Lezione 30 (Parte II)| 31/05/2017| Fisiologia endocrina

Revisore: Para
Argomenti: ormone della crescita, ormoni tiroidei, ormoni prodotti dal surrene

ORMONE DELLA CRESCITA

La somatotropina, nota anche come ormone somatotropo, ormone della crescita, STH, oppure SH o GH
(growth hormone) è un ormone secreto dal lobo posteriore dell'ipofisi (adenoipofisi). Questa proteina va ad
agire su quei tessuti le cui cellule sono dotate dei recettori in grado di riconoscerlo, quindi tessuto adiposo,
muscolare e fegato; ha effetti sia diretti che indiretti.

Il fegato, sotto stimolazione di questo ormone, produce altri ormoni chiamati somatomedine o IGF (insulin-
like growth factor), insieme a proteine in grado di trasportarli in circolo; questi ormoni svolgono funzioni
autocrine e paracrine su molteplici meccanismi e hanno effetti sia sul metabolismo cellulare che sulla
proliferazione e sulla differenziazione delle cellule.
Molti degli effetti che in età adulta attribuiamo al GH, infatti, sono in realtà dovuti agli IGF.
Sono dei peptidi simili all'insulina presenti in due isoforme, IGF-1 e IGF-2; sono veicolati nel plasma assieme
a proteine di trasporto specifiche che ne rallentano la degradazione (la loro emivita è in effetti decisamente
elevata rispetto ad altre proteine); la loro concentrazione è pressoché stabile nonostante il GH abbia il suo
ritmo circadiano. Essendo peptidi simili all'insulina, di conseguenza anche i recettori in grado di riconoscerli
sono simili a quelli per l'insulina. Hanno riversi effetti sinergici con l'insulina e agiscono su molti tessuti tra
cui l'osseo e cartilagineo.

Il GH è l'ormone anabolizzante per eccellenza; causa infatti un aumento della captazione degli amminoacidi
e della sintesi proteica; questo porterà a un aumento in dimensioni di tutte le strutture che sono in grado di
captarlo, cioè il tessuto adiposo, osseo, muscolare e tutti i visceri.
I condrociti sono particolarmente suscettibili a questo ormone che, finchè è presente la placca cartilaginea
ai lati delle ossa lunghe, porta alla deposizione di nuovo materiale e quindi all'accrescimento delle ossa.
Il processo di accrescimento è comunque molto complesso ed è il risultato della cooperazione di diversi
fattori; tra questi risultano particolarmente importanti gli ormoni tiroidei e sessuali, potenti anabolizzanti.
 Ad un certo punto della vita la concentrazione
degli ormoni steroidei sessuali raggiunge dei
livelli tali da causare la scomparsa della placca
cartilaginea che, di conseguenza, non potrà più
captare questi ormoni e quindi accrescersi.
Gli estrogeni sono molto più potenti degli
androgeni nel causare questo effetto, quindi
nelle femmine l'accrescimento termina molto
prima che nei maschi (di solito più o meno in
concomitanza con la comparsa del menarca); le
donne sono quindi mediamente più basse di
statura.
L'azione del GH non si conclude, comunque,
con il termine dell'accrescimento; questo
ormone continuerà infatti a svolgere tutte le
altre funzioni metaboliche, senza però che
queste risultino in un aumento di dimensioni
dell'organismo.

L'insulina è un altro ormone anabolizzante molto importante; nei bambini con diabete di tipo I insorgono,
oltre ai problemi del metabolismo intermedio, anche dei deficit legati all'effetto dell'insulina
sull'accrescimento.
Il GH ha diversi effetti su tessuto adiposo e muscolo:
 Aumenta la liberazione di acidi grassi
 Diminuisce la captazione del glucosio
questo porta ad un aumento della massa magra e ad un calo di quella grassa; il GH è quindi un fattore
fondamentale nel determinare la composizione corporea (in particolare il rapporto massa grassa/massa
magra).
L'ormone della crescita e l'insulina hanno quindi un effetto anabolizzante sul metabolismo proteico, ma sono
antagonisti per quanto riguarda il metabolismo glucidico e lipidico; il GH è infatti detto diabetogeno in
quanto:
  riduce l'utilizzo del glucosio;
 attiva la gluconeogenesi, provocando un aumento della glicemia e quindi della produzione di insulina,
che media invece l’effetto opposto;
 attiva la lipolisi e, a livello del fegato, provoca l’incremento della gluconeogenesi e della chetogenesi,
mentre l’insulina attiva la lipogenesi.

