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Malaria
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vedi Malaria!.
Avvertenza
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Malariadasd
Plasmodium.asdjpg
Forme anulari adasdel Plasmodium falciparum e gametociti nel sangue umano.
Specialit� infettivologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
MeSH D008288
MedlinePlus 000621
eMedicine 221134 e 784065
Sinonimi
paludismo
Modifica dati su Wikidata � Manuale
La malaria (detta anche paludismo) � una parassitosi, malattia provocata da
parassiti protozoi del genere (Regno Protista, Phylum Apicomplexa, Classe
Sporozoea, Ordine Eucoccidiida). Fra le varie specie di parassita Plasmodium,
quattro sono le pi� diffuse, ma la pi� pericolosa � il Plasmodium falciparum, con
il pi� alto tasso di mortalit� fra i soggetti infestati. Il serbatoio del parassita
� costituito dagli individui infettati in maniera cronica. I vettori sono zanzare
del genere Anopheles.
La malaria � la pi� diffusa fra tutte le parassitosi, con il suo quadro clinico di
malattia febbrile acuta che si manifesta con segni di gravit� diversa a seconda
della specie infettante.[1] La sua diffusione attuale non si limita alle aree
tropicali dell'America del sud, dell'Africa e dell'Asia, ma interessa
sporadicamente anche gli USA e altri paesi industrializzati, in cui casi clinici
della malattia possono apparire a seguito di spostamenti di persone che contraggono
la malattia in zone in cui essa � endemica.[2]
Indice
1 Etimologia del nome
2 Storia
3 Epidemiologia
4 Eziologia
4.1 Distribuzione geografica
5 Patogenesi
5.1 Modalit� di trasmissione e ciclo vitale del Plasmodio
5.1.1 Altre vie di trasmissione
5.2 Complicanze
6 Clinica
6.1 Segni e sintomi
6.1.1 Organi coinvolti
6.1.2 Stadi della malattia
6.1.3 Differenze tra le specie
6.2 Malaria in gravidanza
7 Diagnosi
7.1 Esami di laboratorio e strumentali
7.1.1 Esami bioumorali
7.1.2 Esami microbiologici
7.1.2.1 Lo striscio sottile
7.1.2.2 La goccia spessa
7.1.3 Metodiche basate sulla fluorescenza
7.1.4 Altre metodiche
7.2 Diagnosi differenziale
7.3 Diagnosi precoce
8 Trattamento
8.1 Trattamento farmacologico
8.2 Pattern di resistenza ai farmaci anti-malarici
9 Prevenzione
9.1 Immunit�
9.2 Chemio-profilassi
9.3 Vaccini
9.4 Prevenzione per i viaggiatori
10 Prognosi
11 Nella letteratura
12 Note
13 Bibliografia
13.1 Storia della malaria
13.2 Straniera
14 Voci correlate
14.1 Progetti di calcolo distribuito
15 Altri progetti
16 Collegamenti esterni
Etimologia del nome
L'etimologia di "malaria" deriva da un termine medievale italiano "mal aria" ovvero
cattiva aria[3] mentre il termine "paludismo" deriva dalla convinzione che la
malattia fosse provocata dai miasmi provenienti dalle zone paludose. Questo termine
venne utilizzato nel Settecento anche fuori dall'Italia per descrivere una febbre
che compariva solo d'estate e che era spesso mortale.[4]
Storia
La malaria secondo studi che hanno verificato la presenza del morbo anche negli
scimpanz�,[5] avrebbe infettato l'umanit� per oltre 50.000 anni.[6] Le prime
testimonianze verificate le troviamo nel 2700 a.C. in Cina,[7] mentre la prima
descrizione del quadro clinico della malaria risale a Ippocrate che nelle Epidemie
e negli Aforismi descrive la tipica febbre intermittente.[8]
Lo sviluppo della malaria si spost� in seguito verso l'Italia, dove la sua

diffusione venne ostacolata dall'abilit� dei Romani nel curare i campi agricoli e
dalle loro opere di bonifica.[4] Al V secolo d.C., pressappoco in coincidenza con
la data convenzionale di caduta dell'Impero romano d'Occidente, risale la prima
evidenza storico-archeologica dell'arrivo in Europa del Plasmodium falciparum,
individuata a seguito degli scavi della Necropoli dei bambini di Lugnano in
Teverina, nei pressi di una villa romana della media valle del Tevere. Quando
l'impero romano perse i suoi antichi fasti i focolai fecero nuovamente la loro
comparsa, una circostanza che comport� una lunga opera di bonifica fino al
Medioevo.[4] Secondo uno studio del 2016 [9] esistono evidenze anche precedenti. I
ricercatori (Canada, Italia e Australia) hanno analizzato 58 denti di individui
adulti provenienti da tre cimiteri (Isola Sacra - Portus Romae, I�III secolo, Velia
I�II secolo, e Vagnari I�IV secolo[10]. In 11 individui � stata trovata la presenza
del Plasmodium spp.[11] mentre in due � stata provata la presenza del Plasmodium
falciparum.
Il primo medico che intu� il coinvolgimento delle zanzare nella diffusione della
malattia fu Giovanni Maria Lancisi. Alla fine dell'Ottocento si avevano in Italia
15.000 morti all'anno per malaria, con febbri estivo-autunnali, soprattutto nel Sud
e nelle isole. La malaria in Italia � stata eradicata intorno agli anni cinquanta,
con campagne di eradicazione finanziate dalla Rockefeller Foundation. Nel 1880
Alphonse Laveran[12], a Costantina in Algeria, osserv� per primo il parassita nelle
cellule del sangue periferico umano delle persone che soffrivano di tale malattia.
Egli propose che il morbo fosse causato da quel protozoo, intuizione che gli valse
il premio Nobel per la medicina nel 1907. Ettore Marchiafava e Angelo Celli[13], un
anno dopo a Roma, studiarono il protozoo e lo denominarono Plasmodium.
Camillo Golgi
Nel 1885, a Pavia, Camillo Golgi, insignito del premio Nobel nel 1906, dimostr�
l'associazione tra periodicit� delle febbri malariche e il ciclo del plasmodio.
Riusc� a provare come i due diversi tipi di febbre malarica, la terzana e la
quartana, fossero provocati da due distinte specie di plasmodio: Plasmodium vivax,
responsabile della terzana benigna, e Plasmodium malariae, responsabile della
quartana. Nel 1889 dimostr� che gli attacchi febbrili si verificavano nel momento
in cui gli sporozoiti (stadio del ciclo del plasmodio) rompevano i globuli rossi e
si liberavano nel circolo sanguigno. Ettore Marchiafava, Angelo Celli, Amico
Bignami e Giuseppe Bastianelli, a Roma, dimostrarono l'esistenza del Plasmodium
falciparum, responsabile della terzana maligna. Nel 1894 Patrick Manson, in Cina,
ipotizz� per primo che il Plasmodium fosse trasmesso all'uomo da una zanzara.
Questa tesi fu dimostrata nel 1897 da Ronald Ross (Nobel 1902), in India.[14]
Giovanni Battista Grassi

Nel 1898 Giovanni Battista Grassi[15], a Roma, identific� il vettore della malaria,
gli Anopheles, e ottenne la prima trasmissione sperimentale. Nel 1899 descrisse il
ciclo completo delle varie specie di Plasmodium. Nel 1905, Carlos Chagas, che per
primo aveva notato e studiato la trasmissione intradomiciliare del plasmodio,
organizz� all'et� di 26 anni, e mise in atto a Itatinga, nell'interno dello stato
di S�o Paulo (Brasile), la prima efficace campagna di profilassi antimalarica nella
storia. Al 1925 risale la realizzazione a Roma della "Stazione Sperimentale per la
Lotta Antimalarica", diretta dall'italiano Alberto Missiroli e dall'americano Lewis
Hackett.
Sempre nel 1925 nell'ambito del Primo Congresso Internazionale della Malaria
tenutosi a Roma si avanz� la necessit� di un istituto internazionale di
malariologia, secondo quanto suggerito dalla Societ� delle Nazioni; il Governo
italiano non accolse il suggerimento, ma convert� la proposta fondando nel 1927 un
nuovo Ente per la ricerca contro la malaria; la Scuola di Malariologia di Roma,
fondata e diretta dal clinico prof. Vittorio Ascoli, che per anni aveva studiato e
pubblicato letteratura medica circa la malaria. Alla sua morte, nel 1931, la Scuola
venne poi diretta da Giuseppe Bastianelli. Nel 1933 la Scuola divenne l'Istituto di
Malariologia, teso alla formazione di medici malariologi.
Studi recenti hanno dimostrato come i parassiti possano causare ricadute della
malattia.[16][17]
Epidemiologia
L'immagine da microscopio elettronico, colorata artificialmente, mostra uno
sporozoito che migra attraverso il citoplasma di un enterocita di Anopheles
La malaria � la pi� importante parassitosi e la seconda malattia infettiva al mondo
per morbilit� e mortalit� dopo la tubercolosi, con oltre 200 milioni di nuovi casi
clinici all'anno e 438.000 decessi all'anno (dati 2015)[18]. Il 40% della
popolazione mondiale vive in zone in cui la malaria � endemica, situate in aree
tropicali e subtropicali e a un'altitudine inferiore ai 1.800 metri.[19] Ogni anno
circa 10.000-30.000 viaggiatori europei e americani si ammalano di malaria. Le
donne in gravidanza sono particolarmente soggette a tale malattia e, malgrado gli
sforzi per ridurre la trasmissione aumentando il trattamento, l'effetto ottenuto
non corrisponde a quello sperato.[20] La sua frequenza � dovuta a una serie di
fattori fra le quali le condizioni climatiche favorevoli alla malattia e il numero
di soggetti portatori di gametociti nel sangue periferico umano che si trovano
nell'area di contagio, anche se uno studio esatto � molto complesso vista
l'estensione delle zone coinvolte.[21]
Poich� in Italia la malaria � stata eradicata, vi si registrano solo sporadici

