Immunità dei tumori

• I tumori maligni rappresentano un problema prioritario per

la salute della popolazione essendo una tra le più importanti
cause di morbilità e mortalità.

• I tumori derivano dalla proliferazione incontrollata e dalla

diffusione nell’organismo di cloni di cellule trasformate

• La crescita dei tumori maligni si deve:

Capacità proliferativa
Abilità di invadere i tessuti
metastatizzare
Teoria dell’Immunosorveglianza ai tumori (anni 50)
Risposta immunitaria verso i tumori
• Tumore si può sviluppare anche in soggetti
perfettamenti immunocompetenti

la risposta immunitaria ai tumori è debole e

facilmente superabile dal tumore stesso
 Immunosorveglianza oggi
1.Fase 2.Fase Immunoediting 3.Fase di fuga
di eliminazione di equilibrio

Il SI riconosce e Varianti resistenti al SI

distrugge le cell tum
Come effetto della pressione di selez. imposta
dal SI
• 1. le cellule tumorali mettono in atto
strategie per evadere il SI

• 2. il SI seleziona le varianti tumorali

• I tumori possono esprimere Ag che vengono riconosciuti come
estranei dal SI

• Le risposte immunitarie non riescono a prevenire lo sviluppo dei

tumori:
• Essendo le cellule tumorali derivati di cellule “normali”
dell'ospite esse possono esprimere pochi antigeni riconosciuti
come non-self e quindi passare inosservate
(tumore è debolmente immunogeno)

• La rapidità di crescita delle cellule tumorali è spesso

superiore a quella di eliminazione del sistema immunitario

• Molti tumori hanno messo a punto sistemi di elusione delle

risposte immunitarie.
SI è in grado di indurre una risposta immunitaria
nei confronti di cellule tumorali solo se riconosce
Ag non self

• Chi sono Ag tumorali ?

• Rendere le cellule tumorali in grado di

indurre una risposta immunitaria efficace
(potenziare l’immunogenicità dei tumori)

• Stimolare il SI a uccidere le cellule

tumorali
 Ag tumorali
Vecchia classificazione, basata sul profilo di espressione

• Ag Tumore-specifico (TSA)
Espressi solo su cell tumorali
(proteine codificate da virus oncogeni; proteine self alterate )
risposta CTL

• Ag Tumore-associati (TAA)
Espressi sia sulle cell.norm che tumorali (>espressione)
 Ag tumorali
Nuova classificazione
struttura molecolare
origine

• I cat:
Geni proto-oncogeni oncogene
(forma mut)
mut.puntiformi
traslocazioni cromosomiche
inserzioni di geni virali

codificano proteine che regolano la proliferazione cellulare

Proto-oncogene gene-oncogeno
 Carcinoma
polmone,
colon,vescica
Traslocazione 8 / 14 e analoghe: spostamenti di c-Myc
Innumerevoli altre possibili traslocazioni …
• II cat
Geni Oncosoppressori TS
Codificano per proteine che inibiscono la
proliferazione cellulare
• RB
• P53

L’inattivazione mediata da mutazioni abolisce la funz

inib e inducono una prolif incontrollata
• III cat
Geni che regolano Apoptosi
Codificano proteine che bloccano o
inducono apoptosi
• Bcl-2 (anti-apoptotico)

IgH
 Ag associati al tumore

Ag tessuto specifici

Invasione dei tessuti e comport metastatico

glicoproteina

CEA: Colon,stomaco,pancreas,mammella
• Quando la proteina non è
esclusivamente espressa nelle cellule
tumorali non ci si aspetta una risposta
immunitaria efficace poiché si tratta
di molecole self verso le quali si è
instaurata tolleranza
• Quando la proteina self è alterata
inseguito a mutazioni vengono generati
nuovi peptidi che presentati sulle mol.
MHC I possono indurre una risposta CTL

