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4. MORBO DI PAGET
Per approfondire Deftos, NEJM 353, 872; 2005 Ralston, NEJM 368,

644; 2013
Come frequenza la seconda malattia metabolica ossea (Clarke, Current
Therapy 2006). Negli ultimi 20 anni passata da malattia incurabile a
malattia curabile con prognosi molto buona.
Il trattamento, basato su farmaci che interferiscono con il rimaneggia
mento osseo, trova indicazione in caso di dolore osseo, indice di attivit
metabolica (Ralston, NEJM 368, 644; 2013), sebbene, secondo alcuni
Autori possano essere trattati anche pazienti asintomatici allo scopo di
prevenire o ritardare la malattia (Ralston, NEJM 368, 644; 2013). Nei
casi lievi si impiegano soltanto FANS.
1) Elevato apporto di Calcio (23 g/die) e Fosforo (12 g/die) associati
a Vit. D (50100.000 U/die) e ad alcalinizzanti urinari per il rischio di
calcolosi renale.
2) Maggior mobilizzazione possibile e riduzione del peso corporeo.
Nelle lesioni prossimali del femore un precoce aumento dellesercizio
fisico, facilitato dalla riduzione del dolore per la terapia con bifosfonati,
pu provocare fratture (Miller, Current Therapy 2009).
3) Terapia sintomatica da limitare alle fasi attive: Aspirina (che ad alte
dosi ritarda la formazione di collagene e riduce lescrezione di idrossi
prolina), Indometacina, Ibuprofene ecc (che riducono la vascolarizza
zione ossea) (vedi cap 3).
4) Bifosfonati
Farmaci di prima scelta perch attivi per os ed economici (Ralston,
Lancet 372, 155; 2008). Si tratta di composti strutturalmente correlati
al pirofosfato ma resistenti alle pirofosfatasi. Inibiscono lattivit degli
osteoclasti e il turnover dellosso, ma anche la cristallizzazione delli
drossiapatite, principale componente minerario dellosso, terapie protratte
possono quindi determinare osteomalacia (Wallach, Current Therapy
2004). Efficaci nel ridurre gli indici di turnover osseo e la sintomatologia
dolorosa nel 70%, tale effetto persiste fino a 2 anni dopo la sospensione,
promuovono la guarigione delle lesioni osteolitiche e favoriscono una
normalizzazione del quadro istologico (Ralston, Lancet 372, 155; 2008).
Sono pi efficaci della Calcitonina alla quale possono essere associati. I
livelli di fosfatasi alcalina cominciano a ridursi entro 10 giorni dallini
zio della terapia; il massimo effetto raggiunto entro 3-6 mesi (Ralston,
NEJM 368, 644; 2013). Vanno continuati fino a normalizzazione e
ripresi con la recidiva. Se con il tempo si sviluppa resistenza basta cam
biare tipo di bifosfonato e in alcuni casi si pu ritornare al bifosfonato
precedente perch con il tempo la resistenza scompare (Miller, Current
Therapy 2009).

Tab. 73.4.1
Indicazioni assolute alla terapia
(Clarke, Current Therapy 2005) (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005)
u
dolori e arrossamento in corrispondenza di zone scheletriche direttamente colpite
u
incurvamenti e posizioni viziate di notevole grado
u
anamnesi positiva per fratture patologiche
u
coinvolgimento di tronchi nervosi con deficit neurologici in corrispondenza dei
tratti scheletrici colpiti
u
notevoli alterazioni dei parametri chimici (fosfatasi alcalina aumentata di 34 volte),
ipercalcemia
u
deformazioni del cranio con compromissione dellestetica
u
scompenso cardiaco ad alta gittata
u
progressione radiologica o biochimica della malattia
u
immobilizzazione prolungata
u
in preparazione a interventi ortopedici per ridurre la vascolarizzazione dellosso
(non tutti concordano).

