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CHEMIOTERAPICI SELETTIVI

ANTICORPI MONOCLONALI (mAb)


ALEMTUZUMAB
Anticorpo monoclonale anti CD52.
Inizialmente impiegato come terapia di salvataggio in pazienti resistenti o ricaduti
dopo trattamento con agenti alchilanti o Fludarabina.
Eventi avversi: aumento rischio di infezioni, poich causa deplezione dei linfociti B e T.

BEVACIZUMAB (AVASTIN)
Anticorpo monoclonale umanizzato che lega e neutralizza tutte le isoforme di VEGF,
uno dei fattori angiogenici pi importanti e sovraespresso in tutti i tumori solidi.
Trattamento del tumore NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer), del carcinoma avanzato
e/o metastatico del rene, del tumore metastatico al colon-retto e alla mammella.

BLINATUMOMAB
Anticorpo monoclonale di tipo murino.
Trattamento del linfoma di Hodgkin e della leucemia linfoblastica acuta (ALL)

Meccanismo dazione:
-

Il Blinatumomab riconosce gli antigeni CD19 (sui linfociti B) e CD3 (sui linfociti
T) e provoca citotossicit anticorpo-dipendente.

CETUXIMAB (ERBITUX)
Anticorpo monoclonale chimerico.
Trattamento tumore colon-retto.
Trattamento dei pazienti affetti da tumore EGFR+ e con gene kras non mutato.

Meccanismo dazione:

diretto contro EGFR, del quale ne inibisce la funzione e ne induce


internalizzazione/degradazione
Favorisce la citotossicit cellulo-mediata anticorpo-dipendente nelle cellule che
esprimono tale recettore

Meccanismo di resistenza al Cetuximab:


-

Il proto-oncogene kras codifica per una proteina G a valle di EGFR, la cui


attivazione contribuisce a proliferazione, sopravvivenza e produzione di fattori
proangiogenici. Kras mutato comporta una attivazione costitutiva di questa
proteina G, indipendente dai segnali di EGFR inefficacia terapeutica degli
anticorpi anti-EGFR.

IBRITUMOMAB (ZEVALIN)
Anticorpo ricombinante murino coniugato con lisotopo radioattivo Ittrio 90.
Trattamento del linfoma non-Hodgkin follicolare a cellule B CD20+ ricaduti o refrattari
a Rituximab (il Rituximab comunque utilizzato, al fine di eliminare le cellule B
circolanti e permettere in questo modo a Ibritumomab di portare in modo pi specifico
la radiazione a livello del linfoma).

Meccanismo dazione:
-

diretto contro lantigene CD20 e veicola in modo specifico il redionuclide alle


cellule B
Lisotopo ha unenergia di emissione beta e una penetrazione media nei tessuti
di circa 5 mm, da cui deriva la capacit di distruggere sia le cellule bersaglio
che quelle vicine.

OBINUTUZUMAB (GA-101)
un anticorpo monoclonale anti CD-20 di terza generazione.
Trattamento del linfoma a cellule B.

Meccanismo dazione:
-

Uguale a Rituximab, ma presenta la porzione Fc ingegnerizzata al fine di


incrementare la citotossicit cellulare anticorpo-dipendente pi efficace del
Rituximab

PANITUMUMAB (VECTIBIX)
Vedi Cetuximab.

RITUXIMAB
Anticorpo monoclonale che attiva il sistema immunitario.
Trattamento del linfoma a cellule B.
Meccanismo dazione:
-

Rituximab si lega in modo specifico allantigene CD20, una fosfoproteina di


membrana espressa su oltre il 95% di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B. Il
CD20 si trova sulle cellule B normali e neoplasiche ma non sulle cellule
ematopoietiche precursori. Queste ultime andranno a ripopolare il patrimonio
dei linfociti dopo che il farmaco avr indotto la morte di tutte le cellule CD20+
Il dominio Fab di Rituximab si lega al CD20 sui linfociti B, mentre il dominio Fc
attiva le funzioni effettrici del sistema immunitario, provocando la lisi delle
cellule B. I meccanismi della lisi cellulare mediata dalleffettore comprendono la
citotossicit complemento-dipendente e la citotossicit anticorpo-dipendente
(mediata da gnanulociti, macrofagi e cellule NK).
Il legame del Rituximab allantigene CD20 insuce inoltre la morte dei linfociti B
per apoptosi.

