla mente di coloro i quali partecipano
alla ricerca. Pertanto, obiettivo della ricerca costruttivista è cogliere le differenti interpretazioni che
le persone danno ai fenomeni, al fine di giungere alla comprensione degli stessi.146
Tali due differenti paradigmi coincidono con i differenti metodi mediante i quali le evidenze
vengono sviluppate. Se la ricerca quantitativa maggiormente si rifà al paradigma positivista, quella
qualitativa affonda le sue basi in quello costruttivista.
Chiaro è come gli aspetti peculiari della ricerca qualitativa abbiano assunto, in un contesto quale
quello attuale, un significato particolare sia per la ricerca sanitaria che per le politiche sanitarie. Non
a caso, l’ultimo decennio è stato caratterizzato da un notevole incremento delle pubblicazioni di
studi di ricerca qualitativa.
10.1 – Significati e obiettivi della ricerca qualitativa

La ricerca qualitativa è una particolare forma di indagine sociale. Essa affonda le sue origini in
molteplici tradizioni di ricerca e in svariate discipline facenti capo alle scienze umane e sociali come
l’ermeneutica, la fenomenologia e la sociologia. Conseguentemente, gli approcci alla ricerca
qualitativa sono molto diversi e spesso “in conflitto” tra loro.
Tuttavia, nonostante la grande varietà esistente di approcci alla ricerca qualitativa, si possono
riconoscere due tratti che la contraddistinguono, indipendentemente dall’approccio.
146
Adattato da Polit DF, Beck CT. Fondamenti di Ricerca Infermieristica 2014, Milano: McGraw-Hill Education pp 9-16
253

In particolare, si tratta di una ricerca interpretativa, ovvero che si concentra sulla profonda
comprensione del modo in cui le persone interpretano e danno senso alle loro esperienze e al
mondo in cui vivono, e naturalistica, ovvero che studia i fenomeni sociali nel loro contesto naturale
(e non sperimentale).147,148
Obiettivo preminente della ricerca qualitativa è, quindi, comprendere le emozioni, i valori, le
credenze e la realtà sociale esperita da individui, gruppi o culture. I ricercatori utilizzano questo tipo
di approccio per esplorare il comportamento, le prospettive e le esperienze delle persone che
studiano. La base della ricerca qualitativa, quindi, risiede nell'approccio interpretativo della realtà
sociale149. Comprende varie strategie per la raccolta, l'organizzazione e l'interpretazione sistematica
di materiale ottenuto interloquendo con le persone che stanno vivendo un’esperienza o attraverso
l'osservazione150.
In tal senso, l’approprio proprio della ricerca qualitativa è quello induttivo: un approccio che fa della
realtà esperita dal singolo individuo il punto di partenza per la successiva formulazione di una teoria.
Per tale motivo, gli approcci qualitativi trovano largo impiego nel momento in cui vogliono essere
esplorati fenomeni nuovi o dei quali non si hanno molte conoscenze.
I dati che vengono analizzati e studiati dai ricercatori che si occupano di questo tipo di ricerca
risultano essere: i) fortemente influenzati dal contesto in cui si realizza l’esperienza (la ricerca
qualitativa è pertanto ricerca context situated); ii) fortemente condizionati dalle interazioni tra le
persone e i contesti.
Per la natura interattiva ed interpretativa della relazione tra il significato di quanto viene ricercato
e il ricercatore, è fondamentale che quest’ultimo rifletta su come la propria soggettività possa
influire lungo il progetto di ricerca.151
Gli studi qualitativi si occupano di rispondere a domande come: "Che cos'è X, come varia X in
circostanze diverse, e perché?” piuttosto che "Quanti/quante X ci sono?". Poiché la ricerca
qualitativa non cerca di enumerare, è vista come l'antitesi del metodo quantitativo. In effetti, i due
approcci sono spesso presentati come avversari in una battaglia metodologica.152
Tuttavia, piuttosto che verso uno scontro, gli studi di ricerca qualitativa e quantitativa dovrebbero
essere orientati verso la complementarità. Gli uni, infatti, dovrebbero completare gli altri, e
viceversa.
147
Cohen D, Crabtree B. "Qualitative Research Guidelines Project." July 2006. http://www.qualres.org/HomeWhat-
3513.html
148
Pope C, Mays N. Reaching the parts other methods cannot reach: an introduction to qualitative methods in health
and health services research. BMJ. 1995 Jul 1;311(6996):42-5. doi: 10.1136/bmj.311.6996.42. PMID: 7613329
149
Holloway, I. (1997). Basic Concepts for Qualitative Research. Oxford. Blackwell Science
150
Malterud, K. (2001). The art and science of clinical knowledge: Evidence beyond measures and numbers. The
Lancet. 358: 397-400.
151
Mortari L, Zannini L. La ricerca qualitativa in ambito sanitario, Roma, Carocci Editore, 2017 1° edizione p 49
152
Pope C, Mays N. Reaching the parts other methods cannot reach: an introduction to qualitative methods in health
and health services research. BMJ. 1995 Jul 1;311(6996):42-5. doi: 10.1136/bmj.311.6996.42. PMID: 7613329
254

In ambito sanitario i metodi della ricerca qualitativa aiutano i professionisti a indagare i significati
che le persone costruiscono nel corso nella loro esperienza di salute o malattia, la complessità dei
contesti di vita nelle dinamiche relazionali, i contesti organizzativi.153
La ricerca qualitativa potrà, pertanto, aiutare i professionisti che operano nel campo delle scienze
della salute a indagare aspetti quali, tra gli altri: come è vissuta da parte della persona l’esperienza
della diagnosi di una patologia acuta o cronica, oppure quali sono le motivazioni che spingono la
persona a non adottare o adottare dei comportamenti di autocura nella gestione della propria vita
con una patologia.154
Allo stesso tempo, possono essere indagate dimensioni essenziali legate all’esperienza del ricovero
della persona quali la qualità percepita dell’assistenza fornita o la qualità della relazione con i
professionisti. In più, la ricerca qualitativa risulta utile anche per analizzare il punto di vista degli
stessi professionisti sanitari, in particolare: le loro percezioni durante l’esperienza del “prendersi
cura dell’altro”, i loro rapporti con l’organizzazione, la loro visione di benessere.
10.2 – Il progetto di ricerca qualitativa

La ricerca quantitativa prevede, prima della realizzazione dello studio vero e proprio, la stesura di
un protocollo di studi rigido che si dettaglia nella lineare successione di fasi per la pianificazione
delle attività di ricerca.
Al contrario, nella ricerca qualitativa, per la natura delle caratteristiche sopradescritte, si parla di
progetto di ricerca.155 La struttura del protocollo, infatti, ingabbierebbe le esperienze umane e le
percezioni in un’impalcatura troppo rigida. I ricercatori qualitativi, in tal senso, sono soliti adeguare
il progetto di ricerca con l’avanzare dello studio stesso (modificando, ad esempio, lo strumento
utilizzato per la raccolta dei dati o il numero di soggetti coinvolti come campione) e sulla base di
quanto emerge dall’analisi dei primi dati raccolti. Pertanto, il processo, in questo caso, non sarà
lineare, come accade nella ricerca quantitativa, bensì circolare, iterativo, ovvero un processo in cui
i ricercatori si muovono tra la selezione dei casi per la raccolta dei dati e l'analisi e l’interpretazione
preliminare dei casi campionati.
Il principio è che ciò che emerge dall'analisi dei dati possa influenzare e modulare le modalità di
sviluppo della ricerca, tra cui, ad esempio, le successive decisioni di campionamento, sulla scorta di
quanto già appreso.
Il processo di campionamento e analisi iterativa continuerà fino a quando i ricercatori non
raggiungono la saturazione, ovvero il momento in cui dall'analisi dei dati non emergeranno nuove
informazioni o nuovi temi.150
Il ricercatore, pertanto, sarà continuamente impegnato in un processo estremamente flessibile, che
prevederà la raccolta e l’analisi dei primi dati cui seguirà il ritorno sul campo e la raccolta di nuove
informazioni, adeguate sulla base di quanto emerso dalle analisi preliminari.
153
Mortari L, Zannini L. La ricerca qualitativa in ambito sanitario, Roma, Carocci Editore, 2017 1° edizione p 14
154
Adattato da: Mortari L, Zannini L. La ricerca qualitativa in ambito sanitario, Roma, Carocci Editore, 2017 1° edizione
155
Mortari L, Zannini L. La ricerca qualitativa in ambito sanitario, Roma, Carocci Editore, 2017 1° edizione pp 22-25
255

Chiaro è come, dovendo cogliere tutte le differenti sfumature dell’esperienza umana, la ricerca
qualitativa non potrà prevedere una definizione rigida a priori della durata dello studio e del
momento in cui il ricercatore ha raggiunto una saturazione della conoscenza su quel fenomeno.
Di seguito, saranno descritti i principali momenti legati all’elaborazione di uno studio qualitativo.
1. Identificazione del problema di ricerca: come già sottolineato, i temi di ricerca prediletti dai
ricercatori qualitativi sono quei fenomeni nuovi o dei quali non si hanno ancora a
disposizione adeguate conoscenze.
2. Definizione del quesito di ricerca: l’agire qualitativo prevede che, a partire
dall’identificazione di un problema vasto si passi poi alla successiva individuazione di un
quesito di ricerca più ristretto e specifico, che vada a guidare tutte le differenti scelte
metodologiche successive.
3. Revisionare la letteratura sul tema: tra i ricercatori qualitativi non v’è parere unanime
rispetto la necessità di un’iniziale revisione della letteratura. Non a caso, certuni ritengono
che la preliminare consultazione della letteratura dovrebbe essere evitata, dal momento
che i risultati di studi già condotti potrebbero influenzare la comprensione dei fenomeni
studiati, che dovrebbero essere analizzati sulla base dei punti di vista e delle esperienze delle
persone coinvolte nella ricerca e non sulla base di studi già presenti.
Altri, invece, ravvisano la necessità di una preliminare revisione della letteratura prima della
realizzazione dello studio.156
4. Abbozzare il progetto di ricerca in un’ottica emergenziale: essendo obiettivo della ricerca
qualitativa la concettualizzazione delle differenti sfumature dell’esperienza umana, come
già sottolineato, il processo di ricerca dovrà essere disegnato in un’ottica emergenziale (si
parla, infatti, di disegno emergente), si dovrà ovvero adeguare ai dati che vengono raccolti
e, sulla base di questi, verrà revisionato progressivamente con l’andare avanti della ricerca.
5. Effettuare il campionamento e definire le modalità di raccolta dei dati: scegliere coloro che
parteciperanno allo studio. I partecipanti vengono considerati i testimoni privilegiati del
fenomeno che vuole essere studiato. Qualora il ricercatore non dovesse conoscere in
maniera appropriata quanto deve essere indagato, sarà fondamentale prevedere una fase
esplorativa di lavoro sul campo e di confronto con chi è esperto rispetto i temi da
indagare.157
Gli strumenti per la raccolta dati (intervista, questionario, osservazione, focus group)
dovranno essere definiti sia sulla base del metodo di ricerca, sia sulla base della natura dei
dati che si vogliono studiare.
6. Ottenere l’approvazione per la realizzazione dello studio da parte di un Comitato Etico e il
consenso informato da parte dei partecipanti.
7. Raccogliere i dati ed effettuare, contestualmente, una preliminare analisi di quanto
emerso. Sarà possibile, in tal modo, comprendere se gli strumenti scelti per la raccolta dati
156
Adattato da Polit DF, Beck CT. Fondamenti di Ricerca Infermieristica 2014, Milano: McGraw-Hill Education pp 58-59
256

e i soggetti considerati testimoni privilegiati del fenomeno sono adatti per rispondere al
quesito fissato come obiettivo di ricerca. Tale simultaneità di processo permetterà, altresì,
di definire cosa effettivamente osservare e quali siano le domande da effettuare ai
partecipanti.
8. Riprendere il percorso di raccolta dati e successiva analisi fino al momento in cui non si è
giunti alla saturazione dei dati. Attraverso il ragionamento induttivo i ricercatori qualitativi
individueranno temi e categorie, per la successiva definizione della teoria descrittiva del
fenomeno. Con l’emergere e l’evolversi di questa i ricercatori potranno mettere in atto
un’ulteriore selezione dei partecipanti al fine di aumentare la comprensione di tale teoria.
Allo stesso tempo, anche i partecipanti potrebbero generare nuovi quesiti o proporre
approfondimenti. Nel momento in cui i temi e le categorie individuate saranno ridondanti,
la raccolta dati potrà essere interrotta.158 In tale fase assumerà un valore essenziale il
member checking che verrà trattato analiticamente nel paragrafo relativo l’attendibilità
della ricerca qualitativa.
9. Scrivere quanto emerso dalla ricerca e renderne fruibile la lettura mediante la pubblicazione
dei risultati dello studio condotto. Durante la scrittura dei risultati sarà fondamentale sia il
confronto con la letteratura, sia arricchire la teoria che si sta costruendo riportando gli
excerpts, ovvero passaggi d’intervista o di osservazione (a seconda della tipologia di
strumento di raccolta dati utilizzato),156 al fine di far emergere le differenti sfumature
assunte dal fenomeno.
Durante tutto il processo assume importanza fondamentale la scrittura da parte del ricercatore del
report di ricerca, una sorta di diario, in cui poter annotare le proprie percezioni, riflessioni e giudizi
rispetto quanto si sta studiando.
10.3 – Le modalità di campionamento in ricerca qualitativa

Il campionamento è il processo di selezione sistematica di coloro i quali verranno inclusi nello studio.
La ricerca qualitativa prevede modalità di campionamento non probabilistiche, in cui v’è da parte
dei ricercatori stessi la scelta dei partecipanti allo studio. L’obiettivo che dovrà porsi lo
sperimentatore, pertanto, è individuare la popolazione che può massimizzare la comprensione del
fenomeno e restituirne tutte le differenti sfumature.
Esiste un’ampia gamma di approcci al campionamento, tuttavia risulta fondamentale sottolineare
che la maggior parte degli studi dovrebbero includere al loro interno più di una delle strategie di
campionamento che verranno descritte di seguito.
In più, come già sottolineato, il processo di selezione dei partecipanti deve essere iterativo, ovvero,
il team di ricerca si deve muovere avanti e indietro (iterazione) tra il campionamento stesso e
l'analisi dei dati, in modo che i risultati analitici preliminari influenzino le scelte di campionamento
successive.149
257

Pertanto, così come il disegno del processo di ricerca, anche il campionamento è frutto di un disegno
emergente.157
Le differenti modalità di campionamento:
• Campionamento propositivo (purposeful sampling): è una delle modalità di
campionamento più utilizzate in ricerca qualitativa per l'identificazione e la selezione di casi
“ricchi di informazioni” su quanto si sta studiando.158 Prevede l’identificazione e la selezione
di individui o gruppi di individui che hanno una particolare conoscenza o esperienza del
fenomeno di interesse159. Oltre alle conoscenze e all'esperienza, altre caratteristiche
essenziali per la scelta dei partecipanti sono la disponibilità e la volontà di partecipare,
nonché la capacità di comunicare esperienze e opinioni in modo articolato, espressivo e
riflessivo.160,161 Pertanto, la scelta non è casuale bensì ricade su quei soggetti che possono
contribuire massimamente alla definizione del fenomeno studiato.
• Campionamento a palla di neve (snowball sampling): è una modalità di campionamento
che viene utilizzata per la definizione di campioni difficili da reperire. Prevede che, a partire
soggetti che hanno esperienza del fenomeno in studio, si possano individuare altri soggetti
altrettanto informati, su indicazione degli stessi partecipanti inclusi nelle prime fasi della
ricerca. Il ricercatore, pertanto, segue tale catena di contatti al fine di individuare i casi che
vengono considerati come esemplari o importanti rispetto quanto si sta studiando.149
• Campionamento di convenienza (convenience sampling): è una modalità di
campionamento che prevede che l’individuazione dei partecipanti allo studio sia basata su
principi quali: l'accessibilità, la facilità, la velocità e il basso costo. La selezione, pertanto,
non avviene in modo mirato e strategico. Ci si avvale, in tal senso, di partecipanti volontari
che vengono inclusi nello studio attraverso inviti che possono essere effettuati tramite
internet, social media, quotidiani…etc. Tra tutti, è il metodo di campionamento meno
desiderabile e, generalmente, si preferisce evitare di utilizzarlo.149
• Campionamento teorico (theoretical sampling): è la modalità di campionamento più
utilizzata per gli studi condotti con il metodo grounded theory. Prevede un processo di
campionamento iterativo basato sui concetti teorici emergenti.162 I partecipanti allo studio,
pertanto, vengono scelti sulla base dell’emergere della teoria e di quanto possano essere
rilevanti per la concettualizzazione emergente.163 Questo metodo è il più adatto quando
157
Polit DF, Beck CT. Fondamenti di Ricerca Infermieristica 2014, Milano: McGraw-Hill Education p. 306
158
Patton MQ. Qualitative research and evaluation methods. 3rd Sage Publications; Thousand Oaks, CA: 2002.
159
Cresswell JW, Plano Clark VL. Designing and conducting mixed method research. 2nd Sage; Thousand Oaks, CA: 2011.
160
Bernard HR. Research methods in anthropology: Qualitative and quantitative approaches. 3rd Alta Mira Press;
Walnut Creek, CA: 2002.
161
Spradley JP. The ethnographic interview. Holt, Rinehart & Winston; New York: 1979.
162
Glaser, B. & Strauss, A. (1967). The Discovery of Grounded Theory: Strategies for Qualitative Research. Chicago:
Aldine.
163
Polit DF, Beck CT. Fondamenti di Ricerca Infermieristica 2014, Milano: McGraw-Hill Education p 308
258

l'obiettivo del ricercatore è sviluppare teorie che siano collegate, fondate o emergenti da
eventi e circostanze della vita reale.149
Il campionamento andrà avanti sino al momento in cui non sarà raggiunta la saturazione, anche se
determinare la dimensione adeguata del campione nella ricerca qualitativa è “una questione di
giudizio e di esperienza" e i ricercatori devono valutare la qualità delle informazioni raccolte alla luce
dell'uso che ne verrà fatto e del metodo di ricerca, del campionamento e della strategia analitica
impiegati.164
10.4 – Le tecniche di raccolta dati in ricerca qualitativa

Tra le tecniche che vengono utilizzate per la raccolta dei dati qualitativi si individuano:
• Intervista
• Osservazione
• Focus group
• Analisi di narrazioni, di interazioni verbali, di tesi e documenti
Anche in tal caso, l’optimum dovrebbe prevedere l’utilizzo di più modalità di ricerca al fine di
ottenere più punti di osservazione sullo stesso fenomeno.
In questa sede, a scopo esemplificativo, verranno descritti l’intervista e l’osservazione.
L’intervista
L’intervista è uno scambio verbale tra due o più persone, nel quale un esperto (l’intervistatore)
cerca, ponendo domande più o meno rigidamente prefissate, di raccogliere informazioni su dati
personali, comportamenti, opinioni e atteggiamenti di un soggetto (l’intervistato) su un particolare
tema. A seconda che la centratura dell’intervista sia sull’intervistato (che, pertanto, esprime il suo
punto di vista senza limiti) o sull’intervistatore (che chiede alla persona intervistata se aderisce o
meno alle sue interpretazioni), le interviste si suddividono in: non strutturate, semi-strutturate e
strutturate.165
• I. non strutturata: non esiste una guida strutturata per l'intervista. Al contrario,
l'intervistatore costruisce un rapporto con gli intervistati, inducendoli ad aprirsi e a
esprimersi a modo loro. Le domande tendono a essere aperte ed espongono uno scarso
controllo sulle risposte degli intervistati. Poiché le discussioni possono svilupparsi in direzioni
impreviste, in genere è meglio registrarle e successivamente trascriverle per l'analisi. In
questo modo, l'intervistatore può concentrarsi sull'interazione con il partecipante. Le
interviste non strutturate sono un metodo estremamente utile per sviluppare la
comprensione di una cultura, di un'esperienza o di un ambiente non ancora pienamente
compresi.
• I. semi-strutturata: l'intervistatore sviluppa e utilizza una "guida all'intervista". Si tratta,
ovvero, di un elenco di domande e argomenti che devono essere trattati durante la
164
Sandelowski, M. (1995). "Sample size in qualitative research." Research in Nursing and Health. 18, 179-183.
165
Trinchero R. (2002) Manuale di ricerca educativa. Milano: Franco Angeli.
259

conversazione. L'intervistatore segue la guida, ma è in grado di tracciare traiettorie nella
discussione che possono allontanarsi dalla guida quando lo ritiene opportuno. Anche in tal
caso, è generalmente preferibile registrare le interviste e, successivamente, trascriverle
verbatim.
• I. strutturata: l'intervistatore pone a ciascun intervistato la stessa serie di domande. Queste
vengono create prima dell'intervista e spesso hanno una serie limitata di categorie di
risposta. In genere c'è poco spazio per la variazione delle risposte e le domande aperte
incluse nella guida all'intervista sono poche.
L'intervistatore svolge un ruolo neutrale e si comporta in modo informale e amichevole, ma
non inserisce la propria opinione nell'intervista.
Tale tipologia di colloquio viene utilizzato quando v’è una chiara focalizzazione
sull'argomento e una comprensione ben sviluppata del tema in questione.149
L’osservazione
L’osservazione è un approccio sistematico alla raccolta dei dati e prevede l’utilizzo da parte del
ricercatore di tutti i suoi sensi al fine di comprendere i comportamenti e le esperienze delle persone
all’atto del loro svolgersi nell’ambito di un contesto naturalistico e sociale.
L’osservazione permetterà di vedere il mondo così come lo vedono i partecipanti allo studio, di
acquisire una vasta conoscenza e comprensione del fenomeno d’interesse e di cogliere peculiarità
legate alla variabilità culturale.166
A seconda del grado di coinvolgimento e di partecipazione del ricercatore alla vita delle persone che
vengono studiate, l’osservazione si distingue, rispettivamente, in osservazione partecipante e
osservazione non partecipante.
In particolare: l’osservazione partecipante combina la partecipazione alla vita delle persone
studiate con il mantenimento di una distanza professionale che consente un'adeguata osservazione
e registrazione dei dati.167
L’osservazione non partecipante è un'osservazione con un'interazione limitata con le persone che
si studiano, pertanto, la visione significato del contesto sociale analizzato potrebbe essere parziale.
Se la comprensione del contesto fosse importante, potrebbe essere necessaria l'osservazione
partecipante.149
Questa modalità di raccolta dati trova ampio impiego in caso di necessità di comprendere: il
comportamento delle persone all’interno del proprio contesto di vita, il significato che viene assunto
dall’ambiente di vita; quando è probabile che i dati auto-riportati (chiedendo alle persone cosa
fanno) siano diversi dal comportamento effettivo (ciò che le persone fanno realmente); quando un
166
167
Fetterman, DM. (1998). Ethnography Step by Step (2nd Edition). Thousand Oaks, CA: Sage Publications.
260

fenomeno è poco conosciuto.168 I dati osservati vengono raccolti attraverso l’utilizzo di note di
campo (fieldnotes).
10.5 – I metodi della ricerca qualitativa

Differenti sono gli approcci alla ricerca qualitativa. Ognuno di questi si riconduce ad una disciplina
di riferimento. Tra i più conosciuti si ricordano: Fenomenologia (filosofia); Grounded Theory
(sociologia) e Etnografia (antropologia).
10.5.1 - Fenomenologia
La tradizione fenomenologica trae origine dagli studi di Husserl e Heidegger. Attraverso tale
approccio si vuole giungere alla conoscenza e alla descrizione dell’essenza e del significato di un
fenomeno o di un’esperienza vissuta.169
All’interno della fenomenologia si distinguono due principali scuole di pensiero:
• fenomenologia descrittiva (dagli studi di Husserl): ha come obiettivo la descrizione
dettagliata dell’esperienza umana. A tal fine, i fenomenologici suggeriscono la rigida
applicazione del principio del bracketing: la “sospensione del giudizio”, ovvero la messa “tra
parentesi” del proprio pensiero e dei propri pregiudizi al fine di giungere ad una descrizione
pura del fenomeno senza che sia influenzata da esperienze pre-esistenti. I ricercatori,
pertanto, sono soliti tenere un diario dove poter annotare i propri sentimenti, emozioni e
valori.
• fenomenologia interpretativa (o ermeneutica dagli studi di Heiddeger): in tal caso,
l’obiettivo non è limitato solo alla descrizione ma anche all’interpretazione e alla
comprensione della realtà e dei fenomeni. Chiaro è come non venga richiesto al ricercatore
la sospensione del giudizio ma anzi le sue conoscenze e il punto di vista assumono un
significato essenziale.171
La ricerca fenomenologica prevede, pertanto, come oggetti principali della ricerca la descrizione
delle esperienze umane e delle percezioni attraverso le quali le persone vivono dette esperienze
(come il malato con infarto vive l’esperienza del ricovero in terapia intensiva? Come vengono
percepite le cure palliative dal familiare della persona con tumore di pertinenza ematologica?).
10.5.2 - Grounded Theory
Trae le sue origini dai sociologici Glaser e Strauss che per la prima volta articolarono un approccio
empirico per lo sviluppo di una teoria. All'epoca, gran parte dello sviluppo delle teorie veniva
effettuato a priori, prima di raccogliere e analizzare i dati. L’approccio in questione era invece
168
Jorgensen, DL. (1989). Participant Observation: A Methodology for Human Studies. Newbury Park, CA: Sage
Publications.
169
Adattato da: Polit DF, Beck CT. Fondamenti di Ricerca Infermieristica 2014, Milano: McGraw-Hill Education pp 291-
292
261

alternativo, prevedendo lo sviluppo di teorie in un modo collegato al processo di raccolta e analisi
dei dati.170
Da qui l’origine del nome Grounded Theory (GT): un approccio per lo sviluppo di teorie fondate
(grounded) su dati raccolti e analizzati sistematicamente.171
Obiettivo della GT è giungere alla comprensione di un processo o di un’esperienza, partendo dal
punto di vista di coloro i quali sono coinvolti nella ricerca. Pertanto, non si prevede un’esclusiva
descrizione di quanto studiato, bensì si tenta di giungere a una comprensione di elementi quali
antecedenti, conseguenze, al fine di collegarli tra loro in categorie e definire, poi, una teoria.
L'approccio della GT prevede un'analisi comparativa costante (o altresì detto confronto costante).
Il ricercatore si muove continuamente all'interno e all'esterno (iterazione) del processo di raccolta,
analisi dei dati e campionamento dei partecipanti. La GT prevede, pertanto, più iterazioni.
Il processo inizia con la formulazione da parte del ricercatore di una domanda o di una serie di
domande destinate a portare allo sviluppo di una teoria relativa a qualche aspetto della vita sociale
(ad esempio, come vedono gli infermieri il loro ruolo nel processo di erogazione dell'assistenza nelle
strutture di assistenza primaria?). Il campionamento utilizzato è quello teorico. Si identifica,
pertanto, un campione iniziale di persone da osservare o con cui parlare.
Dopo aver raccolto alcuni dati, il ricercatore li analizza. Il processo di analisi consente al ricercatore
di iniziare a sviluppare una teoria rispetto alla sua domanda. Sulla base di questa teoria iniziale, il
ricercatore decide come selezionare il campione successivo. In tale fase sarà essenziale includere
nel campione partecipanti che potranno confermare o ampliare quanto sta emergendo come teoria.
Pertanto, con l’avanzare del processo l’intervista o l’osservazione sarà sempre più incentrata sulla
teoria che emerge dai dati. Tale processo continua fino a quando il ricercatore non raggiunge la
saturazione.149
10.5.3 - Etnografia
L’etnografica affonda le sue origini nella tradizione antropologica e prevede la descrizione di gruppo
o di una cultura. “La descrizione può riguardare una piccola comunità tribale in una terra esotica o
un'aula scolastica. Il compito dell’etnografo è molto simile a quello di un giornalista d'inchiesta:
intervista le persone interessate, esamina i documenti, valuta la credibilità delle opinioni di una
persona rispetto a quelle di un'altra, cerca legami con organizzazioni e scrive la storia per un
pubblico interessato e per i colleghi professionisti. Una differenza fondamentale tra il reporter
investigativo e l'etnografo, tuttavia, è che mentre il giornalista cerca l'insolito - l'omicidio, l'incidente
aereo o la rapina in banca - l'etnografo scrive della routine e della vita quotidiana delle persone” 172.
170
Glaser, B. & Strauss, A. (1967). The Discovery of Grounded Theory: Strategies for Qualitative Research. Chicago:
Aldine.
171
Corbin, J. & Strauss, A. (1990). Grounded theory method: Procedures, canons, and evaluative criteria. Qualitative
Sociology, 13, 3-21.
172
Fetterman, DM. (1998). Ethnography: Step by Step. Applied Social Research Methods Series, Volume 17. Thousand
Oaks: Sage Publications.
262

Obiettivo dell’etnografia è, pertanto, “afferrare il punto di vista dell’indigeno, il suo rapporto con la
vita, per rendersi conto del suo punto di vista sul suo mondo”.173
L’oggetto principale della ricerca etnografica è, pertanto, rappresentato dai gruppi e la cultura che
guida lo stesso. La cultura rappresenta le modalità mediante le quali le persone vivono e fa
riferimento ai valori, le credenze, i simboli.
L’etnografia pone una forte enfasi sull'esplorazione della natura di particolari fenomeni sociali,
piuttosto che sulla verifica di ipotesi su di essi e tende a lavorare principalmente con dati "non
strutturati", cioè non codificati al momento della raccolta dei dati in termini di un insieme chiuso di
categorie analitiche.174
Al fine di comprendere la cultura delle persone, assume un valore essenziale il lavoro sul campo
svolto da parte del ricercatore. La cultura, infatti, essendo un qualcosa di non direttamente visibile
potrà essere dedotta dalle parole e dalle azioni del gruppo indagato. I ricercatori, pertanto, sono
soliti utilizzare come tecnica di raccolta dati l’osservazione partecipante, immergendosi nella vita,
nella cultura e nella quotidianità del gruppo studiato.175
Nell’ambito delle scienze della salute l’etnografia permette di comprendere quali sono le credenze
relative al fenomeno salute di una particolare cultura.
173
Malinowski, B. (1922). Argonauts of the Western Pacific. London: Routledge & Kegan Paul.
174
Atkinson, P. & Hammersley, M. (1994). "Ethnography and participant observation." In NK Denzin and YS Lincoln
(Eds.) Handbook of Qualitative Research (pp. 248-261). Thousand Oaks: Sage Publications. P 248
175
Adattato da: Polit DF, Beck CT. Fondamenti di Ricerca Infermieristica 2014, Milano: McGraw-Hill Education pp 290-
291
263

CAPITOLO 11 – VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ METODOLOGICA DELLA RICERCA
QUALITATIVA

• Descrivere il dibattito sui criteri per la valutazione della qualità della ricerca qualitativa
• Illustrare la prospettiva parallela di Lincoln e Guba
• Elencare le principali strategie per la promozione del miglioramento della qualità in ricerca qualitativa
• Descrivere: impegno prolungato e osservazione persistente, triangolazione, discussione tra pari,
descrizione densa, member-checking, riflessività
• Descrivere i domini e gli item di uno strumento di valutazione della qualità metodologica della ricerca
qualitativa: COREQ
11.1 – Il dibattito sulla qualità della ricerca qualitativa

Ad oggi, il dibattito sulla qualità e il rigore della ricerca qualitativa rimane ancora aperto. Non a caso,
individuare criteri per la definizione di una ricerca qualitativa rigorosa è complesso dal momento
che devono essere considerate differenti questioni.
In primis, sarà fondamentale valutare il paradigma di ricerca adottato dal ricercatore (se positivista
o costruttivista), a seconda del punto di vista epistemologico, infatti, i criteri che vengono accolti al
fine di definire una “buona ricerca” cambiano.149
A tal proposito, esiste una controversia metodologica rispetto l’adozione dei termini “validità” e
“rigore” in relazione alla ricerca qualitativa. Molti critici, infatti, evitano di associare tali termini alla
ricerca costruttivista poiché ritenuti fortemente radicati nella tradizione positivista.
Secondo altri, invece, la validità può essere adottata come criterio di qualità per la valutazione della
ricerca qualitativa.176
Altro aspetto controverso da tenere in considerazione è se la ricerca qualitativa debba prevedere
dei criteri generici per la valutazione della qualità o se i criteri di qualità debbano essere specifici
sulla base della tradizione metodologica di riferimento. Anche in tal caso, alcuni autori depongono
a favore di criteri differenti a seconda del metodo,149 altri, invece, ritengono che si possano
riconoscere alcuni criteri di qualità “quasi universali”.177
Ne deriva, pertanto, la presenza di una notevole quantità di termini adoperati e di autori che hanno
tentato di definire dei criteri per la valutazione della qualità della ricerca qualitativa, senza, però,
poter individuarne un set univoco.
All’interno di tale trattazione verrà adottata la prospettiva di Lincoln e Guba (1985), denominata
“prospettiva parallela”.177
176
Adattato da: Polit DF, Beck CT. Fondamenti di Ricerca Infermieristica 2014, Milano: McGraw-Hill Education p 344
177
Lincoln, YS. & Guba, EG. (1985). Naturalistic Inquiry. Newbury Park, CA: Sage Publications.
264

Detta prospettiva, considerata il punto di riferimento per la valutazione della qualità della ricerca
qualitativa, propone una serie di criteri per analizzare l’attendibilità (trustworthiness) dei lavori
qualitativi.
11.2 – L’attendibilità nella ricerca qualitativa: la prospettiva parallela di Lincoln e Guba

Con il termine attendibilità si fa riferimento alla modalità attraverso la quale i ricercatori possono
persuadere sé stessi e i lettori che i risultati della loro ricerca siano degni di attenzione.179
L’attendibilità di uno studio di ricerca, pertanto, assume un significato essenziale al di fine di valutare
il valore dello stesso41.
Secondo la prospettiva parallela di Lincoln e Guba, il concetto di attendibilità si basa sulla
valutazione di quattro criteri: la credibilità, l’affidabilità, la confermabilità e la trasferibilità.179,178
Detti criteri sono paralleli, rispettivamente, quelli propri della ricerca quantitativa di validità interna,
affidabilità, obiettività e validità esterna. In epoca più recente in risposta alle critiche subite, la
prospettiva dei due autori si è ampliata con un quinto criterio, tipico della sola ricerca qualitativa:
l’autenticità.178
Di seguito si procederà alla sintetica trattazione dei differenti criteri:149
• Credibilità (Credibility): è il grado di fiducia del ricercatore rispetto la veridicità dei risultati.
Uno studio sarà tanto più credibile quando dai dati non emergeranno solo contenuti e temi,
bensì tutte le differenti sfumature del fenomeno che si sta studiando. Pertanto, la credibilità
di un lavoro è collegata alla capacità del lavoro stesso di rappresentare le differenti realtà
dei soggetti studiati. Il termine è parallelo alla validità (validity), utilizzata in ricerca
quantitativa.
• Trasferibilità (Transferibility): è il grado di applicabilità dei risultati dello studio condotto a
contesti o gruppi simili a quelli di partenza. Chiaro è, come sarà fondamentale che il
ricercatore qualitativo descriva in maniera minuziosa i gruppi e i contesti studiati, così che
altri ricercatori interessati al trasferimento di quei risultati al proprio contesto di indagine
possano valutarne la trasferibilità.179 Il termine è parallelo alla generalizzabilità
(generalizability), utilizzata in ricerca quantitativa.
• Consistenza/Affidabilità (Dependability): è il grado di stabilità dei risultati dello studio e la
loro conseguente ripetibilità. Si fa riferimento a una valutazione della qualità dei processi di
raccolta e analisi dei dati e di formulazione della teoria qualitativa. Pertanto, al fine di
garantire affidabilità, i ricercatori dovranno assicurarsi che il progetto di ricerca sia logico,
tracciabile e chiaramente documentato.179 In tal senso, la consistenza/ affidabilità è legata
alla possibilità di replicare i risultati dello studio, nel caso in cui questo fosse ripetuto con gli
178
Nowell SN, Morris JM, White DE, Moules NJ. Thematic Analysis: striving to meet trustworthiness criteria.
International Journal of Qualitative Methods, 2017, 16:1-13 https://doi.org/10.1177/1609406917733847
179
Tobin GA, Begley CM. Methodological rigour within a qualitative framework. Journal of Advanced Nursing, 2004 48,
388–396. doi:10.1111/j.1365-2648.2004.03207.
265

stessi partecipanti nel medesimo contesto.180 l termine è parallelo all’affidabilità (reliability),
utilizzata in ricerca quantitativa.
• Confermabilità (confirmability): è il grado di neutralità, ovvero la misura in cui i risultati della
ricerca sono determinati da esperienze e percezioni dei partecipanti allo studio e non da
pregiudizi, emozioni o interessi del ricercatore41. La confermabilità, quindi, è legata alla
possibilità di stabilire che le interpretazioni e i risultati siano effettivamente radicati nei dati
e fedeli alle interviste condotte o all’osservazione. Pertanto, al fine di garantire tale criterio
sarà essenziale che il ricercatore dimostri come sono state raggiunte le conclusioni e le
interpretazioni dello studio, in termini di scelte metodologiche, analitiche e teoriche.181,182
• Autenticità (autenticity): è il grado in cui il ricercatore riesce a catturare all’interno dello
studio le differenti esperienze, sfumature e prospettive dei partecipanti allo studio.183
L’autenticità, pertanto, è legata alla possibilità di restituire ai lettori le differenti sensazioni
della vita per come è stata vissuta dai partecipanti alla ricerca. Allo stesso tempo, un lavoro
qualitativo sarà autentico se potrà garantire al lettore l’occasione di partecipare, in maniera
indiretta, a quelle esperienze di vita di cui sta leggendo.182
11.3 – Le strategie per promuovere l’attendibilità dei dati in ricerca qualitativa

Al fine di condurre una ricerca qualitativa che possa raggiungere i criteri di credibilità, affidabilità,
confermabilità, trasferibilità e autenticità sopra delineati sono state individuate una serie di
tecniche. Dette tecniche non possono essere considerate criterio-specifiche dal momento che la
maggior parte di queste possono applicarsi su più criteri.149
Tecniche per promuovere la credibilità:
• Impegno prolungato
• Osservazione persistente
• Triangolazione
• Debriefing tra pari
• Analisi dei casi negativi
• Member-checking
Tecniche per promuovere la trasferibilità:
• Descrizione densa
Tecniche per promuovere l'affidabilità:
• Inquiry Audit
Tecniche per promuovere la confermabilità:
180
Adattato da: Polit DF, Beck CT. Fondamenti di Ricerca Infermieristica 2014, Milano: McGraw-Hill Education p 345
181
Koch T. Establishing rigour in qualitative research: The decision trail. Journal of Advanced Nursing,1994, 19, 976–986.
doi:10.1111/j.1365-2648.1994.tb01177.
182
Tobin GA, Begley CM. Methodological rigour within a qualitative framework. Journal of Advanced Nursing, 2004 48,
388–396. doi:10.1111/j.1365-2648.2004.03207
183
https://uta.pressbooks.pub/foundationsofsocialworkresearch/chapter/9-6-analyzing-qualitative-
data/#:~:text=Authenticity%20refers%20to%20the%20degree,and%20systems%20during%20their%20analysis.
266

• Triangolazione
• Riflessività
Le tecniche elencate, frutto del lavoro di Lincoln e Guba, possono essere applicate a tutti i differenti
momenti della ricerca.
Di seguito si è scelto di sintetizzare le principali.
Per la definizione di ciascuna, ci si è rifatti al lavoro precedentemente descritto.179
Impegno prolungato e osservazione persistente
L’impegno prolungato prevede di trascorrere molto tempo sul campo al fine di imparare a
comprendere la cultura, l'ambiente sociale o il fenomeno di interesse. In tal modo, sarà possibile
osservare le differenti sfumature del contesto, parlare con i testimoni privilegiati del fenomeno
studiato e sviluppare relazioni e rapporti con i membri della comunità.
Lo sviluppo del rapporto di fiducia con i partecipanti allo studio facilita la comprensione e la co-
costruzione del significato tra il ricercatore e i membri del contesto.149
"Se lo scopo dell'impegno prolungato è quello di rendere il ricercatore aperto alle molteplici
influenze - i fattori determinanti e contestuali - che incidono sul fenomeno oggetto di studio, lo
scopo dell'osservazione persistente è quello di identificare le caratteristiche e gli elementi della
situazione/ contesto che sono più rilevanti per il problema/ quesito di ricerca che si sta perseguendo
e di concentrarsi su di essi in dettaglio. Se l'impegno prolungato fornisce l'ampiezza, l'osservazione
persistente fornisce la profondità”.
Triangolazione
Con il termine triangolazione si fa riferimento al “ricorso a molteplici referenti per trarre conclusioni
su che cosa costituisca la verità”.184
Obiettivo della triangolazione è facilitare la comprensione di un fenomeno utilizzando più metodi e
strumenti, dal momento che ricorrere a uno solo restituirebbe un’immagine parziale di quanto si sta
studiando.
Possono essere distinti diversi tipi di triangolazione:185,186
• Triangolazione dei metodi: si intende l’utilizzo di più metodi per la raccolta dei dati (es:
osservazione e intervista). L’optimum dovrebbe prevedere l’uso di approcci di ricerca
qualitativi e quantitativi.
• Triangolazione dei ricercatori: si intende la partecipazione alle fasi di raccolta e analisi dei
dati e di elaborazione delle teorie di più di un ricercatore. In tal modo il fenomeno potrà
essere studiato secondo più interpretazioni.
• Triangolazione delle fonti dei dati: si intende l’utilizzo di più fonti dei dati al fine di ottenere
prospettive multiple di quanto studiato (si distingue: triangolazione dei tempi, triangolazione
degli spazi e triangolazione delle persone).
184
185
Denzin, NK. (1978). Sociological Methods. New York: McGraw-Hill.
186
Patton, MQ. (2001). Qualitative Evaluation and Research Methods (2nd Edition). Thousand oaks, CA: Sage
Publications.
267