singoli casi autoctoni. La maggior parte degli episodi che si manifestano � di
importazione: colpisce turisti, viaggiatori o immigrati provenienti dalle aree
endemiche.[22] Per quanto riguarda i casi registrati internamente al paese, nel
1970 l'Organizzazione mondiale della sanit� (OMS) ha dichiarato l'Italia come zona
indenne dal pericolo della comparsa di focolai di malaria. Gli eventi erano gi�
comunque molto ridotti. Nel 1962 era stato segnalato in Sicilia un focolaio
autoctono di malaria da P. vivax,[23] quasi 40 anni dopo l'ultimo focolaio
registrato. Ormai in Italia si verificano soltanto sporadicamente singoli casi
autoctoni, soprattutto nelle regioni centro-meridionali e insulari.[24] L'ultimo
decesso per malaria in Italia � stato registrato a Brescia nel 2017[25].
Poich� i sintomi della malaria sono aspecifici, e la diagnosi e il trattamento

devono essere tempestivi, la malaria deve essere sospettata in tutti i pazienti con
segni febbrili di ritorno dai tropici.
Presenza della malaria: scala del rischio

Rischio molto limitato
Rischio di malaria da P. vivax o da P. falciparum clorochino sensibile
Rischio di malaria con possibile presenza di ceppi clorochino resistenti
Alto rischio di malaria da P. falciparum chemio-resistente, o moderato/basso

rischio di malaria da P. falciparum con alta diffusione di ceppi chemio-resistenti.
Per valutare le aree di maggiore diffusione della malaria sono stati istituiti
degli indici di prevalenza; essi sono innumerevoli ma i pi� importanti sono:[26]
Indice splenico: il numero di bambini che presentano determinati sintomi

Indice parassitario: il rapporto fra la quantit� di specie del singolo parassita
paragonato al numero totale di casi di malaria
Densit� parassitaria: numero medio della presenza nel sangue dei protozoi infetti
Indice sporozoitico: numero di zanzare presenti che siano potenzialmente pericolose
per l'uomo
Tasso di inoculazione entomologica: collegato all'indice sporozoitico, misura anche
la quantit� di punture che le persone normalmente subiscono
Human Blood Index (HBI): misura quante zanzare in una determinata regione
posseggono sangue umano (� un indice studiato anche per comprendere gli effetti di
determinati alimenti o minerali[27])
Eziologia
La maggior parte delle infezioni malariche sono dovute a quattro specie di
Plasmodium: il P. falciparum[28], il P. vivax[29], il P. ovale[30] e il P.
malariae[31] La diagnosi di specie � importante perch� la malaria da P. falciparum
� potenzialmente mortale.
Inizialmente si pensava che soltanto queste quattro specie di protozoi potessero

interessare l'uomo e trasportare l'infezione, ma recentemente si sono studiate
anche altre specie, anch'esse causa della malaria, come il Plasmodium simiovale e
il Plasmodium knowlesi, di difficile diagnosi, la cui epidemiologia risulta
confinata nel sud-Asia[32] e in particolare nella Malaysia.[33] I vettori
dell'infezione sono costituiti dall'Anopheles latens e dall'Anopheles hackeri.[34]
Esistono anche altre forme derivate dalla prime che si manifestano negli animali
come il Plasmodium brasilianum, molte scimmie sudamericane sono infettate da questo
parassita che sembra essere un derivato dalla forma malariae. Esso si � adattato
per svilupparsi nelle scimmie, probabilmente dopo la scoperta del continente.[35]
Distribuzione geografica
Distribuzione delle specie[36]
In Africa settentrionale la malaria � poco presente e predomina P. vivax.
In Africa centrale e orientale predomina P. falciparum, ma sono presenti anche P.
vivax e P. malariae.
In Africa occidentale predomina P. falciparum, ma � molto diffuso anche P. ovale;
presente ma raro anche P. vivax.
Nelle isole dell'Oceano Indiano e nel Sudest Asiatico predomina P. falciparum, ma
sono presenti anche P. vivax e P. malariae.
Nel subcontinente indiano predomina P. vivax, ma � presente anche P. falciparum.
Nelle isole dell'Oceano Pacifico e in America centrale sono presenti sia P. vivax,
sia P. falciparum, molto pi� diffusi in Amazzonia.
Secondo le caratteristiche del territorio
Il "pattern" geografico influenza le caratteristiche epidemiologiche:
Nelle zone di savana africana la trasmissione � perenne, con variazioni stagionali,

pi� sensibili a mano a mano che ci si allontana dall'equatore; domina P. falciparum
e la morbilit� e mortalit� sono prevalenti nei bambini e nelle donne gravide; �
molto diffusa la farmaco-resistenza.
Nelle pianure e nelle valli di America centrale, Cina e India, la trasmissione �
variabile e moderata, con forti variazioni stagionali e rischio di epidemie.
Prevale P. vivax e la farmaco-resistenza � abbastanza stabile.
Sugli altopiani, nelle aree semidesertiche e nelle isole (Sahel, SudEst Asiatico,
Sudafrica, Isole del Pacifico, Caraibi) il rischio di epidemie � dovuto ad
aberrazioni climatiche, a fenomeni migratori da aree malariche altamente endemiche
e a cambiamenti nelle abitudini agricole.
In aree di recente sviluppo agricolo (Africa, Asia, Sudamerica) l'irrigazione in
agricoltura pu� aumentare la trasmissione del plasmodio, con conseguente rischio di
malaria stagionale con epidemie tra lavoratori immigrati non-immuni.
Nelle aree urbane e periurbane delle citt� africane la trasmissione e la
popolazione immune sono molto variabili anche a piccole distanze.
Patogenesi
Globulo rosso infettato da un trofozoite di P.vivax.

Nella maggior parte dei casi si mantiene un equilibrio tra infezione e risposta
immunitaria. Nelle infezioni da P. falciparum l'equilibrio � precario: la malattia
pu� precipitare in qualsiasi momento e la parassitemia aumentare in modo
incontrollabile, provocando una disfunzione multiorgano (MOF, �multi-organ
failure�), o una subacuta progressiva emolisi intravascolare. In entrambi i casi si
pu� avere la morte. La mortalit� in un paziente non-immune e non trattato pu�
arrivare fino al 20%.
Le forme di malaria da P. falciparum sono pi� gravi perch� il plasmodio infetta
tutti gli eritrociti e provoca parassitemie pi� alte, a differenza di P. vivax e P.
ovale che infettano i reticolociti (eritrociti giovani) e di P. malariae che
infetta quelli vecchi.
Nella malaria cerebrale, gli eritrociti parassitati vengono sequestrati nel

microcircolo cerebrale, diventano pi� rigidi e indeformabili, aderiscono agli
eritrociti sani, formando ammassi a forma di rosette, e agli endoteli dei capillari
e delle venule cerebrali, e si impacchettano, ostruendone il lume. La citoaderenza
� determinata da proteine che vengono espresse sulla membrana delle emazie
parassitate formando tubercoli evidenziabili solamente al microscopio elettronico.
Di conseguenza si hanno congestione cerebrale e, in fasi avanzate, emorragie
intraparenchimali. Alterazione della permeabilit� dei vasi cerebrali � causata
dalla produzione endogena di sostanze vasoattive (NO, TNF, IFN?).
L'anemia � di tipo emolitico, normocromico e normocitico. Possono aversi drammatici

cali dell'emoglobinemia, durante gli attacchi acuti, per emolisi da rottura dei
globuli rossi da parte degli schizonti. Gli eritrociti parassitati aderiscono a
quelli sani e gli ammassi vengono insieme fagocitati e distrutti. L'anemia non �
necessariamente proporzionale alla parassitemia. Gli eritrociti eventualmente
trasfusi vengono distrutti pi� rapidamente. Si verifica diseritropoiesi
(distruzione di eritrociti prima del loro rilascio dal midollo osseo) e sequestro
di ferro, poich� il TNF stimola la fagocitosi e deprime l'eritropoiesi.[37]
Modalit� di trasmissione e ciclo vitale del Plasmodio
Ciclo vitale dei plasmodi (Fonte: CDC di Atlanta)

