Antibiotici

Beta-lattamici
 Definizioni
Antibiotici: sostanze prodotte da varie specie di
microrganismi (batteri o funghi) che sopprimono la crescita
di altri microrganismi e ne possono causare la distruzione.

Chemioterapici: farmaci prodotti per sintesi chimica

Farmaco batteriostatico: ferma la moltiplicazione

batterica, permettendo alle difese dell’ospite di reagire, ma
non uccide le cellule

Farmaco battericida: uccide i microrganismi.

 Selettività

Idealmente, una sostanza ad azione antimicrobica dovrebbe

avere effetto massimo sulla cellula batterica e scarso o nessun
effetto sulle cellule umane.

La composizione della cellula batterica e alcune attività

metaboliche differiscono significativamente da quelle delle
cellule umane.

Le molecole ad attività antibiotica o chemioterapica sfruttano

queste differenze.
 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

Non esiste un criterio generale attraverso il quale sia possibile

realizzare una classificazione degli antibiotici, visto che
numerosi sono i punti di vista che la stessa dovrebbe
soddisfare.

Per tale motivo esistono DIVERSE CLASSIFICAZIONI

➢ classificazione IN BASE ALLO SPETTRO D’AZIONE;

➢ classificazione IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE;

➢ classificazione CHIMICA, che dipende cioè dalla struttura.

 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
IN BASE ALLO SPETTRO DI AZIONE
• A LARGO SPETTRO (rifamicina, tetracicline, penicilline, cefalosporine,
cicloserina, etc);

• attivi soprattutto CONTRO I GRAM- (polimixina, monobattamici )

• attivi soprattutto CONTRO I GRAM+ (bacitracina, alcune cefalosporine,

eritromicina, acido fusidico, lincomicina, la maggior parte delle penicilline, etc);

• attivi soprattutto CONTRO I MICOBATTERI (cicloserina, streptomicina,

rifampicina, etc);

• attivi soprattutto CONTRO I FUNGHI (griseofulvina, polienici);

• attivi SULLE CELLULE NEOPLASTICHE (bleomicina, actinomicina, antracicline,

mitomicina etc).
 Classificazione degli Antibiotici in base al
meccanismo d’azione

• inibizione della sintesi della parete cellulare

• alterazione delle membrane cellulari

• inibizione della sintesi proteica

• inibizione della sintesi degli acidi nucleici

• attività anti-metabolica o antagonismo competitivo

 CLASSIFICAZIONE CHIMICA

Antibiotici -lattamici Antibiotici antraciclinici

Antibiotici peptidici Antibiotici chinossalinici

Antibiotici polienici Ansamicine

Antibiotici macrolidici

Antibiotici aminoglicosidici

Antibiotici tetraciclinici
 ANTIBIOTICI -LATTAMICI
▪ rappresentano la classe più importante degli antibatterici.

▪ il 60% degli antibiotici utilizzati è del tipo -lattamico.

in questa classe di antibiotici rientrano:

LE PENICILLINE;

LE CEFALOSPORINE;

LE CEFAMICINE;

altri composti come L’ACIDO CLAVULANICO E LA TIENAMICINA.

 Antibiotici -Lattamici
• Il nome lattame è dato alle ammidi cicliche,
mentre i lattoni sono gli esteri ciclici a 

NH
• Il beta-lattame deriva dalla condensazione di
una funzione carbossilica con l'ammina sul O
Cβ. lattame

• Si scoprì che è proprio questa struttura che dà

le proprietà farmacoforiche e quindi il nome
non ha solo significato chimico, ma anche lattone
farmaceutico.
 Strutture beta-lattamiche
In particolare, per le penicilline e i vari derivati si ha:
 Strutture beta-lattamiche
Per le cefalosporine ed le loro varianti invece si ha:

Infine per i monobattami si ha:

 NOMENCLATURA E NUMERAZIONE
le strutture anellari descritte possono essere denominate seguendo la
nomenclatura IUPAC che tiene conto della loro struttura azabiciclica
(SISTEMI BICICLICI A PONTE) e della numerazione ad essa associata. In
questo caso le strutture generali di penicilline (penam) e cefalosporine
(cefem) assumono la seguente numerazione:
 CONSIDERAZIONI CHIMICHE
Le variazioni strutturali più importanti a carico della molecola base si hanno
nella posizione 6 delle penicilline e nella 7 delle cefalosporine dove,
ovviamente, varia la natura di R.