• Triangolazione delle teorie: si intende l’utilizzo di più prospettive teoriche durante il
processo di analisi dei dati.
Debriefing tra pari
"Si tratta di un processo che consiste nell'esporre se stessi a un pari disinteressato durante le fasi di
analisi dei dati, allo scopo di esplorare aspetti dell'indagine che altrimenti potrebbero rimanere solo
impliciti nella mente del ricercatore".
In tal senso, il debriefing mette luce su eventuali pregiudizi, prospettive o ipotesi date per scontate
da parte del ricercatore. In più, rappresenta l'opportunità per testare e difendere le ipotesi e le
teorie che stanno emergendo dai dati e confrontarsi, pertanto, sulla loro plausibilità.102
Member-checking
Il member-checking comprende una serie di attività che possono prevedere: la restituzione della
trascrizione delle interviste ai partecipanti alla ricerca, l’esecuzione di un’intervista o di un focus
group di controllo o la riconsegna dei dati analizzati.187
Attraverso il member-checking si rende possibile, pertanto, un’attività di verifica di categorie, teorie
emergenti, interpretazioni e conclusioni con i membri dei gruppi da cui tali dati sono stati
originariamente ottenuti.149
Lo scopo di tale attività, pertanto, è tentare di verificare le reazioni di coloro i quali sono stati
intervistati/hanno preso parte al processo di ricerca rispetto le ricostruzioni effettuate dai
ricercatori71.
Attraverso il member-checking si dà la possibilità alle persone di correggere errori e di contestare
eventuali interpretazioni sbagliate. In più, il riascolto o la rilettura delle interviste potrebbe stimolare
la condivisione di ulteriori informazioni.149
Alcuni autori, tuttavia, criticano tali strategie, riconoscendo delle criticità.188
Tale processo potrebbe infatti portare a confusione piuttosto che a conferme poiché i partecipanti
potrebbero modificare le proprie prospettive, l'intervista stessa potrebbe avere un impatto sulla
loro valutazione originale e potrebbero essere intervenute nuove esperienze.
In più, gli intervistati potrebbero non essere in accordo con le interpretazioni del ricercatore. In
questo caso, si pone il problema di quale interpretazione debba valere.
Descrizione densa
È una delle principali modalità per garantire la trasferibilità dei risultati della ricerca qualitativa.
La descrizione densa si riferisce al resoconto dettagliato delle esperienze sul campo, in cui il
ricercatore rende espliciti i modelli di relazioni culturali e sociali e li contestualizza.189
187
Birt L, Scott S, Cavers D, Campbell C, Walter F. Member Checking: A Tool to Enhance Trustworthiness or Merely a
Nod to Validation? Qualitative Health Research. 2016;26(13):1802-1811. doi:10.1177/1049732316654870
188
Sandelowski, M. (1993). "Rigor or rigor mortis: The problem of rigor in qualitative research revisited." Advances in
Nursing Science. 16(2), pp1-8.
189
Holloway, I. (1997). Basic Concepts for Qualitative Research. London: Blackwell Science.
268

Descrivere dettagliatamente quanto osservato è complesso dal momento che da una parte sarà
essenziale dare dignità a tutti i dati, compresi i casi estremi e divergenti, dall’altra v’è la necessità di
rispettare il numero di parole consentito ai fini della pubblicazione del lavoro.
Al fine di rendere la descrizione più fedele possibile ai dati, la scelta dell’excerpt a supporto è
fondamentale.
Riflessività
La riflessività è un tipo di riflessione critica sulla posizione che si sta assumendo come ricercatore e
su come si è tenuto conto di questa posizione nella ricerca. Consiste, pertanto, nel riconoscere il
proprio ruolo all’interno del progetto di studio. Il ricercatore qualitativo, essendo parte attiva
all’interno del processo di ricerca viene concepito come uno “strumento umano di ricerca”, risulterà
pertanto essenziale comprendere come le sue esperienze, le convinzioni e i valori potrebbero aver
influenzato il processo di ricerca stesso.149,190
Non a caso, “il background e la posizione del ricercatore influiscono su ciò che sceglie di indagare,
sui metodi, sulla selezione dei risultati considerati più appropriati e sulla formulazione delle
conclusioni”.191
Al fine di promuovere la riflessività possono essere adottate più strategie, una delle più utilizzate
prevede la stesura di un diario riflessivo. Attraverso tali annotazioni, tenute durante tutto il
progetto di ricerca, il ricercatore potrà registrare le decisioni metodologiche, e le riflessioni su
quanto i propri valori e convinzioni stiano influenzando lo studio in corso.149
11.4 – Valutazione della qualità metodologica degli studi qualitativi: COREQ

Come detto in precedenza, la ricerca qualitativa si occupa di esplorare, analizzare e interpretare le
esperienze, il vissuto, il mondo di significati e le interazioni sociali delle persone.192 Si tratta,
pertanto, di fattori piuttosto complessi e, allo stesso tempo, fondamentali in ambito sanitario. Tali
elementi permettono, infatti, di accrescere la qualità dell’assistenza offerta, aumentare la
soddisfazione dei soggetti che ricevono cure e, conseguentemente, favorire la redistribuzione delle
risorse sulla base di ciò che è importante per il paziente. Negli ultimi anni, tale tipo di ricerca è
sempre più valorizzata e sta aumentando esponenzialmente la sua presenza nella letteratura in
campo medico ed educativo.193,194 Per i motivi sopracitati, è basilare che la qualità metodologica
degli studi condotti in questo campo sia accertata e valutata. Studi mal progettati o con una scarsa
qualità del reporting metodologico possono comportare l’impropria applicazione dei risultati di tali
190
https://medicine.unimelb.edu.au/school-structure/medical-education/research/qualitative-
journey/themes/reflexivity#:~:text=Reflexivity%20is%20about%20acknowledging%20your,will%20influence%20the%2
0research%20process.
191
Malterud, K. (2001). "Qualitative research: Standards, challenges and guidelines." The Lancet. 358: pp. 483-488.
192
O’Brien, B.C. Harris, I.B., Beckman, T.J., Reed, D.A., Cook, D.A (2014). “Standards for Reporting Qualitative
Research: A Synthesis of Recommendations”. Acad Med; 89(9):1245-51.
193
Lingard, L., Kennedy, T.J. (2010). “Qualitative research in medical education”. In: Swanwick, T., ed. Understanding
Medical Education: Evidence, Theory and Practice. Oxford, UK: WileyBlackwell: 323–335.
194
Barbour, R.S. (2001). “Checklists for improving rigour in qualitative research: A case of the tail wagging the dog?”
BMJ; 322:1115–1117.
269

ricerche nelle decisioni sanitarie, nell’assistenza infermieristica, nelle politiche organizzative delle
cure e negli studi futuri.195
Per la valutazione critica della qualità metodologica occorre, dunque, utilizzare appositi strumenti
evidence-based. Questi permettano al lettore di essere in grado di esaminare e comprendere se uno
studio è rilevante in termini di rigore, credibilità e applicabilità nel contesto di interesse e al
ricercatore di strutturare in maniera sistematica e razionale un articolo.
Tra gli strumenti di riferimento per la valutazione della qualità degli studi qualitativi, il Sistema
Nazionale Linee Guida dell’Istituto Superiore di Sanità identifica la Consolidated criteria for
reporting qualitative research (COREQ). Tale strumento è utilizzabile per le ricerche che si servono
dell’impiego di interviste (in profondità o semi-strutturate) o focus groups, i metodi di raccolta dati
più comuni della ricerca qualitativa in ambito sanitario.196
La COREQ è stata sviluppata da Tong e collaboratori nel 2007, sulla base di una ricerca approfondita
di database biomedici di rilievo, originata dal presupposto che nonostante in letteratura fossero
disponibili checklist parziali, non esisteva un quadro consolidato di reporting per ogni tipologia di
studio qualitativo.197
La revisione in oggetto ha, pertanto, analizzato 22 diverse checklist e 76 items, fino ad arrivare a
formulare i 3 domini e i 32 items di cui si compone attualmente. Questi vengono esposti e
approfonditi di seguito.
Il Dominio 1: team di ricerca e riflessività è suddiviso nelle macroaree: caratteristiche personali e
relazioni con i partecipanti.
La prima prevede i seguenti items corredati dei rispettivi descrittori/domande guida: identità dei
ricercatori/facilitatori (Quale/i autore/i ha/hanno condotto l’intervista o il focus group?), qualifiche
(Quali sono le qualifiche dei ricercatori?), occupazioni (Quale era la loro occupazione al momento
dello studio?), genere (Lo sperimentatore è uomo o donna?), esperienza e formazione (Qual è
l’esperienza o la formazione del/i ricercatore/i?).
Tali fattori vanno esplicitati nel processo di scrittura e pubblicazione di un articolo di ricerca
qualitativa per permettere al lettore di valutare come e se potrebbero avere condizionato le analisi
e i risultati dello studio, aumentando, in questo modo, la credibilità della ricerca.
La seconda macroarea si compone, invece, di: relazione stabilita (Era stata stabilita una relazione
prima dell’inizio dello studio?), conoscenza dell’intervistatore da parte del partecipante (Di cosa
erano a conoscenza i partecipanti sul ricercatore?), caratteristiche dell’intervistatore (Quali
caratteristiche sono state riferite sull’intervistatore?).
Il rapporto tra ricercatore e partecipante va descritto con attenzione, in quanto, questo può
influenzare sia le risposte dei soggetti intervistati, sia la valutazione dei risultati da parte dei
conduttori dello studio.
195
Tong, A., Sainsbury, P., Craig, J. (2007). “Consolidated criteria for reporting qualitative research (COREQ): A 32-item
checklist for interviews and focus groups”. Int J Qual Health Care; 19:349–357.
196
Sofaer, S. (2002). “Qualitative research methods”. Int J Qual Health Care vol. 14 (pg. 329-36).
197
Knafl, K.A., Howard, N.J. (1984). “Interpreting and reporting qualitative research”. Res Nurs Health; vol. 7 (pg. 7-14).
270

Inoltre, per garantire la trasparenza, il ricercatore dovrebbe rendere esplicite le proprie ipotesi e gli
interessi personali relativi all’argomento di ricerca.197
Il Dominio 2: disegno dello studio è, a sua volta, declinato in quattro macroaree. Quadro teorico
rappresenta la prima e al suo interno troviamo un solo item: orientamento metodologico e teoria
(Quale orientamento metodologico è stato dichiarato per sostenere lo studio?).
Gli autori dovrebbero esplicitare la cornice teorica e concettuale a cui si sono ispirati (grounded
theory, etnografia, fenomenologia, discourse analysis, content analysis) in modo tale che, il lettore
possa comprendere come sono stati esplorati domande di ricerca e obiettivi.
La macroarea nominata selezione del campione determina la valutazione di quattro aspetti,
rappresentati da: campionamento (Come sono stati selezionati i partecipanti?), metodo di approccio
(Come sono stati contattati i partecipanti?), dimensione del campione (Quanti partecipanti sono
presenti nello studio?), mancata partecipazione (Quante persone hanno rifiutato di partecipare o
abbandonato? Per quali ragioni?).
I ricercatori dovrebbero dare informazioni in merito alle modalità di selezione dei partecipanti.
Solitamente vengono scelti come soggetti dei testimoni privilegiati di un determinato ambito di
interesse, ovvero coloro che possono rappresentare al meglio un fenomeno. Inoltre, gli autori
dovrebbero dichiarare i tentativi di reclutamento dei partecipanti, le mancate partecipazioni e la
numerosità campionaria, al fine di ridurre la possibilità di fare dichiarazioni non dimostrate e di
valutare la varietà delle prospettive incluse.
La terza categorizzazione è costituita dal setting. Al suo interno troviamo: ambiente di raccolta dati
(Dove sono stati raccolti i dati?), presenza di “non partecipanti” (Era presente qualcun altro oltre ai
partecipanti e ai ricercatori?) e descrizione del campione (Quali sono le caratteristiche importanti
del campione?).
Il contesto in cui sono stati raccolti i dati dovrebbe essere descritto per chiarire e dare maggiori
significati alle risposte dei partecipanti. Allo stesso modo la presenza di “non partecipanti”, ovvero
di altre persone che non sono né i soggetti inclusi nello studio né i ricercatori, dovrebbe essere
esplicitata perché potrebbe condizionare il colloquio. Infine, anche la definizione delle
caratteristiche delle persone alla baseline riveste un ruolo significativo per fare considerazioni tra la
rilevanza dei risultati e l’interpretazione della loro situazione. Questo fattore permette anche di
comprendere se sono state analizzate le prospettive di più gruppi di soggetti.
Infine, l’ultima macroarea è descritta dalla raccolta dati che, a sua volta, si compone di ulteriori sette
items: guida alle interviste (Vi sono state domande, richieste, guide fornite dagli autori? È stata fatta
la sperimentazione pilota?), interviste ripetute (Sono state effettuate interviste ripetute? Se sì,
quante?), registrazione audio-visiva (La ricerca ha utilizzato una registrazione audio-visiva per la
raccolta dei dati?), note di campo (Sono state fatte note di campo durante e/o dopo l’intervista o
focus group?), durata (Qual è stata la durata delle interviste o focus group?), saturazione dei dati (È
stata discussa la saturazione dei dati?), trascrizioni restituite (Le trascrizioni sono state restituite ai
partecipanti per commenti e/o correzioni?).
271

Gli aspetti sopracitati dovrebbero essere dettagliati da parte degli autori per permettere di
comprendere se i partecipanti sono stati incoraggiati a parlare apertamente e se i dati ottenuti
potrebbero essere condizionati dall’avere ripetuto l’intervista e, quindi, dall’avere creato una sorta
di rapporto tra ricercatore e soggetti inclusi. Inoltre, se la registrazione audio (considerata
preferenziale per riportare con fedeltà le parole dei partecipanti) e la successiva trascrizione non
sono avvenute, le motivazioni vanno citate nel corpo del testo. Mentre, le note di campo rivestono
una funzione importante nel dare informazioni aggiuntive sul contesto e l’analisi del linguaggio non
verbale e para verbale, le quali possono arricchire l’analisi e l’interpretazione dei dati.
Infine, i ricercatori dovrebbero indicare se i dati sono stati raccolti fino a raggiungere la saturazione
dei dati, ovvero quando ogni altra intervista non aggiungerebbe dettagli nuovi alle conoscenze già
raggiunte, risultando ridondante e ripetitiva.197
Il Dominio 3: analisi e risultati tratta dell’analisi dei dati e del reporting.
Il primo aspetto comprende al suo interno: numero di codificatori di dati (Quanti codificatori hanno
specificato i dati?), descrizione dell’albero di codifica (Gli autori hanno definito una descrizione
dell’albero di codifica?), derivazione di temi (I temi sono stati identificati in anticipo o derivati dai
dati?), software (Quale software, se applicabile, è stato utilizzato per gestire i dati?), participant
checking (I partecipanti hanno fornito un feedback sui risultati?).
La credibilità dei risultati può essere valutata se il processo di codificazione, ovvero di selezione delle
unità significative a partire dalle testimonianze degli intervistati, e la conseguente identificazione di
temi sono esplicitate. Inoltre, ottenere feedback sui risultati della ricerca da parte dei partecipanti,
aggiunge validità alle interpretazioni del ricercatore, assicurando che le sfumature di significato e le
prospettive dei soggetti siano rappresentati e non condizionate o limitate dalle conoscenze
precostituite dei ricercatori.
Mentre il reporting include come items: citazioni presenti (Sono state presentate le citazioni dei
partecipanti per illustrare i temi/risultati?), dati e risultati coerenti (Vi è stata coerenza tra i dati
presentati e i risultati?), chiarezza dei temi maggiori (I temi maggiori sono chiaramente espressi nei
risultati?), chiarezza dei temi minori (Vi è stata la descrizione di differenti casi o la discussione di temi
minori?).
I ricercatori dovrebbero includere la citazione dei passaggi più rilevanti e significativi delle interviste
per aggiungere trasparenza e affidabilità alla loro interpretazione dei dati. Inoltre, deve essere
garantita la coerenza tra i dati ottenuti e i risultati pubblicati dagli autori.197
272

Scala Consolidated criteria for reporting qualitative research (COREQ) per la valutazione degli studi qualitativi
Presenza dell’informazione
nell’articolo
Item Descrittore/domanda guida SI NO Non Riportato a Note
applicabile pag.
Dominio 1: team di ricerca e
riflessività
Caratteristiche personali
1. Identità dei Quale/i autore/i ha/hanno
ricercatori/facilitatori condotto l’intervista o il
focus group?
2. Qualifiche Quali sono le qualifiche dei
ricercatori?
3. Occupazioni Quale era la loro
occupazione al momento
dello studio?
4. Genere Lo sperimentatore è uomo o
donna?
5. Esperienza e Qual è l’esperienza o la
formazione formazione del/i
ricercatore/i?
Relazioni con i partecipanti
6. Relazione stabilita Era stata stabilita una
relazione prima dell’inizio
dello studio?
273

7. Conoscenza Di cosa erano a conoscenza
dell’intervistatore da i partecipanti sul
parte del ricercatore?
partecipante
8. Caratteristiche Quali caratteristiche sono
dell’intervistatore state riferite
sull’intervistatore?
Dominio 2: disegno dello
studio
Quadro teorico
9. Orientamento Quale orientamento
metodologico e metodologico è stato
teoria dichiarato per sostenere lo
studio?
Selezione del campione
10. Campionamento Come sono stati selezionati i
partecipanti?
11. Metodo di approccio Come sono stati contattati i
partecipanti?
12. Dimensione del Quanti partecipanti sono
campione presenti nello studio?
13. Mancata Quante persone hanno
partecipazione rifiutato di partecipare o
abbandonato? Per quali
ragioni?
Setting
14. Ambiente di raccolta Dove sono stati raccolti i
dati dati?
274

15. Presenza di “non Era presente qualcun altro
partecipanti” oltre ai partecipanti e ai
ricercatori?
16. Descrizione del Quali sono le caratteristiche
campione importanti del campione?
Raccolta dati
17. Guida alle interviste Vi sono state domande,
richieste, guide fornite dagli
autori? È stata fatta la
sperimentazione pilota?
18. Interviste ripetute Sono state effettuate
interviste ripetute? Se sì,
quante?
19. Registrazione audio- La ricerca ha utilizzato una
visiva registrazione audio-visiva
per la raccolta dei dati?
20. Note di campo Sono state fatte note di
campo durante e/o dopo
l’intervista o focus group?
21. Durata Qual è stata la durata delle
interviste o focus group?
22. Saturazione dei dati È stata discussa la
saturazione dei dati?
23. Trascrizioni restituite Le trascrizioni sono state
restituite ai partecipanti per
commenti e/o correzioni?
Dominio 3: analisi e risultati
Analisi dei dati
275

24. Numero di Quanti codificatori hanno
codificatori di dati specificato i dati?
25. Descrizione Gli autori hanno definito
dell’albero di codifica una descrizione dell’albero
di codifica?
Esercitazione: valutare la qualità metodologica dello studio del Barrio, M., Lacunza, M.M., Armendariz, A.C., Margall, M.A., Asiain, M.A. (2004).
Liver transplant patients: their experience in the intensive care unit. A phenomenological study. J Clin Nur; 13(8):967-76. doi: 10.1111/j.1365-
2702.2004.01002.x. (tempo 90 minuti).
Valutazione della qualità metodologica
Studio: del Barrio, M., Lacunza, M.M., Armendariz, A.C., Margall, M.A., Asiain, M.A. (2004). Liver transplant patients: their experience in the intensive
care unit. A phenomenological study. J Clin Nur; 13(8):967-76. doi: 10.1111/j.1365-2702.2004.01002.x.
Presenza dell’informazione
nell’articolo
Item Descrittore/domanda guida SI NO Non Riportato a Note
applicabile pag.
Dominio 1: team di ricerca e
riflessività
Caratteristiche personali
26. Identità dei Quale/i autore/i ha/hanno I nomi degli autori sono specificati nella sezione
ricercatori/facilitatori condotto l’intervista o il X 967 introduttiva: del Barrio, M., Lacunza, M.M.,
focus group? Armendariz, A.C., Margall, M.A., Asiain, M.A.
276

27. Qualifiche Quali sono le qualifiche dei X 967 Tutti gli autori sono Registered Nurse.
ricercatori?
28. Occupazioni Quale era la loro X Tre autori lavoravano in ambito clinico come
occupazione al momento 967 infermieri di area critica, mentre, gli altri due erano
dello studio? professori associati della School of Nursing
dell'Università di Navarra e avevano un ruolo
manageriale sempre nel contesto dell’area critica.
29. Genere Lo sperimentatore è uomo o X 967 Il principal investigator e le altre autrici sono donne.
donna?
30. Esperienza e Qual è l’esperienza o la Tutti gli autori hanno esperienza in area critica.
formazione formazione del/i X 967 Inoltre,
ricercatore/i? quattro di loro vengono definiti Bachelor of Science in
Nursing e uno Master of Science in Nursing.
Relazioni con i partecipanti

31. Relazione stabilita Era stata stabilita una Nel paragrafo Data collection gli autori dichiarano
relazione prima dell’inizio X 969 che le due persone che hanno condotto le interviste
dello studio? non avevano prestato assistenza diretta al paziente.
In questo modo, non è stata stabilita una relazione
prima dell’inizio dello studio.
32. Conoscenza Di cosa erano a conoscenza Nel corpo del testo non vengono riportate
dell’intervistatore da i partecipanti sul X informazioni relative alla conoscenza dei partecipanti
parte del ricercatore? sul ricercatore, non avendo questi prestato assistenza
partecipante diretta ai soggetti candidati allo studio.
33. Caratteristiche Quali caratteristiche sono Nel paragrafo Data collection si specifica che a tutti i
dell’intervistatore state riferite X 969 soggetti partecipanti sono state spiegate le finalità
sull’intervistatore? dello studio.
Dominio 2: disegno dello
studio
277

Quadro teorico
34. Orientamento Quale orientamento All’interno del paragrafo Design and Sample viene
metodologico e metodologico è stato X 969 esplicitato l’utilizzo di un approccio fenomenologico
teoria dichiarato per sostenere lo descrittivo.
studio?
Selezione del campione
35. Campionamento Come sono stati selezionati i X 969 Nel paragrafo Design and Sample vengono dichiarate
partecipanti? le modalità di selezione del campione: a partire da 20
pazienti sottoposti a trapianto di fegato all’interno
dell’ospedale universitario di riferimento, in seguito a
malattia epatica cronica, nel periodo compreso tra il
luglio 1999 e il giugno 2000, è stato selezionato il
campione.
I principali criteri per la definizione del campione
hanno compreso: i) capacità da parte dei pazienti di
testimoniare la loro esperienza, fornendo dati validi,
completi e rilevanti ai fini della ricerca; ii) assenza di
complicanze dovute al trapianto al momento
dell’intervista. Il campione è stato, pertanto,
composto da 10 pazienti, in quanto le ultime
interviste non avevano fornito nuove informazioni.
36. Metodo di approccio Come sono stati contattati i X 969 Nella sezione Data collection gli autori riferiscono che
partecipanti? Il primo contatto tra l'équipe di ricerca e i soggetti
candidati allo studio è avvenuto tramite il medico
curante del paziente. Ogni candidato è stato invitato
a partecipare allo studio dai ricercatori.
I pazienti sono stati edotti dello scopo della ricerca.
Sono stati fissati gli appuntamenti per le interviste
278

con i pazienti che avevano acconsentito alla
partecipazione.
37. Dimensione del Quanti partecipanti sono X 969 All’interno della sezione Design and Sample viene
campione presenti nello studio? espressa la presenza di un campione formato da 10
pazienti.
38. Mancata Quante persone hanno
partecipazione rifiutato di partecipare o X
abbandonato? Per quali
ragioni?
Setting
39. Ambiente di raccolta Dove sono stati raccolti i X 969 Nel paragrafo Data collection si legge come le
dati dati? interviste siano state condotte all’interno di una
confortevole e tranquilla stanza dell’ospedale.
40. Presenza di “non Era presente qualcun altro
partecipanti” oltre ai partecipanti e ai X
ricercatori?
41. Descrizione del Quali sono le caratteristiche X 969 All’interno della sezione Design and Sample vengono
campione importanti del campione? esplicitate le principali caratteristiche del campione:
i) sottopost* a trapianto di fegato tra luglio 1999 e
giugno 2000; ii) tre donne e sette uomini; iii) età
media di 55,3 anni (SD: 9,6); iv) di questi: sette erano
sposat*, 2 vedov*, 1 seperat*; v) permanenza media
in terapia intensiva di 72 ore (SD: 27); vi) isolati in box
singoli durante il ricovero in terapia intensiva.
Raccolta dati
42. Guida alle interviste Vi sono state domande, Nel paragrafo Data collection si legge come siano
richieste, guide fornite dagli X X 969 state condotte interviste non strutturate con
autori? È stata fatta la domande aperte, al fine di incoraggiare i partecipanti
sperimentazione pilota? a esprimere le loro idee con le loro stesse parole. In
279

precedenza, era stato redatto un copione con
domande di massima, quali:
"Mi parli della sua esperienza in terapia Intensiva";
"Come si è sentito nell'ambiente della terapia
intensiva? "Mi parli del suo rapporto con gli
operatori sanitari"; "Che cosa ha significato per lei la
presenza della sua famiglia in terapia intensiva?";
"L'esperienza in terapia intensiva è stata come l'aveva
immaginata?
Non è stata effettuata una sperimentazione pilota
dell’intervista.
43. Interviste ripetute Sono state effettuate Nel paragrafo Data collection si evince che è stata
interviste ripetute? Se sì, X 969 condotta una sola intervista non strutturata.
quante?
44. Registrazione audio- La ricerca ha utilizzato una 969 Nel medesimo paragrafo si attesta che le interviste
visiva registrazione audio-visiva X sono state audio-registrate e poi trascritte verbatim.
per la raccolta dei dati?
45. Note di campo Sono state fatte note di X
campo durante e/o dopo
l’intervista o focus group?
46. Durata Qual è stata la durata delle All’interno del paragrafo Data collection viene resa
interviste o focus group? X 969 nota la durata delle interviste. Queste variavano dai
30 ai 90 minuti per soggetto.
47. Saturazione dei dati È stata discussa la Sebbene non si faccia riferimento in maniera specifica
saturazione dei dati? X 969 al tema della saturazione dei dati, all’interno del
paragrafo Design and Sample, viene esplicitato che
dalle ultime interviste effettuate non si erano
ottenute nuove informazioni rispetto quanto
studiato.
280

48. Trascrizioni restituite Le trascrizioni sono state Nella sezione Reliability and validity viene specificato
restituite ai partecipanti per X 970 che i ricercatori non si sono serviti della restituzione
commenti e/o correzioni? delle descrizioni agli intervistati, al fine di convalidare
i risultati rinvenuti. In accordo con il metodo Giorgi,
gli autori ritengono che porre i partecipanti in questa
condizione eccederebbe la loro funzione. Questi,
infatti, descrivono le loro esperienze dal punto di
vista della vita quotidiana, mentre il ricercatore
indaga tali esperienze in riferimento alle scienze
infermieristiche.
Dominio 3: analisi e risultati
Analisi dei dati
49. Numero di Quanti codificatori hanno X Nel corpo del testo dell’articolo si parla di
codificatori di dati specificato i dati? ricercatori/codificatori in maniera generica, senza
specificare il numero esatto di coloro che hanno
codificato i dati.
50. Descrizione Gli autori hanno definito 969 Nel paragrafo Data analysis gli autori definiscono il
dell’albero di codifica una descrizione dell’albero X processo di codifica utilizzato, specificandone le fasi
di codifica? metodologiche.
51. Derivazione di temi I temi sono stati identificati 970-973 La sezione Findings descrive 5 temi individuati sulla
in anticipo o derivati dai X base delle testimonianze dei soggetti coinvolti.
dati?
52. Software Quale software, se
applicabile, è stato X
utilizzato per gestire i dati?
53. Participant checking I partecipanti hanno fornito X
un feedback sui risultati?
Reporting
281

54. Citazioni presenti Sono state presentate le 970-973 Nella sezione Findings, in riferimento alla descrizione
citazioni dei partecipanti per X dei temi, i risultati sono stati presentati con i relativi
illustrare i temi/risultati? excerpts a supporto. Ciascuno di questi è stato
Ogni citazione è stata presentato con il termine “partecipante” e il relativo
identificata? numero cardinale.
55. Dati e risultati Vi è stata coerenza tra i dati X 970-973 I dati presentati all’interno della sezione Findings si
coerenti presentati e i risultati? basano sulle informazioni ricavate direttamente dalle
testimonianze dei partecipanti.
56. Chiarezza dei temi I temi maggiori sono 970-973 Nei risultati dello studio sono stati presentati
maggiori chiaramente espressi nei X chiaramente i cinque temi maggiori, specificati dalle
risultati? differenti sfumature del fenomeno studiato, anche
57. Chiarezza dei temi Vi è stata la descrizione di 970-973 attraverso i temi minori. Questo ha permesso di
minori differenti casi o la X includere nei risultati tutte le situazioni atipiche e/o
discussione di temi minori? non regolari, evidenziando le peculiarità e il range di
esperienze dei soggetti analizzati.
282

CAPITOLO 12 - GLI STUDI SECONDARI: LE REVISIONI SISTEMATICHE/META-ANALISI
Marianna
• Definire le generalità di una revisione sistematica
• Distinguere le varie parti di cui è composto il protocollo di una revisione sistematica
• Conoscere le caratteristiche delle componenti di una revisione sistematica
• Definire cos’è una meta-analisi
• Declinare il concetto di eterogeneità e conoscere i principali test statistici ad essa legati
Premessa
Le revisioni sistematiche appartengono a quella parte di letteratura scientifica definita secondaria,
che utilizza cioè studi primari per creare evidenze in quanto vengono sintetizzati i risultati degli studi
primari creando così nuova letteratura scientifica. Esistono attualmente varie tipologie di revisioni,
alcune con minime differenze, altre anche molto diverse tra loro, ma in generale è possibile fare due
macro-distinzioni tra revisioni narrative e revisioni sistematiche.
Le revisioni narrative (o tradizionali) hanno solitamente un obiettivo ampio, talvolta generico, e
hanno lo scopo principale di effettuare una prima panoramica rispetto ad un determinato
argomento e ciò che è già stato pubblicato a riguardo nelle principali banche dati. Le revisioni
narrative non dichiarano la metodologia utilizzata per creare la revisione, non comprendono tutta
la letteratura disponibile (ad esempio la letteratura grigia) e la scelta degli studi dipende dalla
soggettività di chi svolge la ricerca (ad esempio perché interessato a un determinato setting clinico
o a fonti maggiormente applicabili al proprio contesto di lavoro). Nelle revisioni narrative, inoltre,
non vengono considerate le differenze di qualità metodologica tra i diversi studi selezionati, non
attuando quindi alcuna revisione critica delle fonti (vedi tabella 11).
Tabella 10 - Differenze tra revisioni sistematiche e revisioni narrative
REVISIONI NARRATIVE REVISIONI SISTEMATICHE

Visione panoramica di un determinato argomento Formulano quesiti precisi
con discussione dei problemi clinici e terapeutici in
modo generico
Non dichiarano la metodologia utilizzata Dichiarano in modo esplicito e dettagliato la
metodologia utilizzata
Non viene presa in considerazione tutta la Viene eseguita una ricerca sistematica su tutte le
letteratura disponibile fonti accessibili
283

La scelta degli studi da includere dipende dalla La scelta degli studi da includere dipende da
SOGGETTIVITÀ dell’autore SPECIFICI CRITERI DI INCLUSIONE
Non vengono considerate le differenze di qualità Gli studi vengono valutati per il rischio di presenza
tra i diversi studi di bias
Sulla base dei criteri precedentemente descritti, le revisioni narrative rientrano nei criteri della
letteratura terziaria.
Le revisioni sistematiche si differenziano dalle revisioni narrative perché si pongono un obiettivo
preciso che non è solo quello di riassumere i risultati di altri studi che possono essere di trattamento,
diagnostici, osservazionali ma valutano anche, e soprattutto, la qualità delle fonti selezionate
secondo una altrettanto precisa metodologia resa esplicita dalla presenza di un protocollo
metodologico. Anche se le revisioni sistematiche molto spesso rispondono a quesiti relativi
all’efficacia di un trattamento, esse possono trattare quesiti di eziologia, di prognosi o diagnostici,
accorpando tutti gli studi primari che rispondono alle medesime domande. In questo senso le
revisioni sistematiche tentano di identificare, valutare e sintetizzare tutti i dati empirici che
soddisfano determinati criteri di ammissibilità pre-specificati per rispondere a una precisa domanda
di ricerca. I ricercatori che conducono revisioni sistematiche utilizzano infatti metodi espliciti e
sistematici con l'obiettivo di ridurre al minimo i pregiudizi, per produrre risultati più affidabili che
permettano di influenzare correttamente il processo decisionale dei professionisti.198
Ad ulteriore garanzia dell’inclusione di tutte le fonti bibliografiche presenti in un determinato
momento sul quesito di ricerca definito dagli autori, le revisioni sistematiche tengono conto anche
della letteratura grigia. Con letteratura grigia si intende infatti tutto quel materiale bibliografico che
non è stato pubblicato, che non è stato ancora sottoposto ad un processo di peer-reviewing di una
rivista come ad esempio: atti di un convegno, tesi di laurea, studi che rispetto al quesito di partenza
mostrano risultati non a favore del trattamento proposto e articoli non pubblicati su riviste
indicizzate. Risulta particolarmente importante includere anche queste fonti all’interno di una
revisione sistematica perché potrebbero influenzare in maniera talvolta determinante l’analisi finale
dei risultati.
Se si prende in considerazione la piramide delle evidenze, riportata in figura 79, si nota come le
revisioni sistematiche sono poste in una posizione di superiorità: avendo infatti un metodo di
revisione sistematico e preciso, sono sempre riproducibili e trasparenti e rappresentano quindi lo
strumento di riferimento per guidare le decisioni in ambito sanitario, assieme a caratteristiche del
paziente, giudizio del professionista e risorse a disposizione (processo dell’EBP).
198
Cumpston M, Chandler J. Chapter II: Planning a Cochrane Review. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston
M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions - version
6.3 (updated February 2022). Cochrane. 2022. Available from www.training.cochrane.org/handbook.
284

Figura 79 – Gerarchia delle evidenze199
La complessità tecnica e metodologica propria delle revisioni sistematiche comporta un lavoro

estremamente puntuale da parte dei ricercatori e decisamente impegnativo in termini di tempo. Si
stima infatti che per la realizzazione di una revisione sistematica siano necessari all’incirca due anni
di lavoro. Questo comporta inevitabilmente che al momento della pubblicazione della revisione
sistematica, nelle banche dati biomediche, siano presenti ulteriori risultati rispetto al quesito di
partenza, che però non risultano inclusi nel processo di revisione e che potrebbero modificare o
addirittura contraddire le conclusioni riportate dagli autori.
12.1 - La realizzazione di una revisione sistematica: il protocollo

Il primo passaggio fondamentale per la realizzazione di una revisione sistematica – così come accade
quando si realizza uno studio clinico – è la costruzione di un protocollo, il quale deve riportare in
maniera puntuale come si intende produrre la revisione dal punto di vista metodologico. È
fondamentale quindi che il protocollo sia definito a priori, prima cioè di iniziare la produzione della
revisione sistematica, e che sia pubblicato per fornire da un lato un’ulteriore garanzia di trasparenza
rispetto alla metodologia di valutazione degli studi inclusi nella revisione e dall’altro permettere ad
altri ricercatori, che intendono svolgere un progetto sullo stesso quesito, di venirne a conoscenza.
199
Desai VS, Camp CL, Krych AJ. What Is the Hierarchy of Clinical Evidence?. Basic Methods Handbook for Clinical Orthopaedic
Research. 2019. Springer, Berlin. https://doi.org/10.1007/978-3-662-58254-1_2
285

Ciò che si vuole inoltre evitare con la pubblicazione del protocollo è che la scelta del quesito e la
metodologia di analisi dei risultati possa essere modificata dalla preventiva conoscenza dei
contenuti e dei risultati degli studi inclusi nella ricerca, determinando così errori sistematici nella
produzione dei risultati della revisione sistematica. A questo proposito si segnala che la banca dati
Prospero200 si occupa di raggruppare tutti i protocolli di revisioni sistematiche pubblicati ed è
consultabile da tutti i professionisti che si apprestano a svolgere una revisione. Va sottolineato
tuttavia che, nonostante l’esistenza di questa banca dati, fino al 44% degli autori di revisioni
sistematiche dichiara di non aver mai pubblicato il protocollo della revisione e che solo il 10% lo ha
pubblicato per ogni revisione sistematica svolta201.
Un utile strumento che fornisce una guida sia per i ricercatori che si apprestano a svolgere una
revisione sistematica, sia per chi vuole delucidazioni sull’effettiva attendibilità dei risultati riportati
da una revisione, è il PRISMA Statement. PRISMA si riferisce all’acronimo Preferred Reporting Items
for Systematic reviews and Meta-Analyses ed è costituito da una checklist composta da 27 item e
flowchart il cui scopo è quello di guidare gli autori nel miglioramento della fase di reporting e
dunque di aumentare in modo considerevole la precisione ed il dettaglio della presentazione delle
revisioni sistematiche. È stato ideato per gli RCT ed è applicabile a tutti gli studi che
riguardano interventi. Benché non specificamente ideato per la valutazione della qualità della
revisione sistematica, il PRISMA Statement può essere tuttavia usato per eseguire un’analisi critica
di revisioni già pubblicate202.
Le componenti fondamentali di un protocollo – e successivamente di una revisione sistematica –
sono:
- il quesito di ricerca
- la strategia di ricerca
- la definizione dei criteri di inclusione/esclusione
- la modalità di valutazione della loro qualità
- la modalità di estrapolazione dei dati
- la modalità di analisi dei dati derivanti dagli studi analizzati.
12.2 Struttura di una revisione sistematica

Il quesito di ricerca è fondamentale per indirizzare lo svolgimento del lavoro di creazione della
revisione sistematica e deve essere chiaro ed esplicito rispetto alla domanda di base posta dai
ricercatori. Si rende quindi necessario utilizzare anche per quanto riguarda le revisioni sistematiche
il metodo PICO per la creazione del quesito di ricerca, poiché un quesito ben formulato guiderà molti
aspetti del processo di revisione, tra cui i seguenti:
200
Per approfondimenti: https://www.crd.york.ac.uk/prospero/
201
Tawfik GM, Giang, HTN, Ghozy, S et al. Protocol registration issues of systematic review and meta-analysis studies:
a survey of global researchers. BMC Med Res Methodol. 2020. https://doi.org/10.1186/s12874-020-01094-9
202
Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM et al. The PRISMA statement: an updated guideline for reporting systematic
reviews. BMJ. 2021;372:n71 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n71
286

- Determinazione dei criteri di eleggibilità.
- Determinazione delle parole chiave per la ricerca bibliografica.
- Definizione di quali dati estrarre dagli studi.
- Presentazione dei risultati.
- Aiuto nei confronti di chi leggerà la revisione sistematica nel decidere se sia davvero rilevante
rispetto a un determinato ulteriore quesito.
Il quesito di ricerca può inoltre essere ampio, qualora si ricerchi una sintesi completa delle evidenze
già presenti e si voglia puntare sulla generalizzabilità dei risultati, o ristretto, qualora si voglia invece
avere obiettivi più chiari e definiti, questo, però, con il rischio di dover escludere un quantitativo
ingente di evidenze dalla revisione o di rendere la revisione sistematica meno generalizzabile.
Il background descrive quello che è già presente a livello di letteratura primaria in maniera discorsiva
ma puntuale ed ha lo scopo di esplicitare maggiormente le motivazioni alla base della scelta dei
ricercatori di svolgere una revisione sistematica su una determinata tematica. Nel background deve
essere presente quindi una descrizione di qual è l’intervento che si vuole indagare, quale impatto
potrebbe avere l’intervento in un determinato setting clinico o in termini assistenziali più generali e
infine perché è rilevante svolgere la revisione sistematica (ad esempio: esistono molte fonti di
letteratura primaria su un dato argomento, ma non sono sufficienti da sole a guidare i
comportamenti clinici dei professionisti per l’eterogeneità dei risultati presentati). In alcuni casi,
quando la revisione sistematica reperita, rappresenta il documento di aggiornamento di una
revisione sistematica già pubblicata, nel background vengono descritti anche i risultati della
revisione precedente.
Figura 80 – Esempio di definizione del quesito di una revisione sistematica Cochrane203
203
Sothornwit J, Kaewrudee S, Lumbiganon P, Pattanittum P, Averbach SH.Immediate versus delayed postpartum
insertion of contraceptive implant and IUD for contraception.Cochrane Database of Systematic Reviews 2022, Issue 10.
Art. No.: CD011913.DOI: 10.1002/14651858.CD011913.pub3
287

