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Anemia dellinfiammazione

SantAngelo Lodigiano

Novembre 2012
Contesto clinico
Anemia dellinfiammazione o anche
anemia della malattia cronica
Pu insorgere in corso di infezioni di
ogni tipo
In corso di disordini immuni (prototipo
considerata lanemia della artrite
reumatoide o del LES; io aggiungerei la
polimialgia reumatica)
Contesto clinico
Pu insorgere anche in corso di malattie con
basso grado di malattia infiammatoria come il
cancro
Recentemente vengono incluse le malattie
renali croniche (accanto al deficit di
eritropoieitina)
lo scompenso cardiaco congestizio
Infine lo stato pro-infiammatorio legato
alla vecchiaia
Alcuni aspetti patogenetici
Inefficiente risposta eritropoietinica:
1. Insufficiente produzione di Epo,
sproporzionata al grado di anemia
2. Incapacit delleritrone a rispondere
allEpo disponibile
Diminuita emivita eritrocitaria, mai tale
da configurare una vera anemia
emolitica
Alterato metabolismo del Fe
Metabolismo del ferro
4 tipi di cellule controllano il ciclo
omeostatico del Fe:
Enterociti duodenali=assorbimento del Fe
alimentare
Eritroblasti (precursori eritroidi) =
utilizzazione del Fe
Macrofagi = stoccaggio e riciclo del Fe
Epatociti = stoccaggio e regolazione
endocrina del FE
Metabolismo del ferro

n engl j med 366;4 january 26,


2012
Enterociti
Il mantenimento dellomeostasi del Fe
richiede lassorbimento di 1-2 mg di Fe al
giorno, per controbilanciare le perdite
della desquamazione
Assorbimento alimentare: riduzione del
Fe alla membrana apicale e assorbimento
mediato da DMT (divalent metal
transporter)
Lassorbimento del Fe dalleme (carne)
incompletamente caratterizzato
Enterociti
La maggior parte del Fe si accumula
come ferritina (persa con la muta del
serpente intestinale)
Lexport di Fe dallenterocita al plasma
mediato dalla ferroportina
Enterociti

Il contenuto di Fe dellenterocita regola la


quantit assorbita attraverso una serie di iron
regulatory protein (IRP)
Il regolatore principale dellassorbimento di
Fe lormone epcidina. Epcidina si lega alla
ferroportina e la degrada, impedendo il
transfer di Fe dallenterocita alla circolazione
Fe circolante
Il Fe rilasciato dagli enterociti e dai macrofagi si
lega ai siti liberi della transferrina (saturazione
normale circa il 30%)
Le cellule regolano lintake di Fe-transferrina
modulando lespressione del recettore di
superficie della transferrina (TR)
Le cellule a maggior espressione di TR sono gli
eritroblasti
Macrofagi
Lexport di Fe dai macrofagi mediato
dalla ferroportina e regolato
dallepcidina
Poich il riciclo del Fe macrofagico
alto, il mancato export di Fe, mediato
dallepcidina, pu risultare in una rapida
e marcata caduta della concentrazione
di Fe circolante
Epatociti
Accumulano Fe come ferritina
Ruolo centrale del metabolismo del Fe (sintesi di
epcidina)
Epcidina come ormone dell ipoferremia down
regolando il release di Fe in circolo mediato dalla
ferroportina
La ritenzione del Fe negli enterociti diminuisce
lassorbimento di Fe alimentare; la ritenzione di Fe
nei macrofagi diminuisce il riciclo del Fe
La produzione di epcidina regolata da segnali
che riflettono: linfiammazione, lo stato del Fe,
lattivit eritropoietica, la tensione di O2
ripetendo
Lepcidina impedisce il rilascio del Fe dagli
enterociti verso il plasma
Impedisce il rilascio del fe dai macrofagi
La sua azione mediata dal blocco della
ferroportina (unico esportatore di fe dagli
enterociti, dai macrofagi, dagli epatociti)
In eccesso di epcidina la ferroportina viene
internalizzata nelle cellule e catabolizzata
ripetendo

Bassa epcidina = la ferroportina esporta


Il Fe cellulare e lo rilascia alla
transferrina in quantit necessarie a
soddisfare le richieste dellorganismo
Alta epcidina = deficit di ferroportina e
dunque carente rilascio di Fe cellulare e
dunque iposideremia
Epcidina in malattia infiammatoria

I livelli plasmatici di epcidina sono innalzati da


molte citochine mediatrici del processo
infiammatorio
In corso di AR i pazienti con anemia
dellinfiammazione hanno livelli di IL1, TNF e
IL6 pi elevati dei pazienti con AR non
anemici
In particolare i livelli di IL6 correlano con i
livelli di epcidina ed inversamente con i livelli
di Hb
n engl j med
352;10 2005
La diagnosi
Anemia normocitica (MCV normale ) e
normocromica (MCH normale) e reticolociti
normali o bassi, in corso di processo
infiammatorio (con la grande costellazione di
segni clinici e di laboratorio che definiscono
linfiammazione ), iposideremia e bassa
saturazione della transferrina, ferritina non
bassa, recettore solubile della trasnferrina
normale o bassa, con epcidina alta
The pathogenesis of anemia of chronic
disorders Reumatismo, 2012; 64 (3): 128-
133
ASH 2010

Terapia: obiettivo la terapia della


malattia primaria
Strategie alternative
Il Dialysis Patients Response to IV iron
and with Elevated Ferritin (DRIVE) trial
ha valutato lipotesi che un deficit
funzionale di Fe conseguente
allinfiammazione comporti una
resistenza alleritropoietina nei pazienti
dializzati
I pazienti con saturazione della
transferrina
< 25% e ferritina tra 500 e 1200 ng/mL
erano randomizzati a ricevere oppure
no Fe IV.
Entrambi i gruppi ricevevano un 25% di
aumento di Epo.
Ferric gluconate IV migliorava la
produzione di Hb rispetto ai controlli.
Altri trials hanno confermato che in pazienti
con malattie renali croniche il supplemento di
Fe IV ottiene una risposta ematologica
(definita come aumento di Hb di 2 gr/dl in un
periodo di 16 settimane o il raggiungimento
di Hb > 12 gr/dl)
Inoltre riduce il fabbisogno di Epo.
ASH 2010
Il futuro (prossimo?) ASH 2010
piccole molecole in grado di inibire lepcidina
o di inibire linternalizzazione della
ferroportina e dunque di aumentare la
concentrazione di fe plasmatico potrebbero
aumentare i livelli di Hb in corso di anemia
dellinfiammazione.
Questo approccio potrebbe inoltre essere
superiore come risultato al ferric gluconate
IV, riducendo il rischio di stress ossidativo
causato dal ferro addizionale
Novit
Da pochi mesi entrato in commercio
in Europa ed in Italia una nuova
molecola, il ferro-carbossimaltoso IV ad
alte dosi