Epatite A

Percezione: Non è un infezione grave

“La buona notizia è che lei
ha l’epatite A”

Cause fuorvianti: Mancata tendenza alla

cronicità

Realtà: La più comune epatite virale

Considerevole morbosità
Significativa mortalità
Epatite A: Virus
 Epatite A: Eziologia

• il virus HAV appartiene alla famiglia dei Picornavirus,

• ha un diametro di 27-32 nm, è privo di membrana esterna
ed ha forma sferica
• è un virus ad RNA a singolo filamento lineare, costituito
da 7478 nucleotidi
• il nucleocapside è formato da 32 capsomeri ciascuno dei
quali è costituito da 4 proteine virali (VP1, VP2, VP3 e VP4)
che legate assieme gli conferiscono il caratteristico
aspetto icosaedrico
• esiste un solo sierotipo
 Epatite A: caratteristiche di resistenza
ai mezzi fisici e chimici
E’ resistente a:
• basse temperature come la conservazione a -20°C
• condizioni ambientali che inattivano gli altri enterovirus quali
l’esposizione a pH 1 per 30 minuti a 38°C
• All’azione di disinfettanti quali l’etere ed il cloroformio
poiché manca di rivestimento liposolubile
Viene inattivato:
• solo dopo bollitura per 5 minuti
• dopo trattamento in autoclave a 121°C per 30 minuti
• dopo irradiazione con raggi U.V. a 60°C per 1 minuto
• da alte diluizioni di formalina (3% ) per 5 minuti
• dopo esposizione al cloro (concentrazioni di 1,5-2,5 mg/l) per
15 minuti
Epatite A: caratteristiche cliniche
• Incubazione
• media 30 giorni
• range 15-50 giorni
• Comparsa di ittero per classi di eta’
• <6 aa <10%
• 6-14 aa 40%-50%
• >14 aa 70%-80%
• Complicazioni
• epatite fulminante
• epatite colestatica
• epatite recidivante
• Sequele croniche
• nessuna
 Infezione acuta da HAV
Decorso sierologico tipico
Sintomi

HAV HAV RNA nel siero anti-HAV totali

siero (17 < picco ALT > 79 d.)
Titolo anticorpale

ALT

HAV
Feci
IgM anti-HAV

Mesi dopo l’esposizione

0 1 2 3 4 5 6 12 24
 Concentrazione dell’HAV nei liquidi
biologici
Feci
liquidi biologici

Siero

Saliva

Urine

100 102 104 106 108 1010

Dose infettante per ml
da: Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22
J Infect Dis 1989;160:887-890
 Epatite A
Mortalita’ eta’ specifica
Classi d’età Mortalità
(anni) (per 1000)

<5 3.0
5-14 1.6
15-29 1.6
30-49 3.8
>49 17.5
Totale 4.1
Da: Viral Hepatitis Surveillance Program, 1983-1989
 Infezione sintomatica da
HAV per età
90
80
Casi sintomatici (%)

70
60
50
40
30
20
10
0
1 2 3 4 5+
Età (anni)
 Epatite A: aspetti epidemiologici

Livello di Età dei soggetti Gruppi di rischio Epidemie

endemia infettati della malattia

Alta < 5 anni Bambini Rare

Comuni: all’interno delle

Intermedia Diversi comunità; cibo contaminato;
5-15 anni
acqua contaminata;
molluschi contaminati;

Bassa > 20 anni Contatti di Occasionali: all’interno delle

persone affette; comunità; nei centri per
viaggiatori; l’infanzia; cibo contaminato;
tossicodipendenti; acqua contaminata;
omosessuali molluschi contaminati
Fonte: OMS, 1995
 Distribuzione geografica dell’ infezione da HAV

Prevalenza anti-HAV

Alta
Intermedia
Bassa
Molto bassa Fonte CDC 1999
Incidenza di Epatite A in USA 1952 -1993
40
Casi per 100,000

30

20

10

0
1952 1960 1970 1980 1990
Anni
Fonte: CDC, National Notifiable Diseases Surveillance System
 Incidenza di epatite A per fasce di età,
USA 1983-93
25

20
Casi / 100,000

5-14 anni
15
15-24 anni

10
25-39 anni
0-4anni
5
40+ anni

0
1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993

Anni
Fonte: CDC, National Notifiable Diseases Surveillance System
Endemicità dell’Epatite A in Italia

Alta
Media
Bassa
Molto bassa
Distribuzione delle epatiti virali in Italia

10 Epatite A
7
% Epatite B

52 Epatite C
31
Epatite non A
non B non C

Dati SEIEVA 1995-96

Tassi di incidenza di epatiti virali acute in Italia,
SEIEVA 1985-98

N° casi/100.000
20
18
16 Epatite A
14
12 Epatite B
10
8 Epatite non
A non B
6
4
2
0
1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997
 Tassi di incidenza (x 100,000 soggetti) di
epatite A in Italia suddivisi in base all’anno e alla
classe d’età (SEIEVA) (1988-2003)