Un alto punto chiave per lo svolgimento di una revisione sistematica accurata è la definizione della
strategia di ricerca degli studi che sarà analizzata successivamente. Deve essere perciò reso esplicito
il metodo utilizzato per svolgere la ricerca e se la stessa è stata eseguita consultando tutte le banche
dati a disposizione: in letteratura e i documenti di riferimento, non definiscono in maniera tassativa
il numero di banche dati che chi conduce una revisione sistematica deve consultare, il manuale
metodologico della Cochrane Library,204 aggiornato nel febbraio 2022, definisce che le banche dati
che dovrebbero essere consultate, comprendono: CENTRAL, MEDLINE, Embase (se l'accesso a
Embase è disponibile per il team di revisione) unitamente ai registri degli studi e ad altre fonti come
le agenzie di regolamentazione e i report degli studi clinici (Clinical Study Reports - CSRs) in quanto
questi ultimi sono sempre più importanti per identificare i risultati degli studi stessi.205 La
consultazione delle banche dati, dovrebbe puntare a un'elevata sensibilità, tenendo in
considerazione anche la letteratura grigia, anche se questo può comportare una precisione
relativamente bassa.
Figura 81 – Esempio di strategia di ricerca degli studi di una revisione sistematica Cochrane186
204
Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic
Reviews of Interventions version 6.3 (updated February 2022). Cochrane, 2022. Available from
www.training.cochrane.org/handbook
205
Lefebvre C, Glanville J, Briscoe S, Featherstone R, Littlewood A, Marshall C, Metzendorf M-I, Noel-Storr A, Paynter R,
Rader T, Thomas J, Wieland LS. Chapter 4: Searching for and selecting studies. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J,
Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version
6.3 (updated February 2022). Cochrane, 2022.
288

L’obiettivo è infatti sempre quello di minimizzare la presenza di bias ed ottenere una stima affidabile
degli effetti di un dato intervento. In questo caso l’errore sistematico che si può presentare più
comunemente è il bias di pubblicazione che può essere definito come una tendenza alla
presentazione e pubblicazione dei risultati della revisione in base alla natura e alla direzione dei
risultati dei singoli studi.206 Come già sottolineato in precedenza, la metodologia comprensiva e
riproducibile con cui vengono ricercati gli studi da includere è ciò che differenzia le revisioni
sistematiche da quelle narrative. La strategia di ricerca degli studi da includere in una revisione
sistematica deve tenere in considerazione quindi: database elettronici, liste dei riferimenti
bibliografici degli studi maggiormente rilevanti, lo svolgimento di una ricerca manuale di giornali
essenziali e atti di conferenze, il contatto con gli autori degli studi, con gli esperti, con eventuali
industrie farmaceutiche (soprattutto se sponsor delle ricerche) e altre organizzazioni (governative,
universitarie ecc.), al fine di intercettare anche gli studi in corso (definiti anche ongoing) o studi
conclusi che non sono stati pubblicati, la ricerca di altre risorse rilevanti su internet e l’attuazione di
una cross reference delle citazioni rilevanti.
Alcuni esempi di database elettronici su cui svolgere la ricerca delle fonti da includere in una
revisione sistematica sono:
- Medline;
- CENTRAL, che include i report pubblicati in conferenze, atti e fonti non pubblicate su
Medline;
- Embase;
- Cinahl, per gli studi che riguardano esclusivamente le professioni sanitarie;
- ProQUEST, Dissertation.com e Open Access Thesis and Dissertation, per tesi e dissertazioni
ancora non pubblicate;
206
Dickersin K, Min YI. Publication bias: the problem that won't go away. Ann N Y Acad Sci. 1993. doi: 10.1111/j.1749-
6632.1993.tb26343
289

- EAGLE (the European Association for Grey Literature Exploitation), per fonti di letteratura
grigia;
- Registri di trial nazionali e internazionali che contengono i protocolli delle ricerche ancora in
corso come, ad esempio, EU Clinical Trial Register e ClinicalTrial.
Per quanto riguarda la selezione degli studi da includere in una revisione sistematica è di
fondamentale importanza, in primo luogo, stabilire quale debba essere il disegno di ricerca degli
studi da includere rispetto al quesito (fig. 82) e successivamente esplicitare nel protocollo quali sono
i criteri di inclusione ed esclusione degli stessi e rispettarli durante tutto il lavoro di ricerca in
maniera rigorosa, escludendo perciò qualsiasi soggettività da parte degli autori. Alcuni esempi di
criteri di inclusione ed esclusione possono essere:
- tipologia di partecipanti (per esempio età, sesso, area geografica di provenienza, lingua o
patologie pregresse)
- tipologia di intervento o esposizione a seconda delle tipologie di studi considerati
- tipologia di comparazione (se gli studi primari sono principalmente RCT)
- tipologia di esito
- anno di pubblicazione
- lingua degli studi.
Figura 82 – Esempio di descrizione degli studi da includere di una revisione sistematica Cochrane186
Si sottolinea inoltre l’importanza che tutti questi criteri di inclusione ed esclusione siano sempre
coerenti con gli obiettivi della revisione sistematica e in generale con il protocollo della revisione.
Una volta stabiliti i limiti e i criteri attraverso cui includere gli studi nella revisione, si procede dunque
verso il vero e proprio processo di selezione degli studi stessi che deve sempre essere eseguito da
più di un ricercatore per ridurre la probabilità di scartare fonti bibliografiche che potrebbero essere
rilevanti e per garantire quindi una maggiore oggettività nel processo di valutazione critica.
Nell’ottica di fornire un’ampia documentazione di tutto il percorso di selezione, è importante che
nel protocollo della revisione sia espresso chiaramente come si intende risolvere un eventuale
disaccordo tra i ricercatori che selezionano gli studi rilevanti e quali possono essere le cause. Per
290

quanto riguarda gli studi esclusi, gli autori devono riportare nella revisione in maniera puntuale ma
coincisa quali sono stati i principali motivi alla base dell’esclusione, fornendo una breve lista e se
necessario avvalendosi di tabelle (si riporta a titolo di esempio quella presente nel PRISMA
statement 2020202 (vedi figura 83) in cui riportare il numero delle fonti effettivamente incluse nella
revisione rispetto al totale di quelle inizialmente considerate in fase di selezione.
Figura 83 – Criteri selezione degli studi
Una volta selezionati in maniera precisa gli studi che si vogliono includere nella revisione è
necessario procedere alla valutazione critica dei singoli studi, che può essere definita come un
processo sistematico che identifica punti di forza e di debolezza degli studi inclusi nella revisione
sistematica e l’applicabilità dei risultati in essi riportati. La fase di valutazione critica degli studi è
particolarmente importante nel processo di realizzazione di una revisione sistematica solida e
affidabile perché le fonti prese in considerazione possono essere diverse tra loro come qualità e
rispetto al rischio di sviluppare bias. Inoltre, i risultati dei singoli studi potrebbero dipendere da come
è stato condotto lo studio e non dalla reale efficacia dell’intervento. La fase di valutazione critica è
principalmente finalizzata ad indagare specifici bias quali selection bias, performance bias, detection
bias, reporting bias (a cui appartiene il bias di pubblicazione) e attrition bias (vedi tabella 12).
Tabella 11 – Principali bias considerati nella valutazione critica
Bias Descrizione
291

Selection bias I soggetti selezionati per partecipare a uno
studio differiscono in maniera sistematica dai
soggetti non selezionati.
Performance bias I soggetti studiati o i ricercatori, conoscendo il
proprio braccio di assegnazione, potrebbero
condizionare l’esito, attraverso percezioni
distorte.
Detection bias La conoscenza relativa all’intervento a cui è
sottoposto ogni partecipante condiziona il
ricercatore nella produzione delle analisi, dei
risultati o nelle conclusioni dello studio.
Reporting bias Differenze tra gli esiti inseriti nel protocollo e
quelli che vengono riportati nel lavoro finale.
Attrition bias Differenza sistematica nei ritiri dallo studio tra i
due gruppi
Figura 84 – Esempio di valutazione del rischio di bias di una revisione sistematica Cochrane186
A questo proposito occorre distinguere il processo valutativo del risk of bias dalla valutazione della
qualità metodologica. Mentre il primo implica un giudizio, è riferito agli outcome degli studi e
dipende anche dal reporting, la valutazione metodologica, pur dipendendo anch’essa dal reporting,
si riferisce a degli standard ottimali di riferimento e pone il focus specifico sulla tipologia di studio
scelta. Al fine di consentire ai lettori di una revisione di comprendere le modalità con cui è stata
compiuta la valutazione critica degli studi possono essere riportate delle griglie, delle checklist o
delle scale che sono state utilizzate nella conduzione della valutazione. Anche in questo caso
l’approccio utilizzato per svolgere la valutazione va esplicitato a priori in fase di creazione del
protocollo della revisione.
292

Una volta terminata la fase di valutazione critica solitamente si prosegue con l’estrapolazione dei
dati, fase in cui i ricercatori ottengono tramite tabellazione le informazioni necessarie su
caratteristiche e risultati degli studi inclusi. L’estrapolazione dovrebbe essere eseguita da due
ricercatori indipendenti, preferibilmente esperti di due discipline diverse, con l’obiettivo di
minimizzare gli errori e ridurre la potenziale presenza di bias.
La fase di analisi e sintesi dei risultati rappresenta infine un momento cruciale nella realizzazione di
una revisione sistematica e può essere definita come la raccolta, comparazione e riepilogo dei
risultati dei singoli studi inclusi. Essa può avvenire in diversi modi, a seconda della natura dei dati
provenienti dalle ricerche considerate. Se essi sono di carattere qualitativo la sintesi dei risultati
viene effettuata in maniera discorsiva. Al contrario, se essi sono di carattere quantitativo, si prestano
all’esecuzione di analisi tramite tecniche statistiche, come la Meta-Analisi. Anche in questo caso,
come più volte ribadito in precedenza, la scelta deve essere definita in fase di stesura del protocollo
e può, a seconda del quesito, anche non essere esclusiva.
12.3 - Meta-analisi
Viene definita meta-analisi una tecnica clinico-statistica quantitativa che permette di combinare i
dati relativi ai risultati statistici di più studi condotti su un medesimo argomento, generando un
unico risultato conclusivo per rispondere ad uno specifico quesito clinico. Eseguire una meta-analisi
è utile perché fornisce omogeneità a risultati non simili di studi clinici, incrementa la potenza
statistica del confronto tra campioni con numerosità campionaria bassa, migliora la precisione della
stima dell’efficacia di una terapia, permette di studiare sottogruppi di pazienti nell’ambito di diversi
studi ed infine può fornire indicazioni su nuovi possibili studi. Va detto tuttavia che la presenza di
meta-analisi non garantisce in maniera assoluta l’accuratezza dei risultati che essa propone. La
validità della meta-analisi dipende infatti da quella degli studi inclusi, i risultati presentati possono
comunque essere inconcludenti rispetto al quesito e l’applicabilità sul campo di quanto emerso può
rappresentare un problema per i clinici.
Esistono diversi metodi attraverso cui i risultati di studi individuali possono essere combinati nel
corso di una meta-analisi: per gli esiti misurati con variabili discrete (per esempio: morte o numero
di re-interventi) si possono utilizzare misure d’efficacia come odds ratio, il rischio relativo e la
riduzione assoluta del rischio, mentre per gli esiti misurati su una scala continua (per esempio:
temperatura corporea o variazioni di peso) solitamente viene utilizzata la differenza media
ponderata.
I risultati di una meta-analisi sono solitamente rappresentati graficamente per permettere ai lettori
di una revisione sistematica di interpretare più agilmente i dati riportati. Questa rappresentazione
grafica, denominata forest plot, permette inoltre un confronto visivo dei risultati dei singoli studi,
riportando i dati riguardanti tutti gli studi eleggibili dal protocollo e, se possibile, l’esito della meta-
analisi.
293

Figura 85 - Esempi di forest plot
A titolo esemplificativo si riporta una meta-analisi (figura 85) tratta dalla revisione della Cochrane
Library di Lewis et al. 207 relativa all’utilizzo dell’ossigenoterapia con cannule nasali ad alto flusso
(High Flow Nasal Cannula – HFNC) per il supporto respiratorio dei pazienti adulti in terapia intensiva.
Tutte le informazioni relative al tipo di confronto impostato e agli outcome di interesse si trovano
esplicitate nella didascalia nella parte superiore della figura 85, 86.
Figura 86 – Intervento e confronto
207
Lewis SR, Baker PE, Parker R, Smith AF. High-flow nasal cannulae for respiratory support in adult intensive care
patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021, Issue 3. Art. No.: CD010172. DOI:
10.1002/14651858.CD010172.pub3.
294

Figura 87 – Outcome
Il forest plot sulla destra è diviso in due da una linea verticale, detta di non-significatività statistica
o di effetto nullo (vedi spiegazione dell’intervallo di confidenza nel capitolo relativo alle analisi
statistiche), che indica l’assenza di differenze rilevabili negli effetti dei trattamenti confrontati. Gli
studi le cui stime di effetto favoriscono il trattamento sperimentale cadono, per convenzione, alla
sinistra di questa linea, mentre quelli le cui stime favoriscono il trattamento standard sono riportate
alla sua destra. Guardando da che parte del grafico si trovano i risultati di uno studio è possibile
quindi intuirne gli esiti, stante che ogni studio è rappresentato da una linea orizzontale (intervallo di
confidenza), con un quadratino al centro: la collocazione del quadratino indica la stima puntuale di
effetto, mentre la sua grandezza è proporzionale al peso che lo studio ha nella meta-analisi, a sua
volta dipendente dalla numerosità campionaria del singolo studio e dal numero di esiti che si sono
verificati. La linea orizzontale indica invece l’intervallo di confidenza al 95%, ovvero il grado di
incertezza di ogni studio. Tanto più ampia è questa linea tanto più i risultati sono incerti:
potenzialmente attribuibili, cioè, al solo effetto del caso. Se l’intervallo di confidenza attraversa la
linea verticale, i risultati dello studio vanno considerati come non statisticamente significativi
(p=>0.05).208 All’aumentare del numero dei partecipanti allo studio l’intervallo di confidenza si
riduce (figura 88, 89): ciò rende maggiormente chiaro come per poter considerare i risultati di piccoli
studi è assolutamente necessario accorparli ad altri nel contesto di una meta-analisi, così da
raggiungere un numero più elevato di pazienti. Gli studi con un elevato numero di pazienti, indicati
da quadratini di grandi dimensioni, incidono maggiormente sul risultato complessivo della meta-
analisi.
208
Sala V, Moja L, Moschetti I et al. Revisioni sistematiche – Breve guida all’uso. Centro Cochrane Italiano. 2006.
295

Figura 88 – Esempio di intervallo di confidenza
Figura 89 – Esempio di intervallo di confidenza
Il risultato finale della Meta-Analisi è rappresentato da un diamante: il centro indica la stima

puntuale e complessiva dell’effetto (overall effect), l’ampiezza dei lati l’intervallo di confidenza.
Perché il risultato finale della revisione sia statisticamente significativo il diamante non deve toccare
la linea verticale (questo accade, ad esempio, nella meta-analisi riportata in figura 89). A sinistra
della figura che riporta l’esempio sono presenti poi tutti gli studi selezionati per la meta-analisi
riportati solitamente con il cognome del primo autore e l’anno di pubblicazione. Successivamente
sono riportati i risultati dei singoli studi divisi per gruppo di intervento e di controllo espressi con
media e deviazione standard, seguiti poi dal peso di ogni articolo (weight) espresso in percentuale,
in base alla numerosità campionaria. Il risultato complessivo del singolo studio è riportato infine in
termini di differenza media (ultima colonna prima del forest plot) e intervallo di confidenza.
Figura 90 – Overall effect
296

12.3.1 - Eterogeneità
L’assunto di base di una meta-analisi è che gli studi inclusi siano sufficientemente simili per poter
combinare i risultati fra loro, cioè che siano non-eterogenei. Tuttavia, per quanto la selezione degli
studi sia scrupolosa, inevitabilmente non porterà alla completa omogeneità dei risultati. Per questo
motivo è importante introdurre il concetto di eterogeneità, definita come qualsiasi tipo di variabilità
degli studi aggregati. L’eterogeneità può essere: clinica, in base a delle diversità nelle caratteristiche
della popolazione; metodologica se gli studi differiscono per disegno di ricerca, oppure per tipo di
intervento e infine statistica se i ricercatori dei diversi studi arruolati nella metanalisi, hanno
utilizzato metodi statistici differenti.
L’eterogeneità può essere identificata visivamente sul forest plot attraverso gli scostamenti tra le
stime puntuali degli effetti dei diversi studi (tutte le stime dovrebbero trovarsi sullo stesso lato della
linea verticale arrivando a produrre un overlap), tramite la sovrapposizione degli intervalli di
confidenza o grazie all’utilizzo di un test statistico di eterogeneità come il test chi-quadrato (c2 o
Chi2). Questo test valuta se le differenze osservate nei risultati degli studi inclusi nella revisione sono
compatibili con la sola casualità o se originano da differenze reali. Se Chi2 è uguale o inferiore ai suoi
gradi di libertà (indicati con il simbolo df) e p è superiore a 0,05 allora l’eterogeneità è assente e si
possono ritenere affidabili i risultati della meta-analisi; se invece il valore di Chi2 è maggiore dei suoi
gradi di libertà e p è minore di 0,05 l’eterogeneità è presente209.
Ciò che tuttavia conta è non tanto identificare se è effettivamente presente eterogeneità tra gli
studi, quanto piuttosto valutare se l’eventuale eterogeneità influenza la meta-analisi. Per eseguire
tale valutazione è necessario introdurre il concetto di inconsistenza, calcolato a partire dall’Indice
di eterogeneità di Higgings o I2 che viene definito come il valore percentuale della variazione totale
tra gli studi dovuta all’eterogeneità piuttosto che al caso. A seguito dell’accertamento della presenza
di eterogeneità attraverso i valori del test chi-quadrato si può interpretare I2 come segue:
209
Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG. Chapter 10: Analysing data and undertaking meta-analyses. In: Higgins JPT, Thomas
J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of
Interventions - version 6.3 (updated February 2022). Cochrane. 2022. Available
from www.training.cochrane.org/handbook.
297

- da 0% a 40%: l’eterogeneità potrebbe non essere importante
- dal 30% al 50%: può rappresentare una moderata eterogeneità
- dal 50% al 90%: può rappresentare una sostanziale eterogeneità
- Dal 75% al 100%: è presente una notevole eterogeneità.209
L’eventuale presenza di eterogeneità e inconsistenza in una revisione sistematica dovrebbe essere
riscontrabile in fase di reporting: chiarendo le sue motivazioni il lettore potrà infatti valutare
l’affidabilità dei risultati presentati e considerare, se del caso, di scartare la meta-analisi.
Figura 91 – Test di eterogeneità
Va infine precisato che i termini revisione sistematica e metanalisi, possono essere considerati come
sinonimi, quello che varia è il sistema di reporting. Nelle revisioni sistematiche, i risultati vengono
riportati in forma descrittiva, nelle meta-analisi, in forma statistica, però la metodologia che deve
essere utilizzata per arrivare ai risultati, è assolutamente la stessa. È quindi opportuno precisare che
malgrado documenti di questo tipo siano disponibili in letteratura, le meta-analisi condotte su un
solo studio non devono essere accettate in quanto rappresentano l’escamotage di alcuni autori per
trasformare il singolo studio (che quindi appartiene al mondo della letteratura primaria), in uno
studio di letteratura secondaria.
12.4 - Le network meta-analisi210

La network meta-analisi è una tecnica statistica per confrontare contemporaneamente tre o più
interventi in un’analisi complessiva che combina prove dirette e indirette costruendo una “rete” di
210
Chaimani A, Caldwell DM, Li T, Higgins JPT, Salanti G. Chapter 11: Undertaking network meta-analyses. In: Higgins
JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews
of Interventions version 6.3 (updated February 2022). Cochrane, 2022. Available
from www.training.cochrane.org/handbook.
298

studi. Questa tipologia di analisi produce stime degli effetti relativi tra qualsiasi coppia di interventi
inseriti nella rete e di solito produce stime più precise rispetto a una singola stima diretta o indiretta
(cosa che avviene nelle meta-analisi precedentemente descritte). Consente inoltre di stimare la
classificazione e la gerarchia degli interventi.
Il presupposto basilare della network meta-analisi risiede nel fatto che i diversi gruppi di studi inclusi
nell'analisi siano simili, studi eterogenei tra loro, infatti, vanificano i risultati.
L'incoerenza, definita anche inconsistenza (cioè il valore percentuale della variazione totale tra gli
studi dovuta all’eterogeneità piuttosto che al caso), si verifica quando diverse fonti di informazioni
(ad es. dirette e indirette) su un particolare confronto di intervento non si orientano verso lo stesso
risultati, nel senso che è presente una forte difformità nei risultati che si suddividono in risultati pro
e risultati contro l’outcome ipotizzato.
Termini sinonimi di network meta-analisi, usati meno spesso, sono confronti di trattamenti misti e
meta-analisi di trattamenti multipli.
12.4.1 - Schema di una network meta-analisi

La rete “network” è una rappresentazione grafica della struttura di una rete di
interventi.211 Consiste in una serie di nodi che rappresentano gli interventi inseriti nella rete e linee
che mostrano i confronti diretti disponibili tra coppie di interventi. Un esempio del diagramma a
rete, con quattro interventi è riportato nella successiva figura 92. In questo esempio sono state
aggiunte linee distinte che formano un anello triangolare chiuso per illustrare la presenza di uno
studio a tre bracci. Si noti che per reti grandi e complesse, tale raffigurazione di studi a più bracci,
può fornire diagrammi di rete complicati e inutili; in questo caso potrebbe essere preferibile
mostrare gli studi multi-braccio in formato tabulare.
Figura 92 - Esempio di diagramma a rete con quattro interventi concorrenti e informazioni sulla
presenza di trial randomizzati multi-braccio
211
Chaimani A, Higgins JPT, Mavridis D, Spyridonos P, Salanti G. Graphical tools for network meta-analysis in STATA. PloS
One 2013; 8: e76654.
299

Una network meta-analisi sfrutta tutte le prove dirette e indirette disponibili. Alcuni studi hanno
suggerito che questo tipo di analisi fornisce stime più precise degli effetti dell'intervento rispetto
a una singola stima diretta o indiretta.212,213 Inoltre, la network meta-analisi può fornire
informazioni per il confronto tra coppie di interventi che non sono mai stati confrontati tra di loro
all'interno di singoli studi randomizzati. Il confronto simultaneo di tutti gli interventi di interesse
nella stessa analisi rende possibile la stima della loro classificazione in termine di evidenze
correlandola ad uno specifico outcome.
Come descritto precedentemente, il fulcro della metodologia di una network meta-analisi è il
confronto indiretto: i confronti indiretti sono necessari per stimare l'effetto relativo di due
interventi quando nessuno studio li ha confrontati direttamente, ad esempio, supponiamo che ci
siano studi randomizzati che confrontano direttamente i consigli forniti al caregiver per la
prevenzione delle lesioni da pressione da parte di un fisioterapista (che chiamiamo intervento A)
con i consigli forniti da un medico (intervento B). Supponiamo che ci siano anche studi
randomizzati che confrontano lo stesso intervento di educazione fornito da un fisioterapista
(intervento A) con i consigli dati da un infermiere (intervento C). Supponiamo inoltre che questi
212
Cooper NJ, Peters J, Lai MC, Jüni P, Wandel S, Palmer S, Paulden M, Conti S, Welton NJ, Abrams KR, Bujkiewicz S,
Spiegelhalter D, Sutton AJ. How valuable are multiple treatment comparison methods in evidence-based health-care
evaluation? Value in Health 2011; 14: 371–380.
213
Caldwell DM, Dias S, Welton NJ. Extending treatment networks in health technology assessment: how far should we
go? Value in Health 2015; 18: 673–681.
300

studi randomizzati siano stati combinati separatamente in meta-analisi standard in cui il
confronto è stato fatto a coppie per ricavare stime dirette degli effetti dell'intervento per A
rispetto a B (a volte raffigurato come "AB") e A rispetto a C ("AC"), misurata come differenza media
(MD) nella riduzione dell’insorgenza di lesioni da pressione: questo esempio è descritto nella
successiva figura 93, dove le linee rette continue rappresentano le prove disponibili. Ipotizziamo
di voler conoscere l'effetto relativo all’educazione fornita da un medico rispetto a quella fornita
da un infermiere; quindi, B vs C la linea tratteggiata presente nella figura, rappresenta questo
confronto, per il quale non sono disponibili prove dirette.
Figura 93 - Schematizzazione di una stima indiretta in una network meta-analisi
In situazioni diverse, quando sono disponibili quattro o più interventi concorrenti, le stime
indirette possono essere derivate attraverso percorsi multipli. L'unico requisito è che due
interventi siano "connessi" non necessariamente attraverso un unico comparatore comune. Un
esempio di questa situazione è fornito nella successiva figura 94. In questo caso, si inserisce un
ulteriore confronto, quello relativo ai consigli forniti dal farmacista, identificato con la lettera D.
Nel caso relativo all’immagine, sono stati condotti studi che hanno confrontato direttamente gi
esiti occorsi tra farmacista e infermiere, tra farmacista e fisioterapista ma nessun confronto tra
farmacista e medico.
Figura 94 - Esempio della stima indiretta dell'efficacia dell’intervento del medico B vs farmacista
D
301

I confronti indiretti forniscono prove “osservazionali” ricavate attraverso studi randomizzati e
possono subire i bias degli studi osservazionali, come i fattori di confondimento. La validità di un
confronto indiretto necessita di un requisito indispensabile e cioè che le diverse serie di studi
randomizzati siano simili in tutti i fattori importanti del PICOM diversi dal confronto dell’intervento
effettuato. Gli studi che confrontano diversi interventi possono differire in un'ampia gamma di
caratteristiche. A volte queste caratteristiche sono associate all'effetto di un intervento. Ci si
riferisce a tali caratteristiche considerandole come fattori di confondimento che possono modificare
gli effetti: sono infatti gli stessi aspetti delle differenze tra gli studi che inducono l'eterogeneità nelle
meta-analisi condotte sugli studi a due bracci.
12.4.2 Valutazione dei risultati di una network meta-analisi

Valutare le prove derivate da una network meta-analisi sugli interventi è più impegnativo rispetto
alla meta-analisi degli studi a due bracci. Ad oggi, in letteratura sono suggeriti due framework per
estendere il sistema GRADE ai confronti indiretti. Questi due approcci definiscono che la fiducia nei
risultati di ogni confronto combinato dipende dalla fiducia nei confronti dei risultati diretti e indiretti
che vi contribuiscono, e che la fiducia in ogni risultato derivato da un confronto indiretto dipende a
sua volta dalla fiducia nelle prove dirette che vi contribuiscono. Pertanto, tutte le valutazioni del
metodo GRADE sono costruite generalmente sulle misure di valutazione derivate dall’applicazione
del metodo GRADE per le prove dirette.
La network meta-analisi è un metodo che può informare l'efficacia comparativa di più interventi, ma
è necessario prestare attenzione utilizzando i risultati di questo metodo perché è statisticamente
più complesso di una meta-analisi standard. Inoltre, poiché le network meta-analisi, generalmente,
pongono quesiti di ricerca più ampi, di solito, rispetto alla meta-analisi standard, coinvolgono più
302

studi in ogni fase della revisione sistematica. Un confronto indiretto valido in una network meta-
analisi richiede una base di evidenze solida. La network meta-analisi, quindi, è valida solo quando gli
studi che confrontano diversi gruppi di interventi sono sufficientemente simili da poter essere
combinati: in questo caso semplifica il lavoro di prioritizzazione degli interventi assegnando ad
ognuno la giusta gerarchia delle prove.
303

CAPITOLO 13 - VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ METODOLOGICA DELLE REVISIONI
SISTEMATICHE
• Definire le quattro dimensioni da considerare in fase di valutazione critica
• Distinguere gli aspetti fondamentali di una revisione sistematica
• Descrivere le varie sezioni di uno strumento di valutazione
Le revisioni sistematiche rappresentano uno strumento di ricerca di straordinaria importanza, in

grado di identificare, valutare e sintetizzare tutte le evidenze empiriche che corrispondono a criteri
di idoneità specifici per rispondere a una domanda di ricerca predefinita. Tuttavia, il loro valore
intrinseco dipende dal rigore con cui sono state condotte. L’approccio critico ha lo scopo di verificare
se i metodi, e quindi i risultati della ricerca, siano validi in quanto la loro grande importanza porta a
influenzare le decisioni in ambito sanitario. Il rigore dello studio si accerta verificando che la
realizzazione del disegno e la sua conduzione abbiano minimizzato il rischio di eventuali distorsioni
o di bias.
La valutazione critica delle evidenze, definita critical appraisal, è finalizzata a evidenziare la qualità
della ricerca clinica attraverso l’analisi di quattro dimensioni, ovvero la validità interna, la rilevanza
clinica, l’applicabilità e la consistenza.214
La validità interna, strettamente legata al rigore metodologico seguito dai ricercatori nelle fasi di
pianificazione, conduzione ed analisi dei risultati, ha l'obiettivo di minimizzare i bias (errori
sistematici) che possono compromettere la stessa validità interna della revisione stessa. È definita
“interna” proprio perché applicata al metodo di conduzione della revisione e il rispetto dei criteri
metodologici definiti nel protocollo di ricerca (es. definizione del quesito, definizione delle banche
dati da consultare, selezione degli studi ecc.). Per indagare questa dimensione è necessario porsi le
seguenti domande: Lo studio è stato condotto correttamente? Sono presenti dei bias?
In secondo luogo, viene valutata la rilevanza clinica, sinonimo di significatività clinica, la quale è
rappresentativa della stima dell’entità e della precisione del beneficio ottenuto. La rilevanza clinica
è dimostrata dalle misure statistiche, nel caso delle revisioni sistematiche, facciamo riferimento alle
metanalisi. Un’ulteriore dimensione è rappresentata dalla applicabilità, definita anche
generalizzabilità o validità esterna. Questa rappresenta il grado con cui i risultati della ricerca
possono essere applicati al paziente individuale e quindi rappresenta la possibilità di modificare la
nostra pratica. È influenzata principalmente dai criteri di selezione dei pazienti e dal setting
assistenziale, organizzativo, tecnologico e professionale. Essa risponde alle seguenti domande: I
214
https://www.gimbe.org/eb/valutazione.html
304

risultati possono essere applicati alla popolazione locale? Gli outcome considerati sono clinicamente
rilevanti? I benefici bilanciano i rischi ed i costi?
Infine, viene valutata la consistenza, definita anche riproducibilità della ricerca. Si riferisce al fatto
che i risultati di uno studio sono confermati da altri studi che sostengono la stessa tesi. Il bias di
pubblicazione può influenzare la consistenza andando a sovrastimare l’efficacia dei trattamenti.
Al fine di attuare una valutazione critica delle quattro dimensioni precedentemente descritte, sono
stati elaborati differenti strumenti in grado di analizzare in dettaglio le caratteristiche principali delle
revisioni sistematiche. Essi indagano principalmente i medesimi ambiti, in particolar modo nello
specifico:
- La tipologia di pazienti analizzata, i criteri di inclusione adottati, gli interventi valutati, le
misure di esito da ricercare e i disegni di studio;
- La strategia di ricerca adottata;
- La modalità di estrazione dei dati dagli studi presi in considerazione;
- La valutazione degli studi da inserire all’interno della revisione sistematica;
- La modalità di interpretare e analizzare i dati della revisione stessa.
Di seguito vengono riportati in modo approfondito gli aspetti che i ricercatori della Cochrane
considerano fondamentali in fase di valutazione al fine di poter identificare una buona revisione
sistematica.215
13.1 - Quesito rilevante e ben definito

Le revisioni sistematiche devono rispondere infatti a dei quesiti ben specifici al fine di ricercare degli
studi che siano il più possibile attinenti al tema di ricerca da indagare. Per tale motivo, per definire
la qualità di una revisione è importante chiedersi se il quesito è esplicitamente definito e se viene
dichiarato in modo specifico l’obiettivo della revisione. La stessa tematica affrontata potrebbe infatti
dare luogo a ricerche con finalità differenti in ambito di diagnosi, prevenzione, fattori di rischio,
trattamento e quindi a revisioni sistematiche che evidenziano risultati differenti. Un quesito che
risulta essere non chiaro e molto vago rischia di ricadere nell’indeterminatezza che caratterizza
ricerche ampie e non ben strutturate. Un quesito chiaro invece è identificabile nel momento in cui
è possibile estrapolare il PICO dal titolo e/o dall’abstract della ricerca. In poche parole, attraverso il
PICO è possibile cogliere:
● La popolazione di interesse: un intervento potrebbe essere valutato in differenti tipologie di
popolazione per differente età, fattori di rischio, stadio della malattia. Gli effetti di un
intervento risultano differenti in quanto influenzati dalle caratteristiche della popolazione
stessa.
215
www.cochrane.it/sites/cochrane.it/files/uploads/guidausorevisioni.pdf
305

● L’intervento (o l’agente eziologico/fattore prognostico/strumento diagnostico) studiato:
qualunque sia l’intervento studiato, questo deve essere correttamente esplicitato nella
domanda.
● Il confronto: indica l’intervento o l’alternativa da comparare all’intervento preso in
considerazione.
● Outcome: rappresenta l’esito della ricerca e quindi che cosa si vuole ottenere attraverso la
ricerca stessa. L’esito deve essere speculare al problema ed è quindi necessario essere
specifici nella sua individuazione.
Stabilire un quesito di ricerca chiaro è importante tanto per il gruppo di ricerca, quanto per i lettori
al fine di definire se la revisione sistematica risponde agli obiettivi della ricerca. Idealmente il quesito
di ricerca dovrebbe essere esplicitato in un protocollo precedentemente pubblicato.
13.2 - Strategia di ricerca

Una strategia esaustiva permette di reperire tutti quegli studi in grado di rispondere completamente
al quesito di ricerca formulato. La strategia di ricerca consente di trovare studi in letteratura
pubblicati e no: è necessario descriverla nella maniera più accurata possibile al fine di permettere
ad altri ricercatori di replicarla. Affinché questa risulti più completa possibile, è consigliabile attuare
una ricerca in multipli database elettronici (Medline, Embase, Chinahl, etc), registri nazionali ed
internazionali, periodici non indicizzati e referenze bibliografiche degli studi inclusi.
13.3 - Criteri di inclusione

Una volta identificati gli studi eleggibili, è necessario valutare i criteri di inclusione che hanno
consentito la scelta degli studi in questione e a loro volta l’esclusione di altri. Tali criteri di inclusione
devono essere appositamente descritti nella sezione materiali e metodi della revisione sistematica
e dovrebbero principalmente riguardare la tipologia di pazienti in oggetto. È necessario specificare
e selezionare le caratteristiche della popolazione in cui l’intervento verrà valutato, gli interventi ed
eventuali confronti, gli esiti e il disegno metodologico.
13.4 - Valutazione critica

La valutazione critica degli studi inseriti all’interno delle revisioni sistematiche consente di definire
se tali studi, scelti dal ricercatore, siano stati inclusi previa una attenta valutazione della qualità
metodologica. Questa fase è molto importante perché permette di evitare di giungere a risultati
fuorvianti. È infatti importante valutare il rigore metodologico dei trial e identificare l’eventuale
presenza di conflitti di interesse.
Al fine di rendere la valutazione più oggettiva possibile, questa dovrebbe essere condotta
parallelamente da due ricercatori utilizzando dei criteri prestabiliti. Una volta condotta
indipendentemente tale valutazione, dovrebbe essere espresso nella revisione il grado di accordo o
eventualmente di disaccordo e le discrepanze evidenziate dai due ricercatori coinvolti. In caso di
opinioni discordanti potrebbe essere richiesto e specificato il confronto con ulteriori revisori.
306

13.5 - Sintesi dei dati
Appare fondamentale verificare che i dati siano stati aggregati secondo una metodologia specifica.
Tale metodologia è scelta nel momento in cui sono presenti più studi che appaiono eterogenei tra
di loro. Infatti, non è raro che molteplici studi inclusi possano presentare dei risultati differenti e
alcune volte anche contrastanti. Le revisioni ben condotte identificano queste differenze e sono in
grado di spiegarle.
Le differenze riscontrate possono essere quindi dovute a:216
- Differente tipologia di popolazione in esame - la popolazione considerata negli studi
potrebbe differenziarsi per alcune caratteristiche influenzanti poi l’outcome, per grado di
severità di una patologia o eventualmente caratteristiche come età, sesso…
- Differente intervento somministrato - differenti modalità di erogazione di un intervento o
tempistiche potrebbero portare a risultati differenti.
- Diversi modi di misurare i risultati - il modo in cui i risultati vengono misurati possono essere
diversi per quanto riguarda la tecnica, la frequenza o i criteri utilizzati, che potrebbero
compromettere la comparabilità dei risultati tra studi.
- Differenti tipologie di studi - il disegno di studio e quindi il disegno/metodologia con la quale
questo viene condotto influenza i risultati ottenuti.
I revisori devono essere in grado di distinguere queste tipologie di eterogeneità e di operare delle
scelte in merito nel caso queste siano presenti. In questi casi può essere attuata una analisi di
sensitività, come spiegato nel capitolo precedente. Questa, infatti, verifica la consistenza dei risultati
al variare dei parametri di inclusione e li descrive, poi, come robusti (non variabili) o sensibili
(variabili) rispetto ad ogni parametro. Una buona revisione include, in genere, questo tipo di analisi
e ne commenta, inoltre, i risultati. L’aspetto fondamentale è esplicitare questa fase al fine di
garantire la trasparenza del processo.
13.6 - Documentazione dei risultati e conclusioni

Una volta valutata l’omogeneità degli studi considerati, è opportuno soffermarsi sulla
documentazione dei risultati. Affinché questa possa essere considerata riproducibile, i metodi di
revisione devono essere chiaramente documentati, così come il quesito della revisione e le strategie
di ricerca. Devono inoltre essere riportati i criteri di valutazione degli studi e i metodi per la loro
aggregazione.
A conclusione della revisione, nella parte finale, è richiesta la presenza di un breve riassunto dei
risultati dove in maniera chiara e veloce vengano evidenziate le implicazioni per la pratica, sia
rispetto a metodiche o scelte assistenziali, sia eventuali spunti per ricerche ulteriori in relazione ad
eventuali aree grigie identificate.
216
Abalos E, Carroli G, Mackey ME, Bergel E. Critical appraisal of systematic reviews: The WHO Reproductive Health
Library, No 4, Geneva, The World Health Organization, 2001 (WHO/RHR/01.6).
307

Al fine di agevolare la valutazione critica delle revisioni sistematiche, nella tabella sottostante sono
riassunte le domande alle quali dare risposte, elaborate e adattate dal Joanna Briggs Institute.217
Tabella 12 - Criteri di valutazione delle revisioni sistematiche
Quesito della ricerca L’obiettivo specifico della revisione è dichiarato?