Effetti collaterali (abitualmente ben tollerati): favorite la demineralizza

zione e le fratture patologiche (soprattutto lEtidronato), diarrea, febbre,
cefalea, leucopenia, dimagramento, crampi addominali, flebiti, mialgie tem
poranee, osteonecrosi, ipocalcemia, insufficienza renale, ulcere esofagee
(assumere al mattino a digiuno assieme a un bicchiere di acqua ed evitare di
sdraiarsi e fare colazione per 30 min dopo la somministrazione) (Wilkinson,
BMJ 337, a2041; 2008) (Clarke, Current Therapy 2005). La somministra
zione di bifosfonati ev spesso pu causare dolore osseo transitorio, mialgia,
cefaela, nausea, febbre e astenia, entro i primi 3 giorni dallinfusione. Tale
sintomotalogia risponde al trattamento con Paracetamolo, somministrato
preventimamente e dopo linfusione dei bifosfonati (Ralston, NEJM 368,
644; 2013).
Controindicazioni: gravidanza, acalasia, reflusso gastroesofageo, insuf
ficienza renale cronica. opportuno associare un adeguato apporto di
Calcio (1gr/die) e di Vitamina D (400-800 UI) per evitare ipocalcemia
e iperparatiroidismo secondario.
Tra i pi impiegati per os
Alendronato Alendros cpr 10-70 mg.
Molto pi potente dellEtidronato, ha la stessa efficacia del Pamidronato,
ma somministrabile per os alle dosi di 70 mg/sett per 3 mesi (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005) o 40 mg/die per 6 mesi (Ralston,
Lancet 372, 155; 2008) (in caso di osteoporosi i dosaggi sono inferiori,
10 mg/die) con normalizzazione della fosfatasi alcalina nel 60% dei
casi. il pi efficace del gruppo, non ha effetto demineralizzante, ottie
ne miglioramenti dei sintomi nell85% dei casi ed di scelta (Clarke,
Current Therapy 2005). Aumenta la massa ossea anche in pazienti in
terapia cortisonica. Effetti collaterali: dispepsia, esofagite.
Tiludronato Skelid (non in commercio in Italia).
Non interferisce con la mineralizzazione ed pi potente dellEtidro
nato ma meno degli altri. Dosaggio: 400 mg/die per os per 3 mesi con

risultati positivi nel 60% dei casi (Ralston, Lancet 372, 155; 2008).
Forse meno lesivo a livello esofageo. Effetti collaterali: diarrea,
nausea, dispepsia.
Risedronato Actonel cps 5-35 mg. Nuova molecola che sembra ben
tollerata a livello intestinale. Dosaggio: 30 mg/die per os per 2 mesi
normalizza la Fosfatasi alcalina nell80% dei casi (Ralston, Lancet 372,
155; 2008). Il 50% dei pazienti mantiene questi risultati dopo 18 mesi
dalla sospensione (Wallach, Current Therapy 2004). Effetti collaterali:
dispepsia. esofagite.
Etidronato Etidron Dose 400 mg/die per 3-6 mesi (Ralston, Lancet
372, 155; 2008). Effetti collaterali: diarrea, nausea, dolori addominali.
Clodronato Clasteon 400-1600 mg/die per 3-6 mesi per os o 300
mg/die per 3 gg ev (Ralston, Lancet 372, 155; 2008).
Tra i pi impiegati per ev
Utili nei pazienti che non tollerano i bifosfonati per os
Aredia (non in commercio in Italia) f ev 15-30-60-90
mg. Le preparazioni per os non sono pi disponibili data lalta incidenza
di esofagiti riscontrata (Altman, Current Therapy 2003). Pi potente e
con meno effetto demineralizzante rispetto allEtidronato.
Dosaggio: 30 mg in 4h diluiti in 500 mL di glucosata al 5%, onde evi
tare flebiti, per 3 gg consecutivi nei casi pi impegnati o 60-90 mg in
unica dose nei casi pi lievi (Clarke, Current Therapy 2005). Leffetto
perdura nel 50% dei casi dopo 2 anni dalla sospensione (Altman, Current
Therapy 2003). La fosfatasi alcalina si normalizza nel 50% dei casi in
6 mesi. Come lEtidronato pu causare osteomalacia focale (Ralston,
Lancet 372, 155; 2008). Effetti collaterali: febbre, nausea, stipsi, ane
mia, dispnea, tossicit renale.
Zoledronato Zometa f 4 mg. Alle dosi di 5 mg ev in 15 min ogni 60
gg. Sarebbe pi efficace del Risedronato 30 mg/die e 10.000 volte pi
potente dellEtidronato (Miller, Current Therapy 2009) (Ralston, Lancet
372, 155; 2008).
pi efficace e ha una maggiore durata dazione rispetto al Pamidro
nato e pu essere infuso alle dosi di 4 mg in 5-15 min ogni 6-12 mesi
(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005). Gli effetti collaterali sono
simili a quelli del Pamidronato.
5) Calcitonina di salmone Calcitonina Sandoz f 50-100 MRC im.
Fa migliorare losso, ma non lo fa ritornare normale e non previene,
comunque, le deformit. Riduce il riassorbimento osseo e lattivit
osteoclastica (per la trattazione del farmaco vedi osteoporosi). Limpie
go molto limitato, nonostante leffetto antalgico, che si manifesta gi
dopo alcuni giorni, perch costosa e perde efficacia nel 30% dei casi
per la comparsa di anticorpi neutralizzanti e data lefficacia e sicurezza
dei nuovi bifosfonati (Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Dosaggio: 100 U/die fino allattenuazione (inizia in 2 settimane) o scom
parsa dei dolori (che si verifica nel 75% dei casi in pochi mesi), quindi
Pamidronato