Le due strutture, prive del sostituente acilico, forniscono il 6-APA e il 7-ACA:

6-APA e 7-ACA sono degli importanti precursori molto utili nella sintesi di
queste due classi di composti.
 Le Penicilline
• Sono caratterizzate dalla ANELLO -LATTAMICO
presenza di un anello
S
tiazolidinico sostituito che ha un
legame in comune con l’anello
N
beta-lattamico
O
ANELLO TIAZOLIDINICO

• Questa fusione di anelli e la

chiralità dell’anello beta-
lattamico conferiscono alla S
LEGAME IDROLIZZABILE
molecola una forma a “V” N

• Il sistema beta-lattamico è più

O
facilmente idrolizzabile delle
normali ammidi planari.
 La Scoperta della Penicillina
Alexander Fleming a Londra, nel
1928, osservò che in una piastra di
coltura di stafilococchi
contaminata da una muffa
(Penicillum notatum, ora detto P.
chrysogenum), la crescita batterica
era inibita;
• Il fungo infatti produsse una zona di inibizione attorno alla
colonia batterica

• 1939: un gruppo di chimici inglesi riuscì ad isolare la sostanza

responsabile dell’attività nonostante la sua instabilità e fu
chiamata penicillina G.

• 1943: Premio nobel per la

medicina

PENICILLINA G
Infine, il 12 febbraio 1941 si ottenne una quantità di materiale
sufficiente per iniziare le prove cliniche e fu possibile
dimostrare che la penicillina era efficace anche nell’uomo.

Nel 1943 la penicillina G è prodotta negli USA in quantità

industriale da ceppi di penicillum chrysonogenum.

Oggi disponiamo di composti attivi per via orale, ad ampio

spettro e stabili nei confronti degli enzimi.
 Meccanismo d’azione
Le penicilline bloccano la sintesi del peptidoglicano che è il
costituente principale della parete batterica (tossicità selettiva
perché nelle cellule umane non è presente il peptidoglicano).

Il peptidoglicano è
costituito da uno scheletro
di N-acetilglucosamina e
acido N-acetilmuramico

Tali strutture polimeriche

sono tenute insieme da
catene crociate peptidiche
 Meccanismo d’azione
Le Penicilline inibiscono enzimi
preposti alla sintesi ed al
rimodellamento del peptidoglicano,
denominati penicillin binding
protein (PBP).

Uno di questi enzimi, la

transpeptidasi (PBP-1a), catalizza
la formazione di un “legame
crociato” nel peptidoglicano in
costruzione saldando un ponte di
pentaglicina con un residuo di D-
Ala.
 Meccanismo d’azione
Tale reazione prevede l’intervento di una serina come gruppo
prostetico e procede in due stadi.

Nel primo stadio si forma un legame estereo tra la serina

dell’enzima e un residuo di D-Ala con eliminazione della D-Ala
adiacente.

Nel secondo stadio il legame estereo viene rimpiazzato da un

legame amidico tra l’N-terminale del ponte di pentaglicina e il
carbonile della D-Ala.
AG AMA AG AMA AG AMA AG AMA AG AMA AG AMA
CO CO CO CO CO CO
NH NH NH NH NH NH
L-Ala L-Ala L-Ala L-Ala L-Ala L-Ala
D-Glu D-Glu D-Glu D-Glu D-Glu D-Glu
L-Lys- (Gly)5-NH2 L-Lys- (Gly)5-NH2 L-Lys- (Gly)5-NH2 L-Lys-(Gly)5-NH2 L-Lys-(Gly)5-NH L-Lys- (Gly)5-NH2
D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala
OH O OH
D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala O
O
E E E
 H

Meccanismo d’azione R N
S CH3

N
CH3
O
COOH
..
• L’anello beta-lattamico in forte tensione OH

è molto più reattivo di un’ammide SER

normale, specialmente se fuso in un
sistema biciclico. transpeptidasi

• La formazione del legame covalente

impedisce il funzionamento dell’enzima. R
H
N
S CH3

HN
CH3
O
• La transpeptidasi viene acilata COOH

irreversibilmente, infatti le penicilline e O

SER
le cefalosporine sono inibitori non
competitivi.
transpeptidasi
Meccanismo alla base dell’acilazione
della transpeptidasi
L’ interazione con la
transpeptidasi ha luogo in
virtù della similitudine
strutturale che intercorre tra il
residuo di D-Ala-D-Ala
terminale e la struttura degli
antibiotici -lattamici e
comporta che questi ultimi
inattivino la transpeptidasi
legandosi al sito che
normalmente lega il gruppo
D-Ala-D-Ala.
 Meccanismo d’azione
Batterio prima dell’azione della penicillina

• la transpeptidasi è inattivata in
maniera irreversibile.