Il quesito della ricerca è chiaro ed esplicito?
Strategia della ricerca È stata compiuta una ricerca completa attraverso database
appropriati e molteplici? Sono state esplorate altre fonti
potenzialmente importanti? La strategia di ricerca è avvenuta
attraverso il ricorso a specifici termini MeSH?
Criteri di inclusione Come sono stati selezionati gli studi?
Sono riportati i criteri di inclusione per la selezione degli studi?
Valutazione critica È stata valutata la validità degli studi inclusi?
Ciò è stato fatto in modo appropriato secondo forniti criteri di
validità?
Sintesi dei dati Come sono stati aggregati gli studi? I risultati sono stati
aggregati in modo appropriato?
La popolazione degli studi inclusi è simile? È stato valutato lo
stesso intervento nei singoli studi?
Sono stati usati gli stessi outcome per determinare l’efficacia
del trattamento in esame?
Sono state esplorate le ragioni delle differenze tra gli studi?
Documentazione dei risultati e I metodi di revisione sono chiaramente documentati?
conclusioni Il quesito della revisione è stato stabilito in modo chiaro ed
esplicito?
Sono state definite le strategie di ricerca?
Sono stati definiti i criteri di inclusione?
Sono stati definiti i criteri di valutazione degli studi?
Sono stati riportati i metodi usati per aggregare gli studi?
I risultati sono stati sintetizzati nella parte finale della
revisione?
Sono proposte specifiche implicazioni per nuove ricerche?
Le conclusioni sono supportate dai dati?
13.7 - Il ricorso agli strumenti di valutazione: AMSTAR 2
217
The Joanna Briggs Institute, Best Practice Systematic Reviews, vol. 1, n.1, 2000.
308

Il numero delle revisioni sistematiche relativamente a studi incentrati su interventi di cura rivolti alla
salute è in forte aumento così come le decisioni cliniche e politiche che possono derivare da queste.
Considerata la straordinaria importanza di tali studi, è necessario avere a disposizione determinati
strumenti in grado di poterne valutare la qualità. Tra questi, però, sono pochi quelli in grado di
fornire una accurata valutazione critica. Tra gli strumenti di valutazione della qualità identificati dal
Sistema Nazionale Linee guida viene indicato l’utilizzo di AMSTAR 2.218 Si tratta di uno strumento
che consente di valutare la qualità di revisioni sistematiche che includono sia trial randomizzati e
controllati sia studi non randomizzati al fine di valutare l’efficacia clinica degli interventi studiati, la
traduzione ufficiale è disponibile sul sito GIMBE che rende disponibile il download gratuito.219
AMSTAR (A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews) risulta essere uno degli strumenti più
utilizzati in ambito di revisioni sistematiche. La prima versione è stata pubblicata nel 2007, per
consentire a professionisti sanitari e policy maker, non necessariamente esperti di epidemiologia, di
effettuare una valutazione critica rapida e riproducibile della qualità metodologica delle RS di RCT
sull’efficacia degli interventi sanitari. Successivamente, tale strumento è stato sottoposto a una
rivalutazione nel 2016 al fine di permettere la valutazione della qualità non solo dei trial
randomizzati e controllati ma anche di quelli non randomizzati. Lo strumento revisionato conserva
10 degli item originali, per un totale di 16 items (rispetto agli 11 del precedente strumento). Presenta
una maggiore semplicità di utilizzo, ha domande guida più comprensibili e consente di effettuare
una valutazione critica dei punti deboli degli items più critici presenti nello strumento.
AMSTAR 2 non ha lo scopo di generare un punteggio complessivo, ma solo l’obiettivo di stabilire
come valutare e riconoscere le evidenze di elevata qualità attraverso la risposta a specifiche
domande.
Di seguito vengono approfonditi i 16 items della scala di valutazione AMSTAR 2:
1. I quesiti di ricerca e i criteri di inclusione della revisione comprendono gli elementi del PICO?
È solitamente una prassi comune quella di utilizzare una domanda PICO al fine di identificare
gli elementi della domanda di ricerca. È necessario ricercare la popolazione, l’intervento, il
gruppo di confronto, l’outcome e la durata del follow-up (se presente) al fine di avere chiari
gli elementi da indagare.
2. La revisione sistematica dichiara esplicitamente che i metodi sono stati definiti prima della
sua conduzione, motivando tutte le violazioni significative del protocollo?
I metodi per condurre la revisione dovrebbero essere concordati prima dell’inizio della
revisione stessa. Per rispondere positivamente a tale domanda deve essere riportata la
redazione e registrazione di un protocollo che espliciti il quesito di ricerca, la strategia di
ricerca, i criteri di inclusione/esclusione degli studi e la valutazione del rischio di bias ancora
218
Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, et al. (2017) AMSTAR 2: a critical appraisal tool for systematic reviews
that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. The BMJ
358j4008. https://doi.org/10.1136/bmj.j4008
219
https://www.gimbe.org/pagine/1241/it/amstar-2
309

prima della fase di stesura della revisione. La definizione a priori di questi elementi induce i
revisori ad essere attinenti a quanto stabilito nel corso della stesura della revisione stessa.
3. Gli autori motivano la scelta del disegno degli studi inclusi nella revisione?
È importante che gli autori giustifichino l’inclusione dei diversi studi alla revisione, la cui
scelta non deve essere arbitraria, specificando se si tratta solo di RCT, solo NRSI o entrambi.
4. Gli autori hanno effettuato una ricerca sistematica della letteratura?
È di fondamentale importanza esplicitare il metodo di ricerca adottato per garantire che la
revisione sia completa ed aggiornata. In particolar modo la domanda di è finalizzata ad
indagare i database consultati, gli intervalli temporali presi in considerazione, le parole
chiave e la stringa di ricerca utilizzate, le eventuali restrizioni applicate alla ricerca.
Un'adeguata ricerca bibliografica che debba articolarsi attraverso la consultazione di almeno
due database. È importante inoltre indagare se è stata effettuata una ricerca nei registri di
trial e nelle fonti di letteratura grigia. Più queste strategie vengono utilizzate, più è probabile
che gli studi pertinenti e rilevanti non vengano omessi.
5. La selezione degli studi è stata effettuata da almeno due autori in maniera indipendente?
La best practice prevede l’impiego di due revisori per determinare l’inclusione degli studi
nelle RS, al fine di verificare le caratteristiche di uno studio rispetto alle componenti del PICO.
6. L’estrazione dei dati è stata effettuata da almeno due autori in maniera indipendente?
Come nella domanda precedente, al fine di prevenire una possibile interpretazione
soggettiva dei dati, si prevede l’impiego di due revisori. Oltre all’individuazione di due
revisori, è importante che questi esprimano il loro accordo.
7. Gli autori forniscono l’elenco degli studi esclusi giustificando le motivazioni?
Gli studi esclusi vengono considerati separatamente da quelli inclusi e devono essere
considerati integralmente dagli autori delle revisioni sistematiche, per evitare che restino
invisibili e che l’impatto della loro esclusione rimanga sconosciuto. Con questa domanda si
va ad indagare se gli autori abbiano fornito una lista di studi potenzialmente rilevanti
considerati escludibili. L’esclusione degli studi non dovrebbe basarsi sull’eventuale presenza
di bias, da considerare a posteriori, ma sulla valutazione di eventuali elementi considerati
irrilevanti quali tipologia di popolazione, interventi e confronto.
8. Gli autori descrivono con sufficiente livello di dettaglio gli studi inclusi?
AMSTAR 2 richiede agli autori delle revisioni di fornire dettagli su disegni di studio,
popolazioni degli studi, interventi, controlli e outcome. Il livello di dettaglio dovrebbe essere
tale da permettere ai valutatori di giudicare se gli studi sono stati selezionati in modo
appropriato (in relazione al PICO) e se le popolazioni e gli interventi dello studio erano
coerenti con i quesiti di ricerca.
9. Gli autori hanno utilizzato un metodo adeguato ad analizzare il rischio di bias dei singoli studi
inclusi nella revisione?
I bias possono essere introdotti in diverse fasi del disegno, pianificazione, conduzione e
analisi di uno studio. In maniera indipendente viene analizzato il rischio di bias rispetto agli
310

RCT e NRSI. Questa valutazione viene attuata al fine di controllare o aggiustare i risultati per
le variabili confondenti alla baseline, i bias di selezione, di misurazione, di esposizioni ed
outcome, il reporting selettivo di analisi e/o outcome.
10. Gli autori riportano le fonti di finanziamento degli studi inclusi nella revisione?
Le evidenze suggeriscono che i risultati degli studi finanziati dall’industria a volte favoriscono
i prodotti sponsorizzati e hanno meno probabilità di essere pubblicati rispetto agli studi
indipendenti.
11. Se è stata condotta una meta-analisi, gli autori hanno utilizzato metodi appropriati per la
combinazione statistica dei risultati?
Gli autori delle revisioni dovrebbero dichiarare esplicitamente nel protocollo della revisione
sistematica i princìpi per decidere se eseguire, o meno, la meta-analisi dei dati estratti dagli
studi inclusi, valutando la comparabilità degli studi e il valore di un singolo effetto aggregato.
12. Se è stata condotta una meta-analisi, gli autori analizzano il potenziale impatto del rischio di
bias dei singoli studi nei risultati della meta-analisi o nelle altre sintesi delle evidenze?
Tale item è volto ad identificare se l’inclusione/esclusione di alcuni studi considerati ad alto
rischio di bias possa impattare sui risultati della revisione.
13. Gli autori tengono in considerazione il rischio di bias nei singoli studi quando
interpretano/discutono i risultati della revisione?
Gli autori dovrebbero specificare se sono stati inclusi all’interno degli studi con
basso/moderato (alto rischio di bias). Questo aspetto è molto importante in quanto studi
con basso rischio di bias potrebbero non impattare sulla qualità dei risultati finali, viceversa
un elevato rischio di bias potrebbe influenzare la rilevanza dei risultati della revisione.
14. Gli autori spiegano e discutono in maniera soddisfacente ogni eterogeneità osservata nei
risultati della revisione?
Se questa è presente, è fondamentale giustificarne le cause ed eventualmente l’impatto sui
risultati della revisione. È importante identificare le eventuali cause di eterogeneità
relativamente al PICO, disegno di studio e outcome.
15. Se è stata effettuata una meta-analisi, gli autori hanno esplorato adeguatamente il bias di
pubblicazione e discusso il potenziale impatto sui risultati della revisione?
Il punto fondamentale è verificare se gli autori della revisione hanno fatto del loro meglio
per identificare il bias di pubblicazione tramite ricerche bibliografiche più approfondite e
analitiche. Tale bias rappresenta una possibile distorsione dovuta alla tendenza a pubblicare
con più facilità gli studi che presentano risultati statisticamente significativi rispetto a quelli
con risultati non significativi a parità di qualità del lavoro sperimentale svolto. Il bias di
pubblicazione è un problema rilevante, ma per gli autori può essere difficile annullarne
completamente l’impatto. Infatti, i test statistici o le rappresentazioni grafiche non hanno
una elevata sensibilità, per cui se positivi indicano la presenza del bias di pubblicazione, ma
se negativi non ne garantiscono l’assenza.
311

16. Gli autori hanno riportato ogni fonte potenziale di conflitto di interessi, includendo anche
eventualmente finanziamenti ricevuti per condurre la revisione?
All’interno della revisione è necessario identificare l’eventuale presenza di potenziali conflitti
di interessi, le modalità per gestirli e le possibili fonti di finanziamento.
312

Esercitazione: eseguire la valutazione della qualità metodologica di una revisione sistematica
con lo strumento AMSTAR 2 (2 ore)
Liu J, Fang S, Wang Y, Gao L, Xin T, Liu Y. The effectiveness of massage interventions on procedural
pain in neonates: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore).
2022;101(41):e30939. doi:10.1097/MD.0000000000030939
1. I quesiti di ricerca e i criteri di inclusione della revisione comprendono gli elementi del
PICO?
☒ SI £NO Nell’abstract della revisione, in modo

indiretto, è possibile identificare il PICO
Per rispondere Sì, devono essere presenti:
della ricerca:
☒ popolazione P = neonati sottoposti a procedure
☒ intervento dolorose
☒ gruppo di confronto I = massaggio
☒ outcome C = altri interventi non farmacologici
£ durata del follow-up (opzionale, ma O = riduzione del dolore
raccomandato)
2. La revisione sistematica dichiara esplicitamente che i metodi sono stati definiti prima
della sua conduzione, motivando tutte le violazioni significative del protocollo?
£SI ☒SI, IN PARTE £ NO

Per rispondere Sì, in parte, deve essere riportata la Dalla sezione “Methods” si evince che è
redazione di un protocollo che include tutti i stato redatto e registrato il protocollo
seguenti elementi: della revisione nel database PROSPERO.
☒ quesito(i) di ricerca Nel paragrafo “2.2 Search strategy and
☒ strategia di ricerca selection criteria” si fa riferimento agli
elementi costituenti il protocollo come il
☒ criteri di inclusione/esclusione degli studi
quesito di ricerca, la strategia di ricerca e
☒ valutazione del rischio di bias
i criteri di inclusione/esclusione.
Nel paragrafo “2.4 Quality assessment”
Per rispondere Sì, inoltre il protocollo dovrebbe
viene definito la valutazione del rischio di
essere registrato e devono essere specificate:
bias e successivamente nella sezione “2.5
☒ una meta-analisi/piano di analisi statistiche per la
Statistical analysis” si fa riferimento al
sintesi, se appropriata, e ricorso della meta-analisi e alle strategie
☒ una strategia per esplorare le cause di per esplorare le cause di eterogeneità.
eterogeneità
£una motivazione per ogni violazione dal protocollo
313

3. Gli autori motivano la scelta del disegno degli studi inclusi nella revisione?
☒SI £NO
Per rispondere Sì, la revisione deve motivare uno dei Nella sezione “Methods” tra i criteri di
seguenti criteri: inclusione si prevede unicamente di
☒ l’inclusione solo di RCT, oppure considerare RCT.
£ l’inclusione solo di NRSI, oppure
£ l’inclusione sia di RCT che NRSI
4. Gli autori hanno effettuato una ricerca sistematica della letteratura?
£SI ☒SI, IN PARTE £NO

Per rispondere Sì, in parte devono essere presenti La ricerca è stata effettuata in almeno
tutti i seguenti elementi: due database, tra cui PubMed, Embase e
☒ la ricerca è stata effettuata in almeno 2 database Cochrane Library e i registri di trial. Sono
(rilevanti rispetto al quesito di ricerca) state riportate le parole chiave della
☒ vengono riportate le parole chiave e/o la stringa ricerca: (Infants OR Premature OR
di ricerca Preterm OR Neonatal OR Prematurity OR
Newborn OR Neonate) AND (massage OR
☒vengono giustificate le restrizioni applicate alla
touch OR pain management).
ricerca (es. lingua)
Sono state giustificate le restrizioni
relative alla tipologia di studio, lingua e
Per rispondere Sì, devono inoltre essere presenti
data.
tutti i seguenti elementi:
Non sono stati consultati esperti del
☒ sono state analizzate le voci bibliografiche degli
campo.
studi inclusi
☒è stata effettuata una ricerca nei registri di trial
£ sono stati consultati esperti del campo
☒è stata effettuata, se rilevante, una ricerca nelle
fonti di letteratura grigia
☒la ricerca bibliografica è stata effettuata entro 24
mesi dal completamento della revisione
5. La selezione degli studi è stata effettuata da almeno due autori in maniera
indipendente?
☒SI £NO
Per rispondere Sì, deve essere presente uno tra i Dalla sezione “Methods” (“2.3. Study
seguenti metodi: selection and data extraction”) si evince
☒almeno due revisori indipendenti erano concordi che due autori indipendenti erano
sulla selezione degli studi eleggibili da includere concordi sulla selezione degli studi
oppure eleggibili da includere.
314

£due revisori hanno selezionato un campione degli
studi eleggibili raggiungendo l’accordo per almeno
l’80% degli stessi, mentre i rimanenti sono stati
selezionati da un terzo revisore
6. L’estrazione dei dati è stata effettuata da almeno due autori in maniera indipendente?
☒SI £NO
Per rispondere Sì, deve essere riportato uno tra i Dalla sezione “Methods” (“2.3. Study
seguenti metodi: selection and data extraction”) si evince
☒almeno due revisori hanno raggiunto l’accordo su che I due revisori selezionati hanno
quali dati estrarre dagli studi inclusi oppure raggiunto il consenso relativamente
£due revisori hanno estratto i dati da un campione all’estrazione dei dati. Sono stati
degli studi eleggibili, raggiungendo l’accordo per consultati altri revisori solo per alcune
almeno l’80% degli stessi, mentre i rimanenti sono opinioni risultate discordanti.
stati selezionati da un terzo revisore
7. Gli autori forniscono l’elenco degli studi esclusi giustificando le motivazioni?

Per rispondere Sì, in parte: Nella sezione “Results” (“3.1. Study
☒ viene fornito l’elenco di tutti gli studi selection”) viene fornito l’elenco di tutti
potenzialmente rilevanti esclusi dalla revisione dopo gli studi esclusi senza esserne giustificata
lettura integrale l’esclusione: “2 articles were not
randomized controlled trials; 4 articles
Per rispondere Sì, inoltre: were not eligible population; 4 articles
£ deve essere giustificata l’esclusione di ogni singolo were not eligible interventions; 1 article
studio potenzialmente rilevante was excluded for measurement; 6 articles
were excluded because the full text could
not be obtained even after contacting the
authors; 1 article was not considered for
language reasons; 3 articles’ dates could
not be used.”
8. Gli autori descrivono con sufficiente livello di dettaglio gli studi inclusi?

Per rispondere Sì, in parte devono essere descritti Nella sezione “Results” (“3.2.
tutti i seguenti elementi: Characteristics of included studies”) sono
☒ popolazione descritti:
☒ interventi Popolazione: premature younger than 37
weeks of gestational age, newborns
☒ confronti
315

☒ outcome between 30 and 40 weeks of gestational
☒ disegni di studio age.
Interventi: massage
Per rispondere Sì, devono inoltre essere presenti tutti Confronto: therapeutic touching
i seguenti elementi: Outcome: pain, heart rate, respiration,
£ descrizione dettagliata della popolazione oxygen saturation and crying time.
£ descrizione dettagliata dell’intervento (inclusa la Disegni di studi: RCT
dose se rilevante)
£ descrizione dettagliata del confronto (inclusa la Di questi elementi non viene fornita una
dose se rilevante) descrizione dettagliata
£ descrizione del setting dello studio
£ descrizione delle tempistiche di follow-up
9. Gli autori hanno utilizzato un metodo adeguato per analizzare il rischio di bias dei singoli
studi inclusi nella revisione? (RCT)
☒SI £SI, IN PARTE £NO Dalla Fig 2 “Risk of bias summary” si

Per rispondere Sì, in parte, il rischio di bias deve evince che gli studi inseriti nella revisione
essere stato valutato rispetto a: siano stati tutti valutati rispetto a tali
☒ allocazione non occultata parametri.
☒ assenza di blinding di partecipanti e valutatori degli
outcome
Per rispondere Sì, inoltre il rischio di bias deve essere

analizzato rispetto a:
☒ sequenza di assegnazione non randomizzata, e
☒ selezione dei risultati riportati da multiple
misurazioni o analisi di un outcome specifico
10. Gli autori riportano le fonti di finanziamento degli studi inclusi nella revisione?
☒SI £ NO Nella sezione “Acknowledgments” viene

Per rispondere Sì: riportato quanto segue: “The authors
☒ devono essere riportate le fonti di finanziamento thank Weifang Health Commission
dei singoli studi inclusi nella revisione Research Project for the funding on this
review.”
11. Se è stata condotta una meta-analisi, gli autori hanno utilizzato metodi appropriati per
la combinazione statistica dei risultati? (RCT)
£SI ☒ NO £La meta-analisi non è stata condotta
Per rispondere Sì devono essere riportati tutti i Nella sezione “Methods” (2.5 Statistical
seguenti dettagli: analysis) si definisce la meta-analisi come
316

£motivazione della meta-analisi come strumento strumento adottato senza però
appropriato per la sintesi dei dati motivarne la scelta. Vengono poi definite
☒utilizzo di tecniche appropriate per la le tecniche finalizzate alla gestione
combinazione pesata degli studi gestendo adeguata dell’eterogeneità (“Using the
adeguatamente l’eterogeneità chi-square test with a significance level of
£valutazione delle cause di eterogeneità 0.1 to assess the heterogeneity of
included studies”)
12. Se è stata condotta una meta-analisi, gli autori analizzano il potenziale impatto del
rischio di bias dei singoli studi nei risultati della meta-analisi o nelle altre sintesi delle
evidenze?
£SI ☒ NO £La meta-analisi non è stata condotta Non viene analizzato il possibile impatto
Per rispondere Sì: del rischio di bias nelle stime cumulative
£sono stati inclusi solo RCT a basso rischio di bias, dell’effetto.
oppure
£se le stime aggregate sono basate su RCT e/o NRSI
a rischio di bias variabile, è stato analizzato il
possibile impatto del rischio di bias nelle stime
cumulative dell’effetto
13. Gli autori tengono in considerazione il rischio di bias nei singoli studi quando
interpretano/discutono i risultati della revisione?
£SI ☒ NO
Per rispondere Sì:
£sono stati inclusi solo RCT a basso rischio di bias,
oppure
£se sono stati inclusi RCT o NRSI con moderato o
alto rischio di bias, la revisione include una
discussione del potenziale impatto sui risultati
14. Gli autori spiegano e discutono in maniera soddisfacente ogni eterogeneità osservata
nei risultati della revisione?
☒ SI £NO
Per rispondere Sì: Nel paragrafo 4. Discussion viene discusse
£nessuna eterogeneità significativa nei risultati, l’eterogeneità e in particolar modo si fa
oppure riferimento alle possibili cause (“the
quality of evidence was not relatively
317

☒ se è presente eterogeneità sono state indagate le high, which may be due to the clinical
cause e discusso il suo impatto sui risultati della heterogeneity caused by differences in
revisione the different massage method and
gestational age of neonates.[…]
Noticeably, the different assessment tools
were analyzed separately to reduce
methodological heterogeneity caused by
differences in assessment methods and
improved the quality of evidence”)
15. Se è stata effettuata una meta-analisi, gli autori hanno esplorato adeguatamente il bias
di pubblicazione e discusso il potenziale impatto sui risultati della revisione?
£SI ☒ NO £ La meta-analisi non è stata condotta
Per rispondere Sì:
£sono stati eseguiti test statistici o utilizzate
modalità grafiche per stimare il bias di pubblicazione,
discutendone l’eventuale esistenza e il suo impatto
16. Gli autori hanno riportato ogni fonte potenziale di conflitto di interessi, includendo
anche eventuali finanziamenti ricevuti per condurre la revisione?
☒SI £NO
Per rispondere Sì, gli autori Al termine della revisione,
☒riportano di non avere conflitti di interessi, oppure nella sezione “Disclosure” viene
£riportano le fonti di finanziamento e le modalità riportato: “The authors report no conflicts
per gestire i potenziali conflitti di interesse of interest in this work.”
318

CAPITOLO 14 - GLI STUDI SECONDARI: LE LINEE GUIDA
• Fornire la definizione di linea guida

• Descrivere le caratteristiche delle linee guida
• Elencare e descrivere le fasi di sviluppo di una linea guida
• Descrivere il metodo GRADE
• Interpretare la qualità delle evidenze, la forza e la direzione delle raccomandazioni
basata sul metodo GRADE
Premessa
In passato, l'Institute of Medicine (IOM), ha definito le linee guida per la pratica clinica come
"Dichiarazioni che includono raccomandazioni, intese a ottimizzare la cura del paziente, che sono
generate da una revisione sistematica delle prove e da una valutazione dei benefici e dei danni delle
opzioni di cure alternative".220 Questa definizione è stata aggiornata conseguentemente al fatto che la
letteratura che valuta i migliori metodi per lo sviluppo delle linee guida si è evoluta notevolmente nei 20 anni
trascorsi dal primo rapporto dell'IOM sull'argomento: “Clinical Practice Guidelines: Directions for a New
Program”, alla luce del fatto che si è ravvisata la necessità di aggiornare questa definizione e di riflettere
meglio l'attuale consenso della comunità scientifica su ciò che costituisce un linea guida, compresi gli aspetti
che il comitato IOM che si occupa dello sviluppo delle linee guida ritiene siano caratteristiche
determinanti. La nuova definizione è la seguente: “Le linee guida per la pratica clinica sono affermazioni che
includono raccomandazioni intese a ottimizzare l'assistenza ai pazienti che sono generate da una revisione
sistematica delle prove e da una valutazione da parte degli esperti dei benefici e dei danni derivati dalle
alternative opzioni di cura”.221
Sulla base di questa definizione, si comprende che le linee guida sono composte da due parti:
• La prima parte che è anche la base fondamentale per la costruzione delle raccomandazioni è
rappresentata da una revisione sistematica delle evidenze della ricerca relative a un quesito
clinico. Questa revisione si focalizza sul livello delle evidenze derivate dal processo di revisione
sistematica e su cui si baserà il processo decisionale per la formulazione delle raccomandazioni.
220
Consensus report, Institute of Medicine. Clinical practice guidelines we can trust. March 23, 2011.
http://www.iom.edu/Reports/2011/Clinical-Practice-Guidelines-We-Can-Trust.aspx
221
Institute of Medicine (US) Committee on Standards for Developing Trustworthy Clinical Practice Guidelines; Graham
R, Mancher M, Miller Wolman D, et al., editors. Clinical Practice Guidelines We Can Trust. Washington (DC): National
Academies Press (US); 2011. Summary. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK209538/
319

• La formulazione di una serie di raccomandazioni, che coinvolgono le evidenze ricavate seguendo
il processo precedentemente descritto e integrandole con il giudizio del gruppo di lavoro che
sviluppa la linea guida. Al gruppo di lavoro spetta il compito di soppesare il livello delle evidenze
in relazione ai benefici e ai danni derivati dalle diverse opzioni di cura e affrontando il modo in
cui i pazienti che presentano la condizione oggetto di quella specifica raccomandazione,
dovrebbero essere gestiti e su come i pazienti stessi aderirebbero alla raccomandazione.
Le raccomandazioni formali su come i professionisti della salute dovrebbero gestire i pazienti non
sono nuove, ma oggi si è modificato il processo di elaborazione in quanto laddove non siano
disponibili evidenze che rispondono in maniera appropriata al quesito clinico/assistenziale, le
raccomandazioni si baseranno esclusivamente sul parere degli esperti che fanno parte del gruppo
di lavoro che elabora la linea guida. In Italia, oggi le linee guida, per essere adottabili, devono essere
approvate e pubblicate dal Sistema Nazionale delle Linee Guida (SNLG)222 che si occupa di
revisionare e avvallare i contenuti delle linee guida stesse.
In passato, le linee guida si sono concentrate prevalentemente sull'efficacia degli interventi. Nel
tempo, tuttavia, si è prestata sempre maggiore attenzione all'entità dell'effetto e all'equilibrio tra
effetti da un lato e danni e costi dall'altro, nonché alla fattibilità di seguire le singole
raccomandazioni.223 Un altro sviluppo emergente è il concetto di linee guida individualizzate, in base
alle quali i fattori di rischio specifici del singolo paziente, piuttosto che i fattori di rischio basati sulla
popolazione, sono incorporati in strumenti che valutano rischi e benefici per guidare le decisioni
terapeutiche. Sebbene tali linee guida individualizzate abbiano il potenziale per migliorare la qualità
dell'assistenza e ridurre i costi sanitari, le limitazioni alla loro applicazione pratica, in questo
momento, includono la disponibilità di dati specifici del paziente, modelli di malattia convalidati e
calcolatori del rischio e il potenziale impatto sul flusso di lavoro. Le linee guida sviluppate nel Regno
Unito dal National Institute for Health and Care Excellence (NICE) coinvolgono i pazienti e gli
operatori sanitari nel processo di sviluppo e includono esplicitamente la scelta del paziente e il
rapporto costo-efficacia come fattori nella determinazione delle raccomandazioni.224
I criteri che definiscono il processo di sviluppo di una linea guida per renderla affidabile, definiti
anche dallo IOM e dal manuale metodologico del SNLG sono:245,225
• Presenza della descrizione esplicita dei processi di sviluppo e finanziamento della linea guida che
sia pubblicamente accessibile.
• Presenza di un gruppo multidisciplinare (panel) composto da tutte le figure professionali che
sono coinvolte nell’argomento della linea guida, esperti metodologici e rappresentanti dei
pazienti e/o dei consumatori che si prevede saranno interessati/fruitori dalle linee guida.
222
SISTEMA NAZIONALE LINEE GUIDA (SNLG) https://snlg.iss.it/ (ultima consultazione in data 13/11/2022)
223
Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ. What is "quality of evidence" and why is it
important to clinicians? BMJ (Clinical research ed). 2008;336(7651):995-8.
224
Peterson, P. N., & Rumsfeld, J. S. (2011). The evolving story of guidelines and health care: does being NICE
help?. Annals of internal medicine, 155(4), 269–271. https://doi.org/10.7326/0003-4819-155-4-201108160-00013
225
https://snlg.iss.it/wp-content/uploads/2021/08/MM_v1.3.2_apr_2019.pdf
320

• Utilizzo di un processo rigoroso di revisione sistematica delle prove compresa la valutazione della
qualità, quantità e coerenza del corpus di prove disponibili.
• Descrizione delle prove comprese le lacune identificate sui potenziali benefici e danni correlati
a ciascuna raccomandazione.
• Definizione delle raccomandazioni che riflettono i valori, l'opinione degli esperti e l'esperienza
clinica dei componenti del panel.
• Descrizione della valutazione del livello di fiducia nelle prove alla base di ciascuna
raccomandazione e assegnazione della forza di ciascuna raccomandazione.
• Descrizione della revisione esterna della linea guida che dovrebbe includere un periodo definito
per premettere i commenti pubblici di tutti i portatori di interesse (stakeholder).
• Descrizione degli indicatori per l’implementazione e il monitoraggio della linea guida.
• Descrizione del meccanismo per la revisione quando diventano disponibili nuove prove.
Molti sviluppatori di linee guida hanno rivisto i loro processi sulla base di questi criteri al fine di
garantire la trasparenza della linea guida e divulgare i metodi utilizzati in tutte le sue fasi di sviluppo;
tuttavia, la complessità e la scarsa praticità degli standard ne rende difficile la loro applicazione.
14.1 – Aspetti normativi

In Italia, l’importanza delle linee guida è stata sancita dalla Legge 8 marzo 2017, n. 24 - Disposizioni
in materia di sicurezza delle cure e della persona assistita, nonché' in materia di responsabilità
professionale degli esercenti le professioni sanitarie, che all’art. 5 “Buone pratiche clinico-
assistenziali e raccomandazioni previste dalle linee guida” stabilisce che:
“Gli esercenti le professioni sanitarie, nell’esecuzione delle prestazioni sanitarie […], si attengono,
salve le specificità del caso concreto, alle raccomandazioni previste dalle linee guida pubblicate ai
sensi del comma 3 ed elaborate da enti e istituzioni pubblici e privati nonché dalle società
scientifiche e dalle associazioni tecnico-scientifiche delle professioni sanitarie iscritte in apposito
elenco istituito e regolamentato con decreto del Ministro della salute, da emanare entro 90 giorni
dalla data di entrata in vigore della presente legge, e da aggiornare con cadenza biennale. In
mancanza delle suddette raccomandazioni, gli esercenti le professioni sanitarie si attengono alle
buone pratiche clinico-assistenziali”.
A questa legge, conosciuta anche come Legge Gelli, che ha affidato un ruolo fondamentale alle linee
guida, è seguito il Decreto Ministeriale 2 agosto 2017 che al fine di rendere attuativa la parte della
Legge 24 relativa alla produzione delle linee guida, ha istituito l’elenco delle società scientifiche e
delle associazioni tecnico-scientifiche delle professioni sanitarie deputate a tale produzione.
Con il DM 27 febbraio 2018, è stato istituito il Sistema Nazionale Linee Guida (SNLG), che fa capo
all’Istituto Superiore della Sanità, e che, tramite il Centro Nazionale per l’Eccellenza Clinica, la
Qualità e la Sicurezza delle Cure (CNEC), svolge il ruolo di garante metodologico e di governance
nazionale del processo di produzione di LG di buona qualità, informate dalle migliori evidenze
321

disponibili e rispondenti ai bisogni di salute del Paese sulla base di criteri di rilevanza e impatto
clinico, economico e sociale.
In questo nuovo contesto normativo, il SNLG costituisce, quindi, l’unico punto di accesso
istituzionale alle linee guida per la pratica clinica o per scelte di salute pubblica sviluppate per il
Servizio Sanitario Nazionale e per decisori, professionisti e pazienti.
14.2 – Fasi dello sviluppo di una linea guida

Il manuale metodologico del SNLG precedentemente citato, riporta le fasi descritte nella figura
successiva.
Figura 95 - Fasi del processo di produzione di una LG
322

14.2.1 - Identificazione dell’argomento
Un argomento clinico per la produzione di una nuova linea guida deve essere selezionato utilizzando
i seguenti criteri:
• Rilevanza clinica.
• Indisponibilità di linee guida aggiornate ed evidencebased sull'argomento.
• Disponibilità di un corpus di evidenze che sostengono le raccomandazioni.
Il processo di produzione di una liea guida è lungo, oneroso e complesso, non sarebbe pertanto
corretto applicarlo per argomenti che non presentano i criteri precedentemente citati.
14.2.2 - Gruppo di sviluppo della linea guida (panel)

Una linea guida di buona qualità viene sviluppata da un gruppo multidisciplinare: è più probabile
che le linee guida preparate da gruppi che rappresentano l'intera gamma di competenze relative
alla questione clinica oggetto di sviluppo delle raccomandazioni, evitino i pregiudizi, le distorsioni
nelle raccomandazioni e le potenziali prospettive di singoli membri che provengono tutti da una
singola specialità.226 Questi gruppi dovrebbero rappresentare un'ampia gamma di competenze e
includere pertanto, oltre a professionisti sanitari, rappresentanti delle scienze della salute alleate,
specialisti della salute pubblica, analisti decisionali, economisti, consumatori ed esperti di
etica. L'esperienza nell'interpretazione delle prove è una componente indispensabile del panel e
può essere fornita da membri che hanno anche altre competenze di tipo non clinico ma di tipo
metodologico. Va poi considerato che il focus delle linee guida cliniche è concentrato sui risultati
derivati dall’applicazione delle raccomandazioni sui pazienti. Per incorporare nelle raccomandazioni
i valori dei pazienti correlati all'importanza dei diversi esiti, gli sviluppatori delle linee guida
dovrebbero considerare le preferenze del paziente nella formulazione delle raccomandazioni e
identificare esplicitamente le ipotesi fatte riguardo alle preferenze del paziente per i vari esiti. Per
alcune condizioni, esiste una vasta letteratura sui valori dei pazienti in relazione a esiti contrastanti
(come, ad esempio, il rispetto alla funzione sessuale nel trattamento del cancro alla prostata vs
l’allungamento della vita),227 mentre per molte altre condizioni, la letteratura relativa ai valori dei
pazienti è molto meno solida e non c'è accordo sul modo migliore per identificare le preferenze del
paziente. È per questo motivo che i manuali metodologici indicano di coinvolgere direttamente il
paziente nel processo di sviluppo delle linee guida.
14.2.3 - Revisione sistematica della letteratura

Le linee guida di buona qualità si basano su una revisione sistematica della letteratura che dovrebbe
seguire le regole di base esplicite per identificare tutti gli studi rilevanti e giudicare il loro livello
226
Brook RH. Practice guidelines: to be or not to be. Lancet. 1996 Oct 12;348(9033):1005-6. PMID: 8855863.
227
Montori, V. M., Brito, J. P., & Murad, M. H. (2013). The optimal practice of evidence-based medicine: incorporating
patient preferences in practice guidelines. JAMA, 310(23), 2503–2504. https://doi.org/10.1001/jama.2013.281422
323

scientifico per poter rendere trasparente la logica delle decisioni prese nel momento in cui vengono
formulate le raccomandazioni. La metodologia di conduzione della revisione sistematica è la stessa
descritta nel precedente capitolo. Va però specificato che se sia le linee guida che le revisioni
sistematiche si basano su un processo di revisione sistematica della letteratura, è importante
definire l’elemento caratterizzante che le distingue. Questo consiste nel fatto che le revisioni
sistematiche si limitano ad esplicitare se un fattore di rischio/prognostico, un test diagnostico o un
intervento, presentano delle evidenze a loro supporto o se rimaniamo in una condizione di
incertezza in quanto gli studi condotti sono di bassa qualità per poter definire che esistono delle
evidenze a supporto o contro l’ipotesi dei ricercatori che hanno condotto la revisione definendo che
quel fattore di rischio/prognostico, test diagnostico o intervento rappresenta un’area grigia. Le linee
guida, invece non si fermano lì: laddove sono presenti aree grigie rispetto i quesiti che definiscono
le raccomandazioni, queste possono essere definite attraverso la produzione di raccomandazioni
basate sul parere degli esperti. È questo il motivo per cui, come spiegato precedentemente, una
buona linea guida deve includere nel panel degli esperti tutti i professionisti ecc. che hanno
interesse/competenza per quell’ambito clinico assistenziale.
Rimane comunque valido il fatto che il processo di sviluppo delle linee guida può essere utilizzato
come stimolo per incoraggiare la ricerca clinica quando le prove non sono disponibili.
14.2.4 – Il metodo GRADE

Le linee guida dovrebbero fornire una valutazione del livello di evidenza e assegnare a ogni singola
raccomandazione il grado di forza. Un approccio comune consiste nel valutare separatamente il
livello delle evidenze e la forza delle raccomandazioni. In passato ogni network che produceva linee
guida, applicava il proprio sistema di grading, rendendo difficilmente comparabili le diverse linee
guida, soprattutto se relative allo stesso argomento e creando di conseguenza confusione tra gli
utilizzatori.
In un editoriale pubblicato nel 2003, Holger J. Schünemann, uno dei padri del metodo GRADE,
metteva in evidenza proprio come in letteratura fossero presenti differenti metodi per valutare la
qualità delle evidenze e la forza delle raccomandazioni (es. lettere, numeri, disegni) (Fig. 93).
Figura 96 – Esempi di possibili simboli per rappresentare la qualità delle evidenze e la forza delle
raccomandazioni228
228
Holger J. Schünemann et al. Letters, numbers, symbols and words: how to communicate grades of evidence and
recommendations. CMAJ • SEPT. 30, 2003; 169 (7) - https://www.cmaj.ca/content/169/7/677/tab-figures-data
324

Il metodo GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation),229
nato nel 2000 ad opera del GRADE working group, è un framework nato per valutare la qualità delle
evidenze nelle revisioni sistematiche e assegnare la forza delle raccomandazioni nelle LG in maniera
univoca. È oggi diventato lo strumento di riferimento per la valutazione dell’affidabilità delle prove
scientifiche e per la formulazione di raccomandazioni cliniche basate sulle evidenze: ad oggi più di
100 organizzazioni in 19 paesi in tutto il mondo supportano o utilizzano questo metodo. Il metodo
GRADE ha innovato l’approccio alla formulazione delle raccomandazioni rendendolo condiviso,
sensibile e trasparente oltre che univoco, inoltre, un aspetto peculiare del sistema GRADE è dato
dall’integrazione della valutazione della qualità metodologica delle prove disponibili con altri aspetti
quali: fattibilità e trasferibilità dell’intervento proposto; benefici e rischi attesi e loro rilevanza;
implicazioni organizzative, economiche, sociali e finanziarie (rispetto al contesto di applicazione
della raccomandazione).
Il metodo GRADE si caratterizza per un percorso esplicito, trasparente e standardizzato a più fasi,
che devono essere rigorosamente seguite rispettando la sequenzialità proposta:230
1. Definizione del quesito clinico sul quale deve essere formulata la raccomandazione.
2. Individuazione di tutti gli outcome relativi al quesito clinico e valutazione della loro
importanza relativa per un’adeguata valutazione dell’intervento specifico.
229
http://www.gradeworkinggroup.org/
230
CNEC. Manuale metodologico per la produzione di linee guida di pratica clinica. 2019 MM_v1.3.2_apr_2019.pdf
(iss.it)
325

3. Ricerca delle prove di efficacia per singolo outcome oggetto di valutazione.
4. Costruzione degli evidence profile per singolo outcome ritenuto “critico” o “importante”.
5. Valutazione della qualità delle prove per ciascun outcome.
6. Valutazione economica.
7. Applicazione del GRADE ETD (Evidence To Decision) framework -
• Valutazione critica delle evidenze sintetizzate dall’ERT (Evidence Review Team): qualità
globale delle prove; valori e preferenze dei pazienti; bilancio tra benefici e danni; costi,
costo-efficacia; considerazioni aggiuntive su accettabilità, equità e fattibilità.
• Conclusioni sulla forza e sulla direzione delle raccomandazioni.
Per la definizione del quesito il metodo GRADE prevede l’applicazione del PICO framework
(Population, Intervention, Comparison, Outcome), che abbiamo visto nei capitoli precedenti di
questo libro e che fa riferimento ai quesiti clinici di efficacia di intervento, di prognosi, di diagnosi
ecc. All’atto pratico si tratta di riunione il PANEL che si occupa di sviluppare la LG e definire i quesiti
clinici di interesse.
Su questo aspetto la maggiore attenzione del GRADE si focalizza sulla scelta degli outcome,
chiedendo al panel di esperti di definire l’importanza relativa degli outcome, ossia di riportare tutti
gli outcome che possono essere considerati per la popolazione target oggetto della LG.
Gli outcome presi in considerazione, dovrebbero essere:
• Rilevanti, avere quindi un ruolo chiave nel processo patologico
• Accurati, ossia in grado di misurare cioè che si attende
• Precisi, ossia con minima variabilità
• Attendibili
• Valutabili
Per quanto riguarda la rilevanza dell’outcome, aspetto su cui il GRADE focalizza l’attenzione, viene
chiesto di individuare gli outcome clinicamente rilevanti.
In questa fase il metodo GRADE prevede che gli outcome vengano votati dal PANEL, assegnandogli
un punteggio che va da 1 a 9. Una volta che ogni singolo membro del PANEL ha assegnato il proprio
voto, per ogni outcome viene calcolato il valore medio/mediano ed infine vengono posti su una scala
gradata da 1 a 9. In questo modo vengono individuati tre gruppi di outcome: critici per il decision
making, importanti ma non essenziali per il decision making, non importanti per il decision making.
Come previsto dal manuale metodologico del Centro Nazionale per l’Eccellenza clinica, la Qualità e
la Sicurezza delle cure (CNEC), al termine di questo processo gli outcome ritenuti non importanti
vengono esclusi dalla LG, inoltre gli outcome importanti vengono inclusi nella valutazione della
qualità delle evidenze ma esclusi dalle raccomandazioni; soltanto quelli critici vengono inclusi nelle
raccomandazioni. (Fig. 94).
Figura 97 - Classificazione degli outcome proposta dal metodo GRADE230
326