Classi
88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03
di età

0-14 4 2 3 8 11 7 11 5 10 31 8 3 3 5 2 3

15-24 5 4 5 7 15 9 14 6 18 57 15 5 5 5 3 4

≥ 25 1 2 2 2 2 3 2 1 3 6 4 2 2 2 2 3

Totale 2 2 2 4 6 5 6 3 7 19 6 3 3 3 2 3.1
 Slittamento epidemiologico nella
sieroprevalenza di anti-HAV
Sieroprevalenza degli anticorpi

100

80
miglioramento delle
anti-HAV (%)

60 condizioni igieniche

40

20

0
10 20 30 40 50
Eta’ (anni)
(da: Van Damme P, 1994)
Age-specific prevalence of anti-HAV in
7 European countries (1988-1995)
100
90
80 Greece, '90
70 France, '91
60 Belgium, '94
50 Switzerl, '93
40 Sweden,'95
30 Spain, '92
20 Italy, '88
10
0
0-9y. 10-19y. 20-29y. 30-39y. 40-49y. >50y.
 Prevalenza di anti-HAV, per età, in sieri
raccolti nell’Italia settentrionale (1958–88)

100
Prevalenza anti-HAV (%)

90
80
70
60 1958
50 1977
40 1988
30
20
10
0
1–5 6–15 16–30 31–40 41–50 >50
Età (anni)
 Il cambiamento epidemiologico
dell’epatite A (1)

• quali sono le basi?

– miglioramenti igienico-sanitari
– miglioramento delle condizioni socio-
economiche
– cambiamenti demografici (numerosità
delle famiglie)
 Il cambiamento epidemiologico
dell’epatite A (2)

• qual’è il risultato finale?

• drastico decremento delle infezioni infantili
• crescita di un pool di bambini, adolescenti e
giovani adulti suscettibili
– facilitazione dello scoppio di epidemie
• esposizione ed infezione in età più avanzate
– malattia acuta più severa
Epidemia di epatite A in una mensa genovese,
1993: rilievi epidemiologici

asintomatici = 1

casi primari = 52
sintomatici = 51
casi totali = 56

casi secondari = 4

Numero totale di impiegati anti-HAV negativi = 468

(37% di tutti gli impiegati)

Tasso di infettività = 11.1%

 Casi notificati di epatite A
in Puglia, 1996-97
1800
1600
1996 1997
1400
5673 casi 5389 casi
1200
138.8/100.000 131.8/100.000
1000
800
600
400
200
0
jan mar may jul sep nov jan mar may jul sep nov
 Epatite A in Puglia, 1996-97
Distribuzione di casi per classi di età

30%

25%

20% 1996
1997
15%

10%

5%

0%
0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-64 >65 inc
 Epatite A in Puglia, 1996 rilievi
epidemiologici

• studio caso controllo I (Gennaio- Aprile):

•frutti di mare crudi OR:31.8 (95% CI: 12.1-118)
•Contatto OR: n.c. (95% CI: 2.5-infinito)

• studio caso controllo II (Agosto):

•frutti di mare crudi OR :12.7 (95% CI: 7.8-20.9)
•Contatto OR: 1.6 (95% CI: 0.3-9.8)
 Tassi d’incidenza di epatite A nel 1998

ITALIA 6/100.000

N° casi/100.000 19

Dati SEIEVA 1998

 Costo dell’Epatite A

Costo medio di un caso: 6.350.000 lire

Costo dell’epidemia del 96/97 in Puglia: oltre 72 MLD

PharmacoEconomics 1998, 13(2): 257-266

 Riassunto della situazione europea

• slittamento del pattern endemico dell’epatite

A (cominciando dalla Scandinavia dagli aa. ’30,
con diffusione in senso nord-sud)
• aumento dell’età di infezione
• scoppio di epidemie
• passaggio interumano del virus
• importazione di epatite A
• trasmissione inapparente
“L’epatite A sintomatica è l’infezione prevenibile che più
frequentemente ricorre nei viaggiatori.

L’incidenza dell’epatite A sintomatica per un viaggio di un

mese da un paese industrializzato ad un paese in via di
sviluppo è di 1/300 per il normale viaggiatore non immune.

Questo si applica anche a turisti che alloggiano in alberghi

di ottimo livello”.

(Dr. R. Steffen)
“Nei viaggiatori non protetti, l’epatite A
colpisce 40 volte più frequentemente della
febbre tifoide e 800 volte più frequentemente
del colera”.

