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NEUROPSICOPATOLOGIA

Malattia di Alzheimer

Criteri diagnostici

A. Sviluppo di deficit cognitivi multipli,


manifestati da entrambe le condizioni
seguenti:
1. Deficit della memoria (compromissione
della capacit di apprendere nuove
informazioni o di ricordare informazioni gi
acquisite)
2. Una (o pi) delle seguenti alterazioni
cognitive:
a)afasia
b)aprassia
c)agnosia
d)disturbo delle funzioni esecutive (cio
pianificare, organizzare, ordinare in
sequenza, astrarre).

B. Ciascuno dei deficit cognitivi dei criteri A1 e


A2 causa una compromissione significativa del
funzionamento sociale o lavorativo , e
rappresenta un significativo declino rispetto a
un precedente livello di funzionamento.
C. Il decorso caratterizzato da insorgenza
graduale e declino continuo delle facolt
cognitive.

D. I deficit cognitivi dei criteri A1 e A2 non sono


dovuti ad alcuno dei seguenti fattori:
1.altre condizioni del sistema nervoso centrale che
causano deficit progressivi della memoria e delle
facolt cognitive (per es., malattia
cerebrovascolare, malattia di Parkinson, malattia di
Huntington, ematoma sottodurale, idrocefalo
normoteso, tumore cerebrale)
2.affezioni sistemiche che sono riconosciute come
causa di demenza (per es., ipotiroidismo, deficienza
di vitamina B12 o acido folico, deficienza di niacina,
ipercalcemia, neurosifilide, infezione HIV)
3.affezioni indotte da sostanze

E. I deficit non si presentano esclusivamente in


corso di delirium
F. Il disturbo non risulta meglio giustificato da un
altro disturbo dell Asse I (per es., Disturbo
Depressivo Maggiore, Schizofrenia)

Il quadro macroscopico dominato


dallatrofia che con lassottigliamento delle
circonvoluzioni dona al cervello un aspetto
a gheriglio di noce. Essa predomina nelle
regioni Posteriori. I ventricoli appaiono
dilatati e configurano un quadro di
idrocefalo ex-vacuo.
Il quadro microscopico composto dalla
triade: degenerazione neurofibrillare,
placche senili e degenerazione granulovacuolare.
La degenerazione neurofibrillare pi
intensa nellippocampo.

Amiloide

Il termine amiloide venne coniato da Virchow nel 1854,


sulla base di affinit tintoriali simili allamido
Cospargendo la superficie di taglio di un organo con
soluzione di ioduro, i depositi di amiloide si colorano in
giallo-rossastro, che vira al blu-violetto dopo
applicazione di acido solforico
Lamiloide si presenta come un materiale amorfo
eosinofilo
Con il Rosso Congo si colora in rosso mattone e mostra
birifrangenza verde in luce polarizzata
In ME composta da sottili fibrille proteiche rigide e non
ramificate composte da due subunit di 30-35 Angstrom

Amiloidosi cerebrale.
Tipo A, tipo A.

Nella malattia di Alzheimer si ritrovano


varie lesioni legate a depositi di
amiloide:
Angiopatia Amiloidotica (AA)
Placche Senili (PS)
Neurofibrillary Tangles (NFT)

NFT

Strutture intracellulari che si osservano soprattutto


nei neuroni di corteccia e ippocampo
Ogni filamento ha uno spessore di 10-13 nm ed ha
unanalogia antigenica con il citoscheletro del
neurone, in particolare con la proteina che
gioca un ruolo nellassemblaggio della
tubulina
NellAD la proteina abnormemente
fosforilata
Lamiloide A lunico esempio di
amiloidosi intracellulare

degenerazione granulovacuolare costituito da un vacuolo argirofilo


il quadro di

(costituito da corpi densi in microscopia


elettronica) circondato da uno spazio chiaro. Esso
si ritrova di frequente nella malattia di Alzheimer
interessando principalmente i neuroni
ippocampali e accompagnando la degenerazione
neurofibrillare.

Angiopatia Congofila

Lamiloidosi del SNC in genere isolata, cio non


associata a una forma sistemica
La proteina la componente fibrillare
fondamentale
Linteressamento dei vasi lo si ritrova nella AD, nei
soggetti anziani senza demenza, nelle encefalopatie
spongiformi, nella demenza pugilistica
Angiopatia congofila con emorragie cerebrali si pu
ritrovare in casi sporadici e familiari (forma
islandese: Acistatina-C, forma danese: A-proteina )

PS

Le placche senili sono strutture di 20-200 composte in


gran parte da un core amiloideo, oltre che da neuriti
degenerati, astrociti reattivi e microglia
Lamiloide costituita da proteina , che si differenzia
da tutte le altre amiloidosi in quanto priva della
componente P
Deriva dalla proteolisi del precursore della proteina
amiloide (APP), recettore transmembrana codificato da
un gene localizzato nel cromosoma 21
Nelle forme familiari di Alzheimer presente una
mutazione dellAPP
La proteina costituisce lamiloide cerebrale anche
nella sindrome di Down, nelle leucoencefalopatie e nel
cervello senile