• I prodotti di tali geni alterati sono

assenti nelle cellule normali

• Non inducono tolleranza

 Ag tumore specifici
Proteine self alterata

• proteine codificate da virus oncogeni a DNA

Virus del papilloma umano (HPV) carcimoma utero
Virus di Epstein Bar linfomi B, carcinoma
naso faringo

•Proteine codificate da virus oncogeni a RNA

Virus HTLV-1
Principale meccanismo di uccisione del tumore

CTL specifici per Ag tumorali

• I tumori possono originare da qualsiasi tipo di
cellula nucleata
• Tutte le cellule nucleate hanno MCH I
• Cellule tumorali possono esporre peptidi
associati a mol MCH I, ma spesso non
esprimono mol costimolatorie e mol MHC II
• Ly T CD8+ naive CTL

mol.costimo e/o cooperaz CD4

IL-2,IFN
 Anche altri meccanismi possono
contribuire al rigetto del tumore

• NK
• Ab
• Macrofagi
 NK
• Exp solo in vitro
• Ruolo discusso in vivo

• Le cellule NK possono uccidere in vitro molti tipi di cell

tumorali
• In maniera preferenziale le cellule che hanno una ridotta
espressione di MHC I
(che possono sfuggire all’uccisione da parte di CTL)

Le cellule NK rispondono all’assenza di MHC I perché vengono a

mancare i segnali di tipo inibitorio che il riconoscimento MHC
I invia alle cellule NK

Le cellule NK possono riconoscere e lisare cellule rivestite da

IgG mediante il legame con il recettore FC delle cell NK
 Ab
• Exp solo in vitro

• Ruolo discusso in vivo

• I pazienti affetti da linfoma associato a infezione

EBV hanno Ab contro Ag virali codificati EBV
presenti sulle cell. Linfomatose

• Ab potrebbero uccidere le cell.tumorali attivando il

complemento o innescando citotossicità cellulare Ab
dip(ADCC) mediante cell NK o macrofagi
 Macrofagi
• Exp in vitro
• Ruolo discusso in vivo
• Meccanismo di killing:
• rilascio di enzimi lisosomiali,
intermedi reattivi dell’ossigeno e NO
• TNF-alpha
(induzione di trombosi nei vasi
sanguigni)
 Immunoterapia dei tumori
obiettivi
1 stimolare attivamente le difese
antitumorali dell’ospite
2 fornire passivamente Ab o cellule
effettrici in grado di uccidere il
tumore
 Immunoterapia attiva

Vaccini Tumorali
Trasfezione con i geni di citochine al fine di indurre
IMMUNITA’ SPECIFICA e INNATA
 IFN
()
• > di mol MHC I sulle cell.tumorali
potenziando CTL
• IFN > di mol MHC II sui macrofagi
Attività citolitica dei CTL e NK

• Attività antiproliferativa
 TNF ()
• Attività antitumorale diretta
inducono necrosi emorragica del tumore
inibiscono la vascolarizzazione indotta
dal tumore
 IL-12
• Attiva CTL e NK

Fattori di crescita ematopoietici

GM-CSF, CSF, IL-11
• Routine nei trattamenti del cancro
Per ridurre il periodo di neutropenia e
piastrinopenia dopo chemio o TMO
 IL-2
• > del n° di Ly T ,B e NK
• > dell’attività CTL e NK
• Effetti collaterali: febbre, edema
polmonare e shock cardio-vascolare
dato dalla produzine di IFN e TNF
Terepia cellulare adottiva

LAK
TIL: ricchi di CTL
sp per il tumore e
NK
Terapia con Ab tumore specifici

• Diretti verso Ag tumorale di membrana

• Meccanismo di azione:
Opsonizzazione e fagocitosi
Attivazione del complemento
ADCC

Condizione essenziale ; trovare Ag tumore sp

espresso sulla membrana della cell.tumorale
Ab una volta legato alla cell.tumorale
viene endocitato e la tossina-farmaco-
radioisotopo possono uccidere la cell
Strategie per la vaccinazione terapeutica
anti-tumore
Le cellule dendritiche nella vaccinazione terapeutica anti-tumore