Meccanismo di resistenza al Rituximab:


-

Ridotta espressione di CD20


Fattori immunologici ospiti (polimorfismi dei recettori Fc ridotta risposta
immunitaria citotossica)
Alterazioni nella farmacocinetica del Rituximab

Rituximab usato in combinazione al Metotrexato per il trattamento dellartrite


reumatoide di grado severo.

TOSITUMOMAB (BEXXAR)
Analogo profilo farmacologico di ibritumomab. un anticorpo monoclonale anti-CD20
coniugato con Iodio 131 (energia di emissione beta e gamma).
Meccanismo dazione:
-

Analogo a Ibritumomab

Eventi avversi: possibile comparsa di tumori secondari e/o sviluppo di difetti ereditari a
causa delle radiazioni. Bisogna osservare severe precauzioni dopo la somministrazione
del farmaco.

TRASTUZUMAB (HERCEPTIN)
Anticorpo monoclonale umanizzato costruito in laboratorio per attaccare le cellule
tumorali che hanno sulla superficie il recettore HER-2 (recettore per il fattore di
crescita dellendotelio).
95% umano, 5% murino ridotta immunogenicit
Trattamento del tumore al seno.
Meccanismo dazione:
-

Azione citotossica cellulare anticorpo-dipendente (ADCC)


Internalizzazione e degradazione di HER-2
Arresto della proliferazione cellulare in fase G1 e promozione dellapoptosi
(induce p27)
Inibizione angiogenesi
Riduce la produzione del fattore di crescita dellendotelio vascolare (VEGF) e del
fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) questi fattori di crescita promuovono la
neoformazione di capillari, favorendo la crescita tumorale attraverso un
aumento dellapporto sanguigno e delle sostanze nutritive
Incrementa lattivit della chemioterapia
Riduce lattivit delle metallo-proteinasi 9 e 2 (MMP-9 e MMP-2) che
promuovono linvasivit e la diffusione dei tumori attraverso la digestione
enzimatica dei tessuti il potenziale metastatico si riduce

Eventi avversi: sintomi simil-influenzali, reazioni a carico del sistema emopoietico,


cefalea, disturbi gastrointestinali, parestesie, dolore al torace, tosse, difficolt
respiratorie, aumento rischio infezioni, anoressia, rush cutaneo, lacrimazione,
cardiotossicit. stata osservata insufficienza cardiaca da moderata a grave in
pazienti trattati con Trastuzumab in monoterapia o in associazione a tassani, in
particolare a seguito di chemioterapia con antracicline. HER-2 sembra essere coinvolto
nella protezione e nella riparazione di lesioni a carico dei miociti cardiaci.

Somministrazione endovenosa.
Meccanismi di resistenza al Trastuzumab:
-

Inibizione del legame di Trastuzumab a HER-2


Intensificazione della cascata di trasduzione a valle
Segnali attivati attraverso recettori o vie alternative
Incapacit di innescare un meccanismo immuno-mediato per distruggere le
cellule tumorali

N.B: la presenza della forma troncata p95HER-2 (priva del sito di legame per il
Trastuzumab) e la sovraespressione di IGFR (Insulin-Like Growth Factor Receptor) sono
due importanti esempi di resistenza.
(VEDI LAPATINIB)

TRASTUZUMAB-DM1
Immunoconiugato: il Trastuzumab coniugato ad un inibitore della tubulina (DM1).
Impiegato nel trattamento del tumore al seno metastatico, dopo fallimento della
terapia con Trastuzumab e tassani.

INIBITORI DELLE CHINASI (IK)


DASATINIB e BOSUTINIB
Sono entrambi inibitori tirosin-chinasici multitarget di seconda generazione, anti-BcrAbl e anti-Src.
Trattamento dei pazienti affetti da leucemie mieloidi croniche Ph+ che non tollerano o
sono resistenti allImatinib.
Sono pi efficaci dellImatinib poich inducono una risposta ematologica e citogenetica
maggiore.