La forma infettante del plasmodio � lo sporozoita il quale � presente all'interno
delle ghiandole salivari di zanzare femmine appartenenti al genere Anopheles da cui
vengono inoculati nell'ospite durante il pasto di sangue.
Le Anopheles labranchiae, A. superpictus, A. maculipennis, A. atroparvus erano le

zanzare vettore in Europa prima dell'eradicazione. Attualmente le specie coinvolte
nella trasmissione sono: Anopheles gambiae e A. funestus in Africa equatoriale;
Anopheles culicifacies, A. minimus e A. maculatus in Asia; Anopheles darlingi e A.
acquasalis in America del Sud. Il numero di sporozoiti rilasciati dalla zanzara �
alquanto variabile ma si ritiene che possa raggiungere un massimo di 100 per il
Plasmodium falciparum.
Dopo una breve permanenza nel circolo ematico, entro 45 minuti dal pasto ematico
gli sporozoiti invadono gli epatociti (cellule del fegato), per i quali hanno un
tropismo elevato.
A questo punto, all'interno dell'epatocita ha inizio la prima fase di

moltiplicazione asessuata (fase esoeritrocitaria ovvero esterna ai globuli rossi)
detta anche schizogonica. Tale fase ha una durata variabile a seconda della specie
in quanto va dai 5-7 giorni per P. falciparum a circa 15 per P. malariae e
determina la formazione d'uno schizonte, che si rompe e che a seguito della lisi
dell'epatocita, riversa in circolo migliaia di merozoiti mononucleati, che vanno a
infettare gli eritrociti (il pi� delle volte un merozoita per emazia ma in alcune
infezioni da P. falciparum si pu� arrivare fino a 4).
All'interno delle emazie (fase intraeritrocitaria) comincia un nuovo ciclo di

riproduzione asessuata[38][39][40][41]. Il merozoite, infatti, si muta in
trofozoite (forma vegetativa) morfologicamente distinguibile in trofozoite immaturo
(con una forma ad anello) e maturo (con citoplasma pi� allargato e accumulo di
emozoina). Successivamente il trofozoite si trasforma in uno schizonte di
dimensioni pi� piccole rispetto a quelli intraepatocitari e contenenti in genere
fino a un massimo di 24 merozoiti. I merozoiti, dopo la rottura dello schizonte,
determinano la lisi della membrana del globulo rosso infettato e si riversano in
circolo pronti a infettare nuove specie e a incominciare un nuovo ciclo
riproduttivo. Tale ciclo risulta essere regolare e, in particolare, dura 48 ore per
P. falciparum, P. vivax e P. ovale, e 72 ore per P. malariae.
Durante la rottura dei globuli rossi vengono rilasciate sostanze pirogene (vedi
sezione relativa alla patogenesi) che determinano la comparsa dei classici picchi
febbrili qualora le infezioni degli eritrociti siano diventate sincrone.
Nelle infezioni da P. vivax e P. ovale alcuni degli sporozoiti possono persistere

quiescenti nelle cellule epatiche (ipnozoiti, forme "dormienti") e rimanere in tale
stato per mesi o anni per poi potersi riattivare ciclicamente determinando la
comparsa di ricadute. Un fenomeno analogo pu� presentarsi anche nel caso di P.
falciparum e P. malariae solo che in tali casi la causa consiste nella persistenza,
nel circolo ematico, d'una parassitemia troppo bassa per poter essere rivelata.
Dopo vari cicli alcuni trofozoiti si differenziano in forme eritrocitarie sessuate
(gametociti). Sono queste le forme che permettono il mantenimento del ciclo del
plasmodio nell'ambiente: l'uomo � il serbatoio dei gametociti da dove pescano le
zanzare. Il microgametocita (maschio) e il macrogametocita (femmina) vengono
ingeriti dall'Anopheles alla puntura di un individuo infettato, durante un nuovo
pasto ematico. Il ciclo sessuato nella zanzara � detto sporogonico.
Nello stomaco dell'insetto, i gametociti escono dal globulo rosso che li ospita: il
nucleo del microgametocita subisce varie divisioni mitotiche e forma otto
microgameti maschi, flagellati. I macrogametociti, invece, non vanno incontro a
processi di divisione e, comunque, la loro popolazione � pi� ampia d quella dei
microgametociti.
Un microgametocita flagellato penetra nel macrogametocita e successivamente, dopo
una fase di meiosi, si forma lo zigote che poi diventa pi� lungo e mobile
(oocinete), invade la parete del medio intestino della zanzara, dove s'incista
diventando un'oocisti.
Questa va incontro a riproduzione asessuata che determina la formazione di migliaia
di sporozoiti allorquando l'oocisti � ormai matura. Successivamente l'oocisti si
rompe e libera gli sporozoiti che raggiungono le ghiandole salivari della zanzara e
vengono inoculati nell'uomo alla successiva puntura con reiterazione di tutto il
ciclo.
La fase di sviluppo all'interno della zanzara dura da 8 giorni a un mese a seconda
di vari fattori tra cui la specie infettante di plasmodio e anche fattori
climatici.
Altre vie di trasmissione

Oltre alla modalit� classica di trasmissione, esistono anche altre possibilit� di
contrarre tale malattia:
Somministrazione del sangue infetto: tipico il caso di trasfusioni del sangue, per
incidenti o per malattie ma anche per lo scambio di siringhe infette comune per i
tossicodipendenti; tale metodologia di diffusione compare infatti spesso nei paesi
africani dove malaria e AIDS vengono entrambe manifestate nell'individuo[non
chiaro][42] Ultimamente si sta studiando un metodo per poter prevenire questa
propagazione.[43]
Trasmissione transplacentare: la madre trasmette il plasmodio al figlio durante la
gravidanza
La cosiddetta "malaria da aeroporto": zanzare infette che provengono dai paesi
epidemici possono infettare persone che provengono da altri paesi non soggetti
normalmente all'epidemia (il primo caso si � avuto nel 1977[44][45] e da allora si
sono registrati quasi un centinaio di casi nella sola Europa[46])
Complicanze
Forme gravi
Le forme gravi sono tutte provocate da P. falciparum. La mortalit� per malaria
severa � maggiore nei bimbi tra i 6 mesi e 3 anni di et� nelle aree endemiche. I
viaggiatori non-immuni hanno un'alta mortalit� indipendentemente dall'et�.
Segni prognostici sfavorevoli sono lo stato comatoso non risvegliabile, l'anemia
normocitica severa (ematocrito <15%, emoglobinemia <5g/dL), l'insufficienza renale
(creatininemia >3 mg/dL, diuresi 24 h <400 cc negli adulti o <12 cc/kg nei bimbi),
edema polmonare, ipoglicemia (<40 mg/dL), collasso cardiocircolatorio, shock,
coagulopatia da consumo, sanguinamenti spontanei, convulsioni generalizzate
ripetute (>2/24 h, nonostante il raffreddamento con impacchi bagnati), acidosi,
emoglobinuria, iperparassitemia (>5% RBC infetti, >250.000 parassiti/cc), ittero
muco-cutaneo (bilirubinemia totale >3 mg/dL), leucocitosi (non necessariamente per
complicanze batteriche).
Splenomegalia malarica iperreattiva (HMS)