Parkinsons disease e
suoi sottotipi

Sottotipo a predominanza di tremore:


soprattutto nei giovani
Sottotipo postural imbalance and gait
disorder (PIGD) : pazienti pi anziani
I sintomi cognitivi possono essere
correlati a perdita neuronale e accumulo
di corpi di Lewy (PIGD)

Demenza a corpi di Lewy

la seconda forma di demenza


degenerativa dopo lAD
15-25% allautopsia
I corpi di Lewy sono composti da
neurofilamenti, alfa-sinucleina e
ubiquitina

Clinical features of mild dementia


with Lewy bodies
Onset
Insidious
Course
Progressive over months to years
Cognitive findings
Visuospatial problems worse than memory
problems
Executive dysfunction
Functional and behavioral disturbances
Sleep disturbance early
(eg, vivid dreams, disorder of rapid-eyemovement phase
of sleep, limb movements)
Visual hallucinations early
Neurologic findings
Facial masking

DEMENZE
FRONTOTEMPORALI

Ci sono tre forme maggiori di


FTD:
a.Forma frontale o
comportamentale
b.Progressiva con afasia non
fluente
c.Semantica (che inizia con
afasia fluente)

corpi di Pick

costituiti da una masserella


rotondeggiante di 10-15 . Queste inclusioni in
immunoistochimica sono positive con anticorpi
anti-tau, anti-neurofilamenti fosforilati, antiubiquitina e anti-tubulina.
In microscopia elettronica sono sprovvisti di
membrana ed hanno composizione eterogenea
con filamenti diritti di 12 nm, filamenti elicoidali
appaiati, componente granulare, mitocondri,
elementi del reticolo, lipofuscine

Patologia e genetica

Malattie da prioni
umane

Kuru
Malattia di Creutzfeldt-Jacob
Sindrome di Gerstmann-Straussler
Insonnia fatale familiare

Malattie da prioni
animali

Scrapie o tremore dei montoni


Encefalopatia trasmissibile del visone
Cachessia cronica del cervo
Encefalopatia spongiforme bovina

Patogenesi 1

Sporadiche
Ereditarie (circa il 15%)
trasmissibili

Patogenesi 2

L aspetto chiave delle malattie da prioni dato dalla


conversione post-trascrizionale di una proteina umana
normale, la proteina prionica PrPC in una forma anoma
detta PrPSC.
La funzione della proteina normale sconosciuta, ma e
codificata da un singolo esone sul braccio lungo del
Cromosoma 20

Ipotesi del prione

Si attribuisce lacquisizione della patogenicit a una


variazione conformazionale della proteina.
la modificazione della struttura tridimensionale sareb
conseguenza della formazione di un dimero composto
da un monomero della proteina patologica e uno dell
proteina normale, per cui questultima cambierebbe
struttura

Stanley B. Prusiner

Struttura PrPC
(42% alfa elica, 3% lamine beta)

Struttura PrPSC
(43% lamine beta, 30% alfa elica)

Gene PRP

Forme ereditarie

CJD familiare: la mutazione pi comune


a livello del codone 200 del gene della PrP
Sindrome di Gerstmann-StrausslerScheinker: la mutazione pi comune a
livello del codone 102
IFF: mutazione del codone 178 (come in
alcune forme di CJD) pi polimorfismi del
codone 129

Caratteristiche
istologiche

Spongiosi corticale e subcorticale


Spopolamento neuronale
Depositi di PrPSC

Spongiosi corticale

Immuno: PrP + nei


citoplasmi neuronali

Placche tipo Kuru

Placche tipo Kuru


(immuno)

CJD immuno per la PrP


B

A.Placche tipo Kuru nella corteccia cerebellare; B.immun


reattivit diffusa di tipo sinaptico; C. depositi perivacuol
D. placche nella corteccia cerebellare (strato molecolare

Creutzfeld-Jacob

Et: 16-85
Durata: 6-42 mesi
Segni precoci: cerebellari, demenza
Segni tardivi: extrapiramidali, mioclonie
Neuropatologia: spongiosi++++, gliosi++
+, placche amiloidi+/0, atrofia nuclei
talamici+/0

Classificazione clinico-patologica della malattia di


Creutzfeld-Jacob
Forma
Cortico-striato-cerebellare
(o classica)
Corticale
Occipitale (amaurotica)
Heidenhaim, 1929
Cerebellare (atassica)
Broswell e Oppenheimer, 1965
Talamica
Garcin, 1963
Oculo-motrice
Russel, 1980
Panencefalica
Mizutani, 1981
Spinale (amiotrofica) o
Meyer, 1929
Cortico-pallido-spinale

