FARMACOLOGIA DEL METABOLISMO GLICIDICO

Il glucosio agisce sul pancreas determinando il rilascio di insulina attraverso la chiusura dei canali
K+-ATP-dipendenti della membrana cellulare. La depolarizzazione della membrana determina
delle reazioni a cascata tra cui la pi importante lapertura dei canali del Ca2+-voltaggio
dipendenti con aumento di [Ca2+]intracellulare che attiva i processi desocitosi con liberazione di INS.
Stimoli favorenti: glucosio + stimolazione parasimpatica muscarinica + glucagone, GLP e
stimolazioni -adrenergiche.
Stimoli inibenti: somatostatina + stimolazioni simpatica 2-adrenergica.1
Linsulina agisce, in particolare, su tre tessuti principali: fegato, adipe e muscoli; pu agire, anche
se in misura minore, su cellule ematiche, su cervello e sulle gonadi.
Il recettore per lINS una TIROSIN-KINASI che, dopo il legame allINS, si autofosforila, con
attivazione di una serie di eventi metabolici, tra cui lo spostamento dei canali GLUT4 sulla
membrana cellulare, mediante fosforilazione di P3-KINASI, che permette lingresso di Glu nei
tessuti bersaglio. In definitiva le azioni dellINS sono pi di una:
Effetto ipoglicemizzante N.R. = 70-100 mg/dl.
Incorporazione di Glu in glicogeno epatico e muscolare.
Consumo di Glu nei muscoli a scopo energetico.
Trasformazione di Glu in acidi grassi nel fegato e nel tessuto adiposo (glicerolo deriva da Glu).
Induzione della maturazione dei pre-adipociti in adipociti.
Incorporazione di aminoacidi nelle proteine muscolari.
Rimozione dei chilomicroni circolanti e re-esterificazione degli acidi grassi.
La patologia diabetica legata allINSULINO-RESISTENZA. Nelle forme di diabete IDDM
(giovanile o idiopatica), manca la secrezione insulinica di picco e di latenza. Nelle forme di diabete
NIDDM (adulta), manca, invece, la secrezione insulinica di picco. I principi generali di terapia
prevedono la somministrazione di INS nelle forme IDDM e la somministrazione di ipoglicemizzanti
orali nelle forme NIDDM, nelle quali si pu somministrare INS, ma in casi gravi e di refrattariet.
Esistono circostanze patologiche in NIDDM in cui si usa lINS:
Traumi fisici.
Infarto miocardico.
Malattie gravi (polmoniti).
Insufficienza renale.
Diabete gestazionale.
Pazienti anziani in catabolismo proteico.
INSULINA
Linsulina come farmaco dosata biologicamente secondo uno standard internazionale (unit
internazionali, UI numero conosciuto di INS mediante lazione studiata su coniglio anche le
penicilline naturali). Le preparazioni farmacologiche di INS possono essere di derivazione umana,
suina (1 a.a.) e bovina (3 a.a.). Queste ultime, di derivazione animale, sono ottenute mediante
tecniche di DNA ricombinante.
Esistono tre tipi di INS, distinte in base alla strutture ed in base alla velocit dazione.
RAPIDA
lunica che si somministra e.v. per lidrosolubilit ( anche tamponata con acetato). anche detta
regolare. Lazione comincia dopo circa 30 minuti, raggiunge un picco in 2 ore, per un tempo totale
di 5-6 ore. indicata nelle emergenze (chetoacidosi) e prima dei pasti.
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Ci alla base dellintolleranza al Glu in periodi di stress.