Detta in passato "Sindrome splenomegalica tropicale" � una condizione patologica
conseguente a una risposta immunologica aberrante agli attacchi ripetuti di malaria
ed � molto diffusa nel Sudan.[47] L'HMS si manifesta con severa splenomegalia in
ragazzi o adulti, alti livelli di anticorpi anti-Plasmodium, alti livelli sierici
di IgM, di tipo policlonale, e risposta clinica e immunologica a un'appropriata
terapia anti-malarica a lungo termine. L'ipersplenismo � responsabile dell'anemia
emolitica cronica, della leucopenia e trombocitopenia. Si hanno calo ponderale,
astenia, tachicardia, dispnea dopo sforzo, senso di peso e dolenzia in ipocondrio
sinistro. Solitamente l'esame diretto della goccia spessa del sangue periferico non
rivela la presenza di plasmodi e gli esami bioumorali indicano uno spiccato stato
flogistico (aumento della VES e delle proteine plasmatiche di fase acuta).
Malaria cerebrale
La malaria cerebrale � un'encefalopatia acuta diffusa. Il paziente si presenta
comatoso (varia gravit� e durata da 6 a 96 ore); solitamente la parassitemia � alta
e possono aversi convulsioni. Le emorragie retiniche sono associate a una prognosi
peggiore. Possono aversi disturbi temporanei (strabismo divergente, riflessi
patologici, lieve rigor nucale). Il quadro neurologico pi� comune nell'adulto �
quello della lesione simmetrica del motoneurone superiore. Possono aversi rigidit�
da decerebrazione (braccia e gambe distese), da decorticazione (braccia flesse e
gambe distese), opistotono. Alla rachicentesi la pressione liquorale � solitamente
normale. Il liquido cefalorachidiano � limpido (<10cell/�L), la protidorrachia e
acido lattico possono essere aumentati. L'elettro-encefalogramma mostra reperti
anormali ma aspecifici. Il reperto TC � del tutto normale. I riflessi cutanei
addominali sono sempre assenti. Pu� aversi una modesta epato-splenomegalia.
Nei bimbi l'esordio � con febbre (37,5 - 41 �C), anoressia, vomito, tosse,
raramente diarrea. La sintomatologia di solito precede il coma di 1 o 2 giorni (se
il coma dura pi� di mezz'ora dopo un episodio convulsivo febbrile bisogna
sospettare la malaria cerebrale). Il respiro profondo pu� essere segno di acidosi
metabolica. L'opistotono pu� essere importante e simulare il tetano o la meningite.
La pressione liquorale pu� aumentare molto a differenza degli adulti. Il 10% dei
bimbi che sopravvivono alla malaria cerebrale hanno sequele neurologiche
persistenti (emiparesi, atassia cerebellare, cecit� corticale, ipotonia severa,
ritardo mentale, afasia, spasticit� generalizzata).
Anemia
Molto comune nella malaria severa, soprattutto nei bimbi africani e nelle gravide,
nei quali spesso � il segno di presentazione. La parassitemia spesso � bassa, ma
c'� abbondante pigmento malarico nei monociti-macrofagi. L'anemia � spesso
associata a sovrinfezioni batteriche. Nei deficit congeniti di glucosio-6-fosfato
deidrogenasi e in altri difetti enzimatici (deficit di piruvato chinasi), alcuni
farmaci antimalarici, a effetto ossidante (es. primachina), possono provocare
emolisi intravascolare e anemia importante, anche in assenza di malaria. Si
riscontrano esempi di ittero, febbricola o apiressia, con minima o nulla
parassitemia (a differenza dell'emolisi massiva, che � abbastanza rara, in corso di
iperparassitemia). � probabilmente scatenata dalla terapia con chinino e sono stati
segnalati recentemente casi associati a meflochina e alofantrina. Tuttavia il test
di Coombs diretto � negativo, a differenza delle comuni emolisi indotte dai
farmaci.
Iperparassitemia
Nei soggetti non immuni, parassitemie >5% con schizontemia periferica sono segno
prognostico sfavorevole. Nelle aree altamente endemiche, i bimbi semi-immuni
possono sopportare parassitemie anche >20%, senza segni clinici evidenti.
Insufficienza renale
Complicanza quasi esclusiva dell'adulto. Aumentano la creatininemia, l'azotemia.
Compaiono oliguria o anuria per necrosi tubulare acuta: si verifica un danno al
microcircolo renale per un meccanismo simile a quello del danno cerebrale (ischemia
corticale e congestione midollare). A volte pu� esserci poliuria. L'insufficienza
renale � reversibile.
Ipoglicemia
L'ipoglicemia si verifica principalmente in tre gruppi di pazienti: nei bambini,
nelle donne gravide, in pazienti trattati con chinino o chinidina (iperinsulinemia
iatrogena). Nei pazienti coscienti si presenta classicamente con ansiet� e disturbi
del sensorio, sudorazione e senso di freddo, midriasi, dispnea, tachicardia,
oliguria. Pu� precipitare rapidamente in coma ipoglicemico e convulsioni
generalizzate e spesso pu� sfuggire perch� nascosta o confusa dai segni della
malaria cerebrale.
Alterazioni idro-elettrolitiche e dell'equilibrio acido-base

L'ipovolemia da disidratazione si manifesta con bassa pressione venosa giugulare,
ipotensione posturale, oliguria con urine concentrate e ridotto turgore cutaneo. La
cosiddetta �malaria algida� consiste in un collasso cardiocircolatorio, con
ipotensione sistolica (<80 mmHg), cute fredda e cianotica, vasocostrizione
periferica, polso flebile e rapido. Spesso � dovuta a una complicanza settica
(setticemia da batteri Gram negativi).
Acidosi lattica
L'acidosi lattica, ovvero l'accumulazione di acido lattico nel corpo, � una
complicanza pericolosa per la prognosi della persona. Si manifesta per via della
glicosi anaerobia nei tessuti infetti. si rende evidente con comparsa di respiro
profondo (di Kussmaul) e iperventilazione. Si verifica nei pazienti con shock,
ipoglicemia, iperparassitemia, insufficienza renale.
Edema polmonare
� una complicanza grave (mortalit� >50%) e tipica della malaria da P. falciparum
(3-10%). Ricorda la sindrome da �distress� respiratorio acuto dell'adulto (Adult
Respiratory Distress Syndrome, ARDS). ha un'insorgenza relativamente tardiva e
improvvisa durante la malaria da P. falciparum, anche alcuni giorni dopo che si sia
instaurata un'adeguata terapia antiparassitaria, quando le condizioni cliniche
migliorano e la parassitemia periferica sta diminuendo. Tuttavia spesso � associata
alle altre forme di malaria severa. Si manifesta con tachipnea e dispnea. Pu�
precipitare rapidamente con deterioramento del sensorio, convulsioni e morte in
poche ore. Sono stati proposti diversi meccanismi patogenetici: l'aumento della
permeabilit� capillare da microemboli in corso di CID, lo scompenso dei capillari
alveolari, lo scompenso del microcircolo polmonare, per aumento delle resistenze
vascolari, conseguenza di fenomeni immunomediati, il sovraccarico iatrogeno di
fluidi, l'ipoalbuminemia. Gli alveoli polmonari vengono inondati da liquido
trasudatizio rendendo impossibili gli scambi gassosi. La radiografia del torace[48]
nei casi pi� gravi, mostra diffusi bilaterali infiltrati alveolari e interstiziali,
periferici e confluenti.
Coagulopatia da consumo
� detta coagulazione intravascolare disseminata (CID), in senso improprio, perch�
si hanno manifestazioni trombotiche alternate a manifestazioni emorragiche,
sanguinamenti spontanei: gengivorragie, epistassi, petecchie, emorragie
sottocongiuntivali, ematemesi, melena (<10% dei casi, soprattutto nei non immuni).
[49] La trombocitopenia pu� essere presente (sequestro splenico, consumo), ma non �
la causa dei sanguinamenti (la conta piastrinica torna normale con il trattamento
della malaria), i quali invece sono provocati dal consumo dei fattori della
coagulazione attivati in modo incontrollato.
Ipertermia
Il notevole aumento della temperatura corporea, molto comune nei bimbi, � associato
a convulsioni, delirio, coma. Entra in diagnosi differenziale con il colpo di
calore. Temperature corporee >42 �C possono dare danni neurologici permanenti.
Clinica
Segni e sintomi
Alcuni dei principali sintomi della malaria.

Il decorso classico dei sintomi nella malaria � un ciclo che prevede oscillazioni
termiche e quindi brividi improvvisi (per una-due ore), che avvengono quando la
temperatura corporea sale, cui fanno seguito irrigidimento e febbre; anche se la
persona non avverte la sensazione di calore, ma anzi prova benessere, la febbre pu�
superare i 40 gradi (due-sette ore). L'ultima fase � una sudorazione eccessiva
(due-tre ore), quando la temperatura scende. Il ciclo, che non osserva quasi mai
intervalli regolari, dura dalle quattro alle sei ore e si ripete ogni due giorni
nella P. vivax e P. ovale, mentre ogni tre per P. malariae.[50]
La P. falciparum pu� mostrarsi con febbre ricorrente ed alta ogni 36-48 ore o una
febbre meno pronunciata e quasi continua. Per ragioni ancora sconosciute, ma che
possono essere collegate con l'alta pressione intracranica, bambini affetti da
malaria mostrano una postura anormale, un segno che indica danni molto gravi al
cervello.[51] La malaria severa pu� progredire in modo estremamente veloce e
causare la morte in poche ore o in qualche giorno, ed � causata dalla P. falciparum
da 6 a 14 giorni dopo l'infezione.[52]
Febbre, sintomo principale della malattia � dovuta alla libera circolazione del
pigmento malarico (emozoina) nel sangue. Se nessuna terapia viene adottata e non si
sviluppa in forme gravi, la malaria dapprima sembra guarire spontaneamente e poi
sviluppa di nuovo episodi di febbre che rimangono intermittenti nella forma P.
falciparum e si protraggono per 3-4 mesi.
Epatosplenomegalia, una conseguenza dell'esasperazione del lavoro del sistema
macrofagico, che � stato riscontrato con degli studi specifici nel 25% dei casi.
[53]
Epatomegalia l'aumento del volume del fegato, presente in quasi la totalit� delle
persone coinvolte.[53]
Tachicardia e delirio, spesso compaiono in concomitanza con eventi febbrili acuti e
ne sono, soprattutto nel caso del delirio, conseguenza specifica.
Organi coinvolti
Milza, in alcune forme si presenta tumefatta e iperemica, diventando ospite di
molti parassiti pu� apparire talmente sensibile che si riscontrano casi di rottura
della stessa.
Reni, durante la manifestazione della malaria per colpa della deposizione di
immunocomplessi, si pu� assistere ad una loro insufficienza. Attraverso una terapia
adeguata si pu� ristabilire la loro funzionalit�. L'indebolimento renale pu�
causare la febbre emoglobinurica, dove si presenta una grave emolisi e l'emoglobina
fuoriesce nell'urina colorandola di nero,[54] episodio con cui viene diagnosticato,
anche se i casi studiati sono molto pochi.[55] Questa manifestazione si riscontra
soprattutto in casi di assunzione esagerata di chinino per profilassi o terapia, ma
la sua patogenesi ancora non � chiara.[56]
Stadi della malattia
Incubazione
Tipico andamento dello stato febbrile, nei diversi tipi di malaria.