• Il risultato è una parete cellulare

difettosa, più debole del normale e
sottoposta a stress osmotico. Batterio dopo l’azione della penicillina

• Si può avere lisi e quindi morte

cellulare rapida (azione battericida)
 Meccanismo d’azione: Le PBP
La PBP-1a non è l’unico enzima coinvolto nella sintesi del
peptidoglicano.

Altre PBP con funzioni simili alla PBP-1a sono la PBP-1b, la

PBP-2 e la PBP-3.

La PBP-4, la PBP-5 e la PBP-6 sono carbossipeptidasi che

catalizzano il distacco del residuo terminale di D-Ala.

I vari antibiotici b-lattamici si legano alle PBP sopra

elencate con diverse costanti di affinità.
 Le PBP nei GRAM+ e GRAM-

Nel caso dei batteri gram-positivi, gli antibiotici -lattamici

accedono direttamente alle PBP.

Nel caso dei batteri gram-negativi, invece, gli antibiotici -

lattamici devono prima superare la membrana esterna per
raggiungere le PBP nello spazio periplasmico.
 I composti idrofili e le Porine

I soluti idrofili con PM < 600-700 Da, possono attraversare la membrana

esterna diffondendo passivamente attraverso le “porine”, proteine
transmembrana dotate di un canale idrofilo al loro interno.

Gli antibiotici b-lattamici più idrofili della penicillina G attraversano

le porine e non potendo diffondere passivamente attraverso la
membrana citoplasmatica, si concentrano nello spazio periplasmico
dove è localizzato il loro bersaglio avendo ampio spettro d’azione.
 Meccanismo d’azione: Le Autolisine

Oltre a inibire le PBP, i -lattamici attivano le autolisine,

enzimi adibiti alla degradazione idrolitica del
peptidoglicano.

Tale attivazione, il cui meccanismo non è ancora chiarito,

rende questi antibiotici battericidi sia nella fase di
riposo che nella fase di crescita dei batteri.
 Instabilità delle Penicilline
in ambiente Basico
H
R N
S CH3 • Non sono stabili né in ambiente
PENICILLINA acido né in quello basico.
N
CH3
O
COOH
• In ambiente alcalino legame
ammidico (beta-lattamico) si
H
ACIDO R N
S CH3 idrolizza rapidamente e porta
PENICILLOICO all’acido penicilloico.
O HN
CH3
OH
COOH
• l’acido penicilloico decarbossila
ROCHN per dare l’acido penilloico il quale
S ha una bassissima tendenza a
HN
ACIDO riformare l’anello beta-lattamico
PENILLOICO
COOH • l’antibiotico è inattivato
 Instabilità delle Penicilline
in ambiente Acido

La prima reazione è un attacco dell’ossigeno carbossamidico al carbonile

dell’anello b-lattamico con formazione di un intermedio triciclico carico
positivamente.
La formazione dell’intermedio triciclico protonato procede velocemente se R
stabilizza o lentamente se R destabilizza la carica positiva dell’intermedio.
la penicillina G viene degradata velocemente perché il suo R (benzile) è
elettron-donatore; invece la fenossimetilpenicillina, in cui R è un
fenossimetile con l’ossigeno elettron-attrattore, richiede molto più
tempo per essere degradata
 Degradazione delle Penicilline
Una parte dell’idrolisi del legame
ammidico avviene nel fegato.
H
R N
La stessa reazione è anche catalizzata S CH3

dall’enzima beta-lattamasi, ed è questa O

N
CH3
COOH
la causa principale della resistenza
batterica nell’uso clinico.
Nu
..
Una reazione simile è anche data
dall’acqua, e da nucleofili .

Se il nucleofilo è parte di una proteina, il APTENE

coniugato antigenico che ne trae origine H3C
CH3
COOH
S
è causa di fenomeni allergici NH Nu
Le piccole molecole non sono antigeniche HN
O

ma lo diventano quando reagiscono con le

proteine
 Legame con le proteine sieriche
• Più lipofila è la catena laterale di una penicillina, più
l’antibiotico si lega alle proteine sieriche.

• Questo porta ad un aumento dell’emivita ed a una

protezione dalla degradazione.