IMATINIB MESILATO (GLIVEC)


il capostipite della casse degli IK antitumorali. Inibisce sia diverse tirosin-chinasi di
membrana, come KIT e PDGFR, che citoplasmatiche, come Bcr-Abl.
Trattamento della leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ e del tumore stromale del
tratto gastrointestinale (GIST), che esprimono una mutazione attiva di KIT.

Meccanismo dazione:
-

Inibisce selettivamente la proliferazione e induce apoptosi nelle linee cellulari


ematopoieiche Bcr-Abl+

Meccanismo di resistenza allImatinib:


-

Riattivazione del segnale di trasduzione Bcr-Abl


Sostituzione di un singolo amminoacido (isoleucina al posto della treonina) nel
sito di legame lImatinib non si lega pi al recettore
Amplificazione progressiva del gene Bcr-Abl

(VEDI NILOTINIB, DASATINIB e BOSUTINIB)

LAPATINIB (TYKERB)

un inibitore tirosin-chinasico
Meccanismo dazione:
-

Compete con lATP, agendo sia sul recettore HER-1 che sul recettore HER-2
Agisce anche sulla forma troncata p95HER-2 (resistente a Trastuzumab)
Blocca il segnale del recettore IGF-1

Somministrazione orale.
Meccanismo di resistenza al Lapatinib:
-

Mutazioni di proteine a valle del recettore (pten, pi3k)

NILOTINIB (TASIGNA)
IK di seconda generazione come Dasatinib e Bosutinib.
Trattamento delle leucemie mieloidi croniche Bcr-Abl+ resistenti o intolleranti
allImatinib.

Meccanismo dazione:
-

Inibisce fortemente lattivit della tirosin-chinasi Bcr-Abl, si lega con alta affinit
al sito di legame per lATP in modo tale da bloccare sia Bcr-Abl wild type, sia
32/33 forme mutate di Bcr-Abl resistenti allImatinib.

La mutazione T315I resistente al Nilotinib.


(VEDI PONATINIB)

PONATINIB
Inibitore delle chinasi di terza generazione. Inibisce tutte le isoforme di Bcr-Abl, inclusa
la mutazione T315I.

SORAFENIB (NEXAVAR)
il primo inibitore orale multitarget della trasmissione del segnale. Ha come bersaglio
serina/treonina chinasi e recettore tirosin-chinasico sia a livello cellulare del tumore,
sia a livello della vascolarizzazione.
Trattamento dellepatocarcinoma non operabile e del carcinoma avanzato alle cellule
renali, dopo fallimento con una precedente terapia.
Somministrazione orale, 400mg/die.

Meccanismo dazione:
-

Meccanismo altamente specifico per lattivit chinasica di Raf-1, con


conseguente blocco della via metabolica RAS/RAF/MAPK.
Inibisce vari recettori tirosin-chinasici, in particolare VEGF-R e PDGF-R beta
inibizione della proliferazione cellulare e della neoangiogenesi
Induce il processo di apoptosi

SUNITINIB (SUTENT)
Inibisce molteplici tirosin-chinasi coinvolte nella crescita
neoagiogenesi e nella progressione metastatica del cancro.

dei

tumori,

nella

Trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale non operabile e/o
metastatico dopo fallimento di altre terapie (Imatinib) e per il trattamento del
carcinoma renale avanzato/metastatico.

Meccanismo dazione:
-

Inibitore dei recettori per: PDGF, VEGF, KIT, FLT3, CSF-1 e RET

VEMURAFENIB
un inibitore della serina/treonina chinasi BRAF V600E.
Trattamento del melanoma positivo alla mutazione BRAF V600E, presente nel 93,2%
dei casi. La chinasi diviene costitutivamente attiva e non risponde pi ai segnali della
normale regolazione.
Somministrazione orale.

OLIGONICLEOTIDI ANTISENSO
OBLIMERSEN (GENASENSE)
Oligonucleotide antisenso diretto contro la proteina Bcl-2, un regolatore negativo
dellapoptosi (la inibisce).
Trattamento della leucemia linfoide cronica (CLL) e del melanoma metastatico.
Meccanismo dazione:
-

Viene creato in laboratorio un filamento singolo di 18 basi azotate


complementari allRNA messaggero, in modo che si leghi a questultimo
formando un doppio filamento. Questo doppio filamento viene riconosciuto dalla

cellula come anomalo e viene degradato. Viene cos arrestata la trascrizione e


favorito il processo di apoptosi.
Pu essere utilizzato in combinazione con farmaci citotossici per aumentarne
lefficacia.