Il tempo che va dall'infezione con la puntura di zanzara e la comparsa dei
trofozoiti negli eritrociti circolanti � detto "tempo prepatente", che � fisso e
costante per ogni specie:
P. falciparum 9-10 giorni

P. vivax 11-13 giorni
P. ovale 10-14 giorni
P. malariae 15-16 giorni[57]
Il tempo che va dall'infezione con la puntura di zanzara alla comparsa dei segni e
dei sintomi della malaria � detto "tempo d'incubazione". Questo � variabile e pi�
lungo o al massimo uguale al periodo prepatente e dipende dalla carica infettante
iniziale di sporozoiti iniettati dalla zanzara:
P. falciparum 9-14 giorni

P. vivax 12-17 giorni (raramente il periodo � ancora pi� lungo)
P. ovale 16-18 giorni
P. malariae 18-40 giorni (raramente il periodo � ancora pi� lungo)[57]
L'infezione da P. falciparum � detta "febbre terzana maligna", quella da P. vivax e
da P. ovale � detta "febbre terzana benigna" e quella da P. malariae � detta
"febbre quartana" in base alla frequenza di febbre intermittente. Quelle di febbre
"terzana" e "quartana" sono definizioni fuorvianti, perch� solo una minima parte
dei casi di malaria si presenta con febbre intermittente, ogni 48 ore (terzana,
ogni terzo giorno) od ogni 72 ore (quartana, ogni quarto giorno). La febbre terzana
si vedeva in Europa nelle zone endemiche per il P. vivax (terzana benigna) e negli
immigrati: le navi infatti facevano viaggi di 1-2 settimane, e quando arrivavano in
Europa, seguendo la storia naturale dell'infezione da P. falciparum, da
intermittente irregolare la febbre si faceva terzana, se il malato non era morto
nel frattempo o se non era stato trattato. La febbre terzana si vede anche nei casi
in cui si sia stati infettati da un unico ceppo di P. falciparum, evento non comune
nelle aree endemiche, dove si � infettati pi� volte in sequenza e i cicli dei vari
ceppi si sovrappongono con attacchi febbrili ad andamento irregolare.
Fase invasiva
Corrisponde alla rottura dello schizonte e alla liberazione dei merozoiti che vanno
a invadere altri eritrociti. Si manifesta con febbre intermittente, brivido
scuotente, sudorazione, cefalea, artralgia, mialgia, talvolta riattivazioni di
herpes labiale, prostrazione, dolore negli ipocondri, sindromi gastroenteriche
(diarrea, vomito, dolore addominale). Nei bimbi si possono avere convulsioni
febbrili.
Fase tardiva
Quando i cicli vitali dei vari ceppi presenti si sono sincronizzati, compare la
febbre terzana (tipico attacco malarico): brivido scuotente seguito da rialzo
termico che si risolve dopo qualche ora con sudorazione profusa e uno stato di vaga
euforia, e si ripete ogni 48 ore. La splenomegalia di solito compare dopo giorni o
settimane; all'inizio � pi� comune l'epatomegalia. Pallore muco-cutaneo, ittero,
urine ipercromiche (fortemente colorate) sono segni prognostici sfavorevoli. Nella
maggioranza dei casi non trattati la malaria si risolve spontaneamente dopo 2
settimane; raramente dura pi� di un anno (mai pi� di 2 anni).
Recrudescenza
� la ricaduta causata dalla persistenza in circolo di forme intra-eritrocitarie
(nei globuli rossi). � tipica delle infezioni da P.falciparum trattate in modo
inadeguato (per qualit� e/o durata del trattamento e per posologia) e pu� avere una
latenza da qualche giorno a qualche settimana. Si pu� avere anche nelle infezioni
da P. malariae con una latenza anche di molti anni.
Recidiva
Per recidiva si intende una ricaduta causata dalla persistenza di merozoiti nel
fegato (ipnozoiti) che ricominciano un nuovo ciclo eso-eritrocitario, 5-6 mesi dopo
l'infezione. � tipica delle infezioni da P. vivax e P. ovale nelle quali non sono
state trattate le forme intraepatiche (con primachina).
Differenze tra le specie
Sindrome nefrosica in un bimbo africano

La malaria da P. vivax ha un tempo di incubazione pi� lungo. Si presenta come
quella da P. falciparum con attacchi febbrili irregolari, seguiti da sudorazioni
profuse e defervescenza. Si pu� avere splenomegalia (raramente rottura splenica).
Dopo qualche attacco si esaurisce, ma pu� avere ricadute per la persistenza degli
ipnozoiti. Allora compare la febbre terzana benigna. Se i ceppi sono due e hanno un
ritmo sfasato si pu� avere una doppia terzana, che � quotidiana. La terapia con
clorochina cura l'attacco malarico ma non previene le ricadute. Nelle regioni
africane (Golfo di Guinea) dove mancano individui portatori dell'antigene
eritrocitario Duffy, P. vivax � assente ed � rimpiazzato da P. ovale. Il quadro
clinico � sostanzialmente sovrapponibile a quello di P. vivax.
La malaria da P. malariae � la forma meno grave di malaria. Il plasmodio pu�

persistere per anni negli eritrociti, a parassitemia bassissima, e nelle
recrudescenze la febbre � quartana. Tuttavia, nei bimbi tra i 4 e gli 8 anni, come
conseguenza di infezioni ripetute o continue, si possono avere gravi patologie
renali, come glomerulonefriti membrano-proliferative, con proliferazione
dell'endotelio glomerulare e del mesangio. Il danno � causato da deposizione di
immunocomplessi a livello delle aree mesangiali e subendoteliali del glomerulo
renale. Clinicamente, in fase acuta, la malattia si presenta con proteinuria
importante, edema generalizzato e versamento ascitico (sindrome nefrosica): nella
maggior parte dei casi la nefropatia non � reversibile dopo il trattamento
dell'infezione malarica. La prognosi � sfavorevole e i pazienti progrediscono verso
l'insufficienza renale cronica nel giro di 5 anni dall'esordio.
Malaria in gravidanza
La malaria durante la gravidanza � molto pericolosa, con una mortalit� fino a 10
volte pi� alta che nella popolazione generale, caratterizzata da alta parassitemia,
con pericoli per madre e feto (stress fetale, aborto, parto prematuro, basso peso
alla nascita). Le gravide sono particolarmente suscettibili all'ipoglicemia e
all'edema polmonare. Nelle semi-immuni (soprattutto primigravide) � pi� comune
l'anemia. Complicanze settiche comuni sono le polmoniti e le infezioni urinarie.
[58]
Diagnosi
Esami di laboratorio e strumentali
L'esame del sangue viene utilizzato per la diagnosi di malaria.