• Però riduce la concentrazione di farmaco disponibile per

l’azione battericida.

• L’escrezione delle penicilline avviene con le urine, in

base ad un sistema di trasporto attivo per gli anioni.
 Resistenza
O H
• diminuzione dell’assorbimento del farmaco N S
CH3

da parte delle cellule. O

N CH3

COOH

• più comune :produzione di beta-lattamasi

(proteasi seriniche) elaborate dai
microorganismi che catalizzano l’idrolisi del
O H
legame beta-lattamico inibendo così N S CH
3
l’antibiotico prima che raggiunga gli enzimi O HN CH3
target OH
COOH

• Si conoscono ora numerose betalattamasi

con specificità per diversi antibiotici
substrato
Penicillina Inattiva
L’elaborazione delle beta-lattamasi è indotta proprio dalla presenza
di antibiotici beta-lattamici
 PRODUZIONE DELLE -LATTAMASI

▪ I batteri Gram+ producono ABBONDANTI quantità di β-lattamasi

che vengono poi secrete nell’ambiente extracellulare.

▪ I batteri Gram-, invece, producono QUANTITÀ RELATIVAMENTE

SCARSE di β-lattamasi che vanno, però, a localizzarsi proprio
nello spazio periplasmatico situato tra la membrana cellulare
interna e quella esterna.

▪ Il fatto che le β-lattamasi, nel caso dei Gram-, non siano estruse
nell’ambiente extracellulare permette all’antibiotico di uccidere
piu’ facilmente tutte le altre specie batteriche presenti.

▪ IL GRAM- non deve più coesistere in equilibrio di competizione

ecologica con gli altri microrganismi e quindi COMINCIA A
RIPRODURSI ABBONDANTEMENTE e genera superinfezioni.
 RELAZIONI STRUTTURA -ATTIVITÀ
▪ L’attività antibatterica degli antibiotici β-lattamici è sicuramente correlata
al sistema fuso β-lattamico-tiazolidinico (nel caso delle penicilline) ed a
quello β-lattamico-diidrotiazinico (nel caso delle cefalosporine). Infatti
un’apertura a qualunque livello di questi sistemi fa scomparire
integralmente l’attività biologica.

▪ Sebbene i suddetti nuclei siano indispensabili per l’attività di tali

antibiotici la loro presenza non è sufficiente a garantire un’adeguata
attività biologica in quanto le catene laterali ed i sostituenti influenzano in
modo decisivo:
▪ lo spettro d’azione;
▪ l’eventuale acido-stabilità ;
▪ la sensibilità alle β-lattamasi.
 Le Relazioni Struttura-Attività
• l’anello tiazolidininico non è coplanare con l’anello b-lattamico
bensì forma un angolo di 110°

• Il gruppo legato all’NH influenza per ingombro sterico la

reattività e la stabilità dell’anello beta-lattamico all’ambiente
acido
 Le Relazioni Struttura-Attività

Le modifiche possono essere apportate in posizione:

• 6, con conseguente variazione di spettro d’azione e di

stabilità all’idrolisi

• 3, con formazione di esteri che portano ad una

variazione delle caratteristiche farmacocinetiche.
 CLASSIFICAZIONE DELLE PENICILLINE

A) CLASSIFICAZIONE IN BASE ALL’ORIGINE -Penicilline naturali

-Penicilline semisintetiche

B) CLASSIFICAZIONE IN BASE ALLO SPETTRO D’ AZIONE E ALLA STABILITÀ

▪ Penicilline attive contro i Gram+: Penicillina G, Penicillina V.

▪ Penicilline a largo spettro: Amoxicillina, Ampicillina, Azlocillina, Piperacillina,

Sulbenicillina, Ticarcillina, Carbenicillina, Bacampicillina, Pivampicillina,
Talampicillina.

▪ Penicilline attive contro Stafilococchi: Cloxacillina, Dicloxacillina,

Flucoxacillina, Meticillina, Naficillina, Oxacillina,

▪ Penicilline attive anche contro Pseudomonas A.: Carbenicillina,

Mezlocillina, Piperacillina, Sulbenicillina, Temocillina, Ticarcillina, Timoxicillina.

Stafilococcus aureus GRAM+ e Pseudomonas aeruginosa GRAM- producono ceppi

resistenti per produzione di -lattamasi e sono i principali agenti responsabili delle super
infezioni.
 Le Penicilline naturali: La Penicillina G o
Benzil-Penicillina
O
S
N
1
5
7 2
6 4 3
N
O 5
7
O
O

▪ Spettro d’azione: battericida su ceppi gram+, neisserie,

spirochete, che non hanno acquisito resistenza nei confronti
dell’antibiotico.