Questi effetti sono opposti, ma i due

ormoni lavorano in sintonia per garantire
la corretta composizione corporea. Se
questo equilibrio viene a mancare, in
condizioni patologiche, insorgono diversi
problemi; esiste, ad esempio, una
patologia chiamata diabete ipofisario,
causa da ipersecrezione di GH.

La secrezione del GH viene controllata

dall'asse ipotalamo-ipofisario; questo
infatti produce fattori di inibizione
(somatostaina) e fattori di rilascio, tra i
quali prevale di norma l’effetto di quello
rilasciante.
Esiste inoltre un controllo a feedback
negativo che si esercita sull'effetto
periferico dell'ormone; in questo caso, quindi, la produzione di IGF da parte del fegato viene usata come
parametro di controllo.
Anche i cambiamenti nella disponibilità dei substrati energetici (zuccheri, aminoacidi, acidi grassi) entrano in
gioco nella regolazione della secrezione di GH, probabilmente tramite il senso di fame/sete (anche se non è
l'unica cosa); in condizioni di digiuno, infatti, si avrà un aumento della secrezione, mentre una vasta
disponibilità di substrati porta a un decremento.
A regolare fame e sete, e quindi anche la secrezione di GH, intervengono anche due peptidi con funzionalità
opposta tra loro:
 la grelina, un peptide prodotto dalle cellule dello stomaco che induce la fame agendo a livello
ipotalamico;
 la leptina, prodotta dagli adipociti, è correlata invece alla sazietà.

Al di là delle situazioni fisiologiche, comunque, ci possono essere eventi stressanti (ad esempio attività fisica
intensa) che comportano un aumento della produzione di GH.
 ORMONI TIROIDEI
Gli ormoni tiroidei vengono secreti dalla tiroide e sono i maggiori consumatori degli atomi di iodio che
introduciamo tramite la dieta; parlare di ormoni tiroidei, infatti, vuol dire parlare di bilancio dello iodio.
Questo bilancio, in condizioni fisiologiche, deve essere pari a zero: la quantità che si introduce deve essere
pari a quella che si espelle. La maggior parte dello iodio contenuto all’interno dell’organismo si trova a livello
della tiroide.
Questi ormoni hanno un effetto permissivo e sono alla base della differenziazione e dell'accrescimento delle
diverse linee cellulari.

PROCESSO DI SINTESI DEGLI ORMONI TIROIDEI

La sintesi degli ormoni tiroidei necessita di alcuni passaggi:
 1^ tappa: captazione dello iodio → lo iodio introdotto con la dieta deve essere portato all'interno
della cellula; questo ione, però, è presente nelle cellule della tiroide circa 30 volte più concentrato
che nel plasma, quindi questo meccanismo opera contro gradiente e richiede energia. La captazione
dello iodio avviene tramite un simporto (NIS: sodium/iodide symporter): per ogni iodio importato
vengono endocitati anche due ioni sodio, questo scambio coinvolge anche il cloro;
 2^ tappa: organicazione dello iodio → lo iodio importato nelle cellule della tiroide deve essere
ossidato e attaccato ai residui di tirosina; questo porterà alla sintesi di mono-iodio-tirosina (MIT) e
di-iodio-tirosina (DIT). Tutto questo meccanismo è sotto un duplice controllo:
◦ è attivato dal TSH, un ormone tireostimolante secreto dall'adenoipofisi.
◦ È regolato dalla disponibilità di iodio: se ce n'è poco viene aumentata la sua captazione e
viceversa. D’altra parte, esistono alcuni fattori che possono essere usati come inibitori specifici
terapeutici.

 3^ tappa: accoppiamento → MIT e DIT si uniscono a coppie; due DIT vanno a formare la tetra-iodio-
tironina (o T4), mentre un MIT e un DIT costituiscono la tri-iodio-tironina (o T3). Due MIT producono
diiodotironina, che però non possiede attività biologica.
Questi ormoni vengono poi immagazzinati nella colloide in quantità elevate legati alla tireoglobulina;
il rapporto tra T4 e T3 è circa 10-8/1, in quanto la T4 è molto meno biologicamente attiva rispetto alla
T3. Questo rapporto può ridursi, ovvero viene secreta più T3, se ci sono fattori stimolanti (TSH, che
rende la cellula più sensibile agli ormoni tiroidei) o se si riduce la disponibilità dello iodio poiché è
meglio utilizzare il substrato poco disponibile per sintetizzare la forma più attiva. T3 e T4 rimangono
nella colloide finchè non intervengono stimoli che portano al loro rilascio in circolo.