INIBITORI DI mTOR
RAPAMICINA
un antibiotico macrolide, nei mammiferi ha come bersaglio la serina-treonina chinasi
mTOR (Mammalian Target Of Rapamycin).

Meccanismo dazione:
-

un parziale inibitore di mTOR

Essendo poco solubile ha una limitatissima biodisponibilit. Sono invece utilizzati i suoi
derivati: Temsirolimus, Everolimus e Ridaforolimus.

TEMSIROLIMUS (TORISEL)
un derivato sintetico estereo della Rapamicina, solubile in acqua e disponibile in
formulazioni per via orale ed endovenosa.
Trattamento del carcinoma avanzato renale e nel trattamento di pazienti adulti con
linfoma a cellule mantellari refrattario e/o recidivante.

Meccanismo dazione:
-

Inibisce la divisione cellulare e lo sviluppo vascolare attraverso il blocco di


mTOR, una serina-treonina chinasi che regola la traduzione di varie proteine del
ciclo cellulare e di HIF-1, un fattore che induce lespressione di oncogeni e
linibizione di geni oncosoppressori svolge un ruolo fondamentale
nellangiogenesi e nel metabolismo della cellula tumorale.

EVEROLIMUS (AFINITOR)
Derivato della Rapamicina.

Nel trattamento del tumore alla mammella, permette di superare la resistenza alla
chemioterapia: resistenza al Trastuzumab in tumori HER-2+ metastatici, resistenza al
Tamoxifen in tumori che esprimono il recettore per gli estrogeni.

INIBITORI DELLE DNA METIL TRANSFERASI (DNMT)


5-AZACITIDINA
5-AZA-2-DEOSSICITIDINA (DECITABINA)

Analoghi nucleosidici della citosina, sviluppati inizialmente come agenti citotossici, si


visto che a dosi inferiori provocano modulazione epigenetica.
Meccanismo dazione:
-

Si inseriscono nel DNA in fase di replicazione (fase S), legano le DNMT e le


inibiscono. Ci causa ipometilazione e riattivazione di tumor soppressor genes
silenziati.

INIBITORI DELLE ISTONE DEACETILASI (HDAC)


Sono classi strutturalmente eterogenee con la capacit comune di inibire le HDAC.
Meccanismo dazione:
-

Arresto del ciclo cellulare


Differenziamento
Apoptosi

VERINOSTAT (ZOLINZA)
Primo farmaco inibitore delle HDAC.
Trattamento del linfoma cutaneo a cellule T (linfoma non-Hodgkin).

Meccanismo dazione:

Si verificano complesse modificazioni cellulari (es: alterazioni del ciclo, apoptosi,


metabolismo alterato, modulazione angiogenesi). Lesatto meccanismo di questi
inibitori ancora oggetto di studio.

ALTRO
AFLIBERCEPT-VEGF-TRAP
Si tratta di una proteina ricombinante nata dalla fusione del frammento Fc di una Ig
umana con sequenze derivate dalla porzione extracellulare di VEGFR-1 e VEGFR-2.
Trattamento del tumore al colon-retto metastatico.

SIGLE
IGFR = Recettore per il Insulin-Like Growth Factor
EGFR = recettore del fattore di crescita dellepidermide (EGF)
VEGFR = recettore per il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF)
PDGFR = recettore per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF)
KIT = recettore per il fattore di crescita delle cellule staminali (SCF)
FLT3 = citochina coinvolta nella proliferazione dei tumori ematologici
RET = fattore neutrofico di derivazione gliale
CSF-1 = fattore di stimolazione delle colonie
HER-1/HER-2 = recettore per il fattore di crescita dellepidermide (EGF)
MAPK/PI3K/AKT/mTOR = vie di trasduzione del segnale intracellulare
RAS/RAF/MEK/ERK = via di trasduzione del segnale intracellulare
Bcl-2 = regolatore negativo dellapoptosi
CDC = citotossicit complemento-mediata
ADCC = citotossicit anticorpo-mediata

CD20 = fosfoproteina transmembrana