(Dr. R. Steffen)
MORBIDITA’ IN 100,000 VIAGGIATORI SUSCETTIBILI IN PAESI
IN VIA DI SVILUPPO PER MESE DI PERMANENZA ALL’ESTERO
(Steffen, 1991)

0 10 100 1000 10000 CASE FATALITY

RATE (%)
MALARIA, AFRICA OCC. (2400) 2

MALARIA, SUD-AMERICA (50) 2

EPATITE A: GENERALE (300-600) 0.1

EPATITE A: BACKPACKERS (2000) 0.1

EPATITE B: EMIGRANTI (80-240) 2

FEBBRE TIFOIDE: SOLITE DESTINAZIONI (3) 1

F. TIFOIDE: INDIA, AFRICA SETT. E OCC. (30) 1

POLIOMIELITE: SINTOMATICA (0.1) 20

POLIOMIELITE: ASINTOMATICA (2-100) -

COLERA (0.3) 2
 Viaggiatori a rischio di infezione
per Epatite A

• Turisti
• Uomini d’affari
• Personale della cooperazione internazionale
• Personale di linee aeree
• Missionari
• Professionisti che lavorano all’estero
Epatite A: è solo una malattia dei viaggiatori?
• Cambiamenti nell’esposizione:
– società con sempre più frequenti pranzi fuori casa
– preferenze per cibi esotici, fast food, etc.
– misure igieniche lasse in certi casi
– bambini lasciati più frequentemente in asili o
ricoveri diurni (e ad età più precoce)
 se noi non viaggiamo verso l’epatite A, l’epatite A
viaggia verso di noi
 Cambiamenti dei pattern di immigrazione
 Aumento del numero di persone che si spostano
 Importazione di epatite A

Situazione in Austria, Belgio, Italia e Olanda

· Gli immigranti residenti in questi paesi
ritornano annualmente ai loro paesi d’origine
· I loro figli, nati in paesi a bassa endemicità,
contraggono l’infezione da HAV nel paese
d’origine dei loro genitori in queste occasioni
· Questi bambini causano infezioni secondarie
al loro ritorno nei paesi di nascita
Olanda: notifica di epatite A, 1993-1998

van Gorkum et al. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:1919-1923

 Casi di Epatite A nelle scuole del centro storico
genovese: curva epidemica
3
Scuola A *Non vaccinati
Scuola B
2 Scuola C
Scuola D
Casi

* * * * *
1

0
1 7 14 21 28 3 10 17 24 31
Novembre Dicembre
 Fonte di contagio per l’epatite A, USA
1983-93
40

30
% di casi

Contatti da
20 persona a persona

Asili, scuole,
centri
10 di assistenza
Viaggi all’estero
Uso di droghe
0 Epidemie
1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993

Anni
Fonte: CDC, Viral Hepatitis Surveillance Program
Quale strategia di prevenzione?

• Bonifica ambientale (rete idrica,

impianti fognari, depuratori, ecc.)
• Norme igieniche di coltura,
manipolazione e cottura degli alimenti
• Vaccinazione
 Vaccino anti-epatite A

• Virus inattivato
• Efficace e ben tollerato
• Schema di somministrazione in due dosi
• Protezione di lungo periodo
• Registrato in Italia nella formulazione per
adulti e pediatrica (a partire da 5 mesi di vita)
 Protezione di lunga durata dopo
vaccinazione per HAV
Benefici
• Immunità mantenuta
• a livello individuale
• nella popolazione
• Protezione più duratura contro l’infezione
• morbidità e mortalità ridotte
• trasmissione virale ridotta
• Costi di programmi booster ridotti
• costi diretti
• costi indiretti
Persistenza di protezione con vaccini per HAV
dati di follow-up a lungo termine
Risultati pubblicati
• Adulti
• rara scomparsa degli anticorpi titolabili
• follow-up per 8 anni dalla prima dose
• persistenza stimata: 10-20 anni e più
• Bambini
• pochi dati riportati finora
• rara scomparsa degli anticorpi titolabili
• follow-up per 5 anni dalla prima dose
• persistenza stimata: 14-25 anni e più
 Linear mixed model (0-6 month schedule)
population averaged approach

100000
Mean
Predicted (P-A)
Antibodies (mIU/ml, log scale)

10000

1000

100

10

0 12 24 36 48 60 72

Months after second vaccine dose

Raccomandazioni dell’ACIP
febbraio 1999

• Stati, regioni, comunità con alta incidenza di epatite A, doppia

rispetto alla media nazionale (≥ 20/100.000)

Vaccinazione di massa nei bambini piccoli

• Stati, regioni, comunità con incidenza intermedia 10-

19/100.000)

