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MATRIMONI NON

SELEZIONE A
FAVORE DEGLI CASUALI
ETEROZIGOTI

FLUTTUAZIONI
CAMBIAMENTI
NELLA FREQUENZA CASUALI IN PICCOLE
DI MUTAZIONE POPOLAZIONI
Malattia di Tay-Sachs

Malattia di accumulo
(esoesaminidasi A)
ritardo mentale, convulsioni,
ipotonia muscolare, progressivo
deterioramento psico-motorio,
morte entro 5 anni
Test di screening

Malattia di Tay-Sachs I) 1/3.600 ebrei ashkenaziti


II) 1/360.000 nella popolazione
generale

I ) q2 1/3.600 q ≅ 0.017 2pq=0.033 2pq X 2pq ≅


1:1.000

II) q2 1/360.000 q ≅ 0.0017 2pq=0.003 2pq X 2pq ≅ 1:


100.000
Valutazione costi-benefici

screening degli ashkenazi nel nord America ha


ridotto di oltre 90% l’incidenza della malattia
Effetto collo di bottiglia

Drastica riduzione di una popolazione: per puro


caso alcuni geni possono andare perduti

Es. acromatopsia: 1/10 - 1/20


Effetto fondatore

Quando una popolazione origina solo da


pochi individui che si riproducono tra loro

Bambino Amish con Ellis-Van Creveld


(arti corti ed esadattilia), sindrome
molto comune nella comunità Amish in
Pennsylvania

Tutti gli Amish che presentano questa sindrome discendono da un’unica


coppia che contribuì nel 1700 a fondare la comunità in Pennsylvania.
Distribuzione della malaria e di alcune malattie genetiche

Malaria Anemia a cellule


falciformi

Favismo (G6PD)
α e β-Talassemia
Anemia a cellule falciformi (HbS)

Vantaggio dell’eterozigote
aa grave malattia autosomica recessiva

Per la maggior parte


dei loci la variazione
delle frequenze
alleliche dovuta alla
mutazione ricorrente
avviene a velocità
così basse da essere
trascurabile.
Selezione naturale
Falena-Biston Betularia

rari esemplari
carbonaria
1848

1900
POLIMORFISMI GENETICI

Presenza in una popolazione di due o più fenotipi


alternativi dovuti ad alleli differenti allo stesso locus

Nessuno di questi fenotipi e’ considerato raro

un carattere è definito raro se ha una frequenza inferiore all’1-2%

Quindi se due o più caratteri alternativi si presentano con frequenze


superiori all’1-2% costituiscono un polimorfismo
genetico
CARATTERI POLIMORFI NELL’UOMO

VARIANTI FENOTIPICHE NORMALI

gruppi sanguigni, varianti enzimatiche, proteine seriche,


sistema di antigeni cellulari HLA (Human Lymphocite Antigens)
POLIMORFISMI GENETICI

Caratteri patologici

cecità ai colori 8%
anemia a cellule falciformi 4% (Africa Equatoriale)

talassemia (area mediterranea, Africani, fino 30% in Sardegna)

deficit G6PD 14%

neutro

vantaggio selettivo
SISTEMA AB0

Diverse frequenze nelle popolazioni: popolazione europea


0 = 47% A = 42% B = 8% AB = 3%
COMPATIBILITA’ ED INCOMPATIBILITA’ TRASFUSIONALE

0 donatore universale AB ricevente universale


Sistema RH (RHESUS)

Il siero del coniglio distingue i globuli rossi umani in due


categorie: Rh+ o Rh- a seconda se vengono agglutinati o no

Incompatibilità trasfusionale

Anemia emolitica del neonato


(eritroblastosi fetale)
SISTEMA RH

• CONSISTE DI TRE ANTIGENI STRETTAMENTE ASSOCIATI


Rh C, Rh D, Rh E

• D E’ FORTEMENTE ANTIGENICO E CLASSIFICA


LE PERSONE IN DUE CATEGORIE: RH+ CON
ANTIGENE D ED RH- SENZA ANTIGENE D
• GLI RH- SONO OMOZIGOTI dd (dCe, dcE, dce)

• NELLA PRATICA MEDICA LA DETERMINAZIONE DELL’RH


E’ EFFETTUATA CON SIERO ANTI D CONSIDERANDO LA SOLA
COPPIA ALLELICA Dd
SISTEMA MN E SISTEMI PRIVATI

NON GRANDE IMPORTANZA IN MEDICINA PERCHE’


NON PRESENTANO PROBLEMI DI INCOMPATIBILITA’

MN: MM NN MN
P: P+ P- P+P+ P+P- P-P-

LUTHERAN, KELL, LEWIS, DUFFY, KIDD


(PRENDONO IL NOME DALLE FAMIGLIE)

Xg GRUPPO SANGUIGNO LEGATO ALL’X


Sistema HLA (Human Leukocyte Antigens)

E’ localizzato sul braccio corto del cromosoma 6,


dove occupa una regione di circa 4Mb

MHC (Major Histocompatibility Complex), come viene


anche definito l’HLA, comprende un gruppo di
geni altamente polimorfici ed è implicato nella
compatibilità dei trapianti
Schema braccio corto del cromosoma N° 6
Locus HLA

> 20 geni > 35 >15

Le molecole di classe I sono presenti sulla superficie di


quasi tutte le cellule (tranne eritrociti e spermatozoi)

Le molecole di classe II si trovano solo sui linfociti B e sui


monociti-macrofagi
Locus HLA

>20 geni > 35 >15

I geni sono altamente polimorfici


( fino a più di 100 alleli diversi per locus )

Per cui è teoricamente possibile ottenere un numero


quasi infinito di combinazioni genetiche
Struttura delle proteine codificate dai geni
HLA di classe I e II

Sono presenti sulla membrana cellulare in


numerosissime copie 5 x 105
IL TERMINE APLOTIPO VIENE UTILIZZATO PER
DEFINIRE GLI ALLELI PRESENTI SU CIASCUNO DEI
DUE CROMOSOMI 6

TIPIZZAZIONE

APLOTIPIZZAZIONE

II 1 e II 4 sono
fratelli compatibili
HLA identici

II 5 è ricombinante
NELLA REGIONE HLA CERTI ALLELI TENDONO
AD ESSERE EREDITATI INSIEME CON UNA
FREQUENZA MAGGIORE RISPETTO A QUANTO SIA
CASUALMENTE ATTESO

QUESTO FENOMENO E’ NOTO COME:

LINKAGE DISEQUILIBRIUM
LINKAGE DISEQUILIBRIUM

ASSOCIAZIONE PREFERENZIALE TRA PARTICOLARI


ALLELI DI GENI IN LINKAGE TRA LORO

Es. A1 e B8 sono associati con una frequenza di 0,064, significativamente


maggiore del prodotto delle loro singole frequenze (0,16 e 0,09)= 0,014
Emocromatosi (HFE)

In linkage con HLA, distale al locus A di classe I


presenta linkage disequilibrium (HFE-A3)

HFE
EMOCROMATOSI (HFE)

IN LINKAGE CON HLA, DISTALE AL LOCUS A DI CLASSE I


PRESENTA LINKAGE DISEQUILIBRIUM (HFE-A3)
q2 = 1:500 2pq≅8.5%
85% degli affetti ha la stessa mutazione
Possibile test di screening
(analisi DNA )
VANTAGGIO SELETTIVO ETEROZIGOTE

RAPIDA ESPANSIONE DI UN SINGOLO ALLELE


FONDATORE MUTATO

LINKAGE DISEQUILIBRIUM