Sotto lo stimolo del TSH, quindi, il recettore sulla membrana dei tubuli della tiroide capterà la colloide per
endocitosi, la quale verrà degradata dai lisosomi, che effettueranno la lisi dalla struttura proteica degli
ormoni, che passano in circolo per diffusione attraverso la membrana basale. Tutto ciò che compone la
colloide ma non è ormone verrà riciclato.

Circa il 75% della T3 viene prodotta a partire dalla T4, che funge quindi da precursore, o pre-ormone;
questa conversione è possibile grazie ad enzimi chiamati deiodasi, classificabili in tre gruppi:
 deiodasi di tipo I e II: producono T3 da T4; hanno però delle differenze:
 deiodasi di tipo I: si trova nel fegato, nel rene, nel muscolo e nella tiroide; possiede bassa affinità;
 deiodasi di tipo II: si trova nel SNC, nell’ipotalamo e nell’adenoipofisi; possiede un’alta affinità
per l’ormone e lavora quindi in modo ottimale anche a basse concentrazioni. Questo enzima ha
quindi un ruolo fondamentale nella regolazione a feedback dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.
 deiodasi di tipo III: produce T3 inversa, biologicamente inattiva.
Il rapporto tra la quantità dei vari tipi di deiodasi, quindi, è un fattore che determinerà la quantità di ormone
effettivamente attivo.

Questi ormoni arrivano ai tessuti periferici legati e proteine di trasporto specifiche, che ne aumentano
l'emivita.
Gli ormoni tiroidei devono penetrare all’interno delle cellule accoppiati ad altri soluti, in quanto non riescono
ad entrare per semplice diffusione. Una volta entrati nelle cellule, queste molecole vengono modificate dalle
deiodasi e arrivano al nucleo, dove vanno a stimolare o inibire diversi geni in base al tipo di tessuto.
Tutto questo processo richiede circa 12-48 h, quindi sono ormoni sono piuttosto lenti lenti.

EFFETTI DEGLI ORMONI TIROIDEI

Gli effetti degli ormoni tiroidei sulle cellule possono essere distinti in diretti, dovuti effettivamente
all’interazione tra l’ormone e la cellula, ma anche indiretti, da ricondurre a quegli effetti permissivi svolti da
questi ormoni durante le risposte dell’organismo ad altri fattori.
T3 e T4 modulano il metabolismo di base, ovvero il consumo di ossigeno di tutte le cellule dell'organismo,
tranne quelle di alcuni distretti tra cui il SNC, le gonadi e la milza; questi ormoni, infatti, hanno effetti
sull'espressione genica degli enzimi respiratori, della pompa sodio potassio, dei meccanismi di trasporto e
delle proteine in generale. Gli ormoni tiroidei, di fatto, costituiscono i fattori che determinano il livello
minimo a cui lavora una singola cellula.
Le pompe sodio/potassio sono le maggiori responsabili del consumo di ATP, quindi sintetizzando più pompe,
si avrà un consumo maggiore di ATP e quindi di ossigeno. Questo porterà ad un aumento della velocità del
metabolismo basale dell'organismo, quindi sarò necessario aumentare la disponibilità di substrati e di
conseguenza la produzione della CO2 e di calore; per supportare questo aumento di velocità, anche le funzioni
cardiocircolatoria e respiratoria dovranno adeguarsi.
Il metabolismo basale, determinato dai livelli di ormoni tiroidei, è la causa di circa il 60/65% del dispendio
energetico totale dell'organismo; se questo aumenta, anche il dispendio energetico tende ad aumentare e di
conseguenza aumenterà anche il dispendio calorico, soddisfatto dall’aumento del senso della fame.

C'è una evidente correlazione tra l’ossigeno introdotto e la quantità di substrati consumati, quindi è possibile
misurare il metabolismo di un soggetto analizzando la differenza tra ossigeno introdotto e ossigeno emesso,
trovando quindi la quantità che è stata utilizzata dai tessuti.
In fisiologia si prende come soggetto di riferimento un maschio sano, ventenne, di peso 70kg e altezza 1,70
m, che avrà come valore del metabolismo di base circa 250 ml/min, ovvero 3,5ml per kg/min.
A questo punto sarà facile calcolare la quantità di energia consumata e il calore prodotto: mediamente si
producono circa 5 kcal/min per ogni litro di ossigeno consumato, con un quoziente respiratorio di 0,8.