Esami bioumorali
Anemia normocromica e normocitica progressiva, aumento dei reticolociti, bassa
aptoglobina, alte bilirubinemia indiretta e LDH. Trombocitopenia (100,000/mm3).
Leucocitosi o leucopenia. L'aumento della transaminasemia e bilirubinemia diretta,
se importanti, sono segno prognostico sfavorevole di insufficienza epatica.
Fibrinogenemia elevata (se bassa � segno sfavorevole per consumo o insufficiente
produzione), PCR elevata, ?-globuline elevate, albuminemia ridotta.
Esami microbiologici
La diagnosi microbiologica d'infezione da plasmodi trova tuttora il suo punto di
riferimento nell'emoscopia tramite striscio sottile e goccia spessa ed opportuna
colorazione (soprattutto tramite colorazione di Giemsa, Wright o Field)[59].
Il campione da sottoporre ad indagine emoscopica dovrebbe essere prelevato dai
capillari periferici (ad esempio tramite puntura su polpastrello o su lobo
auricolare) ove i plasmodi tendono a concentrarsi maggiormente. Il prelievo di
sangue venoso periferico raccolto in provette contenenti anticoagulanti (tipo EDTA
ed eparina) potrebbe creare qualche problema in caso di bassa parassitemia, e
quindi dare un risultato falsamente negativo, e dovrebbe, comunque, essere
sottoposto ad indagine in breve tempo, massimo un'ora, onde evitare alterazioni
nella morfologia dei globuli bianchi e dei plasmodi. � da ricordare, inoltre, che
l'anticoagulante non permette una defibrinizzazione ottimale durante la
preparazione d'una goccia spessa che risulter� cos�, maggiormente ricca di detriti
e di pi� difficile interpretazione.
Oltre a queste metodiche se ne sono aggiunte successivamente altre le quali,
comunque, possono presentare alcuni inconvenienti quali una sensibilit� ridotta
rispetto all'emoscopia oppure essere al di fuori della portata dei laboratori
comuni soprattutto nei paesi a risorse limitate. Tra le metodologie diagnostiche
alternative ritroviamo:
la fluorescenza,
il Buffy Coat quantitativo (Quantitative Buff Coat)
l'immunocromatografia (test rapidi), reperibili anche in Italia, che servono per
rintracciare nel sangue la glicoproteina di tipo 2 (un antigene) o altri di recente
studio.[60]
metodiche immunologiche su siero
metodiche di biologia molecolare, dove si effettuano studi sul dna del parassita e
si somministrano enzimi a carattere restrittivo, anche se praticamente tali
pratiche vengono applicate di rado nella diagnostica attuale per via
dell'elevatissima tecnologia non sempre presente.[60] La diagnosi molecolare
risulta utile per comprendere quali siano le resistenze ai farmaci e utilizzare
quelli pi� appropriati.[61]
Lo striscio sottile
L'emoscopia tramite striscio sottile, � una metodica di facile preparazione ed alla
portata di pressoch� tutti i laboratori. � un esame indispensabile per la diagnosi
di specie in quanto consente l'identificazione morfologica dei parassiti ematici (�
da ricordare, inoltre, che tale esame viene utilizzato anche per la diagnosi delle
altre emoparassitosi come la tripanosomiasi, la leishmaniosi e la babesiosi)[62].
Per preparare uno striscio sottile basta pungere, con un aghetto sterile, un
polpastrello od un lobo auricolare, dopo averli sgrassati e disinfettati, e porre
una goccia di sangue ad un'estremit� d'un vetrino accuratamente pulito e sgrassato.
Si utilizza, poi, un secondo vetrino il cui bordo pi� piccolo viene messo a
contatto della goccia formando un angolo acuto col vetrino precedente in maniera
tale che la goccia si disponga lungo tutta la linea del bordo stesso.
Successivamente il secondo vetrino viene strisciato sul primo in maniera tale che
tutti i globuli rossi si dispongano a formare un singolo strato. A questo punto il
vetrino viene asciugato all'aria, fissato in metanolo e colorato in maniera
opportuna[63].
La lettura d'uno striscio sottile richiede una buona dose d'esperienza in quanto
bisogna osservare un elevato numero di campi microscopici, muovendosi a serpentina
su tutto il vetrino, prima di stilare un referto di negativit� e prestare molta
attenzione in quanto talvolta i globuli rossi infetti possono assumere una
morfologia altamente atipica e confondersi con altri elementi cellulari. Un altro
fattore da considerare � la possibilit� d'una carica parassitaria bassa per cui
bisogna prestare molta attenzione ad individuare gli eventuali pochi globuli rossi
infetti od i possibili elementi extraeritrocitari.
La metodica dello striscio sottile permette anche una quantificazione della carica
parassitaria il che rappresenta un elemento utile nella valutazione della risposta
terapeutica[64].
Per effettuare la quantificazione si contano i globuli rossi parassitati in 25
campi microscopici (usando l'oculare ad immersione) e lo si rapporta al numero
totali di globuli rossi negli stessi campi e si moltiplica il risultato per 100.
%parassitemia = (Numero di globuli rossi parassitati in 25 campi/Numero di globuli

rossi in 25 campi) x 100
In caso di presenza di numerosi plasmodi, referenzialmente in aree endemiche, si

pu� effettuare il conteggio su 10 campi.
La goccia spessa
La metodica della goccia spessa permette d'esaminare una quantit� di sangue molto
maggiore rispetto allo striscio sottile (circa 20 volte) determinando, cos�, un
aumento della sensibilit� soprattutto in caso di parassitemia bassa.
L'identificazione morfologica, invece, risulta essere molto pi� difficoltosa i
quanto con la rottura dei globuli rossi che si determina vari elementi utili per la
diagnosi di specie, come ad esempio le granulazioni intraeritrocitarie, vengono
persi. � proprio per ovviare a tale problema che nella prassi quotidiana vengono
effettuate entrambe le metodiche.
Per preparare una goccia spessa si depongono su un vetrino 2 o 3 gocce di sangue,
prelevate con le stesse modalit� dello striscio sottile. Con un oggetto appuntito
come un aghetto o l'angolo d'un altro vetrino si eseguono movimenti circolari che
miscelano le gocce e le spianano su un'area di circa 2 cm di diametro. Tale
operazione risulta necessaria al fine d'eliminare i frustoletti di fibrina.
Successivamente il vetrino viene lasciato all'aria per circa 12 ore e dopo di ci�
si procede direttamente alla colorazione. Il vetrino non va asciugato al calore n�
fissato. Ci� � dovuto al fatto che i globuli rossi durante la fase di colorazione
si lisano ed un precedente fissaggio impedisce che tale fenomeno si verifichi[65].
La fase di lettura di una goccia spessa richiede un'elevata accuratezza ed
esperienza in quanto i plasmodi possono confondersi con detriti cellulari e
piastrine.
Anche tramite la goccia spessa � possibile valutare la parassitemia. Ci� viene
fatto contando via via il numero di parassiti ed il numero di globuli bianchi
presenti (si devono conteggiare almeno 200 globuli bianchi o 500). Il risultato del
rapporto di questi due valori viene poi moltiplicato con il valore dei globuli
bianchi per microlitro di sangue. Nel caso in cui la formula leucocitaria non sia
disponibile si pu� usare un valore medio di 8000 globuli bianchi per microlitro.
Parassiti/�l = (Numero parassiti contati/ Numero globuli bianchi contati (200

oppure 500)) x Numero dei globuli bianchi/�l (in mancanza di esso 8000 globuli
bianchi/�l)
� da notare che i valori di parassitemia espressa in percentuale e in numero di

parassiti/�l sono intercambiabili conoscendo il numero totale dei globuli rossi
oppure utilizzando un valore medio ( {\displaystyle 5x10^{6}} 5x10^{6}).
Ad esempio, una parassitemia dell'1% corrisponde ad un valore di 50000 parassiti
per microlitro (infatti, 1/100= 0,01 da cui 0,01 X 5000000=50000 parassiti/�l).
Metodiche basate sulla fluorescenza

L'utilizzo del microscopio a fluorescenza nella diagnostica della malaria si basa
sull'uso di coloranti fluorescenti in grado di legarsi preferenzialmente al DNA o
all'RNA che andranno a colorare il materiale genetico del plasmodio che spiccher�
rispetto al globulo rosso[66][67].
I coloranti maggiormente utilizzati a livello internazionale sono l'arancio di
acridina, la benzotiocarbossipurina od il DAPI-PI (4,6-diamidino-2-fenilindolo
propidio ioduro).[68][69][70][71]
La rodamina-123, invece, viene utilizzata per la sua capacit� di legarsi alla
membrana dei plasmodi ancora attivi permettendo, pertanto, una valutazione della
loro vitalit�.[72].
Una variante delle metodiche a fluorescenza � stata proposta da Kawamoto nel 1991.
Essa prevede non pi� l'uso della lampada a fluorescenza, costosa e di manutenzione
difficile, ma l'uso di una serie di lenti interferenti che convogliano, sul
preparato colorato con arancio di acridina, una luce di lunghezza d'onda tale da
poter eccitare il colorante.[73].
Tali metodiche risultano essere assai rapide e facili da eseguire ed presentano una
sensibilit� maggiore rispetto alla colorazione con Giemsa ma si tratta, comunque,
di metodologie che richiedono un'attrezzatura di difficile reperimento in paesi a
risorse limitate e che necessitano di operatori esperti che sappiano distinguere i
plasmodi da cellule o frammenti cellulari contenenti materiale genetico.
Si consiglia, comunque, sempre un affiancamento con le metodiche dello striscio
sottile e della goccia spessa.
Una metodica simile (QBC, �quantitative buffy coat�) si basa sulla valutazione del
sangue in un capillare da ematocrito, centrifugato, in modo da separarne le
componenti, e studiato al microscopio a fluorescenza: nello strato dei globuli
rossi, separato dai globuli bianchi, risalteranno i globuli rossi parassitati.
Altre metodiche
L'esame emoscopico non consente sempre di fare diagnosi o di escludere la malaria.
La presenza dei plasmodi nel sangue di turisti o pazienti che non vivono in zona
endemica � segno inequivocabile di malaria, ma � possibile che, temporaneamente,
non si trovino parassiti in circolo, perch� sequestrati nei capillari, o per
autotrattamenti empirici e inadeguati. Nelle zone di endemia la diagnosi di malaria
pu� essere controversa. Gli indigeni possono vivere, con parassitemie che
raggiungono anche il 20%, in completo benessere, pertanto la positivit� dell'esame
emoscopico non consente con certezza la diagnosi di malaria. Il fatto che i sintomi
tipici di malaria eventualmente regrediscano con il trattamento anti-malarico, non
consente la diagnosi �ex-juvantibus�, poich� molte virosi guariscono spontaneamente
e molti antimalarici hanno anche un'azione antiflogistica.
Recentemente, sfruttando le metodiche immuno-isto-chimiche, sono stati introdotti

