Definizione di dolore

I meccanismi del dolore

giorgia della rocca Individuazione e trattamento del dolore nei piccoli animali
Ordine dei Medici Veterinari di Benevento Benevento, 10 gennaio 2010

Esperienza sgradevole, sensoriale ed emotiva, emotiva, associata ad un danno tessutale in atto o potenziale, o descritto in termini di tale danno" (IASP International Association

for the Study of Pain)

Limpossibilit di comunicare non nega in alcun modo la possibilit che un individuo stia provando dolore
gdr

Integrazione
Corteccia Talamo

Integrazione Proiezione Modulazione

Corteccia Talamo

trasduzione
Proiezione Modulazione

Tratto Spinotalamico

Conduzione

Tratto Spinotalamico

Conduzione

Trasduzione
Stimolo nocivo Pelle
Meccanico Chimico Termico Infiammatorio Muscolo Ossa Articolaz. Visceri

Trasduzione
Stimolo nocivo Pelle
Meccanico Chimico Termico Infiammatorio Muscolo Ossa Articolaz. Visceri

Muir, 2002 modificato

gdr

gdr

Fibre C: stimoli nocivi meccanici, chimici e termici Fibre A: stimoli nocivi pressori, termici o entrambi Fibre A: stimoli innocui tattili, pressori, ecc. dolore pi diffuso, sordo e persistente che fa dolore iniziale, pungente seguito alla prima risposta e localizzato
pH T Pressione Traumi Esagerata attivit muscolare Esagerata estensione articolare Distensione Ischemia
Markenson, 1996, modificato
Gainor e gdr 2002 Muir,

Nocicezione
Nervo periferico

Ganglio radice dorsale Midollo spinale

A C Neurone simpatico pregangliare Neurone simpatico post-gangliare

gdr

gdr

Se linsulto non ha provocato danni tissutali:

Se linsulto ha provocato danni tissutali:

INFIAMMAZIONE

Alla cessazione dellinsulto cessa la stimolazione afferente e quindi il dolore

direttamente chiamata in causa nella genesi del dolore acuto

gdr

pool di mediatori algogeni, rilasciati dalle cellule prossime al tessuto leso, da elementi circolanti o dalle terminazioni nervose locali (nel loro insieme definiti infiammatoria zuppa infiammatoria)

gdr

Mediatori algogeni liberati da:

Mastociti,

Cellule prossime al tessuto leso e Cellule infiammatorie: cellule infiammatorie:

Potassio Serotonina Bradichinina Istamina Ossido nitrico Prostaglandine Citochine (IL-1 e TNF)

Potassio Serotonina Bradichinina Istamina Ossido nitrico Prostaglandine Citochine (IL e TNF)

Sinoviociti Polimorfonucleati (PMN) Piastrine Macrofagi

Nocicettori Nocicettori: Nocicettori

Sostanza P Neurokinina A Peptide correlato al gene della calcitonina gdr

- stimolare direttamente le fibre dolorifiche - sensitizzarle nei confronti di stimoli di altra natura (es. meccanici, termici) vedi
dopo.

In grado di:

gdr

A. Attivazione primaria

Le fibre nocicettive attivate dal processo infiammatorio, possono a loro volta liberare mediatori del dolore cosiddetti neurogenici in grado di:
prolungare lo stato di iperalgesia periferica evocare, a loro volta, una risposta infiammatoria circostante (infiammazione neurogenica).

NEURONE DI PRIMO ORDINE

A. Attivazione secondaria

Sostanza P Neurokinina A CGRP

SP:
induce vasodilatazione ed aumento di permeabilit vasale ( diapedesi cell. inf.) stimola i sinoviociti A e B, nonch i macrofagi a produrre prostaglandine e radicali liberi causa lattivazione neurogenica dei mastociti sinoviali ed il conseguente rilascio di altri mediatori a valenza algogena e proinfiammatoria

Markenson, 1996

gdr

gdr

gdr

SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA
Liberazione di sostanza P, neurochinina A e peptide correlato al gene della calcitonina:

INOLTRE:
Attivazione di una sottopopolazione di fibre nervose afferenti denominata silenti
Sottoclasse di fibre C, polimodali, non mielinizzate Spiccata sensibilit di attivazione solo in presenza di infiammazione locale, scaricando la trasduzione in modo particolarmente energico

soglia di eccitabilit delle terminazioni nocicettive processo infiammatorio (vasodilatazione e diapedesi cellulare e proteica

dell Aumento dellespressione di nocicettori

Liberazione di mediatori chimici da mastociti, macrofagi, linfociti e piastrine

soglia di eccitabilit delle fibre nervose tipo A e C

gdr gdr

TRANSIENT PAIN TRASDUZIONE TRANSIENT PAIN

Trasduzione
ASIC: Acid-sensing ionic channel TRP: transient receptor potential MDEG: Mammalian Degenerin P2X: Purinergic receptor subtype X