Gli ormoni tiroidei, determinando un aumento della velocità metabolica, provocanoo l’aumento del
metabolismo basale dell’organismo. Di conseguenza, per consentire un adeguato apporto di ossigeno, deve
aumentare anche l’apporto dei substrati, ma non solo: deve aumentare anche la capacità dell’organismo di
smaltire una quota maggiore di CO2. Le funzioni cardiocircolatoria e respiratoria devono quindi adeguarsi a
tali richieste. L’effetto del metabolismo di base cellulare si ripercuote quindi sulle funzioni degli organi.
In condizioni patologiche, una persona con un eccesso di ormoni tiroidei in circolo avrà quindi un
metabolismo basale più accelerato, con conseguente accelerazione della frequenza cardiaca, palpitazioni e
possibili aritmie, calo di peso, insonnia, ansia, tremori, sudorazione, debolezza muscolare.

Gli ormoni tiroidei hanno inoltre un effetto diretto sulle cellule del miocardio, poiché modificano la
produzione di specifiche proteine, quelle contrattili, permettendo al muscolo questo di poter lavorare di più
e mettendolo quindi in grado di riequilibrare il sistema.
Gli ormoni tiroidei svolgono quindi un’azione sinergica sul SNA simpatico, in quanto vanno ad agire
sull’espressione dei β recettori cardiaci, permettendo al miocardio di rispondere agli stimoli simpatici.

Questi ormoni aumentano inoltre la gluconeogenesi, chetogenesi, lipolisi e proteolisi e hanno anche un
effetto sulla crescita, specialmente a livello del SNC. Gli ormoni tiroidei svolgono quindi un effetto
importantissimo sulla crescita, soprattutto nei primi anni di vita.
Come si può vedere dal confronto tra i due grafici, gli ormoni tiroidei hanno un ruolo anche nello sviluppo a
livello intrauterino, soprattutto per la differenziazione cellulare e per il SNC; l'ipotiroidismo porta infatti a
gravi malformazione del feto, che risulta piccolo e sproporzionato (nanismo ipotiroideo) e, soprattutto può
presentare deficit cognitivi (cretinismo ipotiroideo). I deficit del GH sono in un certo senso meno gravi, in
quanto si manifestano come una ridotta crescita delle diverse parti corporee, che però risultano armoniche
e soprattutto funzionali; il bambino non avrà quindi problemi mentali.
Per fortuna oggigiorno è difficile incorrere nella mancanza di ormoni tiroidei, salvo patologie particolari,
grazie alla grande disponibilità di cibo che abbiamo; inoltre viene aggiunto un supplemento di iodio ad alcuni
alimenti (ad esempio il sale iodato).

A differenza di altri ormoni, quelli tiroidei non mostrano avere un ritmo circadiano, ma la loro concentrazione
rimane abbastanza costante.

ORMONI PRODOTTI DAL SURRENE

La sintesi degli ormoni prodotti dal surrene, ormoni steroidei, viene attivata in base alle necessità in quanto
questi ormoni non vengono immagazzinati.
La corteccia surrenale è costituita da parti funzionalmente diverse:
 zona corticale:
 zona glomerulare: produce mineralcorticoidi (aldosterone);
 zona fascicolata: produce glucocorticoidi (cortisone e cortisolo);
 zona reticolare: androgeni;
 zona midollare: produce catecolamine (adrenalina e noradrenalina).

Tutte queste zone, ad eccezione della zona glomerulare, sono sotto il controllo dell'ipofisi, tramite l’ACTH. La
zona glomerulare, infatti, è controllata da altri fattori di cui parleremo quando tratteremo la fisiologia renale.

GLUCOCORTICOIDI
I glucocorticoidi sono ormoni steroidei che vengono trasportati legati a proteine di trasporto e hanno
un'emivita dell'ordine delle decine dei minuti; come altri ormoni steroidei possono subire modificazioni nei
tessuti periferici che li rendono più o meno attivi.