nuovi test rapidi per la diagnosi di infezione. Una si basa sulla ricerca nel siero
del paziente di un antigene del plasmodio (histidine rich protein-2, HRP-2)
specialmente di P. falciparum e P. vivax (es. ParaSight, ICT Pf). Un'altra si basa
sulla ricerca della lattato-deidrogenasi specifica di Plasmodium (pLDH) sia
evidenziando la sua attivit� enzimatica, sia con �immunoassay� (es. Optimal).[74]
Diagnosi differenziale
Uno stato di malessere generale con febbre, insorto in viaggiatori tornati da
almeno un mese da zone endemiche, deve far pensare principalmente alla malaria, ma
vanno considerate anche la tripanosomiasi africana (malattia del sonno), la febbre
dengue, leptospirosi, la febbre tifoide e altre patologie febbrili d'importazione,
influenza e altre virosi, infezione acuta da HIV, batteriemia, polmonite.
Diagnosi precoce
L'anamnesi � la raccolta di tutti gli elementi utili da parte del medico attraverso
un interrogatorio al paziente. Il medico deve chiedere se la persona che accusa i
sintomi di malaria abbia soggiornato di recente (per i turisti) in paesi ad alto
rischio o se abbia soggiornato per molto tempo (per gli immigrati) in regioni
endemiche per malaria. Il medico deve poi comprendere quale possa essere stata
l'eventuale modalit� di trasmissione del microorganismo e chiedere quindi di
punture di insetti o trasfusioni eseguite.
Trattamento
Trattamento farmacologico
Magnifying glass icon mgx2.svg Lo stesso argomento in dettaglio: Farmaci
antimalarici.
Rappresentazione tridimensionale di una molecola di Alofantrina.

Molecola di Clorochina.
Molecola di Meflochina.
Il farmaco pi� efficace nel trattamento dell'infezione da P. falciparum �
l'artemisinina, in combinazione con altri antimalarici quali[75]:
per la malaria causata da plasmodium falciparum sensibile alla clorochina:

clorochina
per la malaria causata da plasmodium falciparum resistente alla clorochina e in
zone endemiche: chinina per os (o in caso di infezioni gravi chinidina per ev)
associata a doxiciclina (o clindamicina nei bambini) per ridurne la durata della
terapia
per la malaria causata da plasmodium malariae, vivax e ovale: clorochina (associata
negli ultimi due casi a primachina per uccidere anche gli ipnozoiti)
I farmaci anti-malarici impiegati nella terapia della malaria non sono
necessariamente gli stessi validi per la profilassi anti-malarica e non lo sono
certamente le posologie (cio� le dosi) con cui sono impiegati. Alcuni di essi hanno
importanti controindicazioni ed effetti collaterali.
Principi attivi utilizzati

Alofantrina: combatte lo stadio eritrocitario del P. falciparum
Artemetere associato a lumefantrina
Chinino
Clorochina
Meflochina: per il trattamento chemioprofilattico del P. vivax
Pirimetamina associata a sulfadossina: contro il P. falciparum
Primachina: contro P. vivax e P. ovale
Proguanil cloridrato: per il trattamento chemioprofilattico contro P. falciparum o
P. vivax
Proguanil cloridrato associato ad Atovaquone: �Malarone�
Principi attivi secondari o non specifici sperimentati contro la malaria
Esistono anche alcuni principi attivi che sono stati utilizzati in aggiunta
sperimentale:
Doxiciclina: per P. falciparum

Propranololo: di utilizzo recente
Pattern di resistenza ai farmaci anti-malarici
Distribuzione delle farmaco-resistenze:[36]
La Zona A � caratterizzata dalla presenza di ceppi di plasmodio sensibili alla

clorochina; � ormai limitata all'America centrale, ai Caraibi e al Medio Oriente.
La Zona B � caratterizzata dalla prevalenza di P. vivax, con presenza di ceppi di
P. falciparum resistenti alla clorochina, e comprende il subcontinente Indiano e
l'Iran.
La Zona C interessa tutte le altre regioni malariche, nelle quali prevalgono ceppi
di P. falciparum clorochino-resistenti.
Questa � una classificazione a grandi linee, perch� l'epidemiologia della malaria e
i "pattern" di farmaco-resistenza variano molto, spesso anche a distanza di pochi
chilometri, e sono in continua evoluzione, a causa dell'impiego intensivo e spesso
improprio dei farmaci antimalarici, ma anche influenzati da sconvolgimenti
ecologici e disastri naturali (per esempio uragani e tifoni). Inoltre, va
considerata la recente comparsa di meflochino-resistenza nelle zone silvestri al
confine tra Thailandia e Birmania e Thailandia e Cambogia.[76]
Prevenzione
Comprendendo fin dai tempi antichi le cause che favoriscono il nascere della
malaria negli ultimi tempi si � pensato a come prevenire l'insorgere del morbo nei
paesi industrializzati come in quelli in via di sviluppo. Fino al 1945 le tecniche
furono le continue bonifiche e la distruzione delle larve mediante sali
d'arsenico[77] Negli anni cinquanta e negli anni sessanta, c'� stato un notevole
sforzo della sanit� pubblica per sradicare la malaria distruggendo le zanzare nelle
zone dove la malattia era diffusa,[78] anche se questi sforzi non sono riusciti a
sradicare la malaria in molte parti del mondo, soprattutto in molte zone
dell'Africa, per via dello sviluppo di zanzare che resistono agli insetticidi. Nel
1998 l'OMS cambi� la sua strategia istituendo la "Roll Back Malaria" dove fra le
varie iniziative tuttora si tende all'istruzione della popolazione africana, come
ad esempio a far riconoscere ai bambini le larve delle zanzare e convincere le
madri a far visitare i loro bambini quando presentano i primi sintomi[79]
Immunit�
Nelle aree endemiche i bimbi sono protetti per i primi 6 mesi dall'immunit� passiva
materna, data dagli anticorpi ereditati dalla madre, poi si ha una progressiva
acquisizione di una "semi-immunit�", per successive esposizioni alle infezioni del
plasmodio. Si hanno ricorrenti attacchi di malaria, dall'et� di pochi mesi fino a
5-10 anni, prima di raggiungere uno stato di semi-immunit�. Molti bimbi soffrono di
ritardo di crescita e altri muoiono. Se i bimbi sopravvivono, mantengono la semi-
immunit� per continue reinfezioni, per tutta la vita, finch� risiedono in area
endemica.
La semi-immunit� pu� calare temporaneamente durante la gravidanza (con conseguenza

anche drammatiche, soprattutto nelle primigravide) e si attenua col tempo negli
individui che abbandonano le zone endemiche (scompare dopo 2 anni di distanza).
Questa viene considerata una semi-immunit� perch� durante la vita si hanno
ugualmente ricorrenti episodi di parassitemia, di breve durata e bassa carica, per
lo pi� asintomatici o paucisintomatici (con pochi sintomi).[80]
Mutazioni dell'emoglobina (S,C, beta e alfa talassemie), degli enzimi glucosio-6-