ASIC: Acid-sensing ionic channel; TRP: transient receptor potential; MDEG: Mammalian Degenerin;
Da: Scholz J., Woolf CJ. Nature. 2002 Da: Scholz J., Woolf CJ. Nature. 2002

gdr

gdr

INJURY PAIN

Integrazione
Corteccia AA: Arachidonic Acid; NGF: Nerve Growth factor EP: rec. prostaglandine E TRP: transient receptor potential TrkA: TirosinKinasi A BK: Bradikinina PKA: proteinkinasi A PKC: proteinkinasi C Talamo

conduzione-proiezione
Proiezione Modulazione

Tratto Spinotalamico

Conduzione

Trasduzione
Stimolo nocivo Pelle
Meccanico Chimico Termico Infiammatorio Muscolo Ossa Articolaz. Visceri

Da: Scholz J., Woolf CJ. Nature. 2002

gdr

gdr

neuroni di I ordine

Cx Fx
NEURONE DI TERZO ORDINE

neuroni di II ordine

originano dalla periferia per terminare nel midollo spinale convogliano lo stimolo algico verso il talamo proiettano limpulso neuronale verso la corteccia.
VetMedTeam gdr

Canali ionici voltaggiovoltaggiodipendenti

TALAMO
NEURONE DI SECONDO ORDINE

neuroni III ordine

CUTE
NEURONE DI PRIMO ORDINE gdr

MIDOLLO

gdr

Integrazione
Corteccia Talamo

modulazione
Proiezione Modulazione

Vie eccitatorie
Tratto Spinotalamico

Conduzione

Trasduzione
Stimolo nocivo Pelle
Meccanico Chimico Termico Infiammatorio Muscolo Ossa Articolaz. Visceri

Vie inibitorie

gdr

gdr

Vie eccitatorie
Trasmissione dell'informazione al midollo spinale attraverso le sinapsi ( progressione del segnale algico) Aminoacidi eccitatori:
Glutammato Aspartato

SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE
Stimoli nocicettivi ripetitivi: cambiamento delle capacit di risposta dei neuroni delle corna dorsali aumento progressivo della loro attivit

Peptidi:
sostanza P neurochinina A

Prodotti ciclossigenasici del metabolismo dell'acido arachidonico:

prostaglandina E2
gdr

WINDWIND-UP

gdr

ATTIVIT DISSOCIAZIONE TRA EVENTI PERIFERICI E ATTIVIT CENTRALE: QUEST PI QUESTULTIMA NON PI COMMISURATA ALLA PRIMA gdr

WINDWIND-UP
Incremento progressivo dintensit e di durata della depolarizzazione dei neuroni delle corna dorsali del midollo spinale (GLU R-mediato) Riduzione della soglia di attivazione dei neuroni di 2ordine (> eccitabilit) Espansione dei campi recettoriali (x attivazione di neuroni silenti)
gdr

Conseguenze della sensibilizzazione centrale

Modificazioni a carico dei tessuti non danneggiati iperalgesia secondaria Amplificazione della risposta risposte esagerate per stimoli di intensit normale intensit (allodinia) Tale risposta si prolunga nel tempo anche dopo la cessazione dello stimolo alla periferia
gdr

PLASTICITA NEURONALE
La sensibilizzazione centrale:
pu durare solo poche ore o al massimo qualche giorno ed essere transitoria e quindi fisiologica o perdurare settimane o anche anni dopo la fine dellevento causale, configurandosi come permanente e quindi patologica
gdr

fosforilazione di canali ionici e di recettori induzione genica che modifica il carattere o il fenotipo del neurone alterazione della densit, della soglia di attivazione e della cinetica dei recettori presenti a livello sinaptico riorganizzazione strutturale: germinazione dei terminali centrali delle afferenze a bassa soglia nelle zone normalmente occupate esclusivamente dai terminali dei nocicettori

PERSISTERE DELLA CONDIZIONE ALGICA L ANCHE QUANDO LIMPUT NOCICETTIVO SI ESAURITO gdr

Da: Scholz J., Woolf CJ. Nature. 2002

gdr

Da: Scholz J., Woolf CJ. Nature. 2002

gdr

Vie facilitatorie discendenti

Appurata lesistenza di vie eccitatorie o facilitatorie discendenti dal tronco encefalico o dal prosencefalo

funzione fisiologica: determinare aumento della capacit animale di avvertire segnali di potenziale pericolo nellambiente