Da quanto appena esposto, risulta facile comprendere quanto sia cruciale la fase di individuazione
degli outcome. Su questo possono essere di aiuto i Core Outcome set, costituiti da un insieme
standardizzato concordato di risultati che dovrebbero essere misurati e riportati, come minimo, in
tutti gli studi clinici in aree specifiche della salute o dell'assistenza sanitaria". Questi set
standardizzati di outcome che vengono prodotti da consensus di esperti e che identificano un set
minimo di outcome clinicamente rilevanti per gli RCT. Sebbene nascano per definire gli outcome per
gli RCT, ovviamente vanno presi in considerazione anche per l’elaborazione di una LG. In letteratura
sono disponibili diverse classificazioni di outcome, oltre a quelli precedentemente citati nel capitolo
relativo alla statistica, prodotti dall’FDA, a livello europeo, da alcuni anni è nato il network “Core
Outcome Measures in Effectiveness Trials (COMET) Initiative” che come per l’FDA, si pone l’obiettivo
di standardizzare e produrre un dataset di outcome clinicamente rilevanti anche al fine di ridurre
l’eterogeneità presente in molte revisioni sistematiche/meta-analisi.231
Per quanto riguarda la qualità delle evidenze, il metodo GRADE fornisce quattro livelli di evidenza,
noti anche come certezza nell'evidenza o qualità dell'evidenza, che nelle LG va inteso come grado di
certezza che le stime di un effetto siano adeguate a supportare una raccomandazione. Questi sono:
• Alto (high),
• Moderato (moderate),
• Basso (low),
• Molto basso (very low).
La descrizione dei quattro livelli è presentata nella successiva Tabella 14. Le evidenze derivate dagli
RCT entrano nel processo di valutazione con una qualità alta, questo livello può essere tuttavia
abbassato in presenza di bias. Le evidenze derivate da studi osservazionali entrano nel processo
come bassa qualità, questo livello può tuttavia subire un upgrade o downgrade (Fig. 95), a seconda
di una serie di fattori che verranno illustrati nel dettaglio più avanti.
Figura 98 - Processo logico per l’attribuzione del livello di qualità delle prove230
231
COMET Initiative | Home (comet-initiative.org) (Ultima consultazione in data 17/11/2022)
327

328

Tabella 13 - Gradi di certezza del metodo GRADE
Grado di certezza Cosa significa

Alto Gli autori hanno molta fiducia che l’effetto reale sia simile
all'effetto stimato
Moderato Gli autori ritengono l’effetto reale sia probabilmente vicino
all'effetto stimato
Basso L'effetto reale potrebbe essere notevolmente diverso dall'effetto
stimato
Molto basso L'effetto reale è probabilmente notevolmente diverso dall'effetto
stimato
Il metodo GRADE non può essere implementato meccanicamente: c'è necessariamente l’intervento
della soggettività in ogni decisione. Due persone che valutano lo stesso corpus di prove potrebbero
ragionevolmente giungere a conclusioni diverse sulla sua certezza. Ciò che il metodo GRADE fornisce
è un quadro riproducibile e trasparente per classificare la certezza nelle prove252 stante che la
classificazione è strettamente correlata al rischio di bias.
Per ciascuno dei rischi di bias, imprecisione, incoerenza, indirectness e bias di pubblicazione, gli
autori hanno la possibilità di ridurre il livello di certezza di uno o due livelli (per esempio da alto a
moderato).
Il bias si verifica quando i risultati di uno studio non rappresentano la verità a causa di limitazioni
intrinseche nella progettazione o conduzione dello studio stesso. In pratica, è difficile sapere fino a
che punto potenziali distorsioni generate dai bias influenzano i risultati e quindi quanto la certezza
nell'effetto stimato sia inferiore se gli studi potrebbero essere distorti a causa dei bias.
Sono disponibili diversi strumenti per valutare il rischio di bias nei singoli studi randomizzati e negli
studi osservazionali, come indicato nei precedenti capitoli dedicati alla valutazione della qualità
metodologica degli studi stessi.
Gli autori devono, quindi, esprimere un giudizio sul fatto che il rischio di bias nei singoli studi sia
sufficientemente ampio da ridurre la loro fiducia nell'effetto del trattamento stimato.
L'approccio del metodo GRADE alla valutazione del bias correlato all’imprecisione si concentra
sull'intervallo di confidenza del 95% attorno alla migliore stima dell'effetto assoluto. La certezza
dell’affidabilità dei risultati è inferiore se è probabile che la decisione clinica possa essere diversa se
il vero effetto era alla sua massima espressione rispetto al limite inferiore dell'intervallo di
confidenza. Gli autori possono anche scegliere di valutare l'imprecisione se la stima dell'effetto
proviene solo da uno o due piccoli studi o se ci sono stati pochi eventi/outcome.
La certezza/sicurezza dei risultati estrapolati dalle prove è massima quando ci sono diversi studi che
mostrano effetti coerenti. Quando si valuta la coerenza, gli autori dovrebbero esaminare la
somiglianza delle stime puntuali dei risultati e la sovrapposizione dei loro intervalli di confidenza,
329

nonché i criteri statistici per l'eterogeneità (ad esempio, il test dell’inconsistenza - I2 e del chi-
quadrato).
Le evidenze sono più certe quando gli studi confrontano direttamente gli interventi di interesse nella
popolazione di interesse e riportano i risultati critici per il processo decisionale. La certezza può
essere ridotta se i pazienti studiati sono diversi da quelli per i quali si applica la
raccomandazione. L'indirectness può verificarsi anche quando gli interventi studiati sono diversi
dagli esiti reali (ad esempio, lo studio di una nuova procedura chirurgica in un centro altamente
specializzato si applica solo indirettamente ai centri con meno esperienza). L'indirectness si verifica
anche quando l'esito studiato è un surrogato di un esito diverso, in genere più importante per i
pazienti.
Il bias di pubblicazione è forse il più frustrante dei domini del metodo GRADE perché richiede di
condurre analisi inferenziali sulle prove mancanti. Diversi metodi statistici e visivi sono utili per
rilevare i bias di pubblicazione, nonostante gli stessi presentino gravi limitazioni. Il bias di
pubblicazione è più comune con i dati ricavati dagli studi osservazionali e quando la maggior parte
degli studi pubblicati sono finanziati dall'industria.
In alcune rare circostanze, la certezza nelle prove può essere aumentata (vedi tabella 14). Primo,
quando c'è un effetto molto grande, potremmo essere più certi che c'è almeno un piccolo
effetto. In secondo luogo, quando c'è un chiaro gradiente dose-risposta. Terzo, quando è probabile
che il confondimento residuo diminuisca piuttosto che aumentare l'entità dell'effetto (in situazioni
con un effetto). Una discussione più completa sui motivi per valutare la fiducia è disponibile nella
serie di linee guida GRADE n. 9: Valutare la qualità delle prove.
Tabella 14 – Criteri per diminuire o aumentare il livello delle evidenze
La certezza può essere ridotta per: La certezza può essere aumentata

per:
Rischio di parzialità
Imprecisione Grande entità dell'effetto
Inconsistenza Gradiente dose-risposta
Indirectness Tutto i fattori di confondimento

residuo farebbe diminuire l'entità
dell'effetto (in situazioni in cui
viene rilevato un effetto)
Bias di pubblicazione
Oltre alla qualità delle evidenze, il metodo GRADE consente di assegnare un grading alla forza
(forte/debole) e alla direzione delle raccomandazioni (a favore/contro).
330

La forza della raccomandazione, ossia la misura in cui si può essere certi che le conseguenze
desiderabili di un intervento superino le sue conseguenze indesiderabili. non è determinata soltanto
dalla qualità delle evidenze ma anche da fattibilità e trasferibilità dell’intervento proposto, bilancio
tra benefici e rischi attesi, implicazioni di carattere economico, sociale, organizzativo, valori e
preferenze dei pazienti.
Le raccomandazioni forti suggeriscono ai clinici che la maggior parte dei pazienti deve (o non deve)
ricevere l’intervento raccomandato ed in riferimento ai pazienti che la quasi totalità dei pazienti
correttamente informati sceglie l’intervento raccomandato e solo una piccola parte sceglie
diversamente.
Raccomandazioni deboli implicano che sia probabile che ci sia una variazione importante nella
decisione e che sia probabile che le persone correttamente informate facciano scelte diverse.
Una raccomandazione debole non significa che ci siano scarse evidenze, ma che rischi e benefici si
bilanciano, motivo per cui il GRADE, recentemente, ha suggerito di sostituire il termine “debole” con
“condizionata”, ossia condizionata a considerare altri fattori come ad es. i valori e le preferenze del
paziente. La forza delle raccomandazioni è attuabile: una raccomandazione debole indica che è
essenziale impegnarsi in un processo decisionale condiviso, mentre una raccomandazione forte
suggerisce che di solito non è necessario presentare entrambe le opzioni.
Tabella 15 – Interpretazione della forza e direzione delle raccomandazioni
Forza e direzione della raccomandazione Interpretazione

Raccomandazione a favore forte Si raccomanda di utilizzare
Raccomandazione a favore condizionata Si suggerisce di utilizzare
Raccomandazione contro condizionata Si suggerisce di non utilizzare
Raccomandazione contro forte Si raccomanda di non utilizzare
È più probabile che le raccomandazioni siano deboli piuttosto che forti quando la certezza nelle
evidenze è bassa, quando c'è uno stretto equilibrio tra conseguenze desiderabili e indesiderabili,
quando c'è una variazione sostanziale o incertezza nei valori e nelle preferenze del paziente e
quando gli interventi richiedono risorse considerevoli.232
Come anticipato, la forza di una raccomandazione riflette la misura in cui possiamo essere fiduciosi
che nel gruppo di pazienti cui è destinata la raccomandazione stessa, gli effetti desiderabili di un
intervento superino gli effetti indesiderati. Gli effetti desiderabili di un intervento comprendono la
riduzione della morbilità e della mortalità, il miglioramento della qualità della vita, la riduzione dei
costi correlati al trattamento (come dover assumere farmaci o l'inconveniente di sottoporsi a esami
del sangue o doversi recare in ospedale per il monitoraggio) e riduzione dei costi per l’acquisto delle
risorse. Le conseguenze indesiderabili includono effetti avversi che possono avere un impatto
232
Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, Schünemann HJ; GRADE Working Group. Going from
evidence to recommendations. BMJ. 2008 May 10;336(7652):1049-51. doi: 10.1136/bmj.39493.646875.AE. Erratum in:
BMJ. 2008 Jun 21;336(7658): doi:10.1136/bmj.a402. PMID: 18467413; PMCID: PMC2376019.
331

deleterio su morbilità, mortalità o qualità della vita o aumentare in maniera considerevole l'uso delle
risorse.
I precedenti sistemi utilizzati per assegnare la forza alle raccomandazioni hanno talvolta utilizzato
complessi sistemi arrivando ad utilizzare nove categorie di forza delle raccomandazioni:233 il metodo
GRADE ha adottato un approccio molto diverso, sviluppando solo due categorie precedentemente
descritte (raccomandazioni forti e deboli). Il grande merito della classificazione binaria della forza
delle raccomandazioni utilizzata dal metodo GRADE è che fornisce una chiara direzione a pazienti,
professionisti sanitari e decisori/gestori dei sistemi sanitari.
I gestori dei sistemi sanitari di tutto il mondo stanno diventando sempre più interessati ad adottare
misure per garantire la qualità dell'assistenza come indicato anche dalla Value Based
Healthcare.234 Nel mondo anglosassone, questo approccio abbastanza aggressivo sta’ evolvendo
verso un programma di reporting volontario da parte dei sanitari e si stanno sempre più sviluppando
iniziative di “pay for performance” in cui i professionisti stessi vengono remunerati sulla base di
risultati correlati al loro operato.
La linea guida dovrebbe riportare i conflitti di interesse (COI), finanziari o di altro tipo, attinenti alla
linea guida per ciascun membro del gruppo. Lo IOM, nel definire gli standard per lo sviluppo di linee
guida affidabili per la pratica clinica raccomanda la divulgazione scritta di qualsiasi attività
commerciale, non commerciale, intellettuale, istituzionale o pubblica pertinente all'ambito oggetto
della linea guida.235 Riconosce inoltre che, per alcune linee guida, un grado di COI potrebbe essere
inevitabile nei partecipanti al panel (come specialisti clinici rilevanti il cui reddito è correlato alla
fornitura di servizi pertinenti alle linee guida) ma che questi membri dovrebbero essere una
minoranza del panel e dovrebbero non essere presidenti o co-presidenti del panel. Inoltre, il
Guideline International Network (GIN), raccomanda che i COI siano divulgati pubblicamente,
aggiornati regolarmente e che nessuno partecipante del panel con COI pertinenti dovrebbe decidere
la direzione o la forza di una raccomandazione.236
Dopo la loro redazione, le linee guida devono essere sottoposte a un'attenta revisione e
approvazione da parte di esperti esterni all'organizzazione: nella figura successiva la consultazione
pubblica, rivolta agli stakeholder, presente sul sito del SNLG.
Figura 99 – Esempio di consultazione pubblica per la revisione della linea guida
233
Fleisher, L. A., Bass, E. B., McKeown, P., & American College of Chest Physicians (2005). Methodological approach:
American College of Chest Physicians guidelines for the prevention and management of postoperative atrial fibrillation
after cardiac surgery. Chest, 128(2 Suppl), 17S–23S. https://doi.org/10.1378/chest.128.2_suppl.17s
234
Teisberg E, Wallace S, O'Hara S. Defining and Implementing Value-Based Health Care: A Strategic Framework. Acad
Med. 2020 May;95(5):682-685. doi: 10.1097/ACM.0000000000003122. PMID: 31833857; PMCID: PMC7185050.
235
Consensus report, Institute of Medicine. Clinical practice guidelines we can trust. March 23, 2011.
http://www.iom.edu/Reports/2011/Clinical-Practice-Guidelines-We-Can-Trust.aspx
236
Schünemann HJ, Al-Ansary LA, Forland F, Kersten S, Komulainen J, Kopp IB, Macbeth F, Phillips SM, Robbins C, van
der Wees P, Qaseem A; Board of Trustees of the Guidelines International Network. Guidelines International Network:
Principles for Disclosure of Interests and Management of Conflicts in Guidelines. Ann Intern Med. 2015 Oct 6;163(7):548-
53. doi: 10.7326/M14-1885. PMID: 26436619.
332

14.3 – Vantaggi e svantaggi correlati all’uso della linea guida
Linee guida basate sull'evidenza, sviluppate con cura e aggiornate costantemente, offrono molti
potenziali vantaggi:
• Sintesi della letteratura disponibile, sull’argomento oggetto della linea guida, effettuato da parte
di esperti.
• Disponibilità di raccomandazioni chiare per tradurre le prove in applicazioni cliniche al fine di
promuovere le migliori pratiche.
• Opportunità di valutare i risultati dell'implementazione nel contesto del "mondo reale".
Tuttavia, diversi aspetti delle linee guida e della loro attuazione devono essere riconosciuti come
potenziali problemi:
• L’aggiornamento costante della linea guida quando la letteratura si evolve.
• Il potenziale uso inappropriato/strumentalizzazione della linea guida per scopi diversi da quelli
clinici.
• Difficoltà di accesso alle linee guida presso il punto di cura e ritardata elaborazione di protocolli
evidencebased per l’adattamento delle raccomandazioni al contesto
clinico/assistenziale/riabilitativo.
• Mancanza di coordinamento tra i diversi gruppi che sviluppano linee guida, con potenziale
generazione di raccomandazioni differenti (soprattutto per le raccomandazioni basate
esclusivamente sul parere degli esperti).
• Potenziali conflitto di interessi.
Infine, le linee guida dovrebbero fornire indicazioni relative all’identificazione degli ostacoli che si
potrebbero incontrare nell'adozione delle raccomandazioni e fornire strategie a supporto di coloro
333

che devono affrontare ostacoli specifici. Dovrebbero identificare sistemi e soluzioni tecnologiche
per promuovere l'aderenza alle raccomandazioni. Sviluppare gruppi multidisciplinari che
comprendano esperti di epidemiologia clinica, scienza dell'implementazione, ingegneria dei sistemi
al fine di studiare le migliori strategie di implementazione al fine di promuovere le migliori pratiche.
Fornire gli indicatori per il monitoraggio di queste ultime.
334

CAPITOLO 15 - VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ METODOLOGICA DELLE LINEE GUIDA
• Descrivere le caratteristiche dello strumento AGREE II

• Elencare le dimensioni dello strumento AGREE II
• Utilizzare lo strumento AGREE II
Premessa
Come descritto nei paragrafi precedenti, le LG rappresentano uno strumento di governo per definire
gli standard assistenziali con cui valutare le performance di professionisti e organizzazioni sanitarie;
motivo per cui, considerando che i benefici potenziali delle LG sono proporzionali alla loro qualità,
è fondamentale disporre di uno strumento di valutazione standardizzato.
Per rispondere a questa necessità, nel 2003, è stato pubblicato dall’AGREE Collaboration, un gruppo
di ricercatori e sviluppatori internazionale, lo strumento AGREE237 (Appraisal of Guidelines for
Research & Evaluation), con l’obiettivo di sviluppare uno strumento per valutare la qualità delle LG.
Tale strumento è diventato negli anni il riferimento mondiale per la valutazione della qualità delle
LG.
Questo strumento, nel 2009, è stato aggiornato con la pubblicazione dell’AGREE II238 con il fine di
migliorare sia la capacità di misurazione, sia la facilità d’uso.
AGREE e AGREE II sono strumenti generici principalmente finalizzati ad assistere chi elabora linee
guida e chi le utilizza, nella valutazione della loro qualità metodologica.
15.1 – AGREE II
Lo strumento AGREE II è costituito da una checklist con 23 item, raggruppati in 6 dimensioni,
accompagnata dal nuovo manuale d’uso interamente ridisegnato per fornire informazioni chiare per
ciascuno degli item contenuti. Di seguito viene riportata parzialmente la traduzione ufficiale in
lingua italiana dello strumento, realizzata dalla fondazione GIMBE e disponibile gratuitamente sul
loro sito.239
Cosa è possibile valutare con AGREE II?
Al pari della versione precedente, AGREE II può essere utilizzato per la valutazione delle LG
sviluppate a livello locale, regionale, nazionale, internazionale, applicabile a LG che riguardano tutte
237
AGREE Rsearch Trust. AGREE History - AGREE Enterprise website (agreetrust.org) (Ultima consultazione in data
14/11/2022)
238
AGREE research Trust – AGREE II AGREE II - AGREE Enterprise website (agreetrust.org) (ultima consultazione in data
14/11/2022)
239
Fondazione GIMBE. GIMBE - AGREE (Ultima consultazione in data 14/11/2022)
335

le patologie/condizioni, gestite in qualsiasi setting assistenziale, per raccomandazioni relative a tutti
gli interventi sanitari: preventivi, diagnostici, terapeutici, assistenziali, organizzativi, riabilitativi,
palliativi, etc.
Cosa non è possibile valutare con AGREE II?
AGREE II non uno strumento idoneo per valutare LG con contenuti esclusivamente organizzativi
(guidance), inoltre il suo possibile impiego per valutare i reports di Health Technology Assessment
non è ancora stato formalmente valutato.
Limiti dello strumento

Il focus di AGREE II è rappresentato dagli aspetti metodologici per la produzione e il reporting delle
LG, ma lo strumento non entra nel merito della effettiva validità delle raccomandazioni cliniche. Il
Consortium ha già identificato quest’area come priorità di ricerca per l’AGREE A3 (Application,
Appropriateness, Action) Research Team. Altre aree grigie identificate riguardano la sempre
discussa rappresentatività dei pazienti/utenti nel gruppo di lavoro delle LG e gli aspetti legati
all’applicabilità dell’AGREE II.240
Differenze tra AGREE e AGREE II

Rispetto allo strumento precedente, AGREE II introduce alcune innovazioni, tra le più importanti
ricordiamo:
1. la sostituzione della scala a 4 punti con una a 7 punti per l’assegnazione dello score ai singoli
item.
2. modifica di 11 dei 23 item. Nel documento è contenuta una tabella comparativa AGREE vs
AGREE II, con le differenze tra gli item (Fig. 97)
3. il manuale d’uso è stato interamente ridisegnato per semplificare l’applicazione dello
strumento.
Figura 100 - Confronto tra gli item dello strumento AGREE originale e quelli di AGREE II241
240
A. Cartabellotta. AGREE II: come valutare la qualità delle linee-guida. Recenti Prog Med 2011; 102: 217-219
241
AGREE Next Step Consortium. AGREE II. Checklist per valutare la qualità delle linee guida. Fondazione GIMBE:
Bologna, luglio2019. Disponibile a: www.gimbe.org/agree. (ultima consultazione in data 15/11/2022)
336

337

15.2 – Struttura e utilizzo dello strumento
Prima di utilizzare lo strumento è fondamentale leggere attentamente la LG e successivamente

reperire
tutte le informazioni sul processo di sviluppo della stessa. Queste informazioni sono generalmente
contenute nel documento stesso, come ad es. le raccomandazioni della LG, oppure contenute in un
documento separato come ad es. un documento tecnico o un manuale metodologico.
Tutta la documentazione di supporto può essere contenuta nella LG oppure essere disponibile sul
sito dell’organizzazione che l’ha prodotta; in ogni caso gli autori sono tenuti ad informare gli user
sull’esistenza e ubicazione di tutti i documenti di supporto e gli user sono tenuti a reperirli e
includerli tra i documenti necessari per la valutazione della LG.
Come riportato in precedenza e desumibile dalla Fig. 97, AGREE II è costituito da 23 item raggruppati
in 6 dimensioni, oltre a 2 item di valutazione complessiva.
Ogni dimensione esamina un aspetto specifico della qualità della LG:
• Dimensione 1. Obiettivi e ambiti di applicazione. Analizza l’obiettivo generale della LG, i

quesiti clinico-assistenziali a cui risponde la LG e la popolazione target (item 1-3).
• Dimensione 2. Coinvolgimento dei soggetti portatori di interesse (stakeholders). Verifica
l’entità del coinvolgimento di tutti gli stakeholders, oltre che il punto di vista dei potenziali
utenti della LG (item 4- 6).
• Dimensione 3. Rigore metodologico. Analizza metodi e strumenti utilizzati per la ricerca
bibliografica, la valutazione critica e la selezione delle evidenze scientifiche, la formulazione
delle raccomandazioni cliniche, l’aggiornamento della LG (item 7-14).
• Dimensione 4. Chiarezza espositiva. Esamina il linguaggio, la struttura e il formato della LG
(item 15-17).
• Dimensione 5. Applicabilità. Analizza le possibili barriere e i fattori facilitanti
l’implementazione della LG, le possibili strategie per favorirne l’adozione, l’implicazione sulle
risorse economiche conseguenti all’applicazione della LG (item 18-21).
• Dimensione 6. Indipendenza editoriale. Verifica se eventuali conflitti di interesse abbiano
influenzato la formulazione delle raccomandazioni (item 22-23). I due item di valutazione
complessiva permettono di assegnare un punteggio alla qualità della LG e di raccomandarne,
o meno, il suo utilizzo.
Per quanto riguarda il numero di valutatori, ogni LG deve essere valutata da almeno 2 valutatori,
preferibilmente 4; questo per poter incrementare l’affidabilità della valutazione.
Per ogni item il punteggio viene assegnato utilizzando una scala a 7 punti, dove 1 sta per disaccordo
totale, da assegnare quando mancano informazioni relative all’item, oppure se il concetto è trattato
in modo molto superficiale, 7 per accordo totale, da assegnare quando la qualità delle informazioni
338

riportate è eccezionale e se sono pienamente soddisfatti tutti i criteri e le considerazioni richiesti dal
manuale d’uso.
I punteggi intermedi (da 2 a 6) andrebbero assegnati quando il contenuto dell’item non soddisfa (in
misura variabile) i criteri e le considerazioni richiesti dal manuale d’uso. Ogni item ha uno spazio per
i commenti. Questo spazio va utilizzato per spiegare le ragioni delle risposte. Per esempio, potreste
trovarvi in “completo disaccordo” perché le informazioni necessarie a formulare un giudizio non
sono disponibili, oppure perché l’item non è applicabile, o la metodologia descritta nelle
informazioni disponibili non è soddisfacente. All’interno del manuale, nella sezione “Come
assegnare il punteggio” vengono forniti per ciascun item i dettagli per valutare i rispettivi criteri e
considerazioni:
• I criteri identificano gli elementi espliciti che riflettono la definizione dell’item. Quanti più
criteri sono soddisfatti, tanto più elevato sarà il punteggio da assegnare a quel determinato
item.
• Le considerazioni hanno l’obiettivo di facilitare la valutazione, tenendo conto che è
indispensabile il giudizio dei valutatori. Quante più considerazioni sono identificate nella LG,
tanto più elevato sarà il punteggio relativo a quell’item.
15.2.1 - Calcolo dello score

Lo score di ciascuna dimensione è dato dalla somma di tutti gli score dei singoli item che la
compongono, calcolando il totale come percentuale del punteggio massimo possibile per quella
dimensione.
Di seguito un esempio di calcolo dello score, ipotizzando una valutazione condotta da 4 valutatori.
Figura 101 – Esempio di calcolo dello score
339

Gli score delle dimensioni possono essere utilizzati per identificare punti di forza e limiti delle LG,
per confrontare la qualità metodologica tra LG differenti oppure per selezionare LG di elevata qualità
da
adattare, supportare o implementare, tuttavia, come specificato dal manuale d’uso, ad oggi, non
sono disponibili dati empirici per collegare specifici score di qualità con specifici outcome di
implementazione (es. rapidità di adozione, diffusione dell’adozione) o con specifici outcome clinici;
il che rende difficile stabilire delle soglie di qualità in grado di discriminare tra LG di qualità elevata,
moderata e bassa. In assenza di questi dati, il manuale d’uso fornisce degli esempi di approcci
possibili, da utilizzati per stabilire soglie di qualità:
• Prioritizzare un dominio: un dominio di qualità può essere prioritizzato rispetto agli altri sulla
base di processi di consenso o tramite decisioni sulla base di leadership individuale. In questo
modo le soglie possono essere stabilite per il dominio considerato prioritario (es. LG di
elevata qualità sono quelle con score >70% per il dominio 3).
• Valutare con AGREE II per step: se gli utenti stabiliscono che un dominio è più rilevante di
altri è possibile valutare le LG utilizzando solo quel dominio. Solo le LG che raggiungono la
soglia predefinita (es. >70%) per quel dominio vengono valutate utilizzando gli altri 5 domini
di AGREE II.
• Considerare gli score di tutti i domini: gli utenti possono creare una soglia per gli score di
tutti i sei domini sulla base di processi di consenso o tramite decisioni sulla base di leadership
340

individuale (es. LG di elevata qualità sono quelle con score >70% per tutti i domini). In
alternativa gli utenti possono stabilire soglie differenti per ciascuno dei domini.
• Soglie per il miglioramento nel tempo: quando si valutano nel tempo i cambiamenti negli
score delle LG, gli utenti possono stabilire soglie per il miglioramento (es. almeno 10% di
miglioramento nello score di ciascun dominio delle LG di un determinato produttore su un
periodo di 5 anni).
In ogni caso, qualunque decisione su come stabilire le soglie di qualità, andrebbe assunta da un
panel che includa tutti gli stakeholder rilevanti prima di iniziare le valutazioni con AGREE II.
Dopo aver completato i 23 item, AGREE II permette di effettuare una valutazione globale della LG.
Gli utenti, tenendo conto dei criteri utilizzati nel processo di valutazione, forniscono un giudizio
quantitativo sulla qualità della LG e dichiarano se raccomanderebbero, o meno, la LG valutata.
Nella tabella di seguito, si riporta per ogni item, in forma sintetica la descrizione, dove reperire
l’informazione, come assegnare il punteggio. I contenuti della tabella sono presi interamente
dall’AGREE II, tradotto dalla Fondazione GIMBE e già citato in questo capitolo. La nostra rivisitazione
grafica vuole essere solo un modo per facilitare la lettura e la comprensione dello strumento.
341

Tabella 16 – Spiegazione delle dimensioni dell’AGREE II
ITEM Descrizione Dove cercare l’informazione Come assegnare il punteggio

Dimensione 1 – Obiettivi e ambiti di applicazione
1.Gli obiettivi generali della Riguarda il potenziale impatto della LG Per identificare obiettivi e Il contenuto dell’item comprende i
linea guida sono descritti in sulla salute degli individui e delle benefici attesi, esaminare le seguenti CRITERI:
modo specifico popolazioni. Dovrebbero essere descritti in sezioni iniziali della LG: • Obiettivi sanitari:
dettaglio sia gli obiettivi generali della LG, introduzione, ambito (scope), prevenzione,screening, diagnosi,
sia i benefici attesi sulla finalità trattamento, etc.
malattia/condizione oggetto della LG. Ad (purpose), razionale • Benefici attesi
esempio, (rationale), background, • Target: popolazione, società, etc.
specifiche dichiarazioni sugli obiettivi della obiettivi (objectives). In
LG potrebbero essere: alcuni casi, il razionale o la
• Prevenire le complicanze a lungo necessità della LG sono
termine nei pazienti diabetici descritti in un documento
• Ridurre il rischio di eventi vascolari in separato (ad esempio, la
pazienti con pregresso infarto acuto proposta per la stesura della
del miocardio LG).
• Definire le strategie più efficaci per lo
screening del carcinoma colon-rettale
• Fornire indicazioni sulle modalità più
efficaci per il trattamento e il
management dei pazienti con diabete
mellito
342

2. I quesiti sanitari trattati • Dovrebbe essere fornita una Per identificare i quesiti Il contenuto dell’item comprende i
dalla linea guida sono dettagliata descrizione dei quesiti trattati dalla LG, esaminare seguenti CRITERI
descritti in modo specifico sanitari affrontati dalla LG - non le sezioni iniziali della LG: • Popolazione target
quesiti (questions), ambito • Interventi o esposizioni
necessariamente espressi
(scope), finalità
• in forma di domanda - in particolare • Confronti (se appropriati)
(purpose), razionale
per le raccomandazioni principali (vedi (rationale), background. In • Outcome
item 17). Seguendo gli esempi alcuni casi, i quesiti sono • Setting o contesto assistenziale
dell’item 1: riportati in un documento
• Quante volte in un anno dovrebbe separato (ad es. nella
sezione che specifica i
essere misurata l’emoglobina glicata
dettagli della ricerca
nei pazienti diabetici?
bibliografica).
• Quale dovrebbe essere il dosaggio
giornaliero di aspirina nei pazienti con
infarto acuto del miocardio?
• In un programma di screening di
popolazione, la ricerca del sangue
occulto nelle feci riduce la mortalità
per carcinoma
• colon-rettale?
• Nei pazienti con diabete mellito di tipo
2 l’auto-monitoraggio è efficace per il
controllo glicemico?
3.La popolazione target Dovrebbe essere fornita una chiara Per l’identificazione della Il contenuto dell’item comprende i
(pazienti, cittadini, etc.) a descrizione della popolazione (pazienti, popolazione target della LG, seguenti CRITERI
cittadini, etc.) a cui la LG si rivolge: fasce di esaminare le sezioni iniziali • Popolazione target, genere, età
343

cui applicare la linea guida è età, genere, condizione clinica, della LG: popolazione di • Condizioni cliniche (se rilevanti)
descritta in comorbidità. Ad esempio: pazienti • Severità/stadio della malattia (se
modo specifico • Una LG sulla gestione del diabete (patient population), rilevante)
mellito include pazienti con diabete popolazione target (target
• Comorbidità (se rilevanti)
non insulino-dipendente, escludendo population), pazienti rilevanti
(relevant patients), ambito • Popolazioni escluse (se rilevanti)
quelli con comorbidità cardiovascolare
(scope), finalità
• Una LG sulla gestione della (purpose). L’esplicita
depressione include solo pazienti esclusione di alcune
adulti con depressione maggiore, popolazioni (ad es. bambini)
secondo i criteri del DSM-IV, ed rientra in questo item
esclude sia i pazienti con sintomi
psicotici, sia i bambini
• Una LG sullo screening del carcinoma
della mammella include solo donne di
età compresa tra 50 e 70 anni senza
storia di neoplasia e senza familiarità
per carcinoma mammari
Dimensione 2 – Coinvolgimento dei soggetti portatori di interesse (stakeholders)
4.Il gruppo che ha elaborato Dovrebbero essere fornite informazioni Per la composizione del Il contenuto dell’item include i seguenti
la linea guida include tutte sulla composizione, professione, gruppo che ha elaborato la LG CRITERI
le categorie professionali specializzazione e competenze rilevanti dei esaminare le sezioni iniziali Per ogni componente del gruppo che ha
rilevanti soggetti coinvolti in una o più fasi del della LG, la sezione dei elaborato la LG sono riportate le
processo di elaborazione della LG: membri metodi seguenti informazioni:
dello steering group, professionisti (methods), l’elenco dei • nome e cognome
membri del panel (panel • professione (ad es: infermiere,
member list), i ringraziamenti medico, ostetrica, economista)
344

coinvolti nella ricerca, selezione e (acknowledgements), le • specialità (ad es: neurochirurgo,
valutazione delle evidenze, soggetti appendici. cardiologo)
coinvolti nella formulazione delle • istituzione di appartenenza con
raccomandazioni. Questo item non
relativa area geografica
comprende:
• i soggetti che hanno effettuato una • ruolo nel gruppo che ha sviluppato
revisione “esterna” della LG (item 13) la LG
• i punti di vista e le preferenze della
popolazione target (item 5)
5.Sono stati presi in Durante l’elaborazione di una LG Esaminare le sezioni relative Il contenuto dell’item comprende i
considerazione i punti di dovrebbero essere prese in considerazione al processo di sviluppo della seguenti CRITERI
vista e le preferenze della esperienze e aspettative sull’assistenza LG: ambito (scope), metodi • Descrizione delle strategie utilizzate
popolazione target sanitaria della popolazione target. Esistono (methods), elenco dei per raccogliere punti di vista e
(pazienti, cittadini, etc.) vari metodi per assicurarsi che tali punti di membri del preferenze dei pazienti/cittadini (ad
vista informino i diversi momenti della panel (panel member list),
es. partecipazione al gruppo che ha
produzione di una LG: consultazioni revisione esterna (external
formali di pazienti/cittadini per definire le reviews), punti di vista della elaborato la LG, revisione della
tematiche prioritarie su cui produrre LG, popolazione target (target letteratura, etc.)
loro partecipazione al gruppo che ha population • Metodi con cui sono state raccolte
elaborato la LG, loro revisione esterna perspectives). preferenze e punti di vista (ad es.
della bozza del documento. In alternativa, evidenze scientifiche, survey, focus
queste informazioni possono essere
group, etc.)
acquisite tramite interviste dei
pazienti/cittadini o da revisioni della • Tipologia d’informazioni acquisite
letteratura su valori, preferenze ed su pazienti/cittadini
esperienze dei pazienti/cittadini. La LG • Descrizione delle metodologie con
dovrebbe riportare esplicitamente quali cui tali informazioni sono state
utilizzate nel processo di sviluppo
345

metodologie, tra quelle descritte, sono della LG e/o nella formulazione
state utilizzate per considerare il punto di delle raccomandazioni
vista dei pazienti/cittadini
6.La linea guida identifica Gli utenti target devono essere Per una descrizione degli Il contenuto dell’item comprende i
con chiarezza gli utenti chiaramente definiti, per consentire al utenti target della LG seguenti CRITERI:
target lettore di stabilire immediatamente se la esaminare le sezioni iniziali: • Descrizione chiara degli utenti
LG sia o utenti target (target users), target della LG (ad es. specialisti,
meno di suo interesse. Ad esempio, gli utenti previsti (intended medici di medicina generale,
utenti target di una LG sulla lombalgia users).
pazienti, manager, decisori di
possono includere medici di medicina
generale, neurologi, chirurghi ortopedici, politica sanitaria)
reumatologi e fisioterapisti. • Descrizione delle possibili modalità
di utilizzo della LG (ad es. informare
le decisioni clinico-assistenziali,
informare le decisioni manageriali e
di politica sanitaria, definire
standard assistenziali, etc.)
Dimensione 3 – Rigore metodologico
7. Sono stati utilizzati La strategia utilizzata per ricercare le Esaminare le sezioni che Il contenuto dell’item comprende i
metodi sistematici per evidenze scientifiche dovrebbe essere descrivono il processo di seguenti CRITERI:
ricercare le evidenze riportata nei dettagli: fonti consultate, sviluppo della LG: metodi • Banche dati utilizzate per la ricerca
termini utilizzati, range temporale (methods), strategie di bibliografica (ad es. MEDLINE,
scientifiche
considerato. Le fonti possono includere ricerca bibliografica EMBASE, PsychINFO, CINHAHL, etc.)
banche dati primarie (ad es. MEDLINE, (search strategies). Talora le
• Range temporale (ad es. dal 1
EMBASE, CINHAHL, etc.), banche dati di strategie di ricerca sono
revisioni sistematiche (ad es. Cochrane gennaio 2004 al 31 marzo 2008)
riportate in una appendice
Library, DARE, etc.), banche dati di LG (ad
346

es. US National Guideline Clearinghouse, della LG o in documenti • Termini utilizzati per la ricerca
German Guideline Clearinghouse, etc.), separati. bibliografica: (ad es. termini MeSH,
consultazione manuale delle riviste, subheadings, testo libero, etc.)
revisioni di atti dei congressi, etc. La
• Report di tutte le strategie di ricerca
ricerca delle evidenze scientifiche
dovrebbe essere sistematica, priva di utilizzate, possibilmente in
potenziali bias e sufficientemente appendice
dettagliata da poter essere replicata.
8. La linea guida descrive La LG dovrebbe descrivere in maniera Esaminare le sezioni che Il contenuto dell’item comprende i
con chiarezza i criteri esplicita i criteri di inclusione/esclusione descrivono il processo di seguenti CRITERI:
utilizzati per selezionare le delle evidenze scientifiche identificate sviluppo della LG: metodi 1. Descrizione dei criteri di inclusione:
evidenze dalla ricerca bibliografica. Ad esempio, gli (methods), ricerca • caratteristiche della popolazione
scientifiche autori della LG possono decidere di bibliografica (literature target (pazienti, cittadini, etc.)
includere solo le evidenze derivanti da trial search), criteri di • disegno dello studio
controllati e randomizzati e di escludere inclusione/esclusione
(inclusion/exsclusion • confronti (se rilevante)
articoli pubblicati in lingue diverse
criteria). Talora i criteri di • outcome
dall’inglese.
selezione delle evidenze sono • lingua di pubblicazione (se
riportati in una appendice rilevante)
della LG o in documenti • contesto assistenziale (se rilevante)
separati.
2. Descrizione dei criteri di esclusione,
se rilevanti (ad es. solo in francese
elencato nei criteri di inclusione può
escludere logicamente non in lingua
francese nei criteri di esclusione)
347