fosfato deidrogenasi e piruvato chinasi, proteggono dalle forme gravi di malaria
provocate da P. falciparum in portatori eterozigoti e nel caso dell'emoglobina C
soprattutto in omozigosi. Le particolari propriet� delle catene dell'emoglobina e
le condizioni di stress ossidativo provocate dell'infezione stessa, possono
provocare l'emolisi degli eritrociti ostacolando la maturazione dei trofozoiti.
Nonostante queste mutazioni siano dannose (quasi sempre in omozigosi sono letali),
grazie alla protezione conferita nei confronti della malaria si trovano ad alte
frequenze in popolazioni che vivono in zone endemiche (o ex endemiche) per malaria
(bacino del mediterraneo, Africa sub-sahariana, sud-est asiatico). Tranne per
l'emoglobina C,in queste popolazioni la frequenza delle mutazioni di resistenza �
comunque destinata ad arrivare ad un valore di equilibrio (intorno al 15-20%) che
rispecchia lo svantaggio dovuto alla letalit� della mutazione ed il vantaggio
rispetto alla malaria. Nelle zone non malariche, queste mutazioni generalmente sono
molto rare o assenti poich� la loro letalit� non � controbilanciata da effetti
positivi.
Un esempio molto interessante � quello dell'evoluzione dell'antigene eritrocitario
Duffy, il recettore attraverso il quale i merozoiti di P. vivax penetrano il
globulo rosso. Gli eritrociti che non hanno questo antigene (Duffy negativi) sono
refrattari all'infezione da parte di quel plasmodio. In Africa occidentale, una
mutazione che elimina l'antigene dalla superficie degli eritrociti ma che non ha
altre conseguenze cliniche ha raggiunto (probabilmente in varie migliaia di anni)
la frequenza del 100% e quindi la maggior parte degli abitanti dell'Africa centrale
e occidentale non viene infettata da questa specie di plasmodio.
Chemio-profilassi
La chemioprofilassi antimalarica si basa sul principio secondo il quale si
raggiunge e si mantiene una concentrazione plasmatica di un farmaco anti-malarico a
livelli bassi per essere curativi ma sufficienti a impedire che si sviluppi la
malattia dopo una puntura della zanzara e l'infezione da parte del plasmodio. Tale
concentrazione deve essere mantenuta per tutto il periodo in cui si �
potenzialmente esposti alla malattia, cio� per tutto il periodo di permanenza in
zona malarica e fino almeno a 4 settimane dopo il ritorno, pertanto solitamente si
inizia la profilassi per tempo, 1 o 2 settimane prima di partire.
Per la profilassi in zone malariche di clorochino-sensibilit�, si impiega

efficacemente la clorochina 300 mg base (500 mg sale) per via orale, una volta alla
settimana (dose pediatrica 5 mg/kg base (8.3 mg/kg sale) per via orale, una volta
alla settimana, senza superare la dose massima dell'adulto di 300 mg base.
Nell'Africa francofona si usa quotidianamente la nivachina (clorochina) in
pasticche da 100 mg in maniera da mantere costante nel tempo il dosaggio del
prodotto nel sangue.
Per la profilassi in zone malariche di clorochino-resistenza, si impiega la
meflochina (Lariam) 228 mg base (250 mg sale, 1 compressa) per via orale, una volta
alla settimana. Le dosi pediatriche variano secondo il peso:
sotto i 9 kg: 4.6 mg/kg base (5 mg/kg sale) per via orale, una volta alla settimana
tra 10�19 kg: 1/4 di compressa una volta alla settimana
tra 20�30 kg: 1/2 compressa una volta alla settimana
tra 31�45 kg: 3/4 di compressa una volta alla settimana
Per la profilassi in zone malariche di clorochino-resistenza e meflochino-
resistenza (per es. in zone della Thailandia) si pu� impiegare la doxiciclina per
via orale 100 mg al giorno. Nei bambini � solitamente sconsigliata;
in quelli che pesano meno di 25 kg o hanno meno di 8 anni � controindicato;
da 25 a 35 kg di peso oppure da 8 a 10 anni: 1/2compressa al giorno
da 36 a 50 kg di peso oppure da 11 a 13 anni: 3/4 di compressa al giorno
da 50 kg di peso in poi oppure da 14 anni in poi: 1 compressa al giorno
In alternativa, nelle zone con multiresistenze, si pu� impiegare il Malarone
(Atovaquone 250 mg + Proguanil 100 mg, 1 compressa). La dose per adulti � 1
compressa al giorno, iniziando 1-2 giorni prima di entrare nella zona a rischio e
continuando fino a una settimana dopo l'uscita dalla zona.
Nei bambini da 11 a 20 kg di peso: 1/4 di compressa degli adulti
da 21 a 30 kg di peso: 1/2 compressa degli adulti
da 31 a 40 kg di peso: 3/4 di compressa degli adulti
oltre 40 kg dose degli adulti.
Vaccini
Ci sono attualmente molti progetti per lo sviluppo di un vaccino efficace, ma
nessuno ancora disponibile e impiegabile in larga scala.[81] Molte associazioni
sono nate con il preciso scopo di individuare un vaccino che possa ostacolare
efficacemente la malaria,[82] o sono state incaricate di farlo,[83] ma secondo la
ricerca scientifica lo sviluppo di un vaccino dovrebbe essere accompagnato da un
impegno parallelo per migliorare gli strumenti diagnostici e la loro disponibilit�
nelle zone a rischio.[84] Molte discussioni di carattere economico nascono attorno
allo studio della malaria, fra le tante alcune di esse affermano che con lo stesso
importo che si sta utilizzando per la ricerca dell'AIDS si potrebbero avere pi�
benefici per la popolazione africana se tali entrate venissero dirottate verso lo
studio del paludismo.[85] Fra i metodi alternativi si sta studiando la possibilit�
di sterilizzare gli insetti, in tali casi serve un'applicazione continua e rapida.
Vi sono stati dei risultati, ma bisogna confrontare i dati rapportandoli ad un
progetto di pi� lunga durata.[86]. Particolarmente promettenti appaiono due filoni
di ricerche nell'ambito della tecnica CRISPR Cas: uno che mira alla scomparsa delle
specie di zanzara tramite la diffusione di maschi geneticamente modificati per dare
una progenie esclusivamente maschile, portandole all'estinzione in circa 6
generazioni, e un altro che induce nei loro sistemi immunitari la produzione di un
anticorpo anti plasmodio.
Prevenzione per i viaggiatori
Una tenda antizanzare, utile per evitare il contatto con il vettore della malaria
Il sistema migliore per non ammalarsi di malaria � evitare di essere punti dalla
zanzara vettore.
La zanzara femmina dell' Anopheles punge preferibilmente di notte, tra il tramonto
e l'alba, pertanto i viaggiatori dovrebbero evitare le punture d'insetto
soprattutto in queste ore. Si consiglia di vestirsi evitando i colori scuri,
coprendosi il pi� possibile, e di usare sulla pelle esposta (volto e mani) spray e
sostanze repellenti per gli insetti, di dormire in stanze trattate precedentemente
con insetticida, dormendo coperti dalle apposite reti protettive impregnate con
insetticida o con repellente. Il repellente pi� efficace � il DEET (N,N-
dietilmetatoluamide). Tra gli insetticidi si pu� usare la permetrina. Inoltre,
l'aria condizionata rende gli insetti meno attivi e quindi meno pericolosi.
Prognosi
Attesa di vita corretta per disabilit� per la malaria per 100.000 individui nel
2004
nessun dato
<10
0�100
100�500
500�1000
1000�1500
1500�2000
2000�2500
2500�2750
2750�3000
3000�3250
3250�3500
=3500
Se trattati correttamente, gli individui colpiti da malaria, solitamente possono

aspettarsi un completo recupero.[87] Tuttavia, la malaria severa pu� progredire
molto rapidamente e causare la morte entro poche ore o giorni.[88] Nei casi pi�
gravi della malattia, il tasso di mortalit� pu� raggiungere il 20 %, anche con il
trattamento e il ricorso alla terapia intensiva. [89] Nel lungo periodo,
menomazioni di sviluppo sono state documentate nei bambini che hanno sofferto di
episodi di malaria grave.[90] L'infezione cronica pu� verificarsi, una forma di
immunodeficienza acquisita, dove il sistema immunitario � anche meno sensibile alla
Salmonella e al virus di Epstein-Barr.[91]
La malaria provoca anemia diffusa durante un periodo di rapido sviluppo del

cervello e danni cerebrali, anche diretti. I bambini risultano pi� vulnerabili a
questi attacchi.[90] Alcuni superstiti di malaria cerebrale presentano un aumentato
rischio di sviluppare deficit neurologici e cognitivi, disturbi del comportamento
ed epilessia.[92] Gli studi clinici hanno dimostrato che la profilassi della
malaria � in grado di migliorare la funzione cognitiva e il rendimento scolastico,
rispetto al gruppo placebo.[90]
Nella letteratura
La malaria viene spesso citata nella letteratura, spesso correlata ad ambientazioni
esotiche, come nei romanzi di Emilio Salgari, ma anche in contesti occidentali,
come nelle Novelle rusticane di Giovanni Verga (1883)[93]. La malattia compare
anche come morbo endemico nel libro di Carlo Levi, Cristo si � fermato a Eboli:
l'autore, in quanto medico, cura i malati del piccolo paese in cui trascorre il
confino a causa della sua avversione al fascismo. Celebre, inoltre, � la
descrizione dell'arrivo a Matera della sorella dello scrittore, a cui si fanno
incontro i bambini della citt� chiedendo il Chinino, uno dei farmaci pi� efficaci
di allora contro la malaria.[94] La malattia � riportata anche nel libro Ebano del
reporter polacco Ryszard Kapuscinski, sia per l'esperienza personale sia per la
descrizione, in poche righe ma estremamente vivida, di persone in fase terminale in
un villaggio africano. Dante Alighieri mor� di malaria dopo avere attraversato le
zone paludose delle Valli di Comacchio mentre stava andando a Ravenna
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Voci correlate
Malattie trasmesse da zanzare
Febbre quartana
HLA-B
Malarioterapia
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epicentro.iss.it.
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Malaria: Le iniziative di Novartis, su novartis.it.
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