CJD nuova variante

Dopo lepidemia bovina causata dalle


farine animali
Fattore genetico di suscettibilit: omozigosi
per la metionina al codone 129 del gene
PrP
Aspetti clinici: et pi giovanile, esordio
psichiatrico e decorso lungo
Aspetti neuropatologici: abbondanti
placche amiloidi circondate da vacuoli

Gerstmann-Straussler

Et: 35-55
Durata: 2-8 anni
Segni precoci: atassia
Segni tardivi: demenza, piramidali
Neuropatologia: spongiosi++, gliosi++,
placche amiloidi++++, atrofia di nuclei
talamici +/0

Insonnia Fatale Familiare

Et: 13-65
Durata: 6-42 mesi
Segni precoci: insonnia, disautonomia
Segni tardivi: deficit memoria e
attenzione
Neuropatologia: Spongiosi+, gliosi+,
placche amiloidi+/0, atrofia nuclei
talamici ++++

Topografia comparativa
delle lesioni in CJD e IFF

Cerchi = spongiosi; triangoli = atrofia e gliosi

Kuru

Et: 5-40
Durata: 3-9 mesi
Segni precoci: cerebellari, tremore
Segni tardivi: extrapiramidali,
comportamentali
Neuropatologia: spongiosi+++, gliosi+++
+, placche amiloidi +++, atrofia nuclei
talamici +/0

Gajdusek e il Kuru

Schizofrenia

Fig. 1 Literature review: prevalence of schizophrenia-like psychosis in


patients with frontotemporal dementia. The solid curve shows the
percentage of patients with frontotemporal dementia presenting with
schizophrenia-like psychosis at each age (left-hand axis); the dashed curve
shows the cumulative number of patients with frontotemporal dementia at
each age total (right-hand axis; n=751).

Velakoulis, D. et al. The British Journal of Psychiatry 2009;194:298-305

Copyright 2009 The Royal College of Psychiatrists

Criteri generali DSM IV

A. Sintomi caratteristici: due (o pi) dei sintomi


seguenti, ciascuno presente per un periodo di tempo
significativo durante un periodo di un mese (o meno se
trattati con successo):
1.deliri
2.allucinazioni
3.eloquio disorganizzato (per es., frequenti
deragliamenti o incoerenza)
4.comportamento grossolanamente disorganizzato o
catatonico
5.sintomi negativi, cio appiattimento dell affettivit,
alogia, abulia.
Nota. E richiesto un solo sintomo del criterio A se i
deliri sono bizzarri, o se le allucinazioni consistono di
una voce che continua a commentare il
comportamento o i pensieri del soggetto, o di due o pi
voci che conversano tra loro.

B. Disfunzione sociale/lavorativa: per un


periodo pi significativo di tempo dall esordio
del disturbo, una o pi delle principali aree di
funzionamento come il lavoro, le relazioni
interpersonali, o la cura di s si trovano
notevolmente al di sotto del livello raggiunto
prima della malattia (oppure, quando l esordio
nell infanzia o nell adolescenza, si
manifesta un incapacit di raggiungere il
livello di funzionamento interpersonale,
scolastico o lavorativo prevedibile.

C. Durata: segni continuativi del disturbo


persistono per almeno 6 mesi. Questo periodo di 6
mesi deve includere almeno 1 mese di sintomi (o
meno se trattati con successo) che soddisfino il
criterio A (cio sintomi della fase attiva), e pu
includere periodi di sintomi prodromici o residui, i
segni del disturbo possono essere manifestati
soltanto da sintomi negativi o da due o pi sintomi
elencati nel criterio A presenti in forma attenuata
(per es., convinzioni strane, esperienze percettive
inusuali).

D. Esclusione dei Disturbi Schizoaffettivo e dell


Umore: il Disturbo Schizoaffettivo e il Disturbo dell
Umore sono stati esclusi poich: (1) nessun
Episodio Depressivo Maggiore, Maniacale o Misto si
verificato in concomitanza con i sintomi della
fase attiva; (2) oppure, se si sono verificati episodi
di alterazioni dell umore durante la fase di sintomi
attivi, la loro durata totale risulta breve
relativamente alla durata complessiva dei periodi
attivo e residuo.

E. Esclusione di sostanze o di una condizione


medica generale: il disturbo non dovuto agli
effetti fisiologici diretti di una sostanza ( per es.,
una sostanza di abuso, un farmaco) o una
condizione medica generale.
F. Relazione con un Disturbo Pervasivo dello
Sviluppo: se c una storia di Disturbo Autistico o di
altro Disturbo Pervasivo dello Sviluppo, la diagnosi
addizionale di schizofrenia si fa soltanto se sono
pure presenti deliri o allucinazioni rilevanti per
almeno un mese (o meno se trattati con successo).