9. La linea guida descrive La LG dovrebbe riportare punti di forza e Il contenuto dell’item comprende i Per le informazioni sulla
con chiarezza i punti di forza limiti delle evidenze scientifiche attraverso
seguenti CRITERI: qualità metodologica degli
e i limiti delle evidenze descrizioni esplicite – con • Descrizione degli strumenti di studi (ad es. il rischio di bias)
scientifiche metodi/strumenti informali o formali – sul esaminare le sezioni che
valutazione critica delle evidenze e
rischio di bias di ogni studio e/o per descrivono il
delle modalità di interpretazione da
specifici outcome e/o commentando processo di sviluppo della LG.
parte dei componenti del gruppo
esplicitamente tutte le evidenze Per riassumere le
sintetizzate. La presentazione di punti di che ha elaborato la LG caratteristiche qualitative
forza è limiti delle evidenze può essere • I principali aspetti di valutazione
spesso vengono utilizzate le
effettuata con tabelle che commentano le critica e di interpretazione sono:
tabelle delle
varie dimensioni della qualità dei singoli • disegno degli studi inclusi evidenze (evidence tables). In
studi, con l’applicazione di specifici • limiti metodologici dello studio: alcune LG, ad esempio, esiste
strumenti (ad es. score di Jadad, metodo una netta distinzione fra
campionamento, cecità,
GRADE), oppure attraverso modalità descrizione e interpretazione
occultamento della lista di delle
descrittive.
assegnazione, metodi di analisi dei
evidenze, rispettivamente
dati nella sezione di risultati
• rilevanza degli outcome primari e (results section) e nella
secondari sezione di discussione
• consistenza e direzione dei risultati
(discussion section)
tra i diversi studi
• entità dei benefici rispetto ai rischi
• applicabilità al contesto
assistenziale reale
10. La linea guida descrive Dovrebbero essere descritti sia i metodi Esaminare le sezioni che Il contenuto dell’item comprende i
con chiarezza i metodi utilizzati per formulare le descrivono il processo di seguenti CRITERI:
raccomandazioni, sia le modalità con cui si sviluppo della LG: metodi
348

utilizzati per formulare le è giunti alle decisioni finali: votazione, (methods) e processo di • Descrizione del processo utilizzato
raccomandazioni consenso informale, tecniche di consenso sviluppo della LG per sviluppare le raccomandazioni
formale (ad es. metodo Delphi, tecniche di (guideline developement (ad es. gli step del metodo Delphi
Glaser, metodo RAND, etc.). Dovrebbero process). Talora i metodi
modificato, le procedure di voto
inoltre essere specificate sia le aree di utilizzati per formulare le
disaccordo, sia i metodi utilizzati per raccomandazioni sono considerate, etc.)
raggiungere il consenso. descritti in • Outcome del processo utilizzato per
un’appendice o in documenti sviluppare le raccomandazioni (ad
separati. es. il grado di consenso raggiunto
utilizzando il metodo Delphi
modificato, i risultati delle
procedure di voto, etc.)
• Descrizione di come il processo ha
influenzato le raccomandazioni (ad
es. influenza dei risultati del
metodo Delphi sulle
raccomandazioni finali,
allineamento tra le votazioni finali e
le raccomandazioni, etc.)
11.Nella formulazione delle Nella formulazione delle raccomandazioni Per una descrizione delle Il contenuto dell’item comprende i
raccomandazioni sono stati dovrebbero essere considerati benefici e evidenze, della loro seguenti CRITERI:
presi in considerazione rischi conseguenti alla loro interpretazione e della loro • Analisi dei benefici, con relativi dati
benefici e rischi applicazione. Ad esempio, una LG sulla traduzione in a supporto
conseguenti alla loro gestione del carcinoma mammario può raccomandazioni cliniche,
applicazione descrivere gli effetti complessivi sui vari esaminare le sezioni che
descrivono il processo di
349

outcome (sopravvivenza, qualità di vita, sviluppo della LG: metodi • Analisi dei rischi/effetti
effetti collaterali, sintomi, età), oppure (methods), interpretazione avversi/danni, con relativi dati a
confrontare le diverse opzioni (interpretation), supporto
terapeutiche. Dalla lettura della LG deve discussione (discussion),
• Bilancio (trade-off) tra benefici e
risultare esplicitamente che questi aspetti raccomandazioni
sono stati presi in considerazione. rischi/effetti avversi/danni
(recommendations).
• Le raccomandazioni riflettono tutte
le considerazioni effettuate sui
benefici e sui rischi/effetti
avversi/danni
12. Esiste un legame Dalla lettura della LG dovrebbe emergere Nelle sezioni che riportano le Il contenuto dell’item comprende i
esplicito tra le un legame esplicito tra le raccomandazioni raccomandazioni cliniche seguenti CRITERI
raccomandazioni e le e le evidenze scientifiche; in particolare, (recommendations) e le • È descritta la metodologia con cui il
evidenze scientifiche che le l’utente della LG dovrebbe essere in grado principali evidenze (evidence) gruppo che ha elaborato la LG ha
supportano di identificare le evidenze che supportano analizzare collegato e utilizzato le evidenze per
ciascuna raccomandazione clinica. le raccomandazioni e il testo,
formulare le raccomandazioni
solitamente precedente, che
• Ciascuna raccomandazione clinica è
descrive le evidenze a
riferita a un paragrafo descrittivo
supporto.
e/o a una lista di voci bibliografiche
relative alle principali evidenze che
la supportano
• Nella sezione dei risultati della LG le
raccomandazioni sono collegate alle
tabelle delle evidenze (evidence
tables)
350

13. Prima della Prima della pubblicazione una LG dovrebbe Esaminare le sezioni che Il contenuto dell’item comprende i
pubblicazione la linea guida essere valutata da un gruppo di esperti descrivono il processo di seguenti CRITERI:
è stata valutata da esperti esterni (external reviewers) che, per sviluppo della LG: metodi • Finalità della revisione esterna (ad
definizione, non devono appartenere al (methods), risultati (results), es. migliorare la qualità della LG,
esterni
gruppo che ha elaborato la LG. Tali revisori interpretazione raccogliere feedback sulle
dovrebbero includere: esperti (interpretation). In alcuni
raccomandazioni in versione
dell’area clinico-assistenziale trattata, casi, tali informazioni si
esperti di metodologia e rappresentanti preliminare, valutare applicabilità e
trovano nella sezione dei
della popolazione target (pazienti, fattibilità, disseminare le evidenze,
ringraziamenti
cittadini). Dovrebbe essere descritta la etc.)
metodologia utilizzata per condurre la (acknowledgements).
• Metodi adottati per la revisione
revisione esterna e riportato l’elenco dei esterna (ad es. scala a punteggio,
revisori e la loro affiliazione.
domande a risposta libera, etc.)
• Descrizione dei revisori esterni (ad
es. numero, tipologia, affiliazioni,
etc.)
• Informazioni ottenute dalla
revisione esterna (ad es. sintesi dei
risultati principali)
• Descrizione delle modalità con cui
tali informazioni sono state
utilizzate per il processo di sviluppo
della LG e/o per laformulazione
delle raccomandazioni (ad es. i
risultati sono stati utilizzati, o meno,
351

per formulare le raccomandazioni
finali)
14. È descritta la procedura Considerato che una LG costituisce un Esaminare l’introduzione Il contenuto dell’item comprende i
per l’aggiornamento della “distillato” delle evidenze scientifiche più (introduction), i paragrafi che seguenti CRITERI:
linea guida recenti, la procedura di aggiornamento descrivono il processo di • Dichiarazione esplicita che la LG
dovrebbe essere dichiarata sviluppo della LG (methods, sarà aggiornata
esplicitamente. Ad esempio, può essere guideline • Intervalli di tempo o criteri espliciti
definito un intervallo temporale entro cui developement process) e
per decidere quando aggiornare la
aggiornare quelli relativi
la LG, oppure essere previsto un gruppo di all’aggiornamento della LG LG
lavoro permanente che aggiorna la LG in (guideline update) o alla sua • Descrizione di metodi e strumenti
relazione alle evidenze scientifiche “scadenza” (date of utilizzati per aggiornamento della
che emergono dalla letteratura. guideline). LG
Dimensione 4 – Chiarezza espositiva
15. Le raccomandazioni Una raccomandazione clinica basata sulle Esaminare le Il contenuto dell’item comprende i
sono specifiche e non migliori evidenze disponibili dovrebbe raccomandazioni cliniche seguenti CRITERI:
ambigue fornire una precisa descrizione fornite dalla LG nei singoli • Intervento sanitario raccomandato
dell’intervento sanitario appropriato in capitoli (recommendations), (ad es. preventivo, diagnostico,
una specifica malattia/condizione e in un oppure, se disponibile, in terapeutico, assistenziale,
gruppo di popolazione/pazienti ben un elenco riassuntivo
riabilitativo, etc.)
definito. (executive summary, quick
• Esempio di raccomandazione • Identificazione degli obiettivi
reference).
specifica: gli antibiotici dovrebbero dell’intervento raccomandato (ad
essere prescritti nei bambini età ≥ 2 es. migliorare la qualità della vita,
anni con diagnosi di otite media acuta ridurre gli effetti avversi, etc.)
se il dolore dura da più di tre giorni o
se aumenta nonostante adeguata
352

terapia analgesica. In questi pazienti • Identificazione della popolazione a
l’amoxicillina dovrebbe essere cui applicare la raccomandazione
somministrata per 7 giorni, secondo lo (ad es. pazienti, cittadini, etc.)
schema di dosaggio allegato. • Specifiche avvertenze o
• Esempio di raccomandazione controindicazioni, se rilevanti (ad
ambigua: gli antibiotici sono indicati es. pazienti o condizioni ai quali la
per i casi con decorso anomalo o raccomandazione non dovrebbe
complicato. Considerato che le essere applicata o è controindicata)
evidenze non sempre sono
incontrovertibili, potrebbe esserci
incertezza su quali interventi sanitari
da raccomandare. In questi casi, le
incertezze dovrebbero essere
chiaramente evidenziate dalla LG.
16. La linea guida descrive Una LG che ha come obiettivo la gestione Esaminare le Il contenuto dell’item comprende i
con chiarezza le diverse completa di una malattia dovrebbe raccomandazioni cliniche seguenti CRITERI:
opzioni per gestire la considerare le varie opzioni (screening, (recommendations) e le • Descrizione delle opzioni
condizione clinica o la prevenzione, diagnosi, trattamento, evidenze di supporto fornite (preventive, diagnostiche,
problematica sanitaria riabilitazione, etc.) e presentarle con dalla LG nei singoli capitoli, terapeutiche, assistenziali,
chiarezza. Ad esempio, una oppure, se disponibile, in un
riabilitative, etc.)
raccomandazione sulla gestione dei elenco riassuntivo (executive
pazienti con depressione può contenere le summary, quick reference). In • Descrizione della popolazione o
seguenti alternative terapeutiche: alcuni casi esiste una sezione della condizione clinica più
a. trattamento con antidepressivi triciclici specifica sulle opzioni appropriata per ciascuna opzione
b. trattamento con inibitori selettivi della (options) o alternative
ricaptazione della serotonina (alternatives) diagnostiche,
c. psicoterapia
353

d.terapia combinata (farmacologica e terapeutiche, assistenziali,
psicoterapia) etc.
17. Le raccomandazioni Gli utenti della LG dovrebbero poter Le sezioni dove reperire Il contenuto dell’item comprende i
principali sono facilmente identificare facilmente le raccomandazioni queste informazioni sono il seguenti CRITERI
identificabili più rilevanti che rispondono ai principali sommario (executive • Descrizione delle raccomandazioni
quesiti trattati dalla LG. Le modalità con cui summary), le conclusioni e le in un box riassuntivo, in grassetto,
le raccomandazioni possono essere raccomandazioni. sottolineate o presentate come
evidenziate sono diverse: elencate in un Alcune LG forniscono in un
flow chart o algoritmi
box, riportate in grassetto, sottolineate, documento separato la
presentate in forma di flow chart o sintesi delle raccomandazioni • Raggruppamento di specifiche
algoritmi. principali: la guida rapida di raccomandazioni in un’unica
riferimento sezione
(quick reference guide o quick
reference).
Dimensione 5 - Applicabilità
18. La linea guida descrive i Esistono fattori facilitanti e ostacoli che Esaminare la sezione sulla Il contenuto dell’item comprende i
fattori facilitanti e gli possono influenzare l’applicazione delle disseminazione seguenti CRITERI:
ostacoli per l’applicazione raccomandazioni della LG. Ad esempio: (dissemination) e • Identificazione delle tipologie di
delle raccomandazioni • Una LG sullo stroke raccomanda che implementazione fattori facilitanti e ostacoli
l’assistenza venga coordinata da unità (implementation) della LG o, considerati
e servizi (stroke unit e stroke services) se disponibili,
• Metodi con cui sono state ricercate
documenti relativi a
dedicati. Costituisce un fattore le informazioni relative a fattori
specifiche strategie
facilitante la disponibilità di un d’implementazione. Ulteriori facilitanti e ostacoli (ad es. feedback
finanziamento regionale destinato alla sezioni dove reperire queste dei principali stakeholders,
realizzazione delle stroke unit. informazioni sono: sperimentazione pilota della LG
ostacoli (barriers), utilizzo
della LG (guideline
354

• Una LG sulla gestione del diabete nelle utilization), indicatori di prima di una sua ampia diffusione,
cure primarie raccomanda che i qualità (quality indicators). etc.)
pazienti siano periodicamente visitati • Descrizione dei fattori facilitanti e
in centri diabetologici. Rappresenta un ostacoli emersi nell’indagine (ad es.
ostacolo l’insufficiente disponibilità di i medici di medicina generale hanno
diabetologi. le competenze per erogare le
prestazioni raccomandate; non
sono disponibili sufficienti
tecnologie per garantire la
mammografia a tutte le donne
eleggibili, etc.)
• Descrizione delle modalità con cui le
informazioni relative a fattori
facilitanti e ostacoli hanno
influenzato il processo di
elaborazione della LG e/o la
formulazione delle raccomandazioni
19. La linea guida fornisce L’efficacia di una LG è condizionata dalla Esaminare la sezione sulla Il contenuto dell’item comprende i
suggerimenti e/o strumenti sua adeguata disseminazione e disseminazione seguenti CRITERI:
per facilitare implementazione, a loro volta facilitate da (dissemination) e • Sezione dedicata
l’applicazione delle specifici strumenti: un documento implementazione all’implementazione della LG
raccomandazioni riassuntivo, una guida rapida di (implementation) della LG e, • Strumenti e risorse per facilitare
riferimento, strumenti formativi, risultati se disponibili,
l’applicazione delle
di eventuali i materiali integrativi.
sperimentazioni pilota della LG, opuscoli Ulteriori sezioni dove raccomandazioni:
per i pazienti, supporti informatici. Tutti reperire questi strumenti • sommario dei documenti della LG
355

questi strumenti dovrebbero essere forniti sono: strumenti (tools), • checklist e algoritmi
insieme alla LG. risorse (resources) e • manuali how-to
appendici. Frequentemente
• soluzioni collegate all’analisi degli
questi materiali sono
ostacoli (vedi item 18)
disponibili come file separati
• strumenti per valorizzare i fattori
nella pagina web di
facilitanti (vedi item 18)
riferimento della LG
• risultati di eventuali
sperimentazioni pilota della LG
• Istruzioni su come accedere e
utilizzare strumenti e risorse
20. Sono state considerate L’applicazione delle raccomandazioni Esaminare la sezione sulla Il contenuto dell’item comprende i
le potenziali implicazioni fornite dalla LG possono richiedere risorse disseminazione seguenti CRITERI:
sulle risorse aggiuntive: ad esempio, potrebbe essere (dissemination) e • Identificazione delle informazioni
Conseguenti necessario uno staff più specializzato, implementazione economiche considerate (ad es.
all’applicazione delle nuove tecnologie, costose terapie (implementation) della LG o, valutazioni economiche, costi per
raccomandazioni farmacologiche, etc. Considerate le se disponibili,
l’acquisto di farmaci, etc.)
possibili documenti relativi a
implicazioni sul budget dell’assistenza specifiche strategie • Metodi con cui sono state ricercate
sanitaria, la LG dovrebbe descrivere il d’implementazione. In alcune le informazioni economiche (ad es.
potenziale impatto delle raccomandazioni LG le implicazioni presenza di un esperto di economia
sulle risorse. economiche vengono sanitaria nel gruppo di elaborazione
discusse della LG, utilizzo di report di health
nelle sezioni che analizzano le
technology assessment, etc.)
evidenze o le decisioni
sottostanti alle • Descrizione dei dati economici a
raccomandazioni. Ulteriori seguito di specifiche indagini (ad es.
sezioni dove reperire
356

queste informazioni sono: costi di acquisto di specifici farmaci
metodi (methods), costo- per ciclo di cure)
utilità (cost-utility) costo- • Descrizione di come tali
efficacia (cost-effectiveness),
informazioni sono state utilizzate
costi di
acquisto (acquisition costs), per il processo di sviluppo della LG
implicazioni per i budget e/o per la formulazione delle
(implications for budgets. raccomandazioni
21. La linea guida fornisce Misurare l’applicazione delle Esaminare le sezioni Il contenuto dell’item comprende i
gli indicatori per il suo raccomandazioni della LG ne facilita sull’audit (audit) o seguenti CRITERI
monitoraggio (audit) l’utilizzo continuo: questo richiede monitoraggio (monitoring) • Identificazione degli indicatori per
indicatori di processo e di esito ben della LG o, se disponibili, valutare l’aderenza alle
definiti, derivati dalle raccomandazioni documentazioni integrative raccomandazioni cliniche o
principali della LG. Ad esempio: con specifiche strategie per
l’implementazione della LG
• I livelli di emoglobina glicata nei valutare l’impatto della LG.
Ulteriori sezioni o capitoli • Indicatori per valutare l’impatto
pazienti diabetici dovrebbero essere <
dove reperire queste delle raccomandazioni cliniche
8%
informazioni: • Indicazioni sulla frequenza e gli
• Il valore della pressione diastolica
raccomandazioni intervalli di monitoraggio degli
dovrebbe essere < 95 mmHg (recommendations), indicatori
• L’80% della popolazione di 50 anni di indicatori di qualità (quality
• Definizioni operative sulle modalità
età dovrebbe essere sottoposto a indicators, quality measures),
criteri di audit (audit di misurazione degli indicatori
screening per carcinoma colorettale
tramite la ricerca del sangue occulto criteria).
nelle feci
357

•
Se i sintomi dolorosi di un’otite media
durassero più di tre giorni, dovrebbe
essere prescritta amoxicillina
Dimensione 6 – Indipendenza editoriale
22. I contenuti della linea Numerose LG vengono prodotte grazie a Esaminare le sezioni sul Il contenuto dell’item comprende i
guida non sono stati finanziamenti esterni (ad es. istituzioni processo di sviluppo della LG seguenti CRITERI:
influenzati dagli eventuali governative, associazioni professionali, (guideline development • Elenco delle fonti di finanziamento
sponsor istituzionali o organizzazioni no-profit, industria process), la sezione dei (organizzazioni, istituzioni,
commerciali farmaceutica, etc.). Il supporto può essere ringraziamenti industria, etc) che hanno fornito
costituito da contributi economici per (acknowledgements), le fonti
supporto economico diretto o
l’elaborazione completa o parziale (ad es. di finanziamento (funding
stampa della LG). Dovrebbe essere source), l’esclusione di indiretto, oppure dichiarazione
esplicitamente dichiarato che le posizioni, i responsabilità (disclaimer) esplicita di nessun finanziamento
punti di vista e le opinioni di chi ha fornito • Dichiarazione esplicita che il
un supporto economico (sponsor) alla contenuto della LG non è stato
realizzazione della LG non hanno influenzato da chi ne ha finanziato
influenzato le raccomandazioni finali.
la produzione
23. Gli eventuali conflitti di È possibile che i componenti del gruppo Esaminare le sezioni che Il contenuto dell’item comprende i
interesse dei componenti che ha elaborato la LG possano avere descrivono il gruppo che ha seguenti CRITERI
del gruppo che ha elaborato conflitti di interesse: ad esempio un elaborato la LG (guideline • Descrizione delle tipologie di
la linea guida sono stati componente potrebbe essere coinvolto in development group), la conflitti di interesse considerate
esplicitamente dichiarati e un progetto di ricerca finanziato sezione dei • Metodi con cui sono stati ricercati i
Adeguatamente governati dall’industria farmaceutica su un’area metodi (methods), i
potenziali conflitti di interesse
trattata ringraziamenti
dalla LG. Dovrebbe essere esplicitamente (acknowledgements), i • Descrizione dei conflitti di interesse
riportato che tutti i membri del gruppo conflitti di interesse (conflict • Descrizione delle modalità con cui i
hanno dichiarato gli eventuali conflitti conflitti di interesse hanno
358

di interesse. of interest, competing influenzato il processo di sviluppo
interest), le della LG e la formulazione delle
appendici. raccomandazioni
359

Come abbiamo illustrato in precedenza, per ogni Item va attribuito un punteggio da 1 a 7 (Fig. 97)
Figura 102 – Attribuzione dello score per ogni item
Per giungere infine alla valutazione complessiva della LG, sulla base della valutazione dei singoli
item.
Figura 103 - Valutazione complessiva241
15.1.2 Applicazione pratica AGREE II

In questo paragrafo proporremo una valutazione di una LG utilizzando lo strumento AGREE II.
La LG che valuteremo è quella sviluppata dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), in
collaborazione con AISD, SIAARTI, SICP, SIMG, dal titolo “Terapia del dolore in oncologia”.242
Questa linea guida è stata pubblicata sul SNLG, che ne raccomanda l’utilizzo, dopo averla valutata
positivamente con AGREE II. La valutazione che proporremo di seguito, pertanto, non vuole in alcun
242
Linea Guida AIOM “Terapia del dolore in oncologia”. Ed. 2021. Pubblicata su SNLG nel 2022. https://snlg.iss.it/wp-
content/uploads/2022/06/LG-484-AIOM_Dolore.pdf (Ultima consultazione in data 16/11/2022)
360

modo sostituire quella del SNLG, ma soltanto rendere più chiaro al lettore come reperire le
informazioni necessarie per ogni singolo item e come eseguire la valutazione. Il fine, pertanto, è solo
didattico.
361

CAPITOLO 16 - INTRODUZIONE ALL’HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT (HTA)

• Definire le tecnologie sanitarie
• Classificare le tecnologie sanitarie in relazione a tipologia, obiettivo e stadio di sviluppo
• Definire l’HTA
• Descrivere il processo di HTA
• Distinguere modelli HTA istituzionali e ospedalieri
• Classificare e descrivere le dimensioni previste dal Core Model di EUnetHTA
Premessa
Oggigiorno la sostenibilità dei servizi sanitari riveste particolare importanza e pandemia prima,
guerra e crisi energetica poi, hanno rimesso prepotentemente al centro del dibattito pubblico e
delle agende dei vari governi, il tema della sostenibilità del Sistema Sanitario Nazionale (SSN), degli
investimenti e dell’accessibilità alle cure.
Questo scenario contemporaneo va ad inserirsi in un contesto caratterizzato da: variazioni delle
condizioni sociodemografiche, aumento delle aspettative degli utenti, proliferazione delle
tecnologie sanitarie.
Dal punto di vista degli investimenti in sanità, infatti, uno degli aspetti più rilevanti è sicuramente
quello legato alla tecnologia ed il relativo processo della loro introduzione è in continuo mutamento
e soggetto a modifiche della regolamentazione normativa.
In un mondo in cui il progresso tecnologico viaggia rapidamente ed in cui lo sviluppo di nuove
tecnologie sanitarie rappresenta il motore principale del miglioramento dei processi di cura243 un
servizio sanitario incapace di reggere la sfida, di introdurre le nuove tecnologie che il progresso
tecnologico e le nuove conoscenze mettono a disposizione, non solo demoralizza i professionisti
sanitari ma impedisce il soddisfacimento dei bisogni di salute dei cittadini.
La capacità quindi di gestire il processo di introduzione di nuove tecnologie, impatta in primis sulla
governance delle aziende sanitarie. Queste ultime, infatti, sono costrette a rivedere i propri percorsi,
la propria struttura ed i propri meccanismi di funzionamento e coordinamento per ricercare un
equilibrio tra struttura e processi innovativi collegati alla nuova tecnologia introdotta.244
243
V.K Omanchonu, Einsprunch N.G. (2010), Innovation in health care delivery systems: a conceptual framework, in
The innovation Journal: The public Secotor Innovation Journal, 15(1):1-20
244
D. Croce – Health Technology Assessment. Governance tecnologica per la sanità. Guerini Next Ed, 2019
362

In questo contesto, l’Health Technology Assessment (HTA) diviene pertanto la tematica centrale per
supportare i processi decisionali a tutti i livelli: macro, meso e micro.
16.1 – Tecnologie sanitarie (TS)
L’HTA è un approccio multidimensionale e multidisciplinare per l’analisi delle implicazioni medico-
cliniche, sociali, organizzative, economiche, etiche e legali di una tecnologia, attraverso la
valutazione di più dimensioni quali l’efficacia, la sicurezza, i costi, l’impatto sociale-organizzativo
etc. L’HTA analizza gli effetti reali e/o potenziali della tecnologia, sia a priori sia durante l’intero ciclo
di vita, nonché le conseguenze che l’introduzione o esclusione di un intervento ha per il sistema
sanitario, l’economia e la società.245
“Ma cosa si intende per tecnologie sanitarie? Spesso siamo indotti a pensare che per
tecnologia si faccia riferimento alle sole apparecchiature ma questa è un’interpretazione
errata. Quando parliamo di tecnologie sanitarie, facciamo infatti riferimento all’insieme di
farmaci, dispositivi e presidi sanitari, procedure mediche, chirurgiche e di laboratorio, ma
anche ai sistemi organizzativi e di supporto attraverso i quali viene fornita l’assistenza”.246
Le tecnologie sanitarie possono essere classificate per: tipologia, obiettivo, stadio di sviluppo.
In relazione alla tipologia, le tecnologie sanitarie (TS) possono essere suddivise in:
• Dispositivi, attrezzature, presidi (es. Pacemaker, ecocardiografo, guanti ecc.)
• Tecnologie diagnostiche (es. Tac, oppure test di laboratorio).
• Tecnologie terapeutiche (farmacologiche, non farmacologiche e chirurgiche es.
Farmaci, psicoterapia, interventi chirurgici).
• Sistemi di supporto (es. Cartella clinica informatizzata, telemedicina ecc.).
• Modalità organizzative gestionali (es. Modello organizzativo dell’assistenza, day
surgery, PDTA ecc.).
Da questa prima classificazione possiamo facilmente desumere come l’HTA non preveda la sola
valutazione delle attrezzature ma di un paniere più ampio di strumenti.
In relazione all’obiettivo correlato al loro impiego, le tecnologie sanitarie possono esser di:
• Prevenzione (es. vaccini, screening).
• Diagnosi.
• Trattamento.
• Riabilitazione.
• Cure palliative.
• Organizzazione dei servizi.
Infine, le TS possono essere classificate in relazione allo stadio di sviluppo. Sebbene le TS non
maturino sempre attraverso una sequenza lineare, è possibile identificare cinque stadi:247
245
HTA Health Technology Assessment - AGENAS (ultima consultazione in data 03/11/2022)
246
Office of Technology Assessment (1976) Development of medical technology, opportunities for assessment.
Government Printing Office, Washington DC
247
N. Cartabellotta. Health Technology Assessment. Istruzioni per l’uso. Vol. 3, n. 4 luglio - Agosto 2010
363

• Futuribile. Dallo stadio concettuale sino alle fasi precoci dello sviluppo, in questa fase la
ricerca viene condotta nei laboratori della ricerca di base.
• Sperimentale preliminare. Iniziano le sperimentazioni cliniche sull’uomo per valutarne
innanzitutto la sicurezza e la potenziale efficacia; nella ricerca farmacologica questa fase
coincide con le fasi I e II.
• Sperimentale clinica. La TS viene valutata attraverso adeguate sperimentazioni cliniche,
possibilmente controllate e randomizzate; nella ricerca farmacologica questa corrisponde
alla fase III.
• Efficacia definita. Grazie alle evidenze prodotte, la TS rappresenta l’approccio standard per
la gestione di una determinata condizione clinica.
• Obsolescenza. La TS viene abbandonata perché emergono evidenze di inefficacia o rischio,
oppure perché sostituita da nuove TS per ragioni di marketing.
Le TS, tuttavia, possono anche essere distinte in base al ciclo vitale (Fig. X).
Figura 104 – Ciclo vitale della tecnologia
Ogni nuova tecnologia introdotta, ovviamente passa per la fase di scoperta, fase in cui l’azienda
produttrice realizza una nuova idea che si pensa possa essere utile ed efficace. A questa fase segue
la fase di sviluppo, in cui l’azienda investe risorse per la realizzazione della tecnologia, per la
conduzione di test per valutarne l’efficacia e tutto quanto possa portare alla commercializzazione
del prodotto.
La terza fase è quella della promozione, in cui l’azienda investe risorse per promuovere il proprio
prodotto (es. gadget, brochure, informatori ecc.).
Se il prodotto è valido e magari supportato anche da report di HTA, si giunge alla fase di adozione
della tecnologia. Dopo questa fase, la TS giunge ad un bivio: una strada porta all’incremento
364

dell’utilizzo, quando ad es. la nuova TS è particolarmente efficace o magari è l’unica che può
soddisfare un determinato bisogno di salute, oppure, l’atra strada, porta all’obsolescenza.
È importate tener presente che a volte i vari stadi non sono allineati e quindi il percorso di sviluppo
non mantiene una sequenza così lineare, questo per una serie di ragioni. A titolo di esempio si pensi
ad una tecnologia di dimostrata efficacia che però resta sottoutilizzata perché magari manca il
rimborso da parte del SSN, oppure perché vi è insufficiente disponibilità es. trapianto d’organo.
Le tecnologie sanitarie possono essere poi analizzate sotto il punto di vista della diffusione. Su
questo tema è importante il lavoro di Everett M. Rogers in Diffusion of Innovation248 che, sebbene
non faccia riferimento esclusivo alle tecnologie ma più in generale alle innovazioni, offre spunti di
riflessione interessanti sul perché magari alcune tecnologie di provata efficacia vengano adottate
lentamente e sul perché altre, prive di robuste evidenze scientifiche, vengano invece utilizzate
ampiamente e rapidamente.
Il lavoro di Rogers riconduce all’analisi della popolazione che suddivide in cinque categorie (Fig. 102):
1. Innovators.
2. Early Adopters.
3. Early Majority.
4. Late Majority.
5. Laggards.
Figura 105 – Adopter Cateogorization on the Basis of Innovativeness249
248
Everett M. Rogers, Diffusion of Innovations, 4th ed., Free Press, New York, 1995.
249
Everett M. Rogers, Diffusion of innovations, 5th Edition (New York: Free press, 2003), p. 281.
365

In estrema sintesi, gli Innovators sono coloro gli entusiasti della nuova tecnologia e quindi la
sperimentano fin da subito senza un grosso lavoro di convincimento e senza che vi siano grosse
prove di efficacia.
Gli Early Adopters sono comunque soggetti predisposti all’adozione della nuova tecnologia.
Gli Early Majority sono persone abbastanza predisposte all’adozione della tecnologia ma hanno
bisogno di maggiori prove di efficacia generalmente sono condizionati dalle due categorie
precedenti.
I Late Majority sono le persone più tradizionaliste, che per adottare una tecnologia hanno bisogno
di maggiori prove e che magari il suo utilizzo raggiunga anche un certo livello di comodità.
Infine, ci sono i Laggards, cioè coloro che sono più ancorati alle tradizioni e ostili alla tecnologia.
Quest’ultima categoria, da sempre denigrata dai produttori, è stata tuttavia rivalutata dallo studio
Goldberg,250 in quanto si è evidenziato come questa categoria che possiamo definire i ritardatari, in
realtà potrebbe diventare in determinate circostanze quella degli innovators per un’altra tecnologia
tramite quello che viene definito “leapfrogging effect” ossia il salto del consumatore. Nell’esempio
dello studio viene riportata la descrizione di una persona utilizzatrice di Walkman, che per anni si
rifiuta di passare a sistemi con CD-Rom, ma poi è la prima a passare all’Mp3, quindi, in sintesi “salta”
diversi passaggi di sviluppo tecnologici ma non resta ferma nonostante la sua tendenza a resistere
alle innovazioni. Quindi, per concludere, quasi tutti i resistenti arrivano prima o poi ad un punto in
cui alla fine aggiornano i loro prodotti.
16.2 – Perché valutare le tecnologie sanitarie?

Come descritto nella parte introduttiva di questo capitolo, negli ultimi decenni, i sistemi sanitari di
tutto il mondo sono soggetti a diversi fenomeni macroeconomici, che hanno determinato un
incremento della spesa destinata alla sanità, sia per la parte pubblica, che per la parte privata, sia
assicurata, sia out of pocket.
Questo incremento è riconducibile fondamentalmente a due ragioni, una di natura
sociodemografica come l’invecchiamento della popolazione e della quota di pazienti cronici, le
crescenti aspettative dei cittadini o le maggiori informazioni disponibili, sia di natura tecnologica
come la maggiore disponibilità di TS che giungono sempre più rapidamente sul mercato.251,252
Se le aspettative dei cittadini e le maggiori informazioni disponibili hanno radicalmente modificato
il rapporto tra medicina e paziente/assistito, le nuove tecnologie hanno da un latro contribuito in
maniera determinante al progresso medico, dall’altro hanno determinato un incremento della spesa
sanitaria senza tuttavia determinare, in alcuni casi, un value, ossia un ritorno in termini di salute.
250
Goldberg. Laggards in disguise: Resistance to adopt and the leapfrogging effect. October 2007. Technological
Forecasting and Social Change 74(8):1272-1281
251
Stevens A, Milne R, Lilford R, Gabbay J. Keeping pace with new technologies: systems needed to identify and evaluate
them. BMJ. 1999;319(7220):1291. doi:10.1136/bmj.319.7220.1291
252
Joppi R, Demattè L, Menti AM, Pase D, Poggiani C, Mezzalira L; Italian Horizon Scanning Project Group. The Italian
Horizon Scanning Project. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Aug;65(8):775-81.
366

Come possiamo desumere da quanto esposto, le variabili sociodemografiche sono difficili da
presidiare perché legate a fenomeni non controllabili; invece, l’introduzione e la diffusione delle
tecnologie sanitarie possono e devono essere oggetto di una efficace gestione in quanto più
facilmente controllabili.253 (Fig. 103)
Figura 106 – Variabili che hanno determinato l’incremento della spesa sanitaria
Proprio per presidiare questa dimensione e quindi per conciliare aspetti sociali, etici, economici,
clinici, L’Health Technology Assessment, comincia ad assumere un ruolo sempre più centrale in un
contesto caratterizzato da scarsità di risorse; questo al fine di allocare le risorse stesse su quelle
tecnologie sanitarie a più alto valore aggiunto, garantendo quindi un equilibrio tra servizi di qualità,
efficienza, efficacia e spesa economica.
Gli strumenti normativi ed organizzativi introdotti in passato per governare la spesa sanitaria
(aziendalizzazione, controllo di gestione), non hanno infatti sortito gli effetti attesi, rendendo
pertanto necessario un cambio di paradigma, concretizzatosi con l’introduzione di strumenti di
Clinical Governance (GC), tra i quali l’HTA (Fig. 104).
Figura 107 – L’albero della clinical Governance254
253
M. Bonfanti, L. Ferrario, E. Foglia. Storia e fondamenti di valutazione delle tecnologie sanitarie, in D. Croce – Health
Technology Assessment. Governance tecnologica per la sanità. Guerini Next Ed, 2019
254
Ricciardi W., Relazione introduttiva al convegno “Clinical Governance: una prospettiva organizzativa e gestionale”,
30 aprile 2004, Scuola di Management Luiss Guido Carli, Roma
367

La CG ha preso piede alla fine degli anni ‘90 nel Regno Unito, proprio dalla necessità di conciliare le
esigenze di finanza pubblica con la capacità di erogare servizi di qualità per rispondere ai bisogni di
salute dei cittadini.
CG, tradotto in italiano come Governo clinico, in realtà non rende esattamente l’idea di quello è il
significato in inglese. “Clinical” in inglese assume un significato ben più ampio di quello che significa
“clinico” in italiano e sarebbe più opportuno tradurlo con “sanitario”, così come “Governance”
sarebbe meglio tradurla con “gestione” e non con “governo”, proprio perché il fine della CG è quello
di favorire una reale integrazione tra gestione clinico-sanitaria e gestione economico-aziendale.
Come possiamo vedere dalla figura 104 la CG (albero) viene nutrita (si vedano le radici) dalla
gestione corretta delle risorse e dei servizi, dalla disponibilità di dati affidabili, dalla ricerca e sviluppo
legata all’attività professionale, ed alla cultura basata sull’apprendimento. Si sviluppa (si vedano i
rami) attraverso l’evidence based practice, il sistema qualità, il clinical risk management, l’audit e il
feedback, le analisi di Technology Assessment, la contabilità e la misurazione delle performance.
Tutti questi strumenti devono essere tra loro coordinati per poter ottenere una gestione corretta
delle strutture sanitarie.
L'HTA quindi, come strumento di CG, riveste un ruolo strategico per supportare le decisioni sulla
base di appropriatezza e qualità, integrando le necessità dei decisori/amministratori della spesa con
quelle dei clinici che quelle tecnologie devono utilizzarle.
La nascita dell’HTA risale al 1972, con l’istituzione dell’Office for Technology Assessment, in seno al
congresso USA, in riferimento alle tematiche ad alta complessità tecnologica.
Successivamente si è diffusa nel mondo a macchia di leopardo, prima in Canada, poi in Francia e
Svezia, per poi diffondersi negli anni ’90 in altre nazionali del mondo, tra cui l’Australia, la Spagna e
il Regno Unito.
368

A livello europeo, su spinta della Commissione Europea, sono nate diverse organizzazioni che hanno
portato alla nascita di EUneHTA, ossia l’European Network for Health Technology Assessment255 e
alla strutturazione dell’International Network of Agencies for Health Technology Assessment
(INAHTA),256 nata nel 1993 e costituita da organizzazioni senza scopo di lucro; queste agenzie
vengono finanziate con fondi pubblici, producono HTA e sono collegate al governo regionale o
nazionale dei paesi in cui operano.
Come riportato da Favaretti et al. (2009) in “Health_technology_assessment_in_Italy”,257 a livello
italiano le prime esperienze di HTA nascono negli anni ‘80 su iniziativa dell’Istituto Superiore di
Sanità (ISS), relativamente all’applicazione di tecnologie a basso costo e sulle questioni di sicurezza:
queste prime valutazioni, avevano un taglio molto tecnico e ingegneristico. Nella seconda parte degli
anni Novanta, diverse regioni cominciarono ad occuparsi di tecnologie biomediche di grande
impatto, concentrandosi su questioni tecniche, con l'obiettivo di controllarne i prezzi.
Nel 2003, un finanziamento del Ministero ha permesso poi la nascita di un Network Italiano di Health
Technology Assessment, che raggruppava tutti coloro che hanno raccolto esperienze di HTA in Italia
negli anni dal 1998 al 2002.
Grazie a queste attività, nel 2005, l’Italia ha confermato la propria presenza in campo di HTA a livello
internazionale con il terzo meeting annuale dell'Health Technology Assessment International (HTAi)
presso l'Università Cattolica del Sacro Cuore a Roma e nel 2006 venne approvato un documento di
consenso denominato "Carta di Trento sull'HTA".
Tuttavia, è con il piano sanitario nazionale 2006-2008 che viene riconosciuto l’HTA come priorità del
SSN, per garantire equilibrio tra costi e appropriatezza degli interventi sanitari.
Nel 2008 nasce la prima società italiana di HTA, il SIHTA (Società italiana di Health Technology
Assessment), in cui collaborano vari professionisti e istituzioni per la promozione di attività
formativo scientifiche e nel 2009 la rete nazionale di HTA, la RIHTA (Rete italiana di Health
Technology Assessment), fondata da AGENAS per promuovere un approccio comune da adottare
per la valutazione delle tecnologie sanitarie ed evitare quindi la produzione di report duplicati.
Il percorso di sviluppo dell’HTA è proseguito con il patto per la salute 2014-2016 e con la legge di
stabilità 2016 che ha promosso l’implementazione del Core Model di EUnetHTA per favorire il
raccordo tra le attività italiane di HTA e quanto sviluppato a livello europeo. A tal proposito la stessa
normativa ha previsto l’istituzione di una cabina di regia dedicata al percorso valutativo dei
dispositivi medici (DM), alla definizione delle priorità di intervento, alla valutazione e alla definizione
di un percorso di presa di decisione.
In ultimo, a fine 2021, è stato approvato il nuovo regolamento europeo di HTA258 che entrerà in
vigore dal primo gennaio 2025 che introduce diverse novità, tra cui ad es. quella delle valutazioni
255
Home - EUnetHTA (ultima consultazione in data 03/11/2022)
256
The International Network of Agencies for Health Technology Assessment (inahta.org) (ultima consultazione in data
03/11/22)
257
Favaretti et al. International Journal of Technology Assessment in Health Care, 25:Supplement 1 (2009), 127–133.
Copyright c 2009 Cambridge University Press. Printed in the U.S.A. doi:10.1017/S0266462309090539
258
REGOLAMENTO (UE) 2021/2282 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO del 15 dicembre 2021
369

cliniche congiunte che verranno messe a disposizione degli stati membri, lasciando in capo a questi
ultimi il compito di effettuare analisi cliniche complementari riguardanti, tra l’altro, gruppi di
pazienti, comparatori o esiti di salute diversi da quelli inclusi nella relazione sulla valutazione clinica
congiunta.
16.3 – Valutazione delle tecnologie sanitarie

Come descritto nel paragrafo precedente, l’HTA permette di coniugare costi e bisogni di salute,
garantendo la sostenibilità del sistema, attraverso valutazioni multidisciplinari e multidimensionali
tese a valutare l’efficacia, l’efficienza, la qualità, la sicurezza.
Volendo utilizzare una metafora, possiamo utilizzare quella della triplice elica, fornita da Cicchetti et
al.259 , che la definisce l’HTA come il motore dell’innovazione tecnologica, che dipende
dall’interazione tra ricerca, industria e istituzioni, dove la prima ha il compito di sviluppare delle
idee, la seconda di realizzare la tecnologia e la terza ha il compito di elaborare il quadro normativo
e regolatorio per permettere alle prime due di confrontarsi e di sviluppare l’innovazione tecnologica.
LHTA quindi come motore perché permette a questi tre attori di utilizzare un linguaggio condiviso.
Figura 108 – HTA come motore
Un’altra metafora spesso utilizzata per descrivere l’HTA è quella del ponte,260 ossia l’HTA come
ponte tra scienza e decisione.
Figura 109 – HTA come Ponte
259
Cicchetti A., Dibidino R., Marchetti M., Polistena J., Corio M., paper sottoposto a International Journal of TA in
Healthcare, 2008
260
Battista RN. Towards a paradigm for technology assessment. In: Peckham M, Smith R, editors. Scientific basis of
health services. London (UK): BMJ Publishing Group; 1996. p. 11-8
370

