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Corso di Laurea “Scienze Biologiche”

Firenze, 13 marzo 2008

Linfociti T
Dr. A . AMEDEI
Dipartimento di Medicina Interna
Università Degli Studi di Firenze
Cellule del Sistema Immunitario
Insieme di popolazioni anatomicamente e/o funzionalmente interdipendenti

Compito: Riconoscimento dell’antigene e sua inattivazione

Riconoscimento: cellule dell’immunità specifica (Linfociti T e B) cellule accessorie

Neutralizzazione: Coorte di popolazioni cellulari indirettamente coinvolte

Organi Linfoidi Primari (m.osseo e timo) = precursori cellule immuni

Organi Linfoidi Secondari (Linfonodi e Milza)

Cellule mature

Malt, Galt, Balt


Linfociti T

Caratteristiche

Nel sangue: 20-50% totali (70 – 80 % T)


Diametro: 8-10 µm (più piccoli degli altri leucociti, ma più grandi dei globuli rossi)

Nucleo è rotondo e grande in rapporto alla cellula e la occupa quasi interamente


Citoplasma è trasparente: piccoli, medi e grandi
Colorazione Giemsa non distingue i vari tipi di linfocita (B, T, NK)
Motivi: Nel sangue essi non sono attivati
Speciali colorazioni immunochimiche
Caratteristiche
Fasi Differenziative:

Antigene Indipendente (generazione diversità immunologica)

Antigene Dipendente (espansione clonale, genesi elementi effettori e cellule memoria)

Origine: Cellula Staminale Multipotente

Cellula Staminale Pluripotente

Progenitore Progenitore
Mieloide Linfoide
Origine Linfociti T
Linfociti T Maturi
Ruolo: riconoscere l'antigene e di interagire con il microambiente

Proprietà assicurate da opportuni recettori di membrana acquisiti in modo


ordinato e progressivo durante la maturazione intratimica
a) recettori per l'antigene
b) antigeni del complesso MHC
c) recettori per fattori di crescita
d) recettori per lo homing
e) recettori che assicurano l'interazione omotipica (cellula-cellula) e le
interazioni con la matrice extracellulare
Ampia gamma di antigeni identificati da anticorpi monoclonali che
appartengono ai diversi clusters di differenziazione (CD)

Funzione: ignota o appena delineata


Ruolo rilevante nel corretto sviluppo funzionale dei linfociti
Importanza attuale : Caratterizzare le diverse tappe maturative dei
linfociti e Immunodiagnosi delle neoplasie linfoidi
Recettore per l‘Antigene
Complesso molecolare TCR/CD3 costituito da una parte variabile (l'etero-dimero T
cell receptor) e una parte costante e monomorfa (CD3)

I linfociti T vengono identificati in base alla reattività con anticorpi monoclonali del
cluster CD3

Numericamente, i linfociti T sono il 70-80% dei linfociti periferici, oltre il 90% dei
linfociti del dotto toracico, il 40% circa dei linfociti linfonodali e il 20-30% dei
linfociti splenici

La funzione dei linfociti T è duplice: effettrice e regolatoria

Effettrice: Eliminazione diretta di patogeni intracellulari (es. virus, micobatteri)

Regolatrice: Reclutano le cellule coinvolte nella fase effettrice della risposta


immunitaria e ne modulano la funzione
Antigeni di Membrana
I linfociti T non riconoscono antigeni isolati e solubili, ma soltanto antigeni presenti
sulla superficie di una cellula in stretta associazione molecolare con le molecole del
complesso MHC

Segnale di riconoscimento per il TCR: Modificazioni steriche del complesso MHC


(self) conseguenti alla sua interazione con un frammento di antigene (non self)

Antigeni di membrana CD4 e CD8 : Antigeni mutuamente esclusivi

Linfociti T periferici CD4+ ad attività helper che vedono l'antigene nel contesto delle
molecole MHC di classe II

Linfociti T periferici CD8+ ad attività citotossica che vedono l'antigene nel contesto
delle molecole MHC di classe I.
Antigeni di Membrana
CD4 e CD8 funzionano da strutture di adesione, legandosi a siti non variabili delle
molecole MHC e stabilizzando rispettivamente il legame TCR/classe II (via CD4) o
TCR/classe I (via CD8)

In termini fenotipici, le percentuali delle due popolazioni CD4+ e CD8+ nel sangue
periferico sono 2:1

Altra molecola di tutti i linfociti T maturi è il CD28 la cui stimolazione costituisce una
via autonoma di attivazione e proliferazione T-linfocitaria che non coinvolge il
complesso CD3/TCR ed è quindi antigene-indipendente
Popolazioni Linfociti T
Prima differenza in base alla composizione del TCR: α/β oppure γ/δ

I linfociti T α/β:

La subunità β codificata da un locus genico localizzato sul cromosoma 7.