Come suggerisce il nome, questi ormoni intervengono nel controllo del metabolismo degli zuccheri, tuttavia,
hanno anche effetti importanti su tutti gli altri metabolismi e mediano quindi un effetto sistemico, come gli
ormoni tiroidei.
I glucocorticoidi possono agire sia direttamente, sia tramite effetti permissivi, cioè permettendo ad altri
fattori di controllo, ormonali e non, di esplicare la propria funzione.
Per quanto riguarda gli effetti metabolici, gli organi bersaglio principali sono il tessuto muscolare, quello
adiposo e il fegato.
Non sono ormoni anabolizzanti, i loro principali effetti comprendono:
 attivazione della gluconeogenesi a livello epatico e, in misura minore, attiva anche la
glicogenosintesi;
 aumento della lipolisi a livello del tessuto adiposo, che genererà acidi grassi in grado di alimentare la
chetogenesi nel fegato;
 riduzione della captazione del glucosio ad opera di Glut4;
 proteolisi a livello del tessuto muscolare.

Per quanto riguarda il metabolismo glucidico, quindi, hanno un effetto contrario a quello dell'insulina, in
quanto aumentano la concentrazione di glucosio e sono quindi detti anti-insulinici.
In generale, i glucocorticoidi riescono a determinare l'utilizzazione dei substrati energetici, questo è
riconducibile anche all'azione permissiva su altri ormoni come glucagone, catecolamine e GH, che rendono
disponibili i substrati dai siti di deposito.
Di conseguenza, questi ormoni provocheranno un aumento del senso di fame, in quanto l’utilizzo dei
substrati determinerà la necessità di introdurne di nuovi.
La lipolisi inoltre, determina un accumulo di grasso in certi distretti corporei.

I glucocorticoidi, quindi, producono una grande quantità di effetti, nonostante non intervengano in breve
tempo, sul metabolismo intermedio, pocichè mediano effetti a lungo termine. Nell'immediato, infatti, sono
l’insulina, il glucagone e le catecolamine a intervenire.
L’ACTH agisce su tutta la corteccia, ma va a regolare la funzione endocrina della zona fascicolata e reticolare,
quindi, quando l’ACTH aumenta, si avrà un incremento nella produzione di cortisolo e androgeni.

Il feedback negativo tra corteccia del surrene e ipotalamo-ipofisi è determinato solo dall'effetto sulla zona
fascicolata, cioè dalla concentrazione dei glucocorticoidi, mentre non ci sarà alcuno controllo a feedback sulla
produzione degli androgeni, con le seguenti conseguenze:
 nell'uomo, questi androgeni vanno ad aggiungersi al pool di quelli prodotti dal testicolo, modificano
il controllo che c'è su quelli;
 nella donna entrano in circolo.
Questo non è un problema se la concentrazione di tali ormoni si mantiene a livelli fisiologici, ma se dovesse
aumentare o diminuire troppo potrebbe portare a delle patologie.
In situazioni di stress, l’organismo risponde attraverso la produzione di ACTH e cortisolo; verrà quindi attivato
il sistema simpatico, il sistema endocrino, ma elettivamente l'asse ipotalamo-ipofisario-corteccia del surrene.
L’aumento di concentrazione del cortisolo, insieme alle catecolammine e all’attivazione del simpatico,
prepara l’organismo alla risposta allo stress.

Immaginiamo ora una situazione di stress in un periodo di digiuno, quindi in presenza di un basso rapporto
insulina/glucagone. In queste situazioni, nel sangue quindi sarà presente poca insulina e tanto cortisolo.
In tali condizioni, a livello del fegato si verifica l’aumento della glicogenolisi e l’attivazione della
gluconeogenesi, mentre a livello del muscolo scheletrico si verifica la proteolisi, con dismissione di
amminoacidi che, una volta raggiunto il fegato, verranno impiegati nella gluconeogenesi. Inoltre, a livello del
muscolo scheletrico si ha la ridotta captazione del glucosio, compensata dalla glicogenolisi. Infine, il tessuto
adiposo viene indotto alla lipolisi.
Queste risposte insieme mobilizzano i substrati dai siti di deposito rendendoli disponibili; allo stesso tempo,
si osservano anche delle risposte a livello sistemico, soprattutto a carico del cardiovascolare: si attiva il
simpatico, aumentano le catecolamine, aumenta la gittata cardiaca e la funzione di pompa del cuore,
aumenta l'afflusso di sangue in periferia e quindi la disponibilità di ossigeno. Il cortisolo ottimizza infine le
funzioni di tutte le risposte poichè va ad aumentare anche la responsività a livello dei recettori beta-
adrenergici.

In condizioni di digiuno in assenza di stress, il cortisolo aumenta in misura minore, andando a determinare
delle risposte quantitativamente inferiori, che sono comunque in grado di garantire ai tessuti, specialmente
al SNC, l’apporto di substrati di cui necessitano.