Di prima scelta su:

▪ Streptococchi
▪ Clostridium tetani
▪ Neisseria gonorrea, e meningitidis
▪ Treponema pallidum
 La Penicillina G: Profilo Farmacocinetico

▪ Scarsa biodisponibilità per os perché degradata la pH acido del

succo gastrico.

▪ Somministrata per i.m ed e.v. come sale potassico o sodico

▪ Buona distribuzione ma scarso attraversamento della BEE

▪ Se la funzione renale non è compromessa la penicillina G viene

rapidamente escreta (emivita di 30 min). L’escrezione renale avviene,
in gran parte, attraverso un MECCANISMO DI SECREZIONE
TUBULARE che impiega un carrier per gli acidi deboli.

▪ L’emivita molto bassa del farmaco rende necessarie diverse

somministrazioni giornaliere (4-6 ore)
 Metodi per prolungare l’emivita
Della Penicillina G: Il Probenecid
▪ Il Probenecid (derivato dell’ac. Benzoico,
prevalentemente dissociato a pH fisiologico)
compete con la penicillina per la molecola carrier
responsabile della secrezione tubulare e viene
usato per prolungare l’azione e anche per
mantenere alte le concentrazioni plasmatiche

▪ L’associazione con questo farmaco non è sempre

consigliabile per la natura acida del probenecid che
può aggravare i casi di ulcera duodenale e si
possono registrare delle reazioni allergiche non
previste. Probenecid

▪ Tale associazione inoltre non dà livelli ematici

costanti e la sua posologia è perciò piuttosto
difficile.
 Metodi per prolungare l’emivita
Della Penicillina G: Sali poco solubili
Altri esempi di associazioni con la penicillina G sono
quelle con la procaina o con la benzatina.

• Dall’analisi delle cariche presenti sulle molecole si deduce

che l’associazione penicillina G-procaina esiste nel rapporto
di 1:1, mentre quella penicillina G-benzatina nel rapporto 2:1.

• Entrambi sono Sali poco solubili in acqua, il sale con la

benzatina è meno solubile della procaina
 Metodi per prolungare l’emivita
Della Penicillina G: Sali poco solubili
La benzatina benzilpenicillina è molto poco solubile ed è
somministrata per im sotto forma di sospensione acquosa nel
trattamento di infezioni croniche.

Questa forma ritardo viene assorbita lentamente dal sito di

iniezione producendo cp di penicillina G relativamente basse
ma protratte nel tempo.

• L’associazione penicillina G-procaina può avere un’emivita >

24h. quella con la benzatina, che è assorbita molto più
lentamente, può indurre un’attività antimicrobica addirittura di 1-2
settimane.

Gli intervalli di somministrazione del sale benzatina variano da

una volta alla settimana fino ad una volta al mese in funzione
della dose e del tipo di infezione.
 Effetti indesiderati della Penicillina G
Reazioni Allergiche

• Acute (entro 30 min): orticaria, angioedema,

broncocostrizione, disturbi gastrointestinali, e
shock.

• Immediate (da 30 min a 48 hrs): orticaria, prurito,

edema alla laringe, reazioni infiammatorie Locali

• Ritardate (dopo 2 o più giorni): arrossamento della

pelle, glossite acuta, stomatiti severe.

Lo shock anafilattico da penicilline è causa di centinaia di morti

all’anno
 Penicilline semi-sintetiche: La Penicillina V

• La fenossimetilpenicillina (Pen V) è più stabile della benzilpenicillina in

ambiente acido e puo’ essere data per os avendo una biodisponibilità
del 60% (Pen G ha una biodisponibilità per os del 20%)

Oltre che dalla maggiore stabilità in ambiente acido, la discreta

biodisponibilità orale della fenossimetilpenicillina dipende da

lipofilia (logP = 2,1) che favorisce la sua diffusione passiva attraverso le

membrane citoplasmatiche.

la capacità di essere trasportata attivamente dal carrier degli acidi

monocarbossilici (monocarboxylic acid transporter, MCT1) localizzato
nella mucosa intestinale.
Penicilline semi-sintetiche: La Penicillina V

• È stata la prima della serie delle “penicilline orali”. lo

spettro d’azione antibatterico e clinico è all’incirca lo
stesso della benzilpenicillina.