Come esemplificato nell’immagine, nella scienza troviamo che le evidenze possono essere relative
all’efficacia, alla sicurezza, alla dimensione organizzativa, etica ecc. il processo decisionale si può
sviluppare a diversi livelli: macro, meso, micro.
Il livello macro è rappresentato da quello istituzionale (SSN o SSR) a cui spetta la programmazione
sanitaria e la successiva verifica della relativa attuazione delle misure previste.
Il livello meso o altrimenti livello intermedio, è rappresentato dal livello aziendale/ospedaliero, che
ha il compito di attuare le strategie indicate a livello macro, finalizzate al raggiungimento degli
obiettivi, nel rispetto dei vincoli di budget e delle misure di appropriatezza.
Il livello micro è rappresentato dal livello professionale/individuale, strettamente legato alla pratica
clinica e a quello che i professionisti fanno per garantire il diritto alla salute dei cittadini.
Conoscere i vari livelli e le relative competenze, è fondamentale nella valutazione delle tecnologie
sanitarie perché a seconda del livello decisionale, si potranno valorizzare maggiormente gli aspetti
più rilevanti: es. se il decisore è a livello micro, andrò a valorizzare maggiormente le dimensioni
relative a efficacia e sicurezza perché sono quelle più rilevanti per un clinico; se il decisore è a livello
meso (es. direttore sanitario), oltre ad efficacia e sicurezza andrò a stressare maggiormente la
dimensione economica perché ovviamente deve tenere conto delle esigenze economiche dettate
dal budget o della dimensione organizzativa (es. una tecnologia può richiedere al modifica del
modello organizzativo o modifiche infrastrutturali); a livello istituzionale, ossia macro, i policy maker
saranno interessati senz’altro alle dimensioni prima citate ma presteranno attenzione anche alle
dimensioni etico/sociali (es. accessibilità).
Quindi in sintesi l’HTA rappresenta il ponte tra scienza e decisioni perché porta ai decisori tutte le
informazioni necessarie per poter scegliere, valorizzando maggiormente quelle più utili al decisore
finale.
371

16.3.1 - Il processo di valutazione
Il processo di valutazione di una tecnologia sanitaria può essere rappresentato da una freccia
circolare, che evidenzia i vari step lungo un percorso continuo, sebbene gli step siano
temporalmente distinti, sono però logicamente collegati tra loro. (Figura 107). È importate
sottolineare la circolarità del processo perché esso non termina con l’introduzione della tecnologia
ma prosegue successivamente con il suo monitoraggio e con la valutazione nel tempo se essa
soddisfa ancora i bisogni per i quali è stata introdotta o se magari è entrata in una fase di
obsolescenza.
Figura 110 – Processo di valutazione HTA261
L’Horizon scanning (HS), letteralmente giro di orizzonte, è generalmente definito come

l'identificazione sistematica di tecnologie sanitarie nuove, emergenti o obsolete che hanno un
potenziale impatto sulla salute, sui servizi sanitari e sulla società.262 Questa attività (HS) ha una
funzione strategica perché consente l'individuazione precoce e la valutazione di nuove tecnologie e
nuove indicazioni terapeutiche di medicinali già in commercio che, ad esempio, una volta
commercializzati, potrebbero impattare significativamente sugli aspetti clinici ed economici del
Servizio Sanitario Nazionale.
Si tratta di una valutazione complessa perché trattandosi di tecnologie innovative emergenti, quindi
non ancora in commercio, le evidenze scientifiche disponibili sono scarse. Questa, è una valutazione
presidiata a livello macro. A livello nazionale italiano, AGENAS ha intrapreso dal 2008 un’attività di
HS in grado di individuare le priorità e valutare il potenziale di tecnologie emergenti in via di sviluppo
ed ha avviato una produzione di report HS sulla base di accordi di collaborazione con il Ministero
della Salute - DGFDM (Direzione Generale dei Farmaci e dei Dispositivi Medici).263 A livello
261
E.Foglia, E.Garagiola, E. Porazzi. “Oltre l’Assessment: un focus sulla fase di priority setting”, in D. Croce – Health
Technology Assessment. Governance tecnologica per la sanità. Guerini Next Ed, 2019
262
Scansione Horizon | Agenzia Italiana del Farmaco (aifa.gov.it) (ultima consultazione in data 08/11/22)
263
HS Horizon Scanning - AGENAS (ultima consultazione in data 08/11/22)
372

internazionale l’HS è un’attività condivisa che trova espressione in una rete di diversi Paesi
(EUROSCAN)264 che condividono informazioni, metodologie e risultati di tale attività.
La seconda fase è quella del priority setting o prioritizzazione delle tecnologie e delle dimensioni.
Per prioritizzazione delle tecnologie si intende la classificazione delle TS da valutare, ponendole in
ordine di priorità. Esistono diversi metodi di prioritizzazione, il più diffuso è sicuramente quello del
metodo a punteggio, in cui diversi valutatori assegnano dei pesi e dei punteggi alle tecnologie da
valutare. Dopo la prioritizzazione delle tecnologie da valutare, si procede con la prioritizzazione delle
dimensioni. Come vedremo successivamente, un report di HTA si basa sulla valutazione di diverse
dimensioni (sono 9 per il Core Model di EUnetHTA); prioritizzare, analogamente a quanto fatto in
precedenza, significa attribuire un punteggio alle diverse dimensioni per classificarle in ordine di
importanza. Per fare un esempio, nel caso di valutazione di un farmaco, sicuramente saranno più
importanti le dimensioni relative ad efficacia e sicurezza, a seguire quelle organizzative ed
economiche mentre se viene valutata una tecnologia che richiede cambianti strutturali e/o
organizzativi, magari la dimensione dell’impatto organizzativo diventa la più importante, così come
quella economica e a seguire le dimensioni di efficacia e sicurezza. La prioritizzazione può essere
presidiata a tutti i livelli: macro, meso, micro.
La terza fase è quella dell’Assesment, ossia il processo di valutazione. Essa consiste nell’applicazione
partica dell’HTA, dove vengono ricercati tutti i dati e le evidenze disponibili, utili a valutare ogni
dimensione. È in questa fase che viene prodotto il report di HTA.
La quarta fase è quella dell’Appraisal, caratterizzata dalla determinazione dell’appropriatezza
derivante dall’applicazione della tecnologia nel nostro contesto di riferimento. In questa fase c’è la
presa di decisione sulla base del report di HTA prodotto. Per agevolare questa fase, soprattutto
quando ci sono più alternative tecnologiche a confronto e diverse evidenze da analizzare, sono state
sviluppate diverse tecniche atte al suo supporto, tra queste, la più nota è la Multi Criteria Decision
Analysis.265
La fase successiva è costituita dalla Policy in cui, a seguito del confronto tra i vari attori coinvolti, si
arriva alla decisione finale. Una volta che la decisione è stata assunta a livello macro (es. SSN/SSR),
vengono comunicate ai livelli meso e micro le modalità in cui essa verrà inserita all’interno del
contesto normativo/regolatorio ed eventualmente le modalità/ammontare del rimborso.
16.3.2 – Modelli di valutazione HTA

Negli ultimi 20 anni sono stati introdotti diversi modelli di HTA, per la valutazione a livello macro,
quindi a livello del SSN o SSR, e a livello aziendale che, a seconda dei casi, può essere livello micro
se parliamo della pratica clinica o meso se parliamo del livello della direzione aziendale.
264
EUROSCAN. euroscan.org (ultima consultazione in data 08/11/22)
265
Montibeller, G., Franco, A. (2010). Multi-Criteria Decision Analysis for Strategic Decision Making. In: Zopounidis, C.,
Pardalos, P. (eds) Handbook of Multicriteria Analysis. Applied Optimization, vol 103. Springer, Berlin, Heidelberg.
https://doi.org/10.1007/978-3-540-92828-7_2
373

Per quanto riguarda il livello istituzionale, quindi macro, i modelli più importanti sono senza dubbio
il Core Model di EUnetHTA266 ed il modello canadese, sviluppato dalla Canadian Agency for Drugs
and Technologies in Health267 (CADTH). A seguire affronteremo, sinteticamente, il modello
EUnetHTA, sviluppato dal consorzio europeo EUnetHTA e che rappresenta lo standard europeo per
la valutazione HTA.
Il Core model di EUnetHTA prevede la valutazione di nove dimensioni che vengono definite
“domain”, ossia domini. Ogni dominio è costituito poi da tre o più argomenti, definiti “topic”, per
totale di 52 ed ogni topic è poi costituito da differenti domande, definite “issue” per un totale di 145
issue.
Figura 111 – I 9 domini del Core Model EUnetHTA268
1. Health problem and current use of technology, ossia “Problema di salute e uso corrente
della tecnologia”. In questo domain va descritta la patologia indagata, compresi i tassi di
incidenza e prevalenza e va identificata la popolazione target, ossia la popolazione che
potrebbe potenzialmente utilizzare e beneficiare della nuova tecnologia.
2. Description and technical characteristics, ossia “Descrizione delle caratteristiche tecniche”.
Qui vanno descritte le caratteristiche tecniche della tecnologia e delle tecnologie innovative
oggetto del report di HTA più quelle della tecnologia standard, descrivendo anche gli
eventuali vantaggi derivanti dall’utilizzo di una o dell’altra tecnologia.
266
EUnetHTA (2016) Joint Action on HTA - Core Model Version 3.0. HTA CoreModel 3.0.pdf (corehta.info) (ultima
consultazione in data 10/11/2022)
267
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (2017) Guidelines for the Economic Evaluation of Health
Technologies: Canada 4th Edition. Guidelines for the Economic Evaluation of Health Technologies: Canada (4th
Edition) (cadth.ca) (ultima consultazione in data 10/11/22)
268
Kristensen, F. B., Lampe, K., Wild, C., Cerbo, M., Goettsch, W., & Becla, L. (2017). The HTA Core Model®-10 Years of
Developing an International Framework to Share Multidimensional Value Assessment. Value in health: the journal of
the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, 20(2), 244–250.
https://doi.org/10.1016/j.jval.2016.12.010
374

3. Safety ossia “Sicurezza”. In questa dimensione vanno definiti gli eventi avversi o le eventuali
complicanze che si possono verificare con l’introduzione della nuova tecnologia. Quando si
valuta la dimensione sicurezza occorre tenere presente che riguarda sia il paziente che
l’operatore.
4. Clinical effectiveness, ossia “Efficacia clinica”. In questa dimensione vanno definiti gli
outcome di efficacia clinica presi in considerazione es. mortalità, overall survival ecc.
5. Cost and economic evaluation, ossia “Valutazione economica e finanziaria”. In questa
dimensione occorre definire l’impatto economico della nuova tecnologia rispetto a quella
standard. Per avere un quadro completo dell’impatto economico va valorizzato l’intero
percorso del paziente, va definito il rapporto di costo/efficacia e va effettuata un’analisi di
impatto sul budget (BIA).
6. Etichal analysis, ossia “Analisi di equità”. Qui va definita l’accessibilità alla tecnologia
all’interno del proprio contesto di riferimento ed eventuali limiti al suo utilizzo, assumendo
il punto di vista del paziente.
7. Organizational aspects, ossia “Aspetti organizzativi”. In questa dimensione viene valutata
l’impatto organizzativo della nuova tecnologia, ad es. ore di formazione del personale,
modifica dei percorsi aziendali, riduzione dei tempi di intervento chirurgico ecc.
8. Social Aspect, ossia “Aspetti sociali”. In questa dimensione, così come per gli aspetti etici, si
assume il punto di vista del paziente, per rilevare la soddisfazione dello stesso, la qualità
della vita e valorizzare anche la mancata produttività, ad es. le giornate di lavoro perse ecc.
da tenere in considerazione che la mancata produttività va valorizzata anche per i caregiver
che si trovano ad assistere la persona colpita dalla patologia.
9. Legal Aspect, ossia “Aspetti legali”. Questa dimensione prevede l’individuazione di eventuali
aspetti normativi che potrebbero condizionare/impattare sulla introduzione della nuova
tecnologia, ma anche la valutazione di eventuali aspetti regolatori/autorizzatori necessari
per l’introduzione all’interno del contesto di riferimento.
La valutazione di queste nove dimensioni permette la produzione di un report HTA completo,

consentendo una visione complessiva relativamente a vantaggi e svantaggi relativi all’introduzione
della nuova tecnologia. Esiste tuttavia una versione “rapid” che prende in considerazione le prime
quattro dimensioni e che generalmente viene riservata alle tecnologie in fase di lancio.
Produrre un report di HTA completo è complesso, richiede competenze specifiche e tempo. Le
competenze relative all’HTA possono essere difficili da trovare, soprattutto a livello meso e micro,
inoltre il tempo necessario per produrre un report completo può arrivare anche ad un anno, il che
poco si sposa con la necessità di introdurre tecnologie innovative che magari possono migliorare gli
outcome clinici e/o la qualità della vita della persona affetta da una malattia che potrebbe
beneficiare della TS.
Per queste ragioni, a livello europeo e internazionale, si è pensato di adottare modelli più snelli per
l’HTA, tenendo presente comunque i cardini del modello EUnetHTA, al fine di favorirne
375

l’applicazione soprattutto a livello aziendale, dove vi è maggiore necessità di accorciare i tempi della
valutazione e dove i vincoli di budget sono più stringenti.
Tra i modelli di HTA aziendali/ospedalieri più utilizzati vi sono il mini-HTA danese,269 il modello
AdopHTA e, a livello italiano, anche il modello IMPAQHTA, sviluppato da E.Foglia et al. nel 2017.270
In sintesi, il modello mini-HTA danese non nasce a livello macro bensì a livello delle aziende
ospedaliere per conciliare e fornire supporto al clinico che richiede la tecnologia e alla struttura
ospedaliera che deve decidere se acquistarla, valutando anche l’impatto.
Il processo di mini-HTA è generalmente avviato da un medico o un dipartimento sulla base di un
form predisposto contenente 26 quesiti a risposta aperta.
Questo modello prende in considerazione quattro dimensioni, che in sintesi sono:
1. Tecnologia (caratteristiche della tecnologia e dei comparator, eventuali vantaggi rispetto al
comparator, implicazioni di carattere organizzativo ecc.).
2. Pazienti: impatto sulla qualità della vita del paziente, descrizione di vantaggi e svantaggi
assumendo il punto di vista del paziente.
3. Organizzazione: impatto della tecnologia sulla logistica, sulla formazione del personale, sui
processi aziendali.
4. Costi: costi relativi all’implementazione della nuova tecnologia, compresi costi cessanti ed
emergenti.
Il mini HTA ha sicuramente il vantaggio di ridurre i tempi, tuttavia, è stato oggetto di critiche a
seguito di uno studio condotto da Kindholm,271 che ha evidenziato come la qualità delle informazioni
contenute nei mini report fosse in molti casi è insufficiente, sottolineando come vi fosse la forte
necessità di assicurare la qualità dei mini-HTA per migliorare l'accuratezza delle informazioni, senza
tuttavia pregiudicare la tempestività e l'uso limitato delle risorse nella produzione dei rapporti.
Il modello IMPAQHTA nasce con lo scopo di semplice utilizzo alle aziende sanitarie.
Il modello poggia su tre fasi di attività:
• Valutazione delle dimensioni previste dal Core Model di EUnetHTA (Le prime due
dimensioni del Core model vengono qui accorpate in una unica, così da avere 8
dimensioni).
• Prioritizzazione delle dimensioni sulla base di una scala a punteggio che va da 1 a 8, dove
1 sta per dimensione più importante, 8 per dimensione meno importante.
• Determinazione del punteggio finale che è sintetico, quantitativo e quindi permette una
facile comparazione tra le tecnologie oggetto di analisi.
269
Danish centre for Evaluation and Health Technology Asessment (DACEHTA). INTRODUCTION TO MINI-HTA – a
management and decision support tool for the hospital service SST_MTV_UK_pjece.indd (europa.eu) (ultima
consultazione in data 10/11/2022)
270
Foglia E. et al. (2017) TECHNOLOGY ASSESSMENT IN HOSPITALS: LESSONS LEARNED FROM AN EMPIRICAL
EXPERIMENT. Int J Technol Assess Health Care. 2017 Jan;33(2):288-296. doi: 10.1017/S0266462317000356. Epub 2017
Jun 5. PMID: 28578752.
271
Kidholm K, Ehlers L, Korsbek L, Kjaerby R, Beck M. Assessment of the quality of mini-HTA. Int J Technol
Assess Health Care. 2009 Jan;25 1 :42-8. doi: 10.1017/S0266462309090060. PMID: 19126250.
376

Tra le novità introdotte da questo modello vi è l’indicazione degli strumenti da adottare per valutare
le 8 dimensioni e le relative sottodimensioni, così da essere di facile utilizzo.
Come si evince dal titolo di questo capitolo, l’obiettivo è quello di fornire al lettore elementi
introduttivi sull’HTA; pertanto, per approfondimenti si consiglia la lettura della bibliografia di
riferimento e dei seguenti testi:
• D. Croce – Health Technology Assessment. Governance tecnologica per la sanità. Guerini
Next Ed, 2019
• A. Cicchetti, M. Marchetti. Manuale di health technology assessment. Il pensiero scientifico
editore, 2010
377

Esercitazione: rispondere alle seguenti domande (30 minuti)
Questionario di apprendimento
1. Le tecnologie sanitarie possono essere classificate in relazione a:

a. Stadio di sviluppo
b. Obiettivo
c. Tipologia
d. Tutte le precedenti
2. L’HTA è una valutazione:

a. Solo multidimensionale
b. Sol multidisciplinare
c. Multidisciplinare e multidimensionale
3. I modelli organizzativi vengono annoverati tra le tecnologie sanitarie:
a. Vero
b. Falso
c. A volte
d. Mai
4. Rogers definisce i Laggards come coloro che in relazione all’innovazione sono:

a. Favorevoli
b. Inclini ad adottarla
c. Tradizionalisti e ostili
5. HTA è l’acronimo di:

a. Health Technology Assessment
b. Health Technology Appraisal
c. Heart Technology Assessment
6. In relazione alla metafora utilizzata da Cicchetti et al., l’HTA viene definita come:
a. L’elica dell’innovazione tecnologica
b. Il motore dell’innovazione tecnologica
c. Il ponte dell’innovazione tecnologica
378

7. Il processo di valutazione delle tecnologie sanitarie può essere applicato a livello:
a. Solo macro e meso
b. Macro, meso e micro
c. Solo Macro
8. Quante sono le dimensioni previste dal Core Model di EUnetHTA?

a. 8
b. 7
c. 9
d. 5
9. La dimensione 7 del Core Model di EUnetHTA fa riferimento a:

a. Aspetti organizzativi
b. Aspetti sociali
c. Efficacia
d. Caratteristiche tecniche
10. Quale dei seguenti modelli HTA nasce per l’applicazione a livello istituzionale?
a. IMPAQHTA
b. AdopHTA
c. Mini HTA
d. Core Model EUnetHTA
379

CAPITOLO 17 – INTRODUZIONE AL PROCESSO DI IMPLEMENTAZIONE
• Definire i campi di applicazione della ricerca traslazionale
• Descrivere i passaggi della ricerca traslazionale
• Descrivere l’I-Change Model
• Descrivere il Competing Values Framework
• Descrivere il Cabana Framework
• Descrivere le caratteristiche del Leading Change Toolkit
• Descrivere le caratteristiche del JBI Model for Evidence Implementation
Premessa
La scienza dell’implementazione è definita come lo studio di metodi per promuovere l'adozione e
l'integrazione di pratiche, interventi e politiche basate sull'evidenza nell'assistenza sanitaria erogata
negli ambienti sanitari.272 Le migliori pratiche sono contenute nelle raccomandazioni delle linee
guida evidencebased in quanto queste riassumono la migliore ricerca disponibile sugli interventi
preventivi, diagnostici, assistenziali, di cura e di riabilitazione al fine di migliorare la fornitura di cure
coerenti e appropriate. Va detto che a livello locale, le raccomandazioni delle linee guida possono
divenire parte della pratica quotidiana attraverso la produzione di standard, protocolli, procedure,
istruzioni operative ecc. Questi documenti possono cambiare denominazione a seconda
dell’azienda, servizio, area in cui vengono sviluppati, però devono essere contraddistinti da una
caratteristica comune, nello specifico devono essere evidencebased e traslare nella pratica le
raccomandazioni contenute nelle linee guida.
I protocolli (verrà utilizzata questa denominazione ricomprendendo tutte le tipologie di documenti
ad essi assimilabili), quindi, rappresentano un mezzo per standardizzare e guidare le sequenze delle
azioni fisiche, mentali, operative e persino verbali agite durante gli interventi gli interventi
preventivi, diagnostici, terapeutici, prognostici, riabilitativi ecc.
L’implementazione intesa come modifica dei comportamenti per realizzare quanto indicato da linee
guida e/o protocolli, è la cosa più difficile del mondo e l’introduzione di comportamenti di provata
efficacia all’interno della pratica professionale rappresenta una sfida continua.
Oltre 20 anni fa, Grol e Grimshaw273 hanno affermato che la pratica basata sull'evidenza deve essere
integrata da un'implementazione basata sull'evidenza. Gli ultimi due decenni sono stati
contrassegnati da progressi significativi, poiché il campo della scienza dell'implementazione ha
lavorato per sviluppare una migliore comprensione delle barriere e dei facilitatori
272
MeSH Unique ID: D000077626 - https://www-ncbi-nlm-nih-gov.bibliosan.idm.oclc.org/mesh/2028107
273
Grol R, Grimshaw JM. Evidence-based implementation of evidence-based medicine. Jt Comm J Qual Improv. (1999)
25:503–13. doi: 10.1016/S1070-3241(16)30464-3
380

dell'implementazione, vale a dire, dei fattori determinanti e generare prove per migliorare le
strategie di implementazione attraverso la conduzione di studi di ricerca traslazionale.274
Come anticipato, il tema dell’implementazione, inteso quindi come il trasferimento dei risultati della
ricerca nella pratica clinica e nelle scelte assistenziali, riabilitative, preventive e diagnostiche di tutti
gli stakeholder del sistema, professionisti, pazienti e organizzazioni/decisori, è sempre più oggetto
dal dibattito relativo alla ricerca traslazionale.4,5 La ricerca traslazionale si occupa del trasferimento
dei risultati della ricerca da un ambito all’altro (ricerca di base, studi clinici, applicazione dei risultati),
secondo un percorso di indagine e di utilizzo delle conoscenze dove le conclusioni di un processo di
ricerca rappresentano le premesse del processo successivo.6,7,8
Figura 112 – Passaggi della Ricerca Traslazionale
Per l’ambito clinico, questo percorso inizia in laboratorio con la ricerca di base ove vengono condotti
gli studi preclinici, i risultati che ne derivano, se promettenti, vengono traslati nella ricerca clinica, i
cui risultati, se affidabili e appropriati, sono a loro volta traslati nella formulazione di
raccomandazioni, linee di indirizzo, documenti di best practice, per essere applicati nella pratica
clinica. Questo processo, dovrebbe fluire in maniera sciolta, ma, a volte si verificano dei blocchi, in
quanto non sempre la trasmissione delle informazioni avviene in maniera fluida da un ambito di
ricerca all’altro (es. a causa dei bias di pubblicazione e/o di stop da parte degli sponsor per la ricerca
sponsorizzata). Il primo blocco, quindi, molto probabilmente sfocia nella mancata traduzione delle
nuove conoscenze sviluppate dalla ricerca di base, nello studio di nuovi strumenti preventivi,
diagnostici, terapeutici e riabilitativi. Il secondo blocco (oggetto di questo capitolo), è causa della
mancata implementazione/utilizzo dei risultati della ricerca nella pratica quotidiana.
Figura 113 – Blue Highways” on the NIH Roadmap 275
274
Vinson CA, Stamatkis KA, Kerner JF. Dissemination and implementation research in community and public health
settings. In: Brownson RC, Colditz GA, Proctor EK, editors, Dissemination and Implementation Research in Health:
Translating Science to Practice. New York, NY: Oxford University Press (2018). pp. 355–70.
275
Westfall JM, Mold J, Fagnan L. Practice-Based Research – “Blue Highways” on the NIH Roadmap. JAMA 2007;297:403-
6.
381

Nella prima fase di sviluppo dell’evidence-based medicine e dell’evidence based nursing si ipotizzava
che i professionisti si sarebbero attivati per ricercare i risultati e le migliori evidenze disponibili nella
letteratura biomedica, e che, attraverso il processo di critical apparaisal della stessa, avrebbero
modificato i propri comportamenti in base ai risultati degli studi selezionati ed identificati come i più
appropriati per i propri pazienti. Ben presto ci si è resi conto che questa formula era troppo
semplicistica in quanto presupponeva competenze relative al processo dell’EBP quali il reperimento
degli studi e la valutazione critica degli stessi (critical apparaisal) che però non erano possedute in
maniera uniforme dai professionisti. Questo ha evidenziato la necessità di offrire delle evidenze pre
processate in maniera sistematizzata e della divulgazione delle stesse da parte di strutture e agenzie
credibili. Purtroppo, però, anche in questo caso, a fronte della disponibilità di documenti di buona
pratica, la convinzione che la loro diffusione e l’acquisizione da parte dei professionisti delle “nuove”
informazioni, avrebbe portato in maniera automatica alla modifica dei comportamenti non
evidencebased non ha trovato riscontro276 in quanto anche questa convinzione è stata messa in
discussione quando si è acquisita la consapevolezza che altri fattori influenzano in maniera
determinante le scelte clinico, assistenziali e riabilitative.277 La scienza dell’implementazione si
occupa di individuare questi fattori e disegnare strategie/modelli che favoriscano e consolidino la
modifica dei comportamenti quando non appropriati, corretti, efficienti, efficaci ecc.
276
Potthoff S, Rasul O, Sniehotta F, Marques M, Beyer F, Thomson R, et al. The relationship between habit and healthcare
professional behaviour in clinical practice: a systematic review and meta-analysis. Health Psychol Rev. 2019;13(1):73–
90. https://doi.org/10.1080/17437199.2018.1547119
277
Yoong, S.L., Hall, A., Stacey, F. et al. Nudge strategies to improve healthcare providers’ implementation of evidence-
based guidelines, policies and practices: a systematic review of trials included within Cochrane systematic
reviews. Implementation Sci 15, 50 (2020). https://doi.org/10.1186/s13012-020-01011-0
382

Negli anni, è stata prodotta molta letteratura per individuare le più efficaci strategie di
implementazione, a questo proposito, diversi gruppi/network hanno prodotto revisioni
sistematiche e modelli per sviluppare la scienza relativa alla modifica dei comportamenti nel setting
assistenziali. Nel nostro faremo riferimento nello specifico a:
• Gruppo EPOC, (Effective Practice and Organization of Care) della Cochrane Collaboration che
conduce, supporta e pubblica revisioni sistematiche delle migliori prove disponibili per
guidare il processo decisionale dei professionisti e del sistema sanitario al fine di migliorare
i servizi sanitari e i risultati sulla salute della popolazione.278
• Joanna Briggs Institute (JBI) che opera negli stessi ambiti del gruppo EPOC e che ha elaborato
un manuale dedicato alla stesura, conduzione, reporting e monitoraggio di progetti di
implementazione.279
• RNAO (Registered Nurses' Association of Ontario), che si occupa nello specifico di produzione
di Linee Guida e che ha prodotto il manuale, il “Leading Change Toolkit” ™ che, come il
manuale del JBI, ha lo scopo di supportare professionisti, decisori e pazienti nei processi di
implementazione.280
La ricerca, nell’ambito dei modelli di implementazione, si è sviluppata in quanto ancora oggi,
continuano a perdurare enormi difficoltà nell’applicazione pratica dei risultati della ricerca.
La letteratura fornisce diversi approcci teorici e modelli di riferimento, con l'obiettivo principale di
aiutare a sviluppare una migliore comprensione e capire le motivazioni che sottendono il perché e
come i progetti di implementazione in alcuni casi hanno successo mentre in altri falliscono.281,282,283
Una recente meta-analisi di nove studi che valutano l'associazione tra "abitudine" (indicatore del
processo decisionale automatico) e comportamento clinico ha riportato una correlazione, anche se
moderata tra i due.284 Tale ricerca suggerisce che gli interventi per modificare il comportamento
clinico devono andare oltre le strategie che si concentrano esclusivamente sui percorsi cognitivi
razionali, ma che questi si devono orientare verso la considerazione del contesto all'interno del
quale l'atto dell'individuo, che è influenzato dai percorsi automatici, si svolge. Ne deriva che le
strategie di implementazione mirate assumono un ruolo sempre più prioritario anche alla luce del
278
https://epoc.cochrane.org/
279
https://jbi-global-wiki.refined.site/space/JHEI/4850549/Section+1%3A+An+introduction+to+evidence+implementation
280
https://rnao.ca/leading-change-toolkit
281
Ingvarsson S, Hasson H, von Thiele Schwarz U, Nilsen P, Powell BJ, Lindberg C, Augustsson H. Strategies for de-
implementation of low-value care-a scoping review. Implement Sci. 2022 Oct 27;17(1):73. doi: 10.1186/s13012-022-
01247-y. PMID: 36303219; PMCID: PMC9615304.
282
Haley AD, Powell BJ, Walsh-Bailey C, Krancari M, Gruß I, Shea CM, Bunce A, Marino M, Frerichs L, Lich KH, Gold R.
Strengthening methods for tracking adaptations and modifications to implementation strategies. BMC Med Res
Methodol. 2021 Jun 26;21(1):133. doi: 10.1186/s12874-021-01326-6. PMID: 34174834; PMCID: PMC8235850.
283
Li SA, Jeffs L, Barwick M, Stevens B. Organizational contextual features that influence the implementation of
evidence-based practices across healthcare settings: a systematic integrative review. Syst Rev. 2018 May 5;7(1):72. doi:
10.1186/s13643-018-0734-5. PMID: 29729669; PMCID: PMC5936626.
284
Potthoff S, Presseau J, Sniehotta FF, Johnston M, Elovainio M, Avery L. Planning to be routine: habit as a mediator of
the planning-behaviour relationship in healthcare professionals. Implementation science: IS. 2017; 12(1):
24. https://doi.org/10.1186/s13012-017-0551-6.
383

fatto che esiste un consenso consolidato all'interno della letteratura che dimostra come l'incapacità
di sviluppare, implementare e aderire sistematicamente alle raccomandazioni delle linee guida,
introduce es aumenta i rischi sia per i pazienti che per la sostenibilità dei sistemi sanitari.285
17.1 Framework/modelli di implementazione

Al fine di migliorare gli outcome a tutti i livelli, sono stati studiati diversi framework/teorie che hanno
evidenziato efficacia variabile a seconda del contesto in cui sono stati applicati, a seguire, vengono
riportati alcuni dei principali modelli di riferimento per progettare strategie di implementazione
efficaci.
17.1.1 - Theoretical Domains Framework (TDF) 286

Il TDF è un quadro teorico piuttosto che una teoria; non propone relazioni verificabili tra elementi
ma fornisce una lente teorica attraverso la quale visualizzare le influenze cognitive, affettive, sociali
e ambientali sul comportamento conducendo interviste, focus group ecc. basandosi principalmente
su un approccio qualitativo all’analisi dei comportamenti dei professionisti.
17.1.2 - I-Change Model and the Diffusion of Innovations Theory 287

L'I-Change Model è un modello a fasi e presuppone che si possano distinguere almeno tre fasi
nel processo di cambiamento comportamentale:
Consapevolezza
La consapevolezza di un particolare problema in una persona è il risultato di un'accurata conoscenza
e percezione del rischio (non tutte le persone sono consapevoli del livello del proprio
comportamento, ad esempio, molte persone sopravvalutano la quantità della loro attività. Segnali
nel loro ambiente (ad esempio una persona malata di cancro) possono anche indurre una persona
a diventare più consapevole di un particolare rischio e della necessità di adottare un particolare
comportamento.
Motivazione
La motivazione a cambiare un comportamento dipende dall'atteggiamento di una persona (i risultati
di vantaggi e svantaggi percepiti della modifica del comportamento), convinzioni/influenza sociale
(norme degli altri, comportamento degli altri e sostegno degli altri) e aspettative di autoefficacia (la
capacità percepita di eseguire un particolare comportamento sanitario).
Azione
285
Mackey TK, Liang BA. The role of practice guidelines in medical malpractice litigation. AMA J Ethics. 2011;13(1):36–
41.
286
Atkins, L., Francis, J., Islam, R. et al. A guide to using the Theoretical Domains Framework of behaviour change to
investigate implementation problems. Implementation Sci 12, 77 (2017). https://doi.org/10.1186/s13012-017-0605-9
287
De Vries, H., Kremers, S., Smeets, T., Brug, J., & Eijmael, K. (2008). The effectiveness of tailored feedback and action
plans in an intervention addressing multiple health behaviors. American Journal of Health Promotion, 22 (6): 417–425.
384

Le intenzioni non portano necessariamente alla modifica del comportamento. I fattori che
determinano l’azione, oltre a un'intenzione positiva, sono ancora una volta l'autoefficacia, la
pianificazione dell'azione e la definizione degli obiettivi. Per quanto riguarda la pianificazione
dell'azione, distinguiamo la pianificazione della preparazione (pianificazione delle azioni necessarie
per cambiare), la pianificazione dell'avvio (pianificazione delle azioni necessarie per eseguire il
nuovo comportamento per la prima volta) e la pianificazione del coping o mantenimento
(pianificazione delle azioni per far fronte alle barriere e alla ricaduta nel per mantenere le modifiche
realizzate). Inoltre, è necessario anche lo sviluppo delle competenze necessarie per il nuovo
comportamento sanitario.
17.1.3 - Competing Values Framework (CVF) 288

Il Competing Values Framework è stato sviluppato negli anni ’80 come quadro concettuale per
integrare i criteri di "efficacia" organizzativa. Il quadro rappresenta una sintesi di teorie organizzative
e presuppone che la maggior parte delle organizzazioni possa essere caratterizzata lungo due
dimensioni, ciascuna delle quali rappresenta approcci alternativi alle sfide di base che tutte le
organizzazioni devono risolvere per funzionare. Il primo insieme di valori concorrenti è il grado in
cui un'organizzazione enfatizza la centralizzazione e il controllo sui processi organizzativi rispetto al
decentramento e alla flessibilità. Il secondo insieme di valori concorrenti è il grado in cui
l'organizzazione è orientata verso il proprio ambiente e verso i processi interni rispetto all'ambiente
esterno e alle relazioni con entità esterne, come regole e leggi, fornitori, concorrenti, partner e
clienti. La classificazione incrociata delle organizzazioni su queste due dimensioni di valori si traduce
in quattro archetipi, indicati come culture gerarchiche, razionali, imprenditoriali e di squadra come
rappresentata nella successiva fig. 114.
Figura 114 – Il Competing Values Framework289
288
Lindquist, E. e Marcy, R. (2016), "The competing values framework: Implications for strategic leadership, change
and learning in public organizations", International Journal of Public Leadership, vol. 12 n. 2, pp. 167-
186. https://doi.org/10.1108/IJPL-01-2016-0002
289
Helfrich, C.D., Li, YF., Mohr, D.C. et al. Assessing an organizational culture instrument based on the Competing Values
Framework: Exploratory and confirmatory factor analyses. Implementation Sci 2, 13 (2007).
https://doi.org/10.1186/1748-5908-2-13
385

17.1.4 - Cabana Framework 290
Definito anche oleodotto o "pipeline" di trasferimento delle prove, gli autori hanno descritto i diversi
passaggi che intercorrono tra la produzione delle evidenze e l’azione sul campo suddividendo il
trasferimento delle prove al letto del paziente in 4 fasi: il professionista sanitario deve essere
consapevole, quindi concordare, quindi adottare e quindi aderire a quanto indicato dalle
raccomandazioni delle linee guida. Ad esempio, uno studio sull'uso da parte dei professionisti delle
linee guida sui vaccini291 ha evidenziato un costante declino dell’aderenza in ogni fase: ad esempio,
nell’aderenza al vaccino della pertosse, erano consapevoli il 90% dei medici, il 67% era d'accordo, il
46% adottava e il 35% aderiva. Ciò è coerente con i risultati di una ricerca sulla diffusione delle
innovazioni,292 che suggeriscono un modello suddiviso in cinque fasi: conoscenza, accettazione,
decisione, implementazione e mantenimento. Una successiva revisione sistematica degli ostacoli
all'uso delle prove,293 ha suggerito che potrebbero essere aggiunte diverse ulteriori fasi. La figura
115 estende il modello dalla consapevolezza all'adesione per includere questi nuovi elementi, in
particolare il coinvolgimento del paziente.
Il modello illustra presentato nell’immagine evidenzia che, anche con alti tassi di trasferimento tra
le fasi, potrebbe esserci un impatto minimo sugli esiti dei pazienti. Pertanto, anche l'80% di
trasferimento in ciascuno dei 7 stadi comporterebbe solo un utilizzo da parte del paziente del 21%
(0,8 ± 7 = 0,21), come esemplificato nella fig. 115.
290
Glasziou, P., & Haynes, B. (2005). The paths from research to improved health outcomes. Evidence-based
nursing, 8(2), 36–38. https://doi.org/10.1136/ebn.8.2.36
291
Pathman DE, Konrad TR, Freed GL, et al. The awareness-to-adherence model of the steps to clinical guidelines
compliance. The case of pediatric vaccine recommendations. Med Care 1996;34:873–889.
292
Rogers EM. Diffusion of innovations. 5th ed. New York: Free Press, 2003.
293
Cabana MD, Rand CS, Powe NR, et al. Why don’t physicians follow clinical practice guidelines? A framework for
improvement. JAMA 1999;282:1458–65.
386

Figura 115 - Framework di Cabana295
Il framework prevede l’implementazione delle buone pratiche suddividendo il percorso, la

"pipeline" in sette step.
Primo step - Consapevolezza
Il percorso che va dalla ricerca alla messa in pratica delle raccomandazioni è irto di ostacoli, ad
esempio, l’enorme mole di informazioni prontamente disponibili con l’avvento del web si scontra
con la difficoltà della maggior parte dei professionisti di applicare il processo di valutazione critica.
Il primo passaggio per andare oltre a miti, opinioni, scarsa qualità della ricerca è quello di rendere i
professionisti consapevoli, attraverso la traduzione della conoscenza in consapevolezza.
Secondo step – Accettazione
Sebbene i professionisti possano essere venuti a conoscenza di nuove evidenze in ambito
preventivo, diagnostico, terapeutico ecc. o dei danni correlati a vecchi comportamenti, potrebbero
comunque continuare a rimanere attaccati alle vecchie convinzioni e a non essere incitati a cambiare
i comportamenti sulla base di queste evidenze. Il problema principale è correlato al fatto che i
professionisti possono essere persuasi con mezzi diversi da quelli derivati dalla sussistenza di
evidenze imparziali, questi mezzi possono essere ad esempio le tecniche di marketing operate da
aziende commerciali, la convalida sociale (accettazione da parte dei pari es. appartenenti alla stessa
società scientifica) e l'amicizia/relazioni personali.294,295 Le aziende farmaceutiche e altri stakeholder
294
Larkin, J., Pericin, I., Collins, M., Smith, S. M., Byrne, D., & Moriarty, F. (2021). GPs' perceptions of their relationship
with the pharmaceutical industry: a qualitative study. BJGP open, 5(5), BJGPO.2021.0057.
https://doi.org/10.3399/BJGPO.2021.0057
295
https://www.propublica.org/article/updated-dollars-for-docs-heres-whats-new (database pubblico degli
emolumenti pagati dalle aziende farmaceutiche ai medici statunitensi)
387

investono notevoli risorse nei metodi di promozione e convinzione, diventa quindi indispensabile
identificare le migliori strategie di implementazione per far sì che le raccomandazioni accettate per
giungere ad una modifica dei comportamenti.
Terzo step – Applicabilità
Anche se le prove sono accettate, le linee guida potrebbero non rivolgersi ai gruppi corretti di fruitori
(sia in termini di pazienti che di professionisti). In alcuni casi le raccomandazioni possono essere
difficilmente applicabili nei contesti ove, ad esempio, non sono presenti professionisti esperti o
strumenti idonei.
Quarto step – Disponibilità e abilità
Per eseguire uno specifico intervento sanitario, sono necessari sia l’idoneo setting che l’idonea
strumentazione che il know-how del professionista. Per la gestione dei farmaci, questo può essere
impegnativo: acquisire familiarità con il dosaggio, con le controindicazioni, con gli effetti avversi e il
monitoraggio degli esiti sui pazienti. Per interventi più complessi, la curva di apprendimento è
ancora più ripida e quindi costituisce un ostacolo maggiore al cambiamento della pratica in qanto
necessita di percorsi formativi ad hoc.
Quinto step – Applicazione pratica
Le abitudini non si eradicano facilmente, nonostante le migliori intenzioni, spesso i professionisti
incappano in omissioni anche quando essi sanno e accettano cosa fare, spesso però lo
dimentichiamo o trascurano di farlo.
Sesto step – Accordo
Quando ci si è ricordati di suggerire un trattamento applicabile, i passaggi precedentemente
descritti, possono ricominciare da capo per il paziente. Affinché il paziente sia d'accordo, deve
essere consapevole delle opzioni, accettare che la gestione raccomandata sia appropriata, essere in
grado di intraprenderla, ecc. Ciò può comportare una complessa combinazione di valori e
convinzioni del paziente, che devono quindi essere esplorati.
Settimo step – Aderenza
Infine, i pazienti devono fare i conti con consigli forniti da professionisti diversi, effetti avversi o
paura di ciò che li allontana dalle abitudini e dalla zona di confort. Talvolta la mancata aderenza può
essere correlata alla mancata capacità di pagare per i trattamenti raccomandati.
17.1.5 Leading Change Toolkit™ 296