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Esistono altre due forme: Lispro e Aspart e sono pi veloci, potendo anche essere somministrate
durante il pasto e non per forza prima.
MEDIA
Somministrata per via sottocute o intramuscolo in due forme:
INS isofano sospensione: complessata con la Protamina che gli conferisce latenza di 2 ore,
picco in 12-14 ore e durata di 24-48 ore max.
INS zinco sospensione: una miscela di INS cristallina e non. Ha latenza di 2 ore, picco in 510 ore, durata di 12-18 ore.
Queste forme sono caratterizzate dallevenienza remota di iperglicemia mattutina.
LONG-ACTING
Sono tutte forme cristalline. Hanno latenza di 5 ore, picco in 8-24 ore e durata di 24-30 ore.
Esistono diversi tipi: INS zinco sospensione ed INS protamina-zinco.
In commercio presente solo lINS pre-miscelata, che una miscela di INS rapida (30%) ed una
intermedia (70% - isofano).
Tra le RAF ricordiamo:
Resistenza: rara, ma possibile. Si instaura in soggetti che necessitano di oltre 200 UI di INS.
Ipoglicemia: manifesta con tachicardia, confusione, vertigini e sudorazione.
Allergia ipersensibilit.
Lipodistrofia: alterazione del pannicolo adiposo bisogna cambiare il sito diniezione spesso.
!!! Lassorbimento dellINS rapido sulla pancia e, poi, in ordine decrescente, su braccio,
cosce,natiche.
IPOGLICEMIZZANTI ORALI
Sono farmaci indicati in NIDDM con glicemia > 140 m/dl e nel caso in cui dieta, esercizio fisico e
controllo del peso non diano gli effetti desiderati. La terapia del NIDDM presenta svantaggi
importanti quali la mancata regressione della patologia ed i profili di tollerabilit non soddisfano.
SULFANILUREE
Questi farmaci, derivati dai sulfamidici (antibiotici), contengono zolfo. Sono farmaci secretagoghi:
stimolano la secrezione di INS dalle pancreatiche, grazie allinibizione del canale K+-ATPdipendente, instaurando depolarizzazione e facilitando la secrezione di INS; determinano, inoltre,
diminuzione della clearance epatiche di INS. Sono divisi in due generazioni:
I: clorpropamide, tolbutamide e acetoesamide, tolazamide. Tra questi la tolbutamide (Rastinon
250-1500 mg/die, t1/2 4,5-6,5 ore, durata dazione 6-10 ore; eliminazione renale) il miglior
ed il pi usato, in quanto la clorpropamide (300 mg/die) necessita di 7-10 giorni per avere effetti
stabili e lacetoesamide determina spesso accumulo ed ha azione diuretica. Tolazamide (50 mg).
II: glipizide e gliburide. Hanno forte efficacia e sono prescritti a dosaggi molto bassi.
Le RAF sono molto simili a quelle dei sulfamidici: ipoglicemia, nausea e vomito, ittero colostatico,
agranulocitosi, anemia, ipersensibilit, ipernatriemia, ipertensione.
!!! Le interazioni con gli altri farmaci sono legati allaumento dellemivita delle solfaniluree e
quelli che lo determinano sono: fenilbutazone, salicilati, idrossicumarina, alcol, I-MAO, altri
sulfamidici, per competizione con gli enzimi epatici che eliminano le solfaniluree. LASA compete
con la proteina di legame delle solfaniluree per leliminazione renale. I farmaci che determinano
diminuzione dellemivita sono: tiazidici, cortisonici, cloramfenicolo, furosemide e contrac. orali.
REPAGLINIDE
!!!!!!! La Replaglinide agisce come le solfaniluree sul canale K+-ATP-sensibile, ma ha minori
effetti collaterali e minore tempo di latenza = mostro!

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BIGUANIDI
Questi farmaci hanno azione periferica sulle cellule bersaglio: facilitano luptake di Glu,
probabilmente per aumento della trascrizione di GLUT4 o per aumento della sua sensibilit.
Determinano, inoltre, diminuzione delle LDL e VLDL. Hanno emivita di circa 3 ore ed hanno
escrezione urinaria. Questi farmaci sono: metformina (unica in commercio no aumento peso
corporeo - !!! anoressizzante), fenformina e butformina. Tra le RAF ricordiamo: disgasint
(diarrea e ADR malassorbimento dose-dipendente manifesto con flatulenza, gonfiore addominale
e tossicit epatica), calo assorbimento di B12.
ACARBOSIO E MIGLITOLO
Sono farmaci inibitori dell-glucosidasi dellorletto a spazzola dellintestino tenue. Determinano
diminuzione dellassorbimento di Glu, con diminuzione del picco post-prandiale di Glu. Sono,
per, scarsamente assorbiti e si ha una buona efficacia solo in dieta ricca di fibre.
NUOVI FARMACI
GLITAZONI
A questo gruppo di farmaci appartengono il rosiglitazone ed il pioglitazone, ed il loro capostipite
il tioglitazone, poco usato per i gravi problemi epatici. Questi sono attivatori PPAR (peroxime
proliferation-activated receptor ), recettore sul quale agiscono anche i fibrati recettore
intracellulare. Questo recettore espresso con la pala negli adipociti e nel muscolo e la sua
attivazione determina aumento dellespressione di GLUT4. Ci determina:
Effetto ipoglicemizzante.
Effetto anabolizzante nelladipocita con riduzione dei FFA acidi grassi liberi.
Aumento dellutilizzo di Glu nel muscolo.
!!! La diminuzione di FFA inibisce la gluconeogenesi diminuzione INS-resistenza.
Questi farmaci sono classe H ospedalieri e si usano con metformina e solfaniluree negli obesi.
LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO DEL NIDDM
Dieta, esercizio fisico, eliminazione fattori di rischio

ipoglicemizzanti orali (solfaniluree per non obeso / metformina per obeso)

inversione dei farmaci

assunzione contemporanea per 3-6 mesi

Sulfaniluree + glitazoni / metaformina + glitazoni.

INS long-acting monodose

INS somminstrata ai pasti.

!!! Acarbosio e Miglitolo possono essere aggiunti a qualsiasi passaggio.

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