• Viene usata come antibiotico di prima linea per la

terapia orale delle infezioni da streptococchi b-
emolitici o da pneumococchi.

• La sensibilità alle beta-lattamasi e l’allergenicità sono

paragonabili a quelle della benzilpenicillina.
Penicilline ad Ampio Spettro:Amino-penicilline
• Analogo della benzilpenicillina in cui uno degli atomi di idrogeno della
catena laterale di acido fenilacetico è stato sostituito da un gruppo amminico
primario.

• La configurazione assoluta è R. L’inversione della configurazione da R a S,

riduce la potenza sui vari ceppi batterici dalle 2 alle 8 volte.

• La stabilità in ambiente acido (si puo’ dare per os anche se viene degradata
di 2/3) è dovuta al carattere elettronattrattore del gruppo amminico primario
protonato della catena laterale.

• Allargamento dello spettro d’azione fino a comprendere patogeni Gram-

NH3+
•È sensibile alle beta-lattamasi e fenomeni di H
resistenza si presentano sempre più spesso N
S CH3
O
N
•Per ovviare a ciò, sono stati sviluppati composti che O
CH3
possono essere co-somministrati (es. sulbactam) COOH
AMPICILLINA
(AMPLITAL)
 Sulbactam
È un derivato del penam, ottenuto per semisintesi
dal 6-APA.

L’ossidazione dello zolfo a solfone

incrementa di molto l’efficacia

è un inibitore delle beta-lattamasi che si somministra in associazione

con l’ampicillina (loricin®, pentresid®,unasyn®) solo per via parenterale.

Gli inibitori delle b-lattamasi sono stabili al pH acido del succo

gastrico perché l’assenza della catena laterale carbossamidica non
rende possibili le reazioni degradative tipiche delle penicilline acido-
labili
 Sulbactam

La sua azione mima quella del normale substrato e

consiste nell’acilazione irreversibile dell’ossidrile del
sito attivo dell’enzima.

Non possiede apprezzabile attività antibatterica poiché

l’assenza di una catena laterale carbossamidica (tipica
delle penicilline, delle cefalosporine e dei monobattami)
o alcolica (tipica dei carbapenemi) lo rende poco affine
nei confronti delle PBP
 Profarmaci dell’ Ampicillina
di natura esterea
• La Bacampicillina è assorbita quasi
interamente in seguito a somm. orale BACAMPICILLINA
perché più lipofila dell’ampicillina. NH3+
H
N
S CH3

• Una volta nel plasma, la bacampicillina O

N
CH3
O
viene idrolizzata da esterasi aspecifiche. C O O
O OEt
O

• L’idrolisi enzimatica dell’estere sulla CO2 + C2H5OH

+
NH3
parete dell’intestino libera: H
N
S CH3
– Anidride carbonica O + CH3COH
N
– Etanolo
CH3
O
C OH
O
AMPICILLINA
Dall’intermedio così formato si libera spontaneamente
acetaldeide, e si arriva così all’ampicillina
 Profarmaci dell’ Ampicillina

Bacampicillina 1(etossicarbonilossi)etilestere

Pivampicillina (pivaloilossimetiestere)

Le curve di livello ematico di queste

molecole rispetto all’ampicillina sono
favorevoli

Talampicillina (idrossibenzofuranonestere)
 Penicilline ad Ampio Spettro:
Amino-penicilline
NH3+
H
N
HO S CH3
O
N AMOXICILLINA (Velamox, Zimox)
CH3
O
COOH

L’amoxicillina è un analogo dell’ampicillina che presenta un

gruppo idrossilico in para nell’anello fenolico.

Grazie a questa piccola modifica, l’amoxicillina ha una

biodisponibilità orale maggiore di quella dell’ampicillina (95%
contro 40%).

• Lo spettro antibatterico e l’uso clinico dell’amoxicillina sono

paragonabili a quelle dell’ ampicillina e questo ne ha fatto uno dei
farmaci più popolari
 Maggiore biodisponibilità orale dell’amoxicillina
rispetto all’ampicillina

I valori di biodisponibilità orale dell’amox. e dell’ampicillina non

sembrano correlati alla lipofilia.

l’amoxicillina è molto più basica dell’ampicillina poiché

l’idrossile fenolico esercita un effetto elettron-donatore nella
direzione del gruppo aminico.

Entrambe sono in equilibrio come zwitterioni al pH fisiologico,

ma l’amoxicillina in misura maggiore rispetto all’ampicillina e
ciò favorisce la sua diffusione passiva attraverso le membrane
cellulari e, di conseguenza, l’assorbimento intestinale.