Il Leading Change Toolkit rappresenta la terza edizione del framework del Registered Nurses of
Ontario (RNAO) dedicato all’implementazione, è stato progettato per supportare i gruppi di lavoro
che si occupano di progettare e introdurre azioni di cambiamento/miglioramento e fornire gli
296
https://rnao.ca/leading-change-toolkit
388

strumenti necessari per renderli efficaci. È compost da due framework complementari: il Social
Movement Action (SMA) Framework297 e il Knowledge-To-Action (KTA) Framework.298
Tradizionalmente, la maggior parte delle strategie di implementazione si basa su approcci top-down
che utilizzano linee guida e strumenti prescrittivi suddivisi in fasi sequenziali e pianificate che gli
utenti finali devono seguire per implementare un intervento o un cambiamento nella pratica del
loro contesto. L'affidamento strategie di implementazione lineari e razionali, tuttavia, spesso non è
sufficiente per ottenere un'adozione efficace e una sostenibilità nel tempo. Attualmente, si assiste
a uno spostamento verso strategie di implementazione “co-create”. che coinvolgono più parti
interessate nel processo di cambiamento.299,300
Il framework SMA, integra l’approccio top-down, rendendolo bidirezionale e introducendo uno
stimolo all’implementazione di tipo bottom-up in quanto recentemente, il coinvolgimento di
movimenti/associazioni impegnate nel sociale è stato documentato come una gradita innovazione
per accrescere l’adesione dei pazienti e la sostenibilità.301 Qui, individui o gruppi intrinsecamente
motivati che vedono un'esigenza e un'opportunità nel cambiamento, spingono l'implementazione
nelle loro istituzioni per far progredire la pratica.
Il Framework SMA include molte componenti dei movimenti sociali che hanno dimostrato impatto
e benefici a lungo termine sull'assorbimento delle prove e sulla sostenibilità. Gli elementi del
framework sono strutturati secondo tre ampi punti temporali:
1. Le condizioni preliminari: cioè le condizioni che devono essere in atto prima dell’inizio delle
attività dei movimenti/associazioni che operano nel sociale.
2. Caratteristiche chiave: le caratteristiche che devono essere presenti affinché si verifichi un
cambiamento.
3. Outcomes: i risultati derivanti dalle azioni intraprese.
Figura 116 – Schematizzazione del Social Movement Action (SMA) Framework
297
Grinspun D, Wallace K, Li SA, McNeill S, Squires JE, Bujalance J, D'Arpino M, De Souza G, Farshait N, Gabbay J, Graham
ID, Hutchinson A, Kinder K, Laur C, Mah T, Moore JE, Plant J, Ploquin J, Ruiter PJA, St-Germain D, Sills-Maerov M, Tao M,
Titler M, Zhao J. Exploring social movement concepts and actions in a knowledge uptake and sustainability context: A
concept analysis. Int J Nurs Sci. 2022 Sep 6;9(4):411-421. doi: 10.1016/j.ijnss.2022.08.003. PMID: 36285080; PMCID:
PMC9587399.
298
Graham I, Logan J, Harrison M, Straus S, Tetroe J, Caswell W, Robinson N: Lost in knowledge translation: time for a
map?. J Contin Educ Health Prof. 2006, 26: 13-24. 10.1002/chp.47.
299
A. Metz Implementation brief: the potential of co-creation in implementation science. National Implementation
Research Network. 2015
300
C.L. Jackson, T. Greenhalgh Co-creation: a new approach to optimising research impact? Med J Aust, 203 (7) (2015),
pp. 283-284, 10.5694/mja15.00219
301
D. Grinspun Transforming Nursing through Knowledge: the conceptual and programmatic underpinnings of RNAO's
BPG program D. Grinspun, I. Bajnok (Eds.), Transforming nursing through knowledge, Sigma Theta Tau, Indianapolis
(2018), pp. 3-27 Theta
389

Il Social Movement Action (SMA) Framework si interseca in maniera sinergica con il Knowledge-To-
Action (KTA) Framework. Il KTA framework definisce un approccio pianificato, strutturato e ciclico
al cambiamento che integra due componenti correlate:
1. La creazione di conoscenza. Il processo di creazione della conoscenza è ciò che i ricercatori e
gli sviluppatori di linee guida utilizzano per creare un prodotto / strumento di conoscenza,
come una linea guida sulle migliori pratiche, un aiuto decisionale o un percorso clinico.
Questo processo è descritto al centro del diagramma (fig. 117). Sembra un imbuto perché
raccoglie tutte le conoscenze disponibili su un argomento (cioè la ricerca), riassumendo le
conoscenze e creando uno strumento che può essere utilizzato per migliorare l'assistenza
sanitaria.
2. Lo sviluppo di un ciclo di azioni composto da sette fasi quali l’identificazione del problema,
l’adattamento delle conoscenze al contesto locale, la valutazione delle barriere e dei
facilitatori all’implementazione, la selezione, la personalizzazione e l’implementazione delle
conoscenze, il monitoraggio delle conoscenze, la valutazione dei risultati e il sostegno
dell’uso delle conoscenze. Le sette fasi sono descritte nell’immagine successiva.
Figura 117 – Knowledge to action framework 301
390

Entrambi i framework, se utilizzati in maniera combinata, possono supportare in maniera flessibile
ed efficace i processi di implementazione, aiutando i professionisti che ne sviluppano progetti pratici
in quanto possono fornire un supporto per:
• Accelerare il processo di cambiamento grazie agli effetti sinergici che ne derivano applicando
le conoscenze di due diverse discipline, la salute e le scienze sociali.
• Promuovere una maggiore collaborazione tra gli agenti del cambiamento abbattendo le
gerarchie e i singoli silos dei tradizionali metodi top-down come quelli del KTA Framework.
• Ridurre le barriere coinvolgendo sia i leader formali attraverso gli elementi del KTA
Framework che i leader informali attraverso gli elementi del SMA Framework.
• Sostenere la creazione di risultati positivi basati su prove a più livelli: micro (livello
individuale), meso (livello organizzativo) e macro (livello di sistema).
• Apportare cambiamenti e miglioramenti duraturi promuovendo e stimolando la capacità
degli agenti del cambiamento di espandere le proprie conoscenze, abilità e azioni.
17.1.6 - JBI Model for Evidence Implementation 302
Il modello JBI, sviluppato per assicurare un'assistenza sanitaria basata sulle evidenze, definisce
l'implementazione come "l’insieme di attività mirate e abilitanti progettate per coinvolgere le
principali parti interessate e per informare il processo decisionale e generare un miglioramento
duraturo della qualità dell'assistenza sanitaria".303
302
Porritt K, McArthur A, Lockwood C, Munn Z (Editors). JBI Handbook for Evidence Implementation. JBI, 2020.
Available from: https://implementationmanual.jbi.global. https://doi.org/10.46658/JBIMEI-20-01
303
Jordan, Z, Lockwood, C, Aromataris, E & Munn, Z 2016, The updated JBI model for evidence-based healthcare, The
Joanna Briggs Institute.
391

Figura 118 - JBI Model for Evidence Based Healthcare (EBHC)305
Questo modello fornisce un quadro generale per l'implementazione nel settore sanitario. Sebbene
all'interno del modello sia presente una sola sezione specificatamente etichettata come
"implementazione delle prove", questa componente non dovrebbe essere considerato isolatamente
dall'intero framework ma dovrebbe essere considerata nel contesto generale che riprende tutto il
processo dell’Evidence Based Practice dal quale non ci si può discostare. Il modello JBI, infatti,
dimostra l'intersezione tra l'identificazione dei bisogni sanitari, la generazione di prove per
soddisfare tali esigenze e quindi la sintesi di queste prove per informare il trasferimento delle prove
e l'attività di implementazione. La formazione e l'istruzione per fornire agli operatori sanitari le
competenze, le conoscenze e le risorse per l'EBHC sono fondamentali per l'implementazione delle
evidenze. Tutti questi elementi del framework sono fondamentali per la nostra comprensione delle
strategie da utilizzare per l’implementazione delle prove.
All'interno della sezione del modello relativa all’implementazione, mantenendo la consapevolezza
che tutti gli elementi del framework sono fondamentali per l'implementazione delle prove, sono
descritti i componenti delle strategie di implementazione che includono:
1. L’analisi del contesto.
2. La facilitazione del cambiamento.
3. La valutazione del processo e del risultato.
1. Analisi del contesto
392

L'analisi del contesto si pone l’obiettivo di comprendere i problemi che a livello locale sono
importanti identificare se il cambiamento è necessario e se sì, quali sono i fattori che lo possono
influenzare. Una comprensione inadeguata del contesto in cui si sta sviluppando il progetto di
implementazione, contribuisce a far ulteriormente aumentare il divario tra ricerca e pratica,
pertanto, rappresenta un punto chiave e una componente essenziale di qualsiasi progetto di
implementazione. Chi si accinge a pianificare il cambiamento, non deve mai cadere nella trappola
della fretta, questo perché un buon progetto si basa su una motivazione chiaramente definita,
supportata da dati che dimostrano in modo misurabile la necessità del progetto, coinvolge gli
stakeholder chiave per raccogliere la massima adesione e il massimo supporto. L'analisi del contesto
rappresenta quindi il primo tassello del processo e il primo passo strategico per ottenere il
cambiamento della pratica.
2. Facilitazione del cambiamento
La facilitazione è complessa ed impegnativa in quanto richiede capacità di leadership, di costruire
un progetto, di informare, motivare e persuadere gli altri, al fine di favorire lo sviluppo del team, la
crescita di tutto il gruppo di lavoro e di tutti i professionisti coinvolti.
3. Valutazione del processo e del risultato
Un buon progetto di implementazione non può prescindere dallo sviluppo di indicatori per
monitorare, valutare, mantenere e rafforzare i cambiamenti positivi e identificare eventuali
problemi correlati a pratiche di scarsa qualità. Ciò può includere una rivalutazione periodica e
programmata utilizzando gli indicatori sviluppati da Donabedian304 che forniscono la rilevazione
dell’impatto del processo di implementazione sulle modifiche ottenute sulle strutture, sui processi
di cura, nonché sui risultati, al fine di identificare miglioramenti clinicamente importanti della qualità
delle cure e dei risultati dei pazienti.
304
Donabedian, A. (1988). "The quality of care: How can it be assessed?". JAMA. 260 (12):1743–
8. doi:10.1001/jama.1988.03410120089033. PMID 3045356.
393

CAPITOLO 18 – BARRIERE E STRATEGIE PER L’IMPLEMENTAZIONE
18.1 – Le principali barriere al cambiamento

La letteratura disponibile ha ben documentato che le barriere all’implementazione contribuiscono
in modo determinante alla forbice che si crea tra le raccomandazioni delle linee guida
evidencebased e la pratica clinico assistenziale. I risultati di diverse revisioni sistematiche305,306,307,308
hanno identificato in maniera macroscopica cinque domini generali relativi alle barriere e,
conseguentemente, ai criteri che possono fungere da facilitatori dell'implementazione pratica delle
prove di efficacia, questo domini sono: il contesto politico/sociale, il sistema organizzativo sanitario,
l’ambito della linea guida, l’ambito professionale e il contesto del paziente.
Figura 119 – Contesti in cui si sviluppano facilitatori e barriere all’implementazione
305
Correa VC, Lugo-Agudelo LH, Aguirre-Acevedo DC, Contreras JAP, Borrero AMP, Patiño-Lugo DF, Valencia DAC.
Individual, health system, and contextual barriers and facilitators for the implementation of clinical practice guidelines:
a systematic metareview. Health Res Policy Syst. 2020 Jun 29;18(1):74. doi: 10.1186/s12961-020-00588-8. PMID:
32600417; PMCID: PMC7322919.
306
Mather, M., Pettigrew, L.M. & Navaratnam, S. Barriers and facilitators to clinical behaviour change by primary care
practitioners: a theory-informed systematic review of reviews using the Theoretical Domains Framework and Behaviour
Change Wheel. Syst Rev 11, 180 (2022). https://doi.org/10.1186/s13643-022-02030-2
307
01247-y. PMID: 36303219; PMCID: PMC9615304.
308
Yoong, S.L., Hall, A., Stacey, F. et al. Nudge strategies to improve healthcare providers’ implementation of
evidence-based guidelines, policies and practices: a systematic review of trials included within Cochrane
systematic reviews. Implementation Sci 15, 50 (2020). https://doi.org/10.1186/s13012-020-01011-0
394

Le barriere a livello di sistema organizzativo includono:
• L’orario del personale.
• Il carico di lavoro aggiuntivo.
• L’organizzazione del flusso di lavoro.
• La difficoltà con la disponibilità di farmaci e dispositivi.
• La mancanza di protocolli e processi di implementazione che definiscano chiaramente i ruoli
all'interno dell'istituzione.
• La difficoltà di accesso ai servizi sanitari.
• Le carenze correlate alla progettazione di una formazione continua del personale finalizzata
all’implementazione.
• La mancanza di competenze e conoscenze specialistiche all'interno dei servizi.
• Il supporto insufficiente da parte delle istituzioni.
• L’elevato turnover del personale che impedisce il mantenimento del processo di formazione
continua.
• Le limitazioni delle infrastrutture.
• La mancanza di accesso alle informazioni evidencebased.
• La mancanza di meccanismi e sistemi per supportare l'archiviazione delle informazioni.
Le barriere correlate al contesto professionale comprendono:

• La mancanza di attitudine al cambiamento.
• La mancanza di impegno.
• La mancanza di motivazione.
• La mancanza di fiducia nelle nuove raccomandazioni per maggiore fiducia nell'esperienza clinica.
• Le diverse tipologie di leader (formali e informali).
• L'atteggiamento negativo.
• La mancanza di consapevolezza.
• La difficoltà nell'identificazione dei ruoli individuali.
• La mancanza di capacità di comunicazione efficace, ricerca e autoapprendimento.
• La resistenza al cambiamento causata dal disaccordo con le raccomandazioni della linea guida.
• I dubbi sull'efficacia degli interventi raccomandati e sui risultati clinici.
• La riluttanza dei professionisti a utilizzare le raccomandazioni a causa di fattori correlati al
paziente (es. dovergli spiegare la modifica dell’approccio).
• La mancanza di fiducia in sé stessi o la paura di complicanze.
• La scarsa familiarità con le raccomandazioni della linea guida.
• Mancanza di autonomia e autorevolezza.
• Convinzione che l'intervento raccomandato non faccia parte del proprio ruolo.
395

Le barriere relative al contesto della linea guida includono:
• La difficoltà di integrazione (complessità, costi e risorse richieste).
• La validità delle prove alla base delle raccomandazioni.
• La sicurezza/facilità di applicazione delle raccomandazioni.
• Le preoccupazioni legali ed etiche correlate a componenti di supporto come istruzione e
formazione, marketing e consapevolezza.
• La mancanza di chiarezza della linea guida.
• La convinzione che la linea guida sia troppo rigida, che potrebbe non essere sempre pratica e
che non può essere applicata quotidianamente.
• La convinzione che la linea guida limiti il giudizio clinico e sfidi l'autonomia professionale
limitando le opzioni di trattamento.
Le barriere relative al contesto politico/sociale includono:

• La difficoltà nel dare priorità al problema di salute.
• La mancanza di accesso alle informazioni.
• La mancanza di meccanismi e sistemi per supportare l'archiviazione delle informazioni.
• Il mancato uso appropriato della tecnologia e dei sistemi informativi integrati.
• La mancanza di una comunicazione chiara tra professionisti e management, con ruoli e
responsabilità definiti.
• La mancanza di rapporti di lavoro positivi tra gli operatori sanitari.
• La carenza di incentivi finanziari per raggiungere alcuni obiettivi positivi per l'implementazione.
• La carente disponibilità di sistemi di telemedicina, che forniscono un feedback immediato ai
pazienti.
• Il mancato supporto tecnologico come home tutorial e social networking.
Le barriere relative al contesto del paziente includono:

• Problemi linguistici e di alfabetizzazione.
• La mancanza di motivazione, rispetto e conoscenza per seguire le raccomandazioni.
• La presenza di comorbilità, problemi di mobilità, poli terapia e capacità di auto-empowerment.
• La situazione finanziaria e la condizione occupazionale.
• La presenza di depressione, ansia e paura.
È opportuno specificare che relativamente al contesto politico e sociale, diversi studi hanno
evidenziato che uno degli ostacoli più frequentemente citati corrisponde all’assenza di un leader
che stabilisca le priorità nella scelta delle raccomandazioni e che gestisca il processo di
396

attuazione.309,310,311,312,313 Questa barriera è stata volutamente tenuta separata dall’elenco riportato
sopra in quanto fornisce lo spunto di descrizione del concetto di prioritizzazione. Una linea guida
generalmente è composta da un numero molto elevato di raccomandazioni e pensare di
implementarle tutte tout court in un unico progetto è impensabile. Generalmente, la priorità nella
scelta delle raccomandazioni da implementare è correlata al livello di evidenza e alla forza delle
raccomandazioni stesse. Questo significa che le prime a dover essere implementate sono le
raccomandazioni con il livello di evidenza più alto e che forniscono raccomandazioni sia in senso
positivo che in senso negativo, cioè di adottare il comportamento indicato dalla raccomandazione
che di evitare il comportamento indicato nelle raccomandazioni negative. All’abolizione dei
comportamenti da non applicare, si lega quanto descritto in una recente revisione sistematica dal
titolo “Strategies for de-Implementation of low-value care-a scoping review”:314 la revisione
definisce che l'uso di cure di basso valore (LVC), se non addirittura dannose, è un problema
persistente. Questo concetto è ripreso alche dal movimento Choosing Wisely (scegliere
saggiamente),315 che ha svolto dal 2002 negli Stati Uniti, una campagna di educazione sanitaria,
guidata dalla Fondazione ABIM (American Board of Internal Medicine), sull’assistenza non
necessaria.316 La campagna ha identificato oltre 500 test e procedure non evidencebased ed ha
iniziato un’opera di incoraggiamento dei professionisti sanitari e dei pazienti a discutere, ricercare
e possibilmente ottenere una seconda opinione prima di procedere con il loro utilizzo.317 Il
movimento americano ha trovato riscontro anche in Italia nel progetto “fare di più non significa fare
309
Busetto L, Luijkx KG, Elissen AMJ, Vrijhoef HJM. Context, mechanisms and outcomes of integrated care for diabetes
mellitus type 2: a systematic review. BMC Health Serv Res. 2016; 16:18. doi: 10.1186/s12913-015-1231-3
310
Craig LE, McInnes E, Taylor N, Grimley R, Cadilhac DA, Considine J, et al. Identifying the barriers and enablers for a
triage, treatment, and transfer clinical intervention to manage acute stroke patients in the emergency department: a
systematic review using the theoretical domains framework (TDF) Implement Sci. 2016;11:157. doi: 10.1186/s13012-
016-0524-1.
311
Ince P, Haddock G, Tai S. A systematic review of the implementation of recommended psychological interventions
for schizophrenia: rates, barriers, and improvement strategies. Psychol Psychother Theory Res Pract. 2016;89(3):324–
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312
Khatib R, Schwalm J-D, Yusuf S, Haynes RB, McKee M, Khan M, et al. Patient and healthcare provider barriers to
hypertension awareness, treatment and follow up: a systematic review and meta-analysis of qualitative and quantitative
studies. PLoS One. 2014;9(1):e84238. doi: 10.1371/journal.pone.0084238.
313
Gaston S, White S, Misan G. Venous thromboembolism risk assessment and prophylaxis a comprehensive systematic
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201210570-00003.
314
01247-y. PMID: 36303219; PMCID: PMC9615304.
315
https://www.choosingwisely.org/
316
Cassel, Christine. K. (of Choosing Wisely); Guest, James A. (of Consumer Reports) (2012). "Choosing Wisely - Helping
Physicians and Patients Make Smart Decisions About Their Care". The Journal of the American Medical
Association. 307 (17): 1801–1802.
317
Zikmund-Fisher, BJ; Kullgren, JT; Fagerlin, A; Klamerus, ML; Bernstein, SJ; Kerr, EA (February 2017). "Perceived
Barriers to Implementing Individual Choosing Wisely Recommendations in Two National Surveys of Primary Care
Providers". Journal of General Internal Medicine. 32 (2): 210–217.
397

meglio, Choosing Wisely Italy”,318 promosso da slow medicine319 con l’obiettivo di favorire il dialogo
dei medici e degli altri professionisti della salute con i pazienti e i cittadini su esami diagnostici,
trattamenti e procedure a rischio di inappropriatezza, per giungere a scelte informate e condivise.
Il progetto si basa sull’assunzione di responsabilità da parte dei professionisti sanitari nelle scelte di
cura e sulla partecipazione dei pazienti e dei cittadini, e viene attuato attraverso:
• Le raccomandazioni di Società Scientifiche e Associazioni Professionali italiane su esami
diagnostici, trattamenti e procedure che, secondo le conoscenze scientifiche disponibili, non
apportano benefici significativi alla maggior parte dei pazienti ai quali sono prescritti, ma
possono, al contrario, esporli a rischi.
• Il miglioramento del dialogo e della relazione dei professionisti sanitari con i pazienti e i cittadini,
perché possano essere effettuate scelte informate e condivise, nell’ambito di un rapporto di
fiducia.
• Una diffusa informazione e formazione.
• La messa a punto di materiale informativo per i cittadini e i pazienti.
• Un’ampia condivisione con i cittadini, i pazienti e le loro rappresentanze.
• L’applicazione delle raccomandazioni, attraverso l’alleanza tra professionisti, pazienti e cittadini.
Le raccomandazioni CHOOSING WISELY ITALY sono inserite tra le buone pratiche clinico-assistenziali
nel Sistema Nazionale Linee Guida-SNLG dell’Istituto Superiore di Sanità.320
In definitiva, la scienza dell'implementazione cerca di comprendere le barriere precedentemente
descritte e di consentire agli operatori sanitari di utilizzare approcci basati sulle evidenze con
l'obiettivo finale di migliorare la qualità e il servizio dell'assistenza sanitaria. L'implementazione è
stata definita come "l’utilizzo dei metodi per promuovere l'assorbimento sistematico dei risultati
della ricerca clinica e di altre pratiche evidencebased nella pratica quotidiana e quindi migliorare la
qualità e l'efficacia sia della politica che della pratica sanitaria", è su questi presupposti che si
fondano i progetti di implementazione che devono in primis individuare i fattori facilitanti
l’introduzione delle nuove raccomandazioni.
18.2 – I fattori facilitanti il cambiamento

In relazione alle categorie precedentemente citate, in questo paragrafo vengono elencati i fattori da
considerare in quanto facilitanti l’implementazione delle linee guida.
I fattori facilitanti relativi al contesto politico/sociale includono:

• Sviluppo di politiche, a tutti i livelli, che supportano e incentivano il cambiamento.
• L’uso appropriato della tecnologia e dei sistemi informativi integrati.
• La comunicazione chiara tra professionisti e management, con ruoli e responsabilità
chiaramente definiti.
318
https://choosingwiselyitaly.org/
319
https://choosingwiselyitaly.org/progetto/
320
https://snlg.iss.it/?p=123
398

• I rapporti di lavoro positivi tra gli operatori sanitari.
• Gli incentivi finanziari per raggiungere alcuni obiettivi positivi per l'implementazione.
• L’adeguata comunicazione tra il personale di cura.
• I sistemi di telemedicina, che forniscono un feedback immediato ai pazienti.
• Il supporto tecnologico come home tutorial e social networking.
I fattori facilitanti relativi al contesto organizzativo includono:

• Una cultura aperta all'innovazione, alla rivitalizzazione e al cambiamento.
• La pratica basata sulle evidenze è una priorità organizzativa per il miglioramento continuo della
qualità delle cure.
• La disponibilità di tempo adeguato al fine di promuovere nuove pratiche.
• L’integrazione dei professionisti nella gestione nel processo di implementazione.
• La crescita della motivazione e la costruzione del consenso nella cultura organizzativa.
• La garanzia che il personale coinvolto abbia una formazione sufficiente.
• La facile accessibilità alle raccomandazioni: è facile e veloce accedervi presso il punto di cura (ad
esempio, attraverso l'uso di procedure, diagrammi di flusso e algoritmi) e possono essere
facilmente integrate nel flusso di lavoro.
I fattori facilitanti relativi al contesto della linea guida includono:

• Gli interventi che hanno dimostrato prove cliniche chiare e coerenti di efficacia, buona
applicabilità e rilevanti per il contesto in cui verranno applicate.
• La linea guida si basa su raccomandazioni chiare e solide.
I fattori facilitanti relativi al contesto professionale includono:

• Le buone capacità di comunicazione e attitudine alla modifica dei comportamenti.
• Gli atteggiamenti positivi nei confronti dell'innovazione e delle prove.
• La modifica dei comportamenti si allinea con i ruoli e le responsabilità lavorative.
• La convinzione che l'uso delle prove migliori la pratica, il processo decisionale e la comunicazione
con i colleghi.
I fattori facilitanti relativi al contesto del paziente includono:

• Gli atteggiamenti positivi nei confronti dell'innovazione.
• Lo sviluppo di piani di gestione strutturati e informati.
18.3 – Strategie a supporto dell’implementazione

La letteratura fornisce infine indicazioni relative agli interventi evidencebased per favorire il
superamento delle barriere e massimizzare l’efficacia dei fattori facilitanti. Ovviamente,
l’applicazione delle strategie deve essere preceduta da un’attenta analisi del contesto e,
399

contestualmente, dall’identificazione degli stakeholder che devono/possono essere coinvolti.
Quando si parla di stakeholder si intendono tutti i soggetti (persone, gruppo di persone, istituzioni,
associazioni o imprese) i cui interessi, le cui opinioni, il cui contributo possono favorire od ostacolare
il raggiungimento degli obiettivi del progetto in relazione ai loro atteggiamenti positivi e/o negativi.
Il loro coinvolgimento deve contribuire a massimizzare la ricaduta positiva a tutti i livelli (es. in
termini di outcome dei pazienti, miglioramento organizzativo ecc.), e a minimizzare i potenziali
effetti negativi del processo di implementazione.
Gli stakeholder all’interno dell’organizzazione sono generalmente suddivisi in quattro macro-
categorie, come descritto nella figura successiva.
Figura 120 – Matrice delle categorie degli stakeholder
Costruire una matrice di rilevanza/influenza ci permette di identificare il livello di coinvolgimento

dei professionisti. Questi possono avere una rilevanza marginale e quindi non è necessario il loro
coinvolgimento, una rilevanza appetibile, con influenza alta ma interesse basso, generalmente in
questa categoria rientrano alcune figure istituzionali che hanno altre priorità ma che è opportuno
coinvolgere anche se non in maniera operativa in quanto il loro veto potrebbe bloccare il progetto
e, parallelamente perché, generalmente, sono elementi di pressione od opinion leader in grado di
influenzare l’opinione dei livelli dirigenziali. Gli stakeholder deboli od operativi con interesse alto
devono essere coinvolti proprio per lo svolgimento della parte più operativa al fine di mantenerli
collegati al progetto, generalmente sono soggetti che non hanno i mezzi per poter esprimere con
forza i propri interessi (coincidono spesso con i beneficiari del processo/progetto). Gli stakeholder
essenziali o chiave devono essere coinvolti in quanto hanno forte capacità di intervento sulle
decisioni.
.
18.4 - Principali interventi (EPOC) 321
Le strategie a supporto dei progetti di implementazione sono metodi o tecniche utilizzate per
migliorare l'adozione, l'implementazione, il sostegno e il ridimensionamento degli
321
https://epoc.cochrane.org/about-us/scope-our-work/our-priority-reviews#impl
400

interventi.322,323 Queste strategie variano in complessità, da strategie discrete o a componente
singola come ad esempio promemoria (remainder) computerizzati324 a strategie di implementazione
sfaccettate che combinano due o più strategie singole, alcune delle quali sono state testate
utilizzando progetti rigorosi.325,326 Le strategie identificate, possono rivolgersi a una serie di
stakeholder327 e utilizzare fattori contestuali multilivello nelle diverse fasi di attuazione.328,329 Ad
esempio, le strategie possono riguardare il paziente,330 il fornitore,331 l'organizzazione,332 la
comunità,333 la politica e i finanziatori334 o fattori multilivello.335
18.4.1 - Interventi di provata efficacia

Educational outreach visits – anche se ad oggi non esiste una definizione univoca delle visite
educazionali, la maggior parte degli studi le identifica come il supporto e la guida forniti in un
322
Proctor EK, Powell BJ, McMillen JC. Implementation strategies: recommendations for specifying and
reporting. Implement Sci. (2013) 8:1–11. doi: 10.1186/1748-5908-8-139
323
Powell BJ, Garcia K, Fernandez ME. Implementation strategies. In: Chambers D, Vinson C, Norton W,
editors. Optimizing the Cancer Control Continuum: Advancing Implementation Research. New York NY: Oxford
University Press (2019). pp. 98–120.
324
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computer reminders on processes and outcomes of care. Cochrane Database Syst Rev. (2009) D001096:1–68. doi:
10.1002/14651858.CD001096.pub2
325
Glisson C, Schoenwald S, Hemmelgarn A, Green P, Dukes D, Armstrong KS, et al. Randomized trial of MST and ARC in
a two-level evidence-based treatment implementation strategy. J Consult Clin Psychol. (2010) 78:537–50. doi:
10.1037/a0019160
326
Aarons GA, Ehrhart MG, Farahnak LR, Hurlburt MS. Leadership and organizational change for implementation (LOCI):
a randomized mixed method pilot study of a leadership and organization development intervention for evidence-based
practice implementation. Implement Sci. (2015) 10:1–12. doi: 10.1186/s13012-014-0192-y
327
Chambers DA, Azrin ST. Partnership: a fundamental component of dissemination and implementation
research. Psychiatr Serv. (2013) 64:509–11. doi: 10.1176/appi.ps.201300032
328
Flottorp SA, Oxman AD, Krause J, Musila NR, Wensing M, Godycki-Cwirko M, et al. A checklist for identifying
determinants of practice: a systematic review and synthesis of frameworks and taxonomies of factors that prevent or
enable improvements in healthcare professional practice. Implement Sci. (2013) 8:1–11. doi: 10.1186/1748-5908-8-35
329
Benjamin Wolk C, Powell BJ, Beidas RS. Contextual Influences and Strategies for Dissemination and Implementation
in Mental Health. New York, NY: Oxford Handjournal Online (2015).
330
Gagliardi AR, Légaré F, Brouwers MC, Webster F, Badley E, Straus S. Patient-mediated knowledge translation (PKT)
interventions for clinical encounters: a systematic review. Implement Sci. (2016) 11:1–13. doi: 10.1186/s13012-016-
0389-3
331
Flanagan ME, Ramanujam R, Doebbeling BN. The effect of provider- and workflow-focused strategies for guideline
implementation on provider acceptance. Implement Sci. (2009) 4:1–10. doi: 10.1186/1748-5908-4-71
332
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Wensing M, Eccles M, Davis D, editors. Improving Patient Care: The Implementation of Change in Health Care.
Chichester, West Sussex: Wiley-Blackwell (2013). pp. 240–253.
333
Chinman M, Acosta J, Ebener P, Malone PS, Slaughter ME. Can implementation support help community-based
settings better deliver evidence-based sexual health promotion programs? A randomized trial of Getting To
Outcomes®. Implement Sci. (2016) 11:78. doi: 10.1186/s13012-016-0446-y
334
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Eccles M, Davis D, editors. Improving Patient Care: The Implementation of Change in Health Care. Chichester, West
Sussex: Wiley-Blackwell (2013). pp. 269–277.
335
Weiner BJ, Lewis MA, Clauser SB, Stitzenberg KB. In search of synergy: strategies for combining interventions at
multiple levels. JNCI Monogr. (2012) 44:34–41. doi: 10.1093/jncimonographs/lgs001
401

ambiente predisposto, al fine di fornire un luogo in cui i professionisti sanitari possono mettere alla
prova le proprie competenze, riflettere sulla pratica e ricevere feedback.336,337 La supervisione clinica
è un meccanismo di supporto per i professionisti all'interno della pratica: è emersa all'inizio degli
anni '90 con l'introduzione da parte del Dipartimento della Salute inglese338 ed è stata poi adottata
dall'autorità di regolamentazione sanitaria nel 2013 a seguito del rilevamento di standard
assistenziali carenti.339,340 Le visite educazionali, quindi, sono visite condotte da parte di
professionisti esperti che effettuano una supervisione clinica. Questa una strategia rappresenta un
aiuto per accrescere la resilienza e diversi studi hanno evidenziato che le educational outreach visit
sono state associate a livelli più elevati di sicurezza del paziente all'interno dell'assistenza
sanitaria. Sono state correlate anche a livelli più elevati di soddisfazione sul lavoro, con un
consequenziale miglioramento della fidelizzazione e del benessere del personale.321 Praticare con
successo la supervisione clinica può aiutare a ridurre il burnout, promuovere ambienti di lavoro
positivi e favorire l’erogazione di cure di alta qualità.341
Sistemi di remainder - o promemoria, possono essere generati manualmente e consegnati su carta
o essere computerizzati e generare degli alert. Come intervento singolo portano a un aumento da
piccolo a moderato degli esiti relativi all'aderenza alle raccomandazioni cliniche. Potrebbero essere
utilizzati in associazione ad altri interventi di implementazione per amplificarne gli effetti positivi. Se
disponibili, potrebbero essere utili sistemi di remainder rivolti ai pazienti, in ogni caso i sistemi
computerizzati, ad esempio inseriti nella documentazione sanitaria come la cartella clinica,
dovrebbero essere preferiti rispetto ai promemoria generati manualmente.342
Meeting educazionali interattivi – le strategie educative interattive sono state costantemente
riportate come efficaci, comprendono workshop e sessioni pratiche, il tutto abbinato a processi di
valutazione sul campo. Va però segnalato che le strategie educative interattive sono generalmente
correlate a costi più elevati rispetto le altre strategie anche se, a fronte di un miglioramento degli
outcome clinici, i costi delle strategie interattive potrebbero minimizzare costi successivi.343
336
Snowdon DA, Hau R, Leggat SG, Taylor NF. Does clinical supervision of health professionals improve patient safety?
A systematic review and meta-analysis. Inter J Qual Healthcare 2016; 28:447–455.
337
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https://www.rcn.org.uk/congress/what-happened-at-congress-2019/4-clinical-supervision-by-other-professional
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and healthcare. 1993; London: The Stationery Office
339
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Stationery Office; 2013.
340
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https://www.cqc.org.uk/
341
Guo E. Burnout and its association with resilience in nurses: a cross-sectional study. J Clin Nurs 2018; 27:441–449.
342
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delivered on paper: effects on professional practice and patient outcomes. The Cochrane database of systematic
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343
Grimshaw JM, Thomas RE, MacLennan G, Fraser C, Ramsay CR, Vale L, Whitty P, Eccles MP, Matowe L, Shirran L,
Wensing M, Dijkstra R, Donaldson C. Effectiveness and efficiency of guideline dissemination and implementation
strategies. Health Technol Assess. 2004 Feb;8(6):iii-iv, 1-72. doi: 10.3310/hta8060. PMID: 14960256.
402

18.4.2 - Interventi di efficacia variabile
Audit e feedback – la conduzione di audit e feedback è correlata a prove moderate di efficacia,
correlata alla conformità del processo di conduzione dell’audit e alla mancanza in molti casi del
feedback ai professionisti coinvolti (vedi capitolo successivo).327
Opinion leader locali e processo di consenso locale – gli opinion leader sono personaggi che godono
della stima locale e possono favorire il processo di consenso e di adozione delle raccomandazioni
della linea guida. Questa strategia di implementazione è correlata ad un’efficacia variabile e
dovrebbe essere addizionata ad altre strategie.344
Interventi mediati dai pazienti – la letteratura evidenzia due tipi di interventi mediati dai pazienti,
le informazioni sanitarie riferite dai pazienti stessi e l'educazione loro rivolta da parte die
professionisti, i risultati degli studi condotti evidenziano che gli interventi educativi migliorano la
pratica professionale aumentando l'aderenza degli operatori sanitari alla pratica clinica
raccomandata (prove di moderata certezza). Anche altri interventi mediati dal paziente, come
l'informazione riportata dal paziente, possono migliorare la pratica professionale (in questo caso le
prove forniscono un livello di certezza basso). Gli ausili decisionali per i pazienti possono fare poca
o nessuna differenza sul numero di operatori sanitari che aderiscono alla pratica clinica
raccomandata (prove di certezza molto basse o mancanza di prove).345
Incentivi economici – le evidenze hanno dimostrato che un intervento economico probabilmente
aumenta la quantità di servizi sanitari forniti (evidenza di moderata certezza) e può migliorare
leggermente la qualità della fornitura di servizi per condizioni mirate (evidenza di bassa certezza). Gli
effetti dei diversi interventi economici sugli esiti di salute sono incerti a causa di prove molto
basse. Le informazioni per esplorare l'influenza di specifiche caratteristiche di progettazione del
metodo di pagamento, come ad esempio l'entità degli incentivi e il tipo di misure di performance,
sono insufficienti. Inoltre, a causa di prove limitate e di certezza molto bassa, non è chiaro se la
modifica dei modelli di incentivazione senza includere finanziamenti aggiuntivi per i professionisti
avrebbe effetti simili.346
18.4.3 - Interventi di scarsa efficacia

Distribuzione passiva di materiale cartaceo – le evidenze hanno dimostrato che se usata da sola e
rispetto a nessun intervento, la distribuzione passiva di materiale cartaceo può migliorare
leggermente i risultati della pratica degli operatori sanitari e, conseguentemente gli esiti sulla salute
344
Goorts K, Dizon J, Milanese S. The effectiveness of implementation strategies for promoting evidence informed
interventions in allied healthcare: a systematic review. BMC Health Serv Res. 2021 Mar 18;21(1):241. doi:
10.1186/s12913-021-06190-0. PMID: 33736631; PMCID: PMC7977260.
345
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346
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outpatient healthcare settings. The Cochrane database of systematic reviews, 1(1), CD011865.
403

dei pazienti. L’efficacia di questa strategia come parte di un intervento multiforme rimane
comunque incerta.347
Lezioni frontali - gli incontri educativi frontali sono ampiamente utilizzati dal personale sanitario per
fornire formazione continua e per promuovere l'implementazione di innovazioni o tradurre nuove
conoscenze per cambiare la pratica all'interno dei sistemi sanitari. Gli studi condotti in merito alla
loro efficacia, hanno concluso che le riunioni educative possono comportare piccoli cambiamenti
nel comportamento, ma che gli effetti variano considerevolmente e che la loro efficacia rimane
incerta.348
Tutti gli studi concludono che l’efficacia delle diverse strategie diviene sinergica quando queste
vengono combinate tra di loro come esemplificato nella figura successiva. In ogni caso, è importante
dare la priorità alle strategie che possono sia affrontare potenziali barriere sia che siano fattibili da
implementare nel contesto in esame.
Figura 121 – Esempio di integrazione delle strategie di implementazione
18.5 - Strategie di nuova introduzione 349

Quelle precedentemente descritte, sono strategie consolidate, studiate e agite già da diversi anni,
attualmente, sono in fase di sviluppo e di studio nuove strategie di implementazione che però sono ancora
347
Giguère, A., Zomahoun, H. T. V., Carmichael, P. H., Uwizeye, C. B., Légaré, F., Grimshaw, J. M., Gagnon, M. P., Auguste,
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404

oggetto di indagine al fine di valutarne l’efficacia. Vengono comunque riportate in questo testo al fine di
completare la panoramica degli strumenti disponibili.
Creazione di una comunità di apprendimento online – sviluppare un portale informatizzato che i

membri del personale coinvolto possono consultare, condividere e accedere a risorse aggiuntive
quali webinar e trovare risposte evidence-based alle più frequenti domande relative allo specifico
argomento. Fornire funzionalità interattive quali ad esempio blog, discussione facilitata, accesso a
esperti e opportunità di networking al fine di incoraggiare l'apprendimento tra contesti e tra team.
Valutare e riprogettare il flusso di lavoro - Osservare e mappare i processi di lavoro correnti e

pianificare le modalità organizzative, lavorative e i processi accogliendo, incoraggiando e
incentivando l’introduzione di modelli innovativi al fine di facilitare la buona pratica.
Ingaggiare le risorse disponibili nella comunità – collegare le pratiche alle diverse tipologie di
pazienti al fine di identificare i determinanti sociali e di salute e organizzare, coinvolgendo i
professionisti operanti nella comunità (es. servizi sociali, case della comunità ecc.), incontri
focalizzati sull’educazione della collettività, sulle tecniche di self-management e fornire supporto
quando necessario.
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Al termine di questo capitolo, il professionista sarà in grado di:

• Fornire la definizione di ricerca

1.1 – Definizione di ricerca

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1.2 – Differenza tra le diverse tipologie di letteratura

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1.3 – Ricerca quantitativa e ricerca qualitativa

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Tabella 1 – Differenze tra studi quantitativi e studi qualitativi10

Caratteristica Ricerca quantitativa Ricerca qualitativa

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Titolo ricerca Titolo ricerca Titolo ricerca di

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Figura 1 – Il paradigma dell’Evidence-Based Medicine

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Figura 2 - Il paradigma dell’Evidence-Based Health Care29

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2.1 – Quando è arrivata l’EBP in Italia?

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Figura 3 - Il paradigma dell’Evidence-Based Practice35

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Figura 4 – Schema del processo dell’EBP37

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2.3 - Limiti dell’EBP

Figura 5 - Le “aree grigie”, lo spazio dell’opinion based34

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1. Che cosa significa EBP?

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• Fornire la definizione quesito di background

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