continuare con 50 U/die e poi 50-100 U 3 volte/sett per almeno 18

mesi. Limpiego per via nasale ha una scarsa biodisponibilit e richiede
dosi doppie rispetto allosteoporosi (vedi par 1) ma ben tollerato ed
altrettanto efficace; per questa indicazione non approvata dalla FDA
(Fitzgerald, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Attenua i sintomi neurologici nel 1015% dei casi. Frequenti le recidive
entro 6 mesi dalla sospensione.
Utile in caso di:
casi gravi con ipercalcemia e ipercalciuria che creano problemi,
quando richiesta una riduzione dellattivit pagetica, 34 mesi pri
ma di una chirurgia elettiva in una zona pagetica in cui auspicabile
una riduzione della vascolarizzazione,
nei 612 mesi dopo la frattura di un osso pagetico,

area osteolitica avanzata in osso sottoposto a carico del peso (non

tutti sono concordi su questo punto).

6) Mitramicina o Plicamicina Mithracine f 2,5 mg (non in commercio

in Italia) (vedi cap 17). Si tratta di un antibiotico impiegato come antine
oplastico che inibisce la sintesi dellRNA. Il suo valore oggi, grazie ai
bifosfonati, ridotto.
Dosaggio: 10-25 /Kg ev o diluiti in 1.000 mL di glucosata 5% e somministrata
in 48h per 10 gg. Il farmaco quasi sempre efficace, pu dare rapido miglio
ramento (spesso fin dal primo giorno) e i risultati ottenuti possono permanere
per vari anni, ma, essendo epato e nefrotossico, va limitato a casi selezionati
refrattari che richiedono una risposta rapida (Deftos, NEJM 353, 872; 2005).
Effetti collaterali: nausea, aumento delle transaminasi e delle LDH pi per lisi
degli osteoclasti che per il fegato. Dosi ripetute possono risultare nefrotossiche
e possono determinare alterazioni della funzione piastrinica e fragilit capillare.
7) Promettente la Osteoprotegerina proteina ricombinante che inibisce la
osteoclastogenesi (Deftos, NEJM 353, 872; 2005).
8) Gallio nitrato Ganite (non in commercio in Italia) sc o ev, alle dosi di
0,25-0,50 mg/Kg/die ev per 14 gg. Inibisce la pompa protonica ATP dipen
dente degli osteclasti. promettente nei casi refrattari, ma il suo ruolo
ancora da chiarire.

9) Chirurgia. Nei casi refrattari e nelle complicanze quali osteoartrosi,

pseudofratture, fratture patologiche e stenosi spinale (Ralston, NEJM
368, 644; 2013). I bifosfonati possono ritardare la guarigione, vanno
quindi sospesi alcune settimane prima. La somministrazione ev di bifo
sfonati 1-2 gg prima pu per diminuire il sanguinamento perioperatorio
grazie al fatto che possono ridurre per brevi periodi lafflusso sanguigno
in zone altamente vascolarizzate (Ralston, NEJM 368, 644; 2013).