Patologia

Recurrent CNVs (copy Number Variations) in schizophrenia


CNV
locus
Size
References
1q21.1
>1 Mb Del
ISC, 2008; Stefansson et
al., 2008
2p16.3
18-420 kb Del/Dup
Rujescu et al., 2009
15q11.2
470 kb Del
Stefansson et al.,
2008
15q13.3
~1.5 Mb Del
ISC, 2008; Stefansson et
al., 2008
16p11.2
600 kb Dup
McCarthy et al.,
2009
17p12
~1.4 Mb Del
Kirov et al., 2009
22q11.2* 3 Mb Del (~90% of cases)
1.5 Mb Del (<10% of cases)
Smaller atypical deletions
Stefansson et
al., 2008
*Bidirectional association; deletion carriers have a high
schizophrenia risk, ~25-31 times that of the general population.

Macroscopicamente sia il peso che le


dimensioni dellencefalo sarebbero ridotti rispetto
al normale e i ventricoli cerebrali di volume
aumentato, specialmente a livello dei corni
temporali e in particolare di quello di sinistra. La
dilatazione ventricolare, che si pu accompagnare
o meno a dilatazione dei solchi specie nelle aree
associative, stata messa in relazione da studi
neuroradiologici con alcuni parametri clinici: tanto
maggiore infatti la dilatazione ventricolare tanto
peggiori sono l adattamento sociale pre-morboso e
il decorso a lungo termine della malattia. E nato,
inoltre, un aumento di incidenza del cavun septi
pellucidi e una assenza della normale asimmetria
strutturale del cervello (ad esempio maggiori
dimensioni del plamun temporale e della scissura
di Silvio di sinistra e del lobo frontale e temporale

Dal punto di vista microscopico

si possono
rinvenire anomalie citoarchitetturali a livello
dellippocampo, del giro dentato, della corteccia
entorinale, del giro cingolato e della corteccia
frontale. Spopolamento neuronale stato inoltre
rinvenuto nel nucleo anteriore e dorso-mediale del
talamo. Le anomalie sono a carico di singole cellule,
di strati corticali o di gruppi di cellule neuronali.
Lassenza di gliosi nelle aree colpite dalle anomalie
istologiche, fa inoltre pensare che queste debbano
essersi prodotte in una fase molto precoce dello
sviluppo, poich la capacit degli astrociti di reagire
con le modalit della gliosi, cio con una iperplasia e
ipertrofia, si sviluppa solo nellultimo trimestre di
gravidanza. Il dato dell assenza di gliosi stato
confermato in molte aree cerebrali da vari studi
neuropatologici (Bogerts B, 1993; Arnold SE, 1998;

anomalie strutturali temporo-limbiche


1.Riduzione di volume di ippocampo, amigdala, giro
paraippocampale
2.Dilatazione del corno temporale sinistro in relazione ad
atrofia di strutture circostanti
3.Riduzione del numero di cellule e delle loro dimensioni nell
ippocampo, giro paraippocampale, corteccia entorinale
4.Riduzione della sostanza bianca nell ippocampo e nel giro
paraippocampale
5.Alterazioni citoarchitetturali nell ippocampo, corteccia
entorinale e del giro del cingolo
6.Aumento del numero degli assoni verticali e diminuzione di
piccoli interneuroni nel giro del cingolo
7.Aumento di incidenza del cavum septi pellucidi
8.Alterazione di markers sinaptici e dendritici: riduzione di
proteina associata ai microtubuli (MAP 2/5) nel subiculum e nella
corteccia entorinale, diminuzione di sinapsi, diminuzione di
sinaptofisina, riduzione di fibre muschiose (dubbia), riduzione
della proteina associata ai sinaptosomi (SNAP) nell ippocampo.
Tutti gli autori sembrano comunque concordi almeno sul punto
che sottili anomalie sono presenti nella maggior parte degli

Hippocampal and caudate volume reductions in


antipsychotic-naive first-episode schizophrenia
Bjrn H. Ebdrup, MD, PhD,Birte Glenthj, MD, DMSc,
Hans Rasmussen, PhD, Bodil Aggernaes, MD, PhD,
Annika R. Langkilde, MD, PhD, Olaf B. Paulson, MD,
DMSc, Henrik Lublin, MD, DMSc, Arnold Skimminge,
MSc, and William Baar, PhD

Schizophr Res.2007 Sep;95(1-3):223-7. Epub


2007 Jul 12.
Apomorphine-induced neurodegeneration
in Mongolian gerbil hippocampus.
Russo E,De Fazio S,De Fazio P,Amorosi
A,Perrotta I,De Sarro G,Donato G.
Department of Experimental and Clinical
Medicine, Faculty of Medicine and Surgery,
University of Catanzaro, Catanzaro, Italy.