Processi infiammatori e lesioni dei nervi periferici: attivazione o aumento di questi controlli positivi (aumento della facilitazione discendente)

Da: Scholz J., Woolf CJ. Nature. 2002

gdr

FACILITAZIONE DELLA RISALITA DI INPUT SENSITIVI GENERALE AUMENTO DELLA TRASMISSIONE SENSORIALE gdr

Vie inibitorie
Allinterno del midollo attivit influenzata da VIE DISCENDENTI INIBITORIE originanti dai centri superiori dellencefalo Vie oppioidergiche Vie noradrenergiche Vie serotoninergiche Vie gabaergiche Inibizione degli stimoli dolorosi afferenti

Vie inibitorie

gdr

gdr

Potente sistema di inibizione tonico e fasico in grado limitare la progressione degli impulsi algici agendo sia pre- che post-sinapticamente, fanno si che ad un dato stimolo consegua una risposta appropriata e limitata Alterazione patologica a carico dei sistemi discendenti inibitori (disinibizione disinibizione) aumento disinibizione delleccitabilit delleccitabilit e quindi del dolore
gdr
Da: Scholz J., Woolf CJ. Nature. 2002

gdr

Integrazione
Corteccia Talamo

integrazione
Proiezione Modulazione Conduzione

Tratto Spinotalamico

Trasduzione
Stimolo nocivo Pelle
Meccanico Chimico Termico Infiammatorio Muscolo Ossa Articolaz. Visceri

Conoscenze circa i meccanismi di integrazione dello stimolo algico e le modificazioni messe in atto in corso di dolore patologico ancora molto lacunose, anche a ragione della forte componente individuale nella risposta

Colvin, 2005

gdr

gdr

allorganismo per ripristinare l'omeostasi alterata dellinsulto algico)

Dolore evocato da uno stimolo transitorio e di olore intensit relativa intensit: modificazioni dinamiche a carico del sistema nervoso: temporanee (perdurano solo il tempo necessario

Danno creato dall'insulto: non particolarmente grave venuto meno lo stimolo nocivo o man mano che il tessuto guarisce e linfiammazione si riduce i fenomeni di sensibilizzazione periferica e centrale tendono a dissiparsi fino a cessare

elevati: Stimoli nocivi particolarmente elevati modificano permanentemente le funzioni del midollo spinale esaltano i meccanismi di sensibilizzazione nervosa determinano di conseguenza la persistenza di dolore anche dopo un danno acuto
Quando le modificazioni a carico degli afferenti primari persistono anche oltre la patologia o il danno subito dal sistema nervoso, questi processi possono continuare ed esitare nel dolore neuropatico neuropatico.
gdr

gdr

Dolore adattativo
Dolore fisiologico (transient pain) Associato a traumi tessutali lievi o nulli funzione protettiva volta a mettere al riparo lorganismo da potenziali stimoli dannosi
Nocicettivo Transitorio Autolimitante
gdr

Dolore adattativo
Dolore infiammatorio (tissue injury pain) associato ad un danno tissutale + ingente funzione protettiva
Nocicettivo Transitorio Autolimitante Se non trattato Dolore maladattativo
gdr

esacerbazione dei circuiti di percezione de-regolazione dei circuiti di controllo

Dolore patologico persistente* o cronico

*Persistenza dello stimolo nocicettivo origine neuropatica (cronico di tipo I) elaborazione spontanea del dolore (cronico di

tipo II)

riduzione della soglia di attivazione Iperalgesia Normale incremento nella risposta a determinati stimoli comparsa di attivit spontanea dei nocicettori (innalzamento della risposta nocicettiva iperalgesia Allodinia a determinati stimoli)

persiste per molto tempo non autolimitante

allodinia 0(sensibilizzazione al dello stimolo Intensit Intensit dolore in risposta a

stimoli precedentemente non nocivi).

debilitante
gdr

plasticit plasticit neuronale LINSTAURARSISN al risposta del DEL PRESUPPOSTO PER all danno ed DOLORE NEUROPATICO allinfiammazione tessutale
gdr
gdr

Risposta al dolore

Dolore maladattativo

traumi estesi interventi chirurgici invasivi processi infiammatori cronici infezioni neoplasie neuropatie

Caratteristiche del dolore patologico

100 SENSIBILIZZAZIONE

gdr

Dolore patologico:

(generalmente associato ad un danno tessutale significativo) non n autolimitante n transitorio non ha nessuna funzione biologica non ha un ruolo adattativo debilitante qualit ha un impatto significativo sulla qualit di vita del paziente
gdr

gdr

Centro di Studio sul Dolore Animale Ce http://centri.unipg.it/cesda cesda@unipg.it

gdr