Composizione: circa 50 geni Vβ, 2 (o più) geni Dβ, 6 geni Jβ funzionali e 2 geni C,
Cβ1 e Cβ2
La subunità α codificata da un locus genico localizzato sul cromosoma 14
Composizione: circa 100 diversi geni Vα, molteplici (> 25) geni Jα, vari geni Dα e un
solo gene Cα.

Inserimento dell'eterodimero α/β sulla membrana avviene coordinatamente con


l'inserzione delle molecole CD3 che assicurano la trasmissione all'interno della
cellula del segnale conseguente all'interazione tra antigene ed eterodimero α/β
I linfociti T γ/δ
Il locus γ è localizzato sul braccio corto del cromosoma 7, il locus δ è localizzato sul
cromosoma 14 in posizione 5' rispetto al locus α

Organizzazione genomica delle sequenze che codificano le catene γ e δ è analoga


a quella delle sequenze per il TCR α/β, ma meno diversità combinatorie durante il
riarrangiamento

Anche l'eterodimero γ/δ si associa al CD3 sulla membrana linfocitaria

Gli eterodimeri α/β o γ/δ del TCR sono mutuamente esclusivi e quindi le cellule T
possono avere soltanto uno o l'altro dei due recettori costituendo così due diverse
sottopopolazioni

I linfociti T γ/δ sono una minoranza nell'uomo (0,5-5% dei linfociti T periferici),
mentre sono molto più rappresentati in altre specie animali, dove sono soprattutto
localizzati negli epiteli e non ricircolano

Sono CD3+ e generalmente CD4-, CD8-; soltanto una esigua percentuale


esprime l'antigene CD8. I linfociti T γ/δ negli animali molto più numerosi
I linfociti T α/β
Linfociti T helper : Cellule CD4+ regolatrici che controllano lo sviluppo delle cellule
effettrici e che svolgono funzioni di collaborazione con gli altri tipi cellulari inclusi i
linfociti B

Si distinguono sulla base del tipo di citochine prodotte tre fenotipi:

Th1 : producono essenzialmente INF-γ e TNF-α che vanno ad attivare i


macrofagi per la fagocitosi dell’agente patogeno

Th2 : producono IL-4, IL-5 e IL-6 che vanno ad attivare i linfociti B per la
produzione di anticorpi

Th0 : presentano profili di produzione di citochine eterogenei rispetto ai due tipi


principali

La differenziazione di un linfocita T vergine in Th0 e poi in Th1 o Th2 dipende


dalla natura degli stimoli (citochine) del microambiente in cui si verifica l’incontro
fra le cellule APC e il linfocita T
I linfociti T α/β
Linfociti T citotossici : Cellule CD8+ che attaccano e lisano le cellule infettate da
virus che espongono sulla superficie antigeni virali, le cellule tumorali e le cellule
che costituiscono i tessuti degli organi usati nel trapianto.

Linfociti T regolatori : hanno la capacità di sopprimere con grande efficacia risposte


immunitarie contro specifici antigeni e rivestono pertanto un grande interesse per
le possibili applicazioni nella terapia delle malattie autoimmuni

CD4+ CD25high
Antigeni di "homing" linfonodale: CCR7 e il CD62L
Espressione di FOXP3

Natura e Ruolo fisiolgico: oggetto di studio

Probabile che una parte delle cellule regolatorie non rappresenti una sottoclasse
ben definita di linfociti, ma che tali cellule altro non siano se non linfociti T helper
che producono citochine in grado di inibire certe risposte immunitarie
Processazione e presentazione dell’ag
ai linfociti T
APC = Antigen Presenting Cells
Processazione e presentazione dell’ag ai
Linfociti T
MHC : Major Histocompatibility Complex
Processazione e presentazione dell’ag ai
Linfociti T
Differente processazione e presentazione
dell’ag ai Linfociti T CD4 e CD8
Riconoscimento ag dai linfociti T
ed attivazione
Riconoscimento ag dai linfociti T
ed attivazione
Costimoli
Costimoli
Attivazione dei linfociti T
i costimoli: B7/CD28, CD40/CD40L
Riconoscimento ag dai linfociti T
ed attivazione
Perché i linfociti T siano attivati
il segnale dalla membrana deve essere trasdotto nel
citoplasma e attivare il nucleo
Regolazione dell’attivazione T
CTLA-4
La memoria immunologica T
La memoria immunologica
Funzioni effettrici dei linfociti T
Funzioni effettrici dei linfociti T CD8
Il bacio della morte dei linfociti T CD8
apoptosi
Funzioni effettrici dei linfociti T CD4
I linfociti T e il network citochinico
Funzioni effettrici dei linfociti Th1 CD4
Funzioni effettrici dei linfociti Th2 CD4
Differenziazione Th1 / Th2
Differenziazione Th1 / Th2
Differenziazione Th1 / Th2
Funzione helper dei linfociti T CD4 nei
confronti dei linfociti B
Funzione helper dei linfociti T CD4 nei
confronti dei linfociti B
Attivazione dei linfociti B e produzione
di anticorpi
The End