La netta prevalenza della forma zwitterionica

dell’amoxicillina potrebbe spiegare la sua elevata
biodisponibilità orale.
 L’Acido Clavulanico

Per preservare l’amoxicillina dalle beta-lattamasi si co-

O OH
somministra l’ac.clavulanico
N
Ser OH O
ENZIMA COOH

è un derivato oxapenam (anello del clavam) prodotto

dallo Streptomyces clavuligerus. è un eccellente
inibitore irreversibile delle betalattamasi
O OH

la configurazione Z del doppio legame O HN

è notevolmente piu’ attiva della E COOH

Ser O
ENZIMA

La sua azione mima quella del normale substrato e consiste

nell’acilazione irreversibile dell’ossidrile del sito attivo.
Non possiede apprezzabile attività antibatterica per gli stessi
motivi visti per il sulbactam.
 L’Acido Clavulanico

Quando l’ac. clavulanico viene somministrato in associazione

con l’amoxicillina l’attività di quest’ultima sui ceppi che
producono beta-lattamasi ne viene di molto potenziata (sinergia)

L’aggiunta di 5 mg/ml di ac. Clavulanico all’ amoxicillina

(Augmentin= amoxicillina +ac.clavulanico) riduce la MIC da
1000mg/ml a 1 mg/ml.
 Penicilline anti Pseudomonas
Le varie specie di batteri gram-negativi differiscono nella struttura e
nella permeabilità delle porine.

Es. le porine di Pseudomonas aeruginosa sono molto meno

permeabili delle porine di Escherichia coli.

Si notò che l’introduzione di sostituenti idrofili sulla catena laterale

delle penicilline allargava il loro spettro d’azione nella direzione dei
batteri gram-negativi come risultato di una loro migliore permeazione
attraverso le porine.

Adottando questa strategia, vennero sviluppate un gruppo di

penicilline dette “antipseudomonas” perché il loro spettro d’azione,
ancora più esteso di quello dell’ampicillina nei confronti dei batteri
gram-negativi, includeva anche ceppi di Pseudomonas aeruginosa.
 Penicilline anti Pseudomonas (anche
dette Penicilline a spettro molto ampio)
Le penicilline antipseudomonas presentano un sostituente
idrofilo X in una catena laterale di formula generale
ArCH(X)CONH.

In base alla natura di questo sostituente le penicilline

antipseudomonas si suddividono in :

-carbossipenicilline, dotate di un gruppo COOH;

-sulfossicilline, dotate di un gruppo SO3H;

-ureidocilline, dotate di un frammento NH-CO-NH.

Le penicilline antipseudomonas hanno uno spettro d’azione che

comprende soprattutto batteri gram-negativi. Sono suscettibili
alle b-lattamasi
 Penicilline a Spettro Molto Ampio:
Carbossi-penicilline
• è un analogo della Pen. G in cui uno degli idrogeni
metilenici della catena laterale è sostituito da un
gruppo carbossilico
O
H
• prevalentemente dissociate al pH fisiologico come N
S CH3
O
dianione. H O N
CH3
O
COOH
• Al pH acido del succo gastrico la carbenicillina
prevale come specie indissociata soggetta a CARBENICILLINA
decarbossilazione. la carbenicillina si trasforma in (Geopen®)
penicillina G

• è una delle penicilline dotate dello spettro più ampio

anche contro pseudomonas
 Profarmaci della Carbenicillina
L’esterificazione del gruppo carbossilico in catena laterale previene la
decarbossilazione a pH acido. Uno di questi esteri è la carindacillina,
utilizzata come profarmaco della carbenicillina.

Inoltre, il suo raggruppamento estereo, elettron-attrattore, la preserva dalla

degradazione che subiscono tipicamente le penicilline acido-labili.