Considerare la vaccinazione di massa nei bambini piccoli

• Stati con incidenza bassa (<10/100.000)

Vaccinazione dei soggetti a rischio

VACCINAZIONE ANTI-EPATITE VIRALE A:
INDICAZIONI PER LA STRATEGIA
VACCINALE
La vaccinazione è raccomandata nei:

• Viaggiatori che si recano verso aree ad endemia medio-alta

• Militari destinati ad operazioni in aree ad alta endemia
• Addetti allo smaltimento di rifiuti
• Soggetti con epatopatia cronica
• Emofilici
• Detenuti
• Tossicodipendenti per via endovenosa
(Programma nazionale Linee Guida 2002)
Impiego della vaccinazione contro l’Epatite
A in corso di epidemia
(profilassi post-esposizione)
Comunità chiuse, come scuole materne ed asili nido, in cui
gran parte degli individui sono suscettibili di ammalare, il
contatto tra le persone è frequente, le infrastrutture
sono spesso di comune utilizzo ed è quindi elevato il
rischio di trasmissione da persona a persona

si raccomanda la vaccinazione

di familiari conviventi, compagni di classe, insegnanti e

personale direttamente a contatto dopo segnalazione del
primo caso
(Programma nazionale Linee Guida 2002)
 Recente introduzione della vaccinazione di massa
antiepatite A in altri Paesi

• Catalogna (Spagna) 1998

– incidenza intermedia 5(50)/100.000
spostamento età massima incid.
– vaccinazione nei dodicenni (A+B)

• Israele (1999)
– incidenza intermedia >30/100.000,
spostamento età massima incid.
– vaccinazione nei bambini dopo l’anno di età
 Possibili strategie di prevenzione in Italia

Vaccinazione dei
viaggiatori al Sud o altre aree a rischio,
altri gruppi a rischio,
• Nord-Centro a bassa vaccinazione in caso di epidemia
endemia (post-esposizione)

Vaccinazione di massa nei

• Sud-Isole a medio-alta bambini
endemia piccoli e/o negli adolescenti
Vaccino combinato HAV/HBV (Twinrix, dose adulti)
dati di immunogenicità : schedula 0-6
(1-11 anni) (N= 197)

timing Anti-HAV Anti-HBs

%pos GMT %SP GMT
M1 99.5 434 30.3 8

M2 98.5 293 47.3 11

M6 98.0 193 78.2 34

M7 100 11,543 98.5 8056

Van der Wielen M, Van Damme P, Collard F.

Ped Inf Dis J, 2000.
Vaccino combinato HAV/HBV (Twinrix, dose adulti)
dati di immunogenicità : schedula 0-6
(age 12-15 years) (N= 145 in each arm)
timing Anti- Anti- Anti- Anti-
HAV GMT HBs GMT Hav GMT HBs GMT
%pos %SP %pos %SP
M1 99.3 349 43 14.3 93.2 227 29.1 9.8

M2 100 245 38 9.9 99.3 548 85.6 42

M6 100 178 68 20.1 99.3 298 98 305.3

M7 100 5486.9 97.9 4948.6 100.0 4174 100 5054.3

0-6 schedule: 720/20 0-1-6 schedule: 360/10

K. Levie,
Levie, J. Beran - ESPID, Crete, May 19-21, 1999
 Conclusioni (1)
• I costi delle epidemie di epatite A sono elevati, sia in termini
di sofferenza sia in termini di costi economici diretti ed
indiretti
• L’HAV non può più essere vista soltanto come una mera
malattia del viaggiatore (meno del 20% dei casi notificati sono
dovuti a viaggi, contatti professionali od omosessuali)
• L’esposizione ad HAV sta anche cambiando
– l’HAV “viaggia” verso di noi
– l’abitudine sociale dei pranzi fuori casa sta crescendo
– il consumo di cibi esotici o crudi è in aumento
• popolazioni mobili si spostano rapidamente tra zone con
diversa prevalenza, ed i loro figli hanno elevate probabilità di
contrarre l’infezione
 Conclusioni (2)
• Il vaccino per HAV è stato dimostrato conferire protezione
duratura e persistente per almeno 25 anni
• “Valore aggiunto” della persistenza a lungo termine:
– mantenimento dell’immunità a livello di popolazione
– riduzione della trasmissione virale
– riduzione dei costi per programmi booster
• Le autorità sanitarie dovrebbero usare i sistemi di sorveglianza
esistenti per stabilire la opportunità e la fattibilità
dell’introduzione di un programma di vaccinazione per HAV
routinario
• Questa decisione dovrebbe tener conto di:
– epidemiologia locale
– implicazioni economiche
– priorità sanitarie conflittuali