L’ indanile conferisce alla molecola un’elevata lipofilia.

la carindacillina è assorbita per via orale con una biodisponibilità del 40%.
 Penicilline a Spettro Molto Ampio:
Carbossi- Penicilline
S

O O
H H
N N
S CH3 S CH3
O O
H O N
CH3 H O N
O CH3
COOH O
COOH
CARBENICILLINA TICARCILLINA

• La ticarcillina(aerugipen®) è il bioisostero tiofenico della

carbenicillina

• Diversamente da questa, non decarbossila

• È più potente contro i Pseuodomonas specialmente se

associata all’ acido clavulanico (CLAVUCAR® o TIMENTIN ®).
 Penicilline a Spettro Molto Ampio:
Sulfossicilline

La sulbenicillina non è biodisponibile per via orale perché il

suo gruppo solfonico è significativamente dissociato come
solfonato (-SO3-) al pH acido del succo gastrico.
 Penicilline a Spettro Molto Ampio:
Ureido-penicilline
O sono derivati dell’ ampicillina in cui il
O AZLOCILLINA
HN N H gruppo amminico della catena è stato
N N
H S CH3 convertito in vari derivati ureidici idrofili
O
O
N CH3 non ionizzati in un ampio intervallo di pH.
COOH

O O O
O MEZLOCILLINA I frammenti ureidici non sono elettron-
S
H3C
N N
N
H attrattori e non impediscono, pertanto, la
N S CH3
H
O
decomposizione di questi antibiotici nel
N
O CH3 succo acido dello stomaco
COOH

O
O PIPERACILLINA •Sono attive sia sui Gram+ che sui Gram-
O
N H (Avocin, Tazocin) (Pseudomonas aeruginosa). In
N N N
H S CH3 associazione con TAZOBACTM (Tazocin)
H3C O
N CH3
O
COOH
 penam

È un derivato del penam, ottenuto per semisintesi dal 6-APA;

l’ossidazione dello zolfo a solfone incrementa di molto l’efficacia;
possiede in posizione 2 un gruppo triazolilmetilico;

È un inibitore delle β-lattamasi, si somministra in associazione

con la Piperacillina (Tazocin) solo per via parenterale;

La sua azione mima quella del normale substrato e consiste

nell’acilazione irreversibile dell’ossidrile del sito attivo dell’enzima;
 Gli inibitori delle β-lattamasi sono stabili al pH acido del succo gastrico
perché l’assenza della catena laterale carbossamidica non rende
possibili le reazioni degradative tipiche delle penicilline acido-labili;
Non possiede apprezzabile attività antibatterica poiché l’assenza di
una catena laterale carbossamidica (tipica delle penicilline, delle
cefalosporine e dei monobattami) o alcolica (tipica dei carbapenemi) lo
rende poco affine nei confronti delle PBP;
Il Tazobactam presenta un attività maggiore rispetto al Sulbactam;
 Penicilline Resistenti alle Penicillinasi:
Isossazoil-penicilline
• Si ha la sostituzione isosterica
dell’anello benzenico con un benzil-
isossazolo:

• Sono meno potenti della

benzilpenicillina contro i Gram-(+)

• Ma sono resistenti alle beta-lattamasi

R=H, R’=H
• Si ha maggiore stabilità in ambiente OXACILLINA
acido consentendo l’uso orale e sono
anche più potenti R=H, R’= Cl
CLOXACILLINA
R = R’= Cl
DICLOXACILLINA
 Penicilline Resistenti alle Penicillinasi:
OEt Le Aroil-Penicilline OCH 3

H H
N N
S CH3 S CH3
H3CO
O O
N N
CH3
NAFCILLINA METICILLINA
CH3 O
O COOH
COOH
• Cosidette poiché posseggo un arile come sostituente. La nafcillina è un
analogo naftalenico della meticillina.

• La capacità della meticillina di resistere alle b-lattamasi è alla presenza di

sostituenti in entrambe le posizioni orto del fenile e alla connessione diretta
del fenile al carbonile

• La meticillina è instabile al pH gastrico (per iniezione)

• La meticillina possiede uno spettro d’azione più ristretto, ed è meno potente

della Pen. G tanto che il suo uso clinico è limitato al trattamento parenterale
dei ceppi di Staph. aureus che producono beta-lattamasi e comunque
esistono ceppi meticillino-resistenti.
 Processo biosintetico della Penicillina G e V
Si basa sul principio per cui aggiungendo al mezzo di coltura
particolari substrati è possibile indirizzare la sintesi verso
particolari prodotti.

R = ac. Fenilacetico
R =ac. Fenossiacetico
 Preparazione delle Penicilline
• Se si esclude accuratamente dal mezzo di
fermentazione ogni acido possibile precursore di una
catena laterale, allora il batterio produce l’acido 6-
amminopenicillanico (6-APA)

• Il 6-APA possiede solo una debole attività antibiotica

• Una volta isolato questo precursore il 6-APA viene

acilato per dare la penicillina desiderata
H

